CN100591365C - 无机的可再吸收性骨替代材料 - Google Patents

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Abstract

本发明具体涉及一种具有特定形态的羟基磷石灰/二氧化硅颗粒、一种基于该颗粒的高孔隙度骨替代材料和也是基于该颗粒的用作骨替代林料的具有可变机械强度的玻璃陶瓷、和由该材料制成的模制体，在该模制体中优选应用具有不同机械强度的材料。本发明的骨替代材料的特征为有良好的体内再吸收性。

Description

无机的可再吸收性骨替代材料
本发明尤其涉及一种具有特定形态的羟基磷灰石/二氧化硅颗粒、一种基于该颗粒的高孔隙度骨替代材料和也是基于该颗粒的用作骨替代材料的特征在于具有可变机械强度的玻璃陶瓷、和由该材料制成的模制体，在该模制体中优选应用具有不同机械强度的材料。本发明的骨替代材料的特征为有良好的体内再吸收性。
在人类的骨移植中，按血成分的应用有两种最常用的移植形式(Fox，R.：New bone The Lancet 339，463页起(1992))。如在USA1993 250000骨移植中进行的(Kenley等人：Biotechnology and bonegraft substitutes.Pharmaceut.Res.10，1393(1993))。先天性的、外伤后的、由骨髓炎和肿瘤手术造成的以及骨质疏松性的骨缺陷的替代物具有非常大的临床意义，因为仅以这种方式才可能在功能上有全面恢复。
在文献中描述了大量有关作为骨替代物的多孔材料。1992年曾发表由牛骨制备的陶瓷，其中去除了全部有机基质，并在1100-1500℃温度下对该陶瓷组分进行热处理(Bauer G，Vizethum，F.Processfor Producing a bone replacement material.US专利5133756；1992)。
用于制备多孔性骨替代材料的一些方法是利用天然珊瑚的构架(Pollick S，Shors，EC，Holmes RE，Kraut RA.Bone formationand implant degradation of coralline porous ceramics placedin bone and ectopic sites.J Oral Maxillofac Surg 1995；53(8)：915-23，White，EW.Calcium phosphate bone substitutematerials.US专利4861733；1989)，该珊瑚对骨组织向内生长具有理想的多孔结构(大小分布，形态)。
这种陶瓷的关键缺陷是不可再吸收(Jenssen SS，Aaboe M，Pinholt EM，Hjorting-Hansen E，Melsen F，Ruyter IE.Tissuereaction and material characteristics of four bonesubstitutes.Int J Oral Maxillofac Implants.1996，11(1)：55-66)。形成的骨经受不断的结构变化(也称为再成型)，其中破骨细胞分解骨，而成骨细胞重新结构成骨。对所述材料重要的是，尽管该骨组织非常好地长入多孔结构中，但是该陶瓷的高结晶的羟基磷灰石未参与骨再成型。因此其仍是外来体，并对骨再生体的机械特性有不利影响。此外，在组织和陶瓷的界面区域还会引起发炎反应(Günther KP，Scharf H-P，Pesch H-J，Puhl W.Einwachsverhaltenvon Knochenersatzstoffen.1998；27：105-117，Sailer JD，Weber FE.Knochenerstatzmaterialien.Mund KieferGesichts Chir 2000；4(Suppl.1)384-391)。
多孔的基于羟基磷灰石(HA)的材料是一种理想的骨替代物，因为其通过特殊的表面特性促进组织再生。但在文献中通常认为，这类陶瓷其本身无诱发骨的作用(Heymann D，Delecrin J，Deschamps C，Gouin F Padrines M，Passuti N.In vitro assessment ofassociating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics.Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot2001；87(1)：8-17，Osborne JF，Newesely H，The material scienceof calcium Phosphate ceramics.Biomaterials 1980；1：108-112，Vuola J，Taurio R，Goransson H，Asko-Seljavaara S.Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatiteimplants after bone-marrow-induced osteogenesis.Biomaterials 1998；19(1-3)：223-7)。而通过成骨细胞在原覆盖植入物的生物磷灰石层上的蛋白吸附和淀积的以合理材料的骨扩建更为有成效(De Bruijn JD，Klein CPAT，De Groot K，VanBlitterswijk CA.Utrastructure of the bone-hydroxylapatitinterface in vitro.J Biomed Mater Res.1992；26：1365-1382，Donath K，Hormann K，Kirsch A.Welchen Einfluss hatHydroxylapatitkeramik auf die Knochenbildung？Dtsch Z MundKiefer Gesichtschir.1985；9(6)：438-40)。
与此相反，Yuan等人(Yuan H，Kurashina K，de Bruijn JD，LiY，de Groot K，Zhang X.A preliminary study on osteoinductionof two kind of calcium phosphate ceramics.Biomaterials 1999；20(19)：1799-806)确认，在磷酸钙的相同的化学结构和结晶学结构下依据陶瓷的微观结构可引起诱发骨的特性。
这意味着，例如如果将这类材料植入无其它诱发骨刺激的皮肤下或肌肉组织中时，则其可诱导弄位骨形成。如果用骨髓细胞浸湿羟基磷灰石-陶瓷(HA-陶瓷)，则在各种羟基磷灰石-陶瓷情况下也可产生诱发骨特性(在外骨位的骨形成)(Heymann D，Delecrin J，Deschamps C，Gouin F Padrines M，Passuti N.In vitro assessmentof associating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics.Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot2001；87(1)：8-17，Vuola J，Taurio R，Goransson H，Asko-Seljavaara S.Compressive strength of calcium carbonate andhydroxyapatite implants after bone-marrow-inducedosteogenesis.Biomaterials 1998；19(1-3)：223-7)。
Dagulsi描述了在作为模制体、涂层及作为可注射的骨替代材料应用的两相材料(HA/TCP)的碳酸盐-羟基磷灰石中的细胞反应、生物降解和生物再吸收(Dagulsi G.Biphasic calcium phosphate conceptapplied to artificial bone，implant coating and injectablebone subtitute.1998，19(16)：1473-8)。
在可再吸收的骨替代物质的研发领域中，研究了各种磷酸钙和磷酸钙的复合物对成骨细胞在内体的发育的影响。在一对比研究中，Oonishi等人曾将各种生物陶瓷材料植入成熟的日本种白家兔的股骨关节中，并在结果中给出下列再吸收活性：具有小结晶度的HA，OCP＞TeCP，TeDCPD，TeDCPA＞αTCP，βTCP(Oonishi H，Hench LL，Wilson J，Sugihara F，Tsuji E，Kushitani S，Iwaki H.Comparative bone growth behavior in granules of bioceramicmaterials of various sizes.J Biomed Mater Res 1999；44(1)：31-43)。
Sun等人确认，羟基磷灰石和β-磷酸三钙(βTCP)的组合对成骨细胞的生长有很大影响(Sun JS，Tsuang YH，Liao CJ，Liu，HC，HangYS，Lin FH.The effects of calcium phosphate particles on thegrowth of osteoblasts.J Biomed Mater Res 1997；37(3)：324-334)。
也在体内研究了各种可再吸收性陶瓷如CaNaPO4、CaNaPO4+MgNaPO4、CaNaPO4+Mg2SiO4等对成骨细胞生长的影响(KnabeC，Gildenhaar R，Berger G，Ostapowicz W，Fitzner R，RadlanskiRJ，Gross U.Morphological evaluation of osteoblasts culturedon different calcium phosphate ceramics.Biomaterials 1997；18(20)：1339-1347)。发现在CaNaPO4+MgNaPO4和在Ca2KNa(PO4)2情况下最有利于成骨细胞生长。如果从陶瓷中放出太多的Ca2+离子，则会阻碍细胞生长。
Oonishi等人在对成熟的家兔的股骨关节研究中比较了生物玻璃颗粒和合成的经热处理过的羟基磷灰石的生长特性(Oonishi H，Hench LL，Wilson J，Sugihara F，Tsuji E，Matsuura M，Kin S，Yamamoto T，Mizokawa S.Quantitative compaeison of bone growthbehavior in granules of Bioglass，A-W glass-ceramic，andhydroxyapatite.J Biomed Mater Res 2000；51(1)：37-46)。与生物玻璃相反，该合成的羟基磷灰石不完全被再吸收。
同样记载了生物活性玻璃作为骨替代材料(US 6054400；2000；US 5658332；1997)。无机材料在此以玻璃状固体存在。海棉大小的孔允许组织长入。在该材料中不存在更小的孔。
还建议以玻璃陶瓷作为骨替代物(如US 5981412；1999)。将该玻璃陶瓷与生物活性玻璃作了比较，在通常是生物活性的硅酸钙玻璃的玻璃基质中，淀积有结晶成分如Na2O·2CaO·3SiO2。
研制了磷酸钙水泥用于作为骨替代物的材料类型(US 5997624；1999，US 5525148；1996)。这类材料的关键缺点是，未在材料中引入确定的互连的孔，由此其局限于非常小的骨缺陷。
在专利DE 19825419和DE 10003824中提出了一些方法，以这些方法在应用硅胶-凝胶技术下可制备基于羟基磷灰右的高孔隙度的磷酸钙陶瓷，该陶瓷特别适于充填和再结构各种大小的骨缺陷。这些方法的目的在于产生高孔隙度结构。使用专利DE 19825419的方法可达70％的孔隙度，其中孔大小为1-10μm。专利DE 10003824描述了一种还可产生孔大小为0.1-1约mm的多孔结构，其结构如同天然海绵的结构。
在DE 10060036中描述了一种无机的可再吸收性的骨替代材料，该材料具有松的结晶结构，即该晶粒不像在固体(陶瓷)中那样紧密地接合，而是仅经一些分子族相互连结。在天然骨中由胶原蛋白所占的体积在该材料中作为互连的呈纳米级的孔存在。第二种同样是互连的并大小为几微米的孔尺寸可在组织形成时使胶原蛋自纤维长入。这类纤维是用于引入生物矿化的成核剂(形成内生的生物磷灰石)。该材料含第三种互连的孔类型，该类孔仿效海绵，孔大小约为100-1000μm，并可使血管长入，由此不仅可作为健康骨的前沿而且也可由整个缺陷实现再吸收和形成新骨。
在该材料情况下，该促进骨生长和再吸收特性是很重要的，以有利于骨的再成型。
在相关的专业文献中证实，基于羟基磷灰石的骨替代材料实际上未经再吸收，并长期是一种外来物。与此相反，在DE 10060036中描述的主要是由羟基磷灰石组成的材料却非常好地被吸收，并同时加速了骨细织形成。这种特性是由所述的磷酸钙的松的结晶结构决定的。
但这种材料的机械强度较小。其不能承担机械支承功能。此外，该骨替代材料的可变性对可用于替代整个骨片段(如管状骨的部分)是有局限性的。
在重建外科中和在整形外科中，特别在较大缺陷时需要含有较高机械强度组分的骨替代材料。与对病人作计算机X-射线断层照相和计算机辅助制造相关联，例如可仿制头盖骨的替代部件。
本发明的目的在于提供一种骨替代材料，该骨替代材料有利于骨组织的形成(即引导骨形成或诱导骨形成)、可经天然的骨再成型过程再吸收，并且具有可适应各种应用的机械强度。在骨中如由炎症引起的缺陷在大多数情况下从多个部位被健康的骨所包围。这些骨替代材料的机械强度对这些缺陷不起作用。但如果由于碎裂或由于骨肿瘤去除而缺少整个骨片段时，该骨替代材料必需承担支承功能。在该情况下由该骨替代材料制成替代骨(如用于一段缺少的管状骨的中空圆柱体)，该替代骨用骨合成板(治愈后再去除的金属板)与保留的骨以螺栓连结。这时该由骨替代材料所组成的替代骨和骨合成板形成的体系承担了承载功能。因为高的机械强度确实会降低再吸收，所以必需按缺陷大小和机械应力来折衷考虑材料的特性。
为实现本发明的目的，提供了一种颗粒、基于该颗粒的高孔隙度骨替代材料、基于该颗粒的作为具有可变机械强度的骨替代材料的玻璃陶瓷、应用、介质、模制体、方法等。为达此目的特别提供了本说明书末尾所附的技术方案1-27、34-61的产品；技术方案35-57的方法和所附技术方案28-33和58-60的应用。
由此本发明的目的是通过一种材料实现的，该材料含嵌入干凝胶基质中的结晶磷酸钙。这种干凝胶基质由二氧化硅组成。
干凝胶是一种干性的凝胶，其特征在于高的内表面积和结构基的非完全交联。
由此出现了一类全新的相当于玻璃陶瓷的材料类型，其中该含有结晶成分的基质不是玻璃而是具有典型多孔结构的干凝胶。该干凝胶基质的重量份按骨替代材料的总重计宜为4-80％。因为二氧化硅干凝胶是一种多孔材料，其中SiO4/2四面体呈松状连结并且具有带-SiOH基的高的内表面积，所以依该磷酸钙的晶体大小可由小的重量份构成包封该结晶成分的基质。依该晶粒的大小，该基质含量可减少到小于5重量％。
该干凝胶基质具有各种功能。其一方面自然要连结材料的结晶成分。由于二氧化硅的较松的连结，该材料的机械强度是有限的。抗断强度通常为2-15MPa(见实施例6)。其另一方面，干凝胶的孔隙度使得能再吸收生物材料和改进生物活性，该生物活性当然主要是通过磷酸钙成分产生的，当应用该高的内表面积时来自病人血液的内生蛋白淀积其中。因此该细胞将生物材料纳入而不作为外来体。
因此本发明的主题在于提供一种颗粒和基于该颗粒的一组骨替代材料，该材料将在下面描述。该颗粒基于磷酸钙，且结晶磷酸钙嵌入二氧化硅干凝胶基质中，其中该晶粒的平均直径为约10nm-约2000nm，优选10nm-200nm，特别优选是含厚度为2.5nm-10nm且平均直径为10nm-200nm的小片状晶粒。该颗粒平均直径为约1μm-约1000μm，并且二氧化硅含量为约2-约80％，优选约4-约50％。
在干凝胶中的孔的平均直径为0.5-20nm。其在颗粒中的体积按颗粒体积计约为10-60％。
该磷酸钙优选是羟基磷灰石。
在一个特别的实施方案中，该颗粒还可包含可溶的磷酸钙，该可溶的磷酸钙的含量按磷酸钙含量计优选为约5-50重量％。该可溶的磷酸钙特别是β-磷酸三钙(βTCP)。
该颗粒的干凝胶还可包含一种或多种网络变换氧化物。该一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％。该网络变换氧化物特别是Na2O。
在图1中示出本发明的小颗粒的示例图。在颗粒中的晶粒(以黑色表示)通过SiO2干凝胶(灰色表示)集聚在一起。在该小颗粒的表面上有SiO2干凝胶。简言之，如果例如该小片的直径为100nm和厚度为10nm且干凝胶基体占该颗粒的40重量％，则直径为例如1μm的优选大小范围的颗粒含有104数量级的晶粒。
基于所述的羟基磷灰石/二氧化硅颗粒进行构建，可得到高孔性骨替代材料和玻璃陶瓷以作为具有可变机械强的骨替代材料。
出发点是高孔性骨替代材料，其特征在于，所述颗粒经干凝胶基质相互连结，并通过该颗粒的堆集形成多孔，该孔大小与颗粒大小呈同一数量级。由此该高孔性骨替代材料有两类孔。除上述通过颗粒堆集实现的并由此为微米范围的孔外，还存在位于颗粒内部的上面曾描述过的孔。该孔是在干凝胶中平均直径为0.5-20nm的孔。
因此，在该高孔性骨替代材料中的孔隙度优选为约30-约80体积％。
在图2中示出该高孔性骨替代材料结构的图解。与现有技术的骨替代材料的主要差别在于，该小颗粒(即晶粒)内部明显通过SiO2保持在一起。该结构可如此描述，即各晶粒位于干凝胶基质中。该产品是应用所述颗粒部分通过常规陶瓷制备工艺制得，如在下面还将详述。
本发明还涉及一种包含所述颗粒的晶粒的高孔性骨替代材料，该颗粒形成三维结构，除在颗粒中存在的孔之外该结构还含有与该颗粒同样大小的孔。该孔直径为约1μm-约1000μm，优选为约1μm-约50μm。
由高孔性骨替代材料制成的小块(如模制体、微粒、形体)，优选平均直径为约0.4-约2mm且长度为约1-约6mm的圆柱体，用于充填小的骨缺陷，优选达大小为10cm3的骨缺陷，只要该缺陷的两侧与健康骨所相接。
本发明还涉及一种高孔性骨替代材料，其特征在于，其还(即除各颗粒内部的孔和通过(三维)颗粒堆集得到的孔外)具有呈约100μm-几千μm的互连大孔，该大孔的体积份为约10-约60体积％。由此该高孔性骨替代材料的总孔隙度优选为约30-约90体积％，特别优选为约60-约80体积％。
无上述大孔的该高孔性骨替代材料的抗断强度为约2-约15MPa，优选为约3-约10MPa。由于大孔降低了该材料的抗断强度，并仅达0.1-4MPa。
按一个特别的实施方案，该高孔性骨替代材料还含有一种或多种网络变换氧化物。该一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％。该网络变换氧化物特别优选是Na2O。
本发明还涉及一种用作骨替代材料的玻璃陶瓷(或也称为含玻璃基质的骨替代材料)，其特征在于，结晶的磷酸钙嵌入玻璃基质中，该晶粒大小为约10-约2000nm，且玻璃含量为约4-约80重量％(按材料总重计)，优选为约2-约50重量％，该玻璃含二氧化硅作为网络形成剂。与高孔性骨替代材料一样，该骨替代材料还包含一种或多种网络变换氧化物。为避免重复，关于网络变换氧化物完全可参阅上述相应说明，该说明对这里所述的骨替代材料同样有效。
本发明的作为骨替代材料的玻璃陶瓷由所述的高孔性骨替代材料制成，其中含网络变换剂优选为氧化钠的二氧化硅干凝胶基质转变成玻璃态。
利用这种转变过程，由纳米孔的干凝胶变成完全相连结的玻璃网络，该具有抗断强度为约300-约400MPa的玻璃网络提高了该骨替代材料的机械稳定性。所述骨替代材料的抗断强度与下面要描述的残余孔隙度有关，所以未达该理论值。
本发明还涉及一种其中玻璃基质是硅酸钠的骨替代材料。该骨替代材料的机械强度优选为约30-约200MPa，优选约50-约120MPa，且残余孔隙度为约5-约35％，其中孔的直径为约1μm-约200μm。
图3示出该玻璃陶瓷的结构图解。以黑色表示的磷酸钙晶粒与高孔性骨替代材料有相同的结构，但该晶粒现位于以灰色表示的玻璃基质中。剩余孔隙度未示于图中。
从凝胶转变成玻璃的过程与高孔性骨替代材料的烧结有联系。所述纳米孔隙度完全被排除，并且所述在微米范围的孔隙度也减少，以使剩余孔隙度保留为约2-约35体积％。
由于在玻璃基质中的磷酸钙的所述含量，该材料是生物可相容的。但再吸收过程完全改变了，因为未留下纳米孔隙度。
因为玻璃基质优选是硅酸钠玻璃，所以在应用玻璃陶瓷作为骨替代材料时钠离子慢慢进入溶液，并且该玻璃再转变成含纳米孔的类凝胶结构。微米范围的剩余孔隙度还增强了该效应。通过该过程最后可发生骨替代材料的再吸收。
只要所述的高孔性骨替代材料的干凝胶基质转变为玻璃基质的过程仅部分地进行，则可得一种骨替代材料，该材料的机械特性和再吸收特性可在两极端情况即高孔性骨替代材料和作为骨替代材料的玻璃陶瓷之间进行连续调节。
(因此)本发明还涉及一种骨替代材料，其特征在于，结晶的磷酸钙嵌入基质中，其中该晶粒大小为约10-约2000nm，所述基质由干凝胶和玻璃组成，在基质中的玻璃含量为0-100体积％，优选为约10-约80体积％和特别优选为约60-约80体积％，干凝胶和玻璃由二氧化硅和网络变换剂组成，该网络变换剂的含量按二氧化硅计优选为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％，该网络变换剂优选是氧化钠，该基质占骨替代材料的约2-约80重量％，优选约4-约50重量％。
从干凝胶部分地转变成玻璃是通过热处理实现的。因为硅酸钠玻璃的玻璃温度依钠含量不同为约460-约800℃，这明确表明，超过此温度范围的热处理导致非常快地转变成玻璃。如果在低于对该组成的确定玻璃温度约20-约5％下进行热处理，则该过程减慢且需几小时，并可在任何时间点中断。
从干凝胶仅部分转变成玻璃的第二种可能性在于应用两种所述的网络变换剂的含量不同的磷酸钙/二氧化硅颗粒。优选的是选用一种不含网络变换剂(Na2O)的颗粒和另一种其Na2O含量按干凝胶计为约20摩尔％的颗粒。由这些颗粒按下面所述方法制备高孔性骨替代材料。如果接着在约520℃下进行热处理，则含Na2O的区域过渡到玻璃态，不含Na2O的区域仍为干凝胶态，因为此区域需约1000℃的温度才能转变成玻璃态。
按一个特别的实施方案，该骨替代材料包括模制体，特别是长方体、板形、中空圆柱体或楔形。
由此本发明的主题还在于提供一种由所述高孔性骨替代材料制成的模制体，该模制体在其至少一面上包括由具有较高机械强度的所述骨替代材料、优选由所述玻璃陶瓷组成的层，其中该层含直径为约0.5-约5mm的孔，该孔的体积含量按该层总体积计为约5-约80％，这些孔再由所述的颗粒和/或用所述的高孔性骨替代材料所充填。
在也是本发明主题的所述的材料的制备方法中，出发点是制备磷酸钙颗粒，该颗粒的特征在于，所述的晶粒位于干凝胶基质中。由该颗粒制备高孔性骨替代材料，该材料又是用于制备作为骨替代材料的玻璃陶瓷的前提。
按本发明，在制备含二氧化硅的颗粒时，通过形成所述浆料的沉淀反应制备磷酸钙是与二氧化硅的凝胶形成过程相关联的。只有这样才可以实现使各纳米晶粒均可嵌入干凝胶基质中。
含二氧化硅的碳酸钙颗粒优选是羟基磷灰石/二氧化硅颗粒，其任选还包含可溶性磷酸钙。
用于制备磷酸钙和特别是羟基磷灰石的合成通常是在水溶液中进行的(C.P.A.T.Klein，J.M.A.De Blieck-Hogerworst，J.G.C.Wolke，K.De Groot，Biomaterials，11，509(1990))。该羟基磷灰石合成可在碱性介质中进行，并产生热稳定的纯相晶粒(M.Asada，Y.Miura，A.Osaka，K.Oukami，S.Nakamura，J.Mat.Sci.23，3202(1988)；S.Lazic，J.Cryst.Growth，147，147(1995))。该羟基磷灰石合成也可在中性或弱酸性的环境中进行，但较难控制(H.E.L.Madsen，G.Thodvadarson，J.Cryst.Growth，66，369(1984))。
如以钙与磷酸根的比为10∶6的硝酸钙和磷酸氢铵为原料应可制得羟基磷灰石(US 5858318)。其它的原料是NaHCO3和CaHPO4(Th.Leventouri，H.Y.Moghaddam，N.Papanearchou，C.E.Bunaciu，R.L.Levinson，O.Martinez，Mat.Res.Soc.Symp.Proc.599，79(2000))或Ca(H2PO4)2和CaCl2(M.Okido，R.Ichina，K.Kuroda，R.Ohsawa，O.Takai，Mat.Res.Soc.Symp.Proc.599，153(2000))。如这时钙与磷的比选为1.67时应制得羟基磷灰石。
也可采用石灰乳液和磷酸的沉淀反应(DE 4232443 C1，US4274879)。如果用这种原料但又是由该原料中的钙与磷的比是可控时以制备羟基磷灰石时，常产生不希望的磷酸二钙为副产物。以纯的可溶性的原料出发且不用石灰乳液(分散体)也是有利的。
在该引用的文献中描述了参数如pH值、原料混合物的均匀性和温度对成品晶粒大小和结晶度的影响。溶液的pH值与温度的关系特别重要(M.Okido，R.Ichina，K.Kuroda，R.Ohsawa，O.Takai，Mat.Res.Soc.Symp.Proc.599，153(2000))。值得一提的是，在几乎所有溶液中羟基磷灰石以细结晶即作为纳米晶粒沉淀出来，对某些应用如作为在牙护理方面的擦洗物，寻求的是导致较大晶粒的方法步骤(DE 4232443 C1)。
原料量的选择要使Ca/P的比为1.50-1.67。在此范围内沉淀产物总是所谓的“沉淀的羟基磷灰石”(PHA.Ca10-x(HPO4)x(PO4)6-x(OH)2-x)。在继续处理(也包括热处理)过程中，如果钙与磷的比(Ca/P比)恰好为1.67，在超过约650℃时会由沉淀的羟基磷灰石部分完全地形成羟基磷灰石。在Ca/P比为1.5时，几乎全部羟基磷灰石转变成β-磷酸三钙。通过Ca/P比在1.5-1.67之间，得到β-磷酸三钙和羟基磷灰石的混合物，其最终的组成由Ca/P比控制。Ca/P比优选为1.67以使在颗粒中优选仅得到羟基磷灰石。如果在颗粒中应含可溶性磷酸钙(对于体内应用适用pH值为7)，则Ca/P比选为小于1.67，在该工艺过程中形成可溶性的β-磷酸三钙。
在溶液中的晶体易于附聚。如果沉淀后分离该固体，则该晶体的附聚，特别是纳米晶体的附聚就不可避免(DE 4232443 C1)。因此可由磷酸钙晶粒形成颗粒，但由该晶粒不再可得到晶粒位于干凝胶基质中的本发明的颗粒。
按本发明该问题如此解决，即通过搅拌使含沉淀磷酸钙的溶液均匀化，并向溶液中加入高浓度的硅酸溶液，其中优选利用原硅酸。优选应用四乙氧基硅(TEOS)，其可经完全水解。对此优选使TEOS和0.1摩尔盐酸以优选体积比30∶9在强烈搅拌下混合直到水解。该盐酸溶液提供水解所需的水。
选择在沉淀溶液中的磷酸钙和加入的硅酸之比，以得到含约2-约80重量％二氧化硅的本发明的颗粒组合物。这时特别要注意，由1升TEOS形成270g二氧化硅。如果要制得例如含30重量％二氧化硅的颗粒，则对含100g磷酸钙的溶液需要43g二氧化硅，这再次意味着要应用约160ml的TEOS。这与沉淀溶液含多少溶剂无关。
按本发明，由沉淀的磷酸钙和硅酸组成的混合物的pH值调节为约2-约8，优选为约5-约6.5。
在浆料中的硅酸开始缩合，并由此增加混合物的粘度。直到粘度优选达2·105cp，在混合物中再通过搅拌以阻止磷酸钙的沉降。
通过开始进行的二氧化硅凝胶形成固着了该混合物。该磷酸钙晶粒现位于由二氧化硅水凝胶组成的基质中。通过去除溶剂由水凝胶基质变为本发明的干凝胶基质。因为本发明的颗粒的粒度为约1-约1000μm，所以需要磨碎。该磨碎优选以水凝胶状态进行。
将该水凝胶存放在优选为室温(需要时在约60-约80℃)的密闭容器中优选经约24-48小时。在该期间发生二氧化硅凝胶老化，即在固态凝胶中发生进一步缩合反应。
接着干燥该含有磷酸钙的凝胶以去除溶剂。该干燥温度宜为约20-约150℃，优选在约120℃下干燥。
通过含水湿凝胶的冻结，按本发明也可得到磷酸钙/二氧化硅颗粒(羟基磷灰石/二氧化硅颗粒)。通过水结晶，该水凝胶的磷酸钙和二氧化硅收缩并由此形成颗粒，在冰融化后滤出该颗粒。该滤出的颗粒优选在约20-约150℃，优选约120℃下干燥。
本发明的制备颗粒的一个特别实施方案的特征在于，将pH值调至约2-约8，优选约5-约6.5的由沉淀的磷酸钙和硅酸组成的混合物在形成凝胶前进行喷雾干燥，其优点为可以简单的方式制得本发明范围内的颗粒粒度。
喷雾干燥是一种现有技术(参看如K.Masters，“Spray Drying”，第二版，JohnWiley & Sons，New York，1976)已知的方法。
在喷雾干燥中，液态产物在干燥塔上端喷雾成细滴。该滴在塔内自由降落过程中通过热空气流干燥。热空气流的温度为约80-约200℃，并在产物上仅作用半秒钟至1秒钟。该喷雾干燥是次于冷冻干燥的第二种工业上能满意应用的干燥方法，特别是在食品工业中。
如果通过硅酸开始缩合而达到动力学粘度为0.5-50c s t，则该混合粉在按浓度和粘度调节的压力进行喷雾干燥，以致形成10μm和更小的颗粒(参看Masters，Spray Drying Handbook，(1979)GeorgGodwin Ltd.)。
通过溶剂蒸发达到凝胶形成，并导致从湿凝胶转变为干凝胶。该喷雾干燥的作用是随小滴的凝胶形成和小滴的干燥而形成相应大小的颗粒。
该颗粒的特征在于，磷酸钙晶粒(优选HA晶粒)通过多孔的二氧化硅凝胶聚集。
该颗粒的特征用电子显微镜和光关联能谱来表征(E.R.Pike和J.B.Abbiss eds.Light Scattering and Photo CorrelationSpectroscopy.Kluwer Academic Publisher，1997)。
按上述方法之一所得的颗粒在约200-约800℃下的热处理可确保从孔中去除残余溶剂。要注意的是，只要醇作为溶剂，则在热处理前要尽可能完全去除存在的醇，因为否则在后面的较高温度下醇会通过形成碳而污染产物。
在约700-约900℃下的热处理(在有氧(正常的空气气氛)存在下约800℃)优选通过氧化去除可能存在的碳。
本发明颗粒的一个特别实施方案中，如上所述，干凝胶中的网络变换剂、优选是Na2O的含量为约0.5-约35摩尔％。
该网络变换剂优选引入到制成的纳米孔颗粒中，其中优选应用水溶液。接着在优选约120-约200℃的干燥过程去除该溶剂。(实例：对100g的含30重量％二氧化硅的颗粒，将8g的NaOH溶于50ml蒸馏水中。多孔颗粒吸收该溶液，并立刻干燥，以阻止干凝胶溶于碱性溶液中)。在该颗粒中网络变换氧化物为21重量％，按干凝胶计相应19.3摩尔％的Na2O。
本发明还涉及一种制备本发明颗粒的方法，在该方法中应用相应的正磷酸盐化合物和钙化合物(如硝酸钙和磷酸氢铵)通过在水溶液中的正磷酸基PO4 3-和钙离子反应而沉淀出羟基磷灰石，由于在溶液中所规定的离子浓度，该羟基磷灰石的Ca/P比为1.50-1.67，如果成品仅作为磷酸钙含羟基磷灰石，则优选选用Ca/P比为1.67，如果在成品中还应存在可溶性的β-磷酸三钙，则Ca/P比选为小于1.67。
此外，该方法的特征在于，沉淀的羟基磷灰石在于水溶液中未形成附聚体的情况下均匀嵌入硅水凝胶中，它是通过如下实现的，即将硅酸，优选原硅酸，特别是水解的四乙氧基硅(TEOS)加到水溶液中，调节pH值为约2-约8，优选约5-约6.5，以实现凝胶形成。选择TEOS用量，以使二氧化硅含量按颗粒的总重量计为约4-约80重量％，优选约2-约50重量％。通过干燥过程导致水凝胶转变为干凝胶，由此使磷酸钙晶粒位于干凝胶基质中。
本发明制备的磷酸钙颗粒(不可溶的磷酸钙，其优选为羟基磷灰石，需要时与含确定浓度和形态的二氧化硅的可溶性的磷酸钙，优选为β-磷酸三钙相组合)如上所述作为制备高孔性骨替代材料的原料。该制备方法将在下面描述。作为原料的一种应用是用于植入物的等离子体喷雾涂层(参见R.B.Heimann，Plasma-Spray Coatings.Principlesand Applications，Wiley-VCH Verlag(1998))。这时该直接与骨接触的部件如假髋关节经该材料所涂覆。也可在牙植入物中应用。
如果该颗粒与病人的骨髓液或本体血液相混合，则可作为可注射的药剂或医用产品应用，其有助于构建骨质疏松骨、增进在松动的金属植入物的过渡区域中的骨结构或促进牙周缺陷的愈合。
由本发明的颗粒可制备本发明的高孔性骨替代材料。这时由所述颗粒和优选水制备浆料。约100g颗粒加入优选约100-约300ml水。在将pH值调节到优选约5-约6.5后，将该浆料注入任意的模具中并干燥。由此得到一种高孔性骨替代材料。该形成的模制体相当于如通常在陶瓷方法中所形成的坯体，(参看D.Richerson，ModernCeramic Engineering，Dekker Publ.，J.Reed，Principles ofCeramic Processing，Nanocrystalline Ceramics，M.Winterer，Springer 2002)。
因为在本发明的磷酸钙颗粒中，磷酸钙晶粒位于由二氧化硅干凝胶组成的基质中，所以该颗粒表面当然由二氧化硅组成，该二氧化硅在所选用的pH值范围内力求在相接触的颗粒表面的-SiOH基之间进行缩合反应。通过在干燥过程中的毛细压力该颗粒表面相互挤压，并通过-SiOH键相连结。由此该高孔性骨材料获得其机械稳定性和所述的本发明特性。在浆料中可加入硅酸，特别是原硅酸作为附加粘结剂。按本发明实施方案，用盐酸水解TEOS，并将其加入到浆料中。这时在100g颗粒中优选加入3ml-15ml的TEOS。
该浆料的干燥优选在约室温-约200℃，特别优选约80-约130℃下进行。干燥后在与颗粒的干凝胶中网络变换剂的存在有关的温度下进行其它热处理，以强化所述高孔性置替代材料。不含网络变换剂(纯二氧化硅干凝胶)时该热处理优选在约700-约900℃，优选约800℃下进行。在干凝胶中含网络变换剂时该温度优选为约300-约500℃。
通过所述方法该高孔性骨替代材料获得所述结构和由此所述的特性。
除在干凝胶中的纳米孔外，还形成由颗粒堆集和其大小所决定的孔类型。另一种大小范围在几百μm至毫米范围的可使血管长入的孔结构在模制体中产生，这时在浆料中再优选加入其粒度为以后所需孔大小的有机粉末，该粉末在干燥过程后烧去。
优选产生通孔(通道)(大小为几百μm至毫米范围)，其中将所需直径的有机纤维引入浆料中，该纤维在干燥过程后烧去。
特别可考虑用蜡作为粉末或纤维的材料，因为总是会导致少量收缩的材料的干燥可在蜡是软的温度下进行并由此阻止材料破裂。有利的干燥温度是约40℃。接着该蜡可在约100℃下通过离心从孔中去除。残余的蜡再经烧去，并在约800℃下去除所形成的碳。
制备所述的本发明的玻璃陶瓷的方法从所述的高孔性骨替代材料开始。
这时该高孔性骨替代材料的干凝胶基质转变成玻璃基质，同时不导致磷酸钙晶体的一起烧结。这表明充实了该二氧化硅四面体的联结。
在纯二氧化硅情况下，凝胶-玻璃转变要求较高的温度即约900-1200℃。因为在此温度下存在该结晶的磷酸钙组分产生相转变的可能性，所以优选应用在干凝胶中含有网络变换剂的高孔性骨替代材料。该网络变换剂通过含网络变换剂的颗粒的原始应用而到达高孔性骨替代材料中，或是将该网络变换剂引入制成的高孔性骨替代材料中的，这时可应用如在颗粒时的同样方法。由此凝胶-玻璃转变在低得多的温度下进行，并且该磷酸钙组分不发生变化。通常的网络变换剂浓度按二氧化硅含量计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％。用Na2O作为网络变换氧化物，因为由此该玻璃相在体液中是可溶的，并由此也可被再吸收。
因为与钠含量有关的硅酸钠玻璃的玻璃温度为约460-约800℃，所以显然，超过该温度范围的热处理可非常快地变成玻璃。如果在低于该确定组成的玻璃温度约20-约5％下进行热处理，则该过程减慢且需要数小时，并可在任何时间点中断。
在再吸收过程中，该玻璃再变回来。即由玻璃再变成类似凝胶的结构。
使用本发明的磷酸钙/二氧化硅颗粒可使本发明的骨替代材料的强度和再吸收特性得以最佳化。在任何情况下该强度的增加总伴随生物降解的恶化。
本发明的骨替代材料可有许多应用。对小缺陷如在颌骨外科中部分出现的缺陷，可应用由高孔性骨替代材料制成的颗粒充填。在较大缺陷即该保留的骨还足以稳定该缺陷形式情况下，可应用由高孔性骨替代材料制成的模制体。
特别是由机械上较坚固的骨替代材料(由玻璃组成的基质)和高孔性骨替代材料(由干凝胶组成的基质)相组合而形成的模制体特别在较大缺陷或在无天然骨留作导轨的情况下有重要的应用价值。
按本发明该模制体的至少一面有由含玻璃作为基质(增加强度)的无机的可再吸收性骨替代材料组成的层，在该层中的该材料有大小量级为0.5-5毫米的孔，并且该孔在该层中所占的体积份为5-80％。在该较坚固的材料中的包括孔的整个体积是由具有干凝胶作为基质的材料所占据。在耐用层中的孔结构应能使血管生长。
因此本发明还涉及本发明的颗粒和骨替代材料在制备模制体，优选为长方体、板形、中空圆柱体或楔形的模制体中的应用。
本发明还使得将所述的二氧化硅/磷酸钙颗粒应用于植入物的涂层(见上述)成为可能。特别优选是该涂层通过等离子体喷雾涂覆来实现。
本发明还涉及本发明的颗粒在制备用于构建骨质疏松的骨、增进在松动的金属植入物的过渡区域中的骨结构或促进牙周缺陷的治愈的药物或医用产品中的应用。这时优选将颗粒与骨髓液或血液相混合。
本发明的主题还在于提供包含本发明颗粒的药物或医用产品，该颗粒与病人(即自体)的骨髓液或血液相混合。
本发明的主题还在于提供包含本发明高孔性骨替代材料或作为骨替代材料的玻璃陶瓷的药物或医用产品，其中在植入前使该骨替代材料直接与病人(即自体)的骨髓液或血液相接触，使骨髓液或血液完全充填该材料的孔。
下面参照实施例和附图详述本发明，但不对本发明构成限制。
实施例
实施例1-制备磷酸钙颗粒
将3mmol/m3的Ca(H2PO4)2和7mmol/m3的CaCl2搅拌在一起(由此得到Ca/P比为1.67)，用NH4OH将pH值调到7。用粉末衍射法测定该沉淀出的材料。图4示出其结果。其为纯相的羟基磷灰石，在下面方法步骤中也不变化。含该沉淀的羟基磷灰石的溶液通过不断揽拌防止其发生沉降，并浓缩直到100ml溶剂含50g羟基磷灰石。60ml四乙氧基硅(TEOS)和18ml的0.05摩尔的盐酸经强烈搅拌直到该TEOS发生水解，这约需15分钟时间，并可通过从室温升至约50℃的温升以证实。
将该溶液加到含沉淀的呈均匀分布的羟基磷灰石，并用NH4OH将pH值调至约6.0。继续搅拌该混合物直到粘度达约2x105cp(通过引入二氧化硅的凝胶形成使溶液变成糊状)。形成凝胶后立即放入封闭的容器中放置24小时，接着造粒。
然后在80℃下干燥2小时。这时由水凝胶变成干凝胶。
该颗粒经蒸馏水漂洗，并接着再经干燥。对此选用在120℃下的2小时热处理。
接下来在800℃下的热处理要求1小时。所形成的颗粒由达75重量％的磷酸钙和达25重量％的二氧化硅组成。
该形成的颗粒由扫描电子显微镜图表征，如图5所示。可看出该颗粒的大小范围为1μm-5μm。
用水将该颗粒制成浆料，并用动力学光散射(E.R.Pike and J.B.Abbiss eds.Light Scattering and Photo CorrelationSpectroscopy.Kluwer Academic Publisher，1997)测定该颗粒的粒度分布。结果示于图6。
图7和8示出通过该颗粒切片的电子透射显微照片。为此将该材料嵌入环氧化物中，并制成约60μm厚的切片。该晶粒是小片，其平均直径为150nm和小片厚约10-20nm。虽然在环氧化物(嵌入材料)和二氧化硅干凝胶之间的反差区别较弱，但可非常好地看出，该晶粒是如何嵌入干凝胶基质中的。在图7中如区域A是环氧化物充填的孔，区域B是该羟基磷灰石嵌入干凝胶中的典型区。
实施例2-制备磷酸钙颗粒
用电磁搅拌器均匀混合钙和磷的比为1.67的硝酸钙和连二磷酸铵的溶液，并用NH4OH将pH值调至10。该沉淀材料经蒸馏水多次洗涤和离心，并接着将其分散于乙醇中。
按72.9g的HA固含量计，将30ml的TEOS与9ml的0.1mol/l的HCl溶液和9ml的乙醇相混合。该TEOS水解后将该混合物加到HA浆料中和均匀分布，并将pH值调至6.0。
进行喷雾干燥，为此用压缩空气在50-100kPa下将均匀的浆料经喷嘴压出，并在100℃下的轴向空气流中发生快速干燥。
该接着的在800℃下的热处理要求1小时。
该形成的颗粒在颗粒特性上的区别主要是颗粒大小，该颗粒基本上呈窄形分布，并且直径最大值为18μm。
实施例3-制备磷酸钙颗粒
0.3M的正磷酸(H3PO4)的水溶液在室温下与0.1M的氢氧化钙(Ca(OH)2)水悬浮液相混合。这时得到Ca/P比为1.5。用NH4OH将pH值调至10。该沉淀材料经蒸馏水多次洗涤和离心，并接着将其分散于水中，以保持每100ml溶剂含50g磷酸钙。30ml的TEOS和9ml的0.05mol/l的盐酸经强烈搅拌直到TEOS完全发生水解，这约需15分钟时间，其可通过从室温升到约50℃的温升而证实。
将该溶液加到含沉淀出的且均匀分布的羟基磷灰石的溶液中，并用NH4OH将pH值调至约6.0。该混合物经继续搅拌直到粘度达约2x105cp(通过引入二氧化硅的凝胶形成使溶液变成糊状)。引入凝胶形成后立即将该配料贮存于密闭的容器中24小时，接着造粒。
然后在80℃在干燥2小时。由此从水凝胶转变成干凝胶。
该颗粒经蒸馏水冲洗并接着再干燥。对此选用120℃下的2小时热处理。
该接着的在800℃下的热处理需1小时。该形成的颗粒含达86重量％的磷酸钙和达14重量％的二氧化硅。
图9和10示出颗粒的扫描电子显微镜照片。图9中看出经磨碎的颗粒的破裂边缘。图10示出颗粒的表面。在该实施例中存在直径约为1μm的磷酸三钙的较大晶粒。在照片中该干凝胶为密集材料，当然这由于扫描显微镜照片的分辨率不能完全分辨出干凝胶的孔隙度。但可非常好地看出，该干凝胶是如何形成一种基质，在该基质中有晶粒存在，并且该整个颗粒由干凝胶层所包封。
实施例4-制备高孔性骨替代材料
100g按实施例1所述制备的含25重量％的二氧化硅的颗粒与150ml蒸馏水搅拌，并均在8mmx15mmx30mm模具中注塑。
在80℃下干燥3小时。在接着的温度处理中，该样品在120℃下保持2小时，然后将温度升至800℃并保持1小时。
该骨替代材料的孔隙度为约60％。
图11示出该材料的扫描电子显微镜照片。其原始形状在图5中可见的颗粒现在形成具有微米范围孔的连贯的三维结构。
在该颗粒内部的纳米结构未改变。
实施例5-制备高孔性骨替代材料
142ml水与8ml水解的TEOS溶液相混合。为水解将18ml的0.05摩尔的盐酸加到30ml的TEOS中，并搅拌到完全水解，其可通过从室温升到约50℃的温升而证实。
将100g按实施例1所述制备的颗粒均匀分布到该溶液中。进一步处理如实施例4。
通过附加二氧化硅未改变该材料的基本结构(微米孔和纳米孔)。该颗粒是牢固联结的，使该高孔性骨替代材料的总强度增加约50％。
实施例6-制备具有大孔的高孔性骨替代材料
将直径为0.2mm的蜡纤维完全无规地放入实施例4的模具中，使蜡纤维的体积含量为模具内含物的30％。将实施例5所述的由含二氧化硅的磷酸钙颗粒组成的浆料加入该模具中。干燥在40℃下进行4小时，因为在此温度下蜡纤维是软的且还未呈液态，并由此未分布在相应的微米孔中。
在800℃下经1小时热处理使蜡烧去。
在蜡纤维处形成的大孔占约30体积％，以使总孔隙度为72％，与实施例5或6不同的是该微米结构和纳米结构未经变化。
实施例7-制备玻璃陶瓷
适于制备作为骨替代材料的玻璃陶瓷的原料是实施例4中制备的高孔性骨替代材料。
由该材料制成的模制体的密度为0.8g/ml，由此孔隙度为约60％。1000ml模制体的体积含200g二氧化硅。为将网络变换剂引入具有1000ml体积的模制体干凝胶中，将50g NaOH溶于600ml水中，并将其引入模制体的孔中。该模制体完全吸取该溶液，并在120℃下干燥。由此在模制体中的网络变换氧化物为20重量％，即按干凝胶计相当于约19摩尔％。
在650℃下热处理2小时。由此该干凝胶转变成玻璃态。形成硅酸钠玻璃。该模制体收缩并保持约30％的剩斜孔隙度。
图12表明该骨替代材料的机械强度。在应力-压缩图中的曲线A示出含硅干凝胶作为基质的村料。这里是一种含24重量％的二氧化硅和含羟基磷灰石作为晶体组分的材料。
图中的曲线B代表同一组成的材料，其中该干凝胶基质已转变成玻璃。其抗断强度从约3MPa增加到50MPa。
实施例7-高孔性骨替代材料的体内试验
用哥廷根的微型猪作过动物试验，以检测作为骨替代物的材料的特性。该动物是成年动物(1岁)，并且重量为25-30kg。该骨缺陷超过临界大小5cm3；其尺寸为约3.0cmx1.5cmx1.5cm。该缺陷位于颌，用骨替代材料完全充填并再用骨膜封闭。经8个月后该猪死去，取出下颌并进行X-射线学、组织学和扫描电子显微镜检测。
图13示出带有原先缺陷的下颌，手术后经实施例的材料充填8个月。该缺陷区从临床看完全痊愈。组织学检验表明，经多个实验动物得出，在缺陷区中可发现少于1％的生物材料。
图14示出与空洞缺陷的对比研究。该缺陷用连接组织包封，但未痊愈。
图15示出与市售的基于羟基磷灰石的骨替代材料的对比研究。虽然该缺陷痊愈，但该生物材料未经分解且呈外来体保留在骨中。
图16示出组织学切片的光学显微镜照片。其为带有矾紫曙红色(
Figure C20048002091500301
 Eosin 
Figure C20048002091500302
)的脱矿物质组织切片。可看出在实施例的生物材料(B)中的环礁湖(L)。在环礁湖的底部，破骨细胞(O)分解该生物材料。这表明该材料的生物降解是经破骨细胞实现的，这对应用有决定性的意义。
实施例8
1.图17示出一种模制体，该模制体兼有具有不同机械特性的两种材料的特性，并拟定用于较大的骨缺陷。该具有玻璃作为基质的材料在侧面形成支承层，该支承层的厚度为2毫米数量级，对该支承层提供有孔体系。也作为在稳定层中孔的模制体的体积通过含作为基质的干凝胶的材料充填，因为该材料有较好的生物活性特性。图18示出另一种可能的模制体。该圆柱体有由含玻璃作为基质的材料制成的外壳。该外壳也有孔体系，该孔体系如整个体积一样由含作为基质的干凝胶的材料充填。
综上所述，本发明通过的部分技术方案如下：
1.一种基于磷酸钙的颗粒，其特征在于，结晶磷酸钙嵌入二氧化硅-干凝胶基质中，其中该晶粒的大小为约10nm-约2000nm，该颗粒的大小为约1μm-约1000μm，并且二氧化硅含量按该颗粒的总重量计为约2-约80重量％，优选约4-约50重量％。
2.技术方案1的颗粒，其特征在于，在干凝胶中的孔的平均直径为0.5-20nm。
3.技术方案1或2的颗粒，其特征在于，在颗粒中的孔按颗粒体积计均为约10-约60体积％。
4.技术方案1-3的颗粒，其特征在于，所述磷酸钙是羟基磷灰石。
5.技术方案1-4的颗粒，其特征在于，所述颗粒还包含可溶性的磷酸钙。
6.技术方案5的颗粒，其特征在于，所述可溶性磷酸钙的含量按磷酸钙含量计为约5-50重量％。
7.技术方案5或6的颗粒，其特征在于，所述可溶性磷酸钙是β-磷酸三钙。
8.技术方案1-7的颗粒，其特征在于，该颗粒还包含一种或多种网络变换氧化物。
9.技术方案8的颗粒，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％。
10.技术方案9或10的颗粒，其特征在于，所述网络变换氧化物是Na2O。
11.一种高孔性骨替代材料，其特征在于，该材料包含技术方案1-10的颗粒，该颗粒形成三维结构，该结构中除存在于材料中的孔外还具有大小约为颗粒大小的孔。
12.技术方案11的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料具有约100μm-几千μm的互连大孔。
13.技术方案11或12的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的总孔隙度为约30-约90体积％，优选为约60-约80体积％。
14.技术方案11-13的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的抗断强度约为0.1-15MPa，优选约为3-6MPa。
15.技术方案11-13的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料还包含一种或多种网络变换氧化物。
16.技术方案15的骨替代材料，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％。
17.技术方案15或16的骨替代材料，其特征在于，所述网络变换氧化物是Na2O。
18.一种骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料包含一种其中嵌有结晶磷酸钙的玻璃基质，其中所述晶粒大小为约10-约2000nm，并且二氧化硅含量按该骨替代材料的总重量计为约2-约80％，优选约4-约50％。
19.技术方案18的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料还包含一种或多种网络变换氧化物。
20.技术方案19的骨替代材料，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％。
21.技术方案19或20的骨替代材料，其特征在于，所述网络变换氧化物是Na2O。
22.技术方案18-21的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料由技术方案11-17的骨替代材料得到，其中所述二氧化硅干凝胶基质部分至全部转变成玻璃态，该基质的玻璃含量为0-100体积％，优选为约10-约80体积％和特别优选为约60-约80体积％。
23.技术方案21和22的骨替代材料，其特征在于，所述玻璃基质是硅酸钠。
24.技术方案18-23的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的机械强度为30-200MPa，优选50-120MPa。
25.技术方案18-23的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料是模制体。
26.技术方案25的骨替代材料，其特征在于，所述模制体是长方体、板形、中空圆柱体或楔形。
27.一种由技术方案11-17的骨替代材料制成的模制体，其特征在于，该模制体在其至少一面上包括由技术方案18-24的骨替代材料组成的层，其中该层含直径为约0.5-约5mm的孔，该孔的体积分数按该层总体积计为约5-约80％，这些孔再由技术方案1-10的颗粒和/或技术方案11-17的骨替代材料所充填。
28.技术方案1-10的颗粒在制备模制体中的应用。
29.技术方案28的应用，其特征在于，所述模制体是长方体、板形、中空圆柱体或楔形。
30.技术方案1-10的颗粒用于植入物涂层的应用。
31.技术方案30的应用，其特征在于，所述涂层是等离子体喷雾涂层。
32.技术方案1-10的颗粒在制备用于构建骨质疏松骨、增进在松动的金属植入物的过渡区域中的骨结构或促进治愈牙周缺陷的药物或医用产品中的应用。
33.技术方案32的应用，其特征在于，通过与病人的骨髓液或本体血液和需要时与生理食盐溶液相混合而制备所述颗粒。
34.一种药物或医用产品，其特征在于，其包含技术方案1-10的颗粒，该颗粒与病人的骨髓液或血液相混合。
35.一种制备技术方案1-10的颗粒的方法，其特征在于，在水溶液中沉淀出羟基磷灰石，通过在该溶液中所规定的离子浓度，该羟基磷灰石的Ca/P比为1.50-1.67，这时按已知方法调节pH值、原料混合物的均匀性和温度，以使晶粒大小为约10nm-约2000nm，颗粒的大小为约1μm-约1000μm，该沉淀的羟基磷灰石在于水溶液中未形成附聚体的情况下均匀嵌入硅水凝胶中，这时将硅酸、优选原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8，优选5-6.5，以实现凝胶形成，其中该硅酸用量的选择使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为约2-约80重量％，优选约4-约50重量％，并且其中使形成的水凝胶成粒并接着经干燥过程以形成干凝胶，从而使该磷酸钙晶粒位于干凝胶基质中。
36.技术方案35的方法，其特征在于，将所述水凝胶置于优选在室温、需要时也可在约60-约80℃下的封闭的容器中，放置时间优选为约24-48小时。
37.技术方案35或36的方法，其特征在于，所述水凝胶的干燥优选在20-约150℃，优选约120℃下进行。
38.一种制备技术方案1-10的颗粒的方法，其特征在于，在水溶液中沉淀出羟基磷灰石，通过在该溶液中所规定的离子浓度，该羟基磷灰石的Ca/P比为1.50-1.67，这时按已知方法调节pH值、原料混合物的均匀性和温度，以使晶粒的大小为约10nm-约2000nm，颗粒的大小为约1μm-约1000μm，其中该沉淀的羟基磷灰石在于水溶液中未形成附聚体的情况下均匀嵌入硅水凝胶中，这时将硅酸优选原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8，优选5-6.5，以实现凝胶形成，其中硅酸用量的选择使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为约2-约80重量％，优选约4-约50重量％，并其中在凝胶形成前进行喷雾干燥。
39.一种制备技术方案1-10的颗粒的方法，其特征在于，在水溶液中沉淀出羟基磷灰石，通过在该溶液中所规定的离子浓度，该羟基磷灰石的Ca/P比为1.50-1.67，这时按已知方法调节pH值、原料混合物的均匀性和温度，以使晶粒的大小为约10nm-约2000nm，颗粒的大小为约1μm-约1000μm，该沉淀的羟基磷灰石在于水溶液中未形成附聚体的情况下均匀嵌入硅水凝胶中，这时将硅酸、优选原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8，优选5-6.5，以实现凝胶形成，其中硅酸用量的选择使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为约2-约80重量％，优选约4-约50重量％，并且其中使形成的水凝胶冷却到低于该溶剂的冷冻点的温度，并在融化后过滤出所形成的二氧化硅/羟基磷灰石颗粒。
40.技术方案35、38或39的方法，其特征在于，为沉淀羟基磷灰石，应用其钙和磷酸根的比(Ca/P比)为1.67的硝酸钙和磷酸氢铵，其中将pH值调至约7-约10。
41.技术方案35、38或39的方法，其特征在于，为沉淀羟基磷灰石，选用其钙和磷酸根的比(Ca/P比)为1.67的硝酸钙和磷酸氢铵，如果所述颗粒还应含可溶性的β-磷酸三钙，则Ca/P比选为小于1.67，但大于1.50，如果所述颗粒仅应含可溶性的β-磷酸三钙，则Ca/P比选为1.50，且其中将pH值调至约7-约10。
42.技术方案35-41的方法，其特征在于，所述硅酸是水解的四乙氧基硅(TEOS)。
43.技术方案35-42的方法，其特征在于，依浓度和粘度确定压力，使得形成10μm和更小的颗粒。
44.技术方案43的方法，其特征在于，所述动力学粘度为0.5-50cst。
45.一种制备技术方案11-17的骨替代材料的方法，其特征在于，首先进行技术方案35-44的方法，将所得颗粒用水搅拌成浆料，其中向每100g颗粒优选加入约100-300ml水，接着将pH值调节到优选为约2-8，特别优选约5-6.5，将该浆料注入任意的模具中并干燥，该干燥优选在室温至200℃，特别优选80-130℃的温度进行。
46.技术方案45的方法，其特征在于，向所述浆料中加入硅酸、优选原硅酸，以使每100g颗粒优选有1-4g硅酸。
47.技术方案46的方法，其特征在于，所述硅酸是水解的四乙氧基硅(TEOS)。
48.技术方案45-47的方法，其特征在于，制备大小为几百微米至毫米范围的另一多孔结构，其中向所述浆料中另外加入粒度为以后所需孔大小的有机粉末，该粉末在干燥过程后烧去。
49.技术方案45-47的方法，其特征在于，制备大小为几百微米至毫米范围的另一通孔(隧道)形式的多孔结构，其中所述向浆料中另外加入所需直径的有机纤维，该纤维在干燥过程后烧去。
50.技术方案48和49的方法，其特征在于，所述粉末或纤维的材料是蜡。
51.技术方案50的方法，其特征在于，所述骨替代材料在约40℃下干燥，所述蜡可在约100℃下任选通过离心从孔中去除，接着烧去残余的蜡，并在约800℃下去除所形成的碳。
52.技术方案45-51的方法，其特征在于，如果在所用颗粒中不含网络变换剂，则热处理在约700-约900℃下进行，或者如果在所述颗粒中含网络变换剂，则该热处理在约300-约500℃下进行。
53.技术方案45-52的方法，其特征在于，将含网络变换剂的溶液引入骨替代材料的孔中，以使该溶液干燥后网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％。
54.一种制备技术方案18-26的骨替代材料的方法，其特征在于，按技术方案45-53的方法进行，其中在所用颗粒中含网络变换氧化物和/或按技术方案46的方法将网络变换氧化物引入所述材料中，其中该网络变换氧化物的总含量按二氧化硅计为约0.5-约35摩尔％，优选约17-约30摩尔％，并且使该所得的高孔性骨替代材料经约350-约800℃下的热处理，以将干凝胶基质全部或部分转变为玻璃。
55.技术方案54的方法，其特征在于，应用技术方案1-10的两种其网络变换剂含量不同的不同颗粒，从而在热处理时从干凝胶仅部分转变成玻璃。
56.技术方案55的方法，其特征在于，应用不含网络变换剂(Na2O)的颗粒和含按干凝胶计含约20摩尔％Na2O的颗粒。
57.技术方案56的方法，其特征在于，所述热处理在约520℃下进行，这时含Na2O的区域转变成玻璃态，而不含Na2O的区域仍保持为干凝胶态。
58.技术方案11-17的高孔性骨替代材料在制备用于充填小的骨缺陷的药物或医用产品中的应用。
59.技术方案58的应用，其特征在于，所述骨替代材料呈小块形式。
60.技术方案59的应用，其特征在于，所述块是平均直径为约0.4-约2mm和长为约1-约6mm的圆柱体。
61.一种药物或医用产品，其特征在于包含技术方案11-17的高孔性骨替代材料或技术方案18-26的骨替代材料，其多孔中充填有该待治疗病人的骨髓液或血。

Claims (95)

1.一种基于磷酸钙的颗粒，其特征在于，结晶磷酸钙嵌入二氧化硅干凝胶基质中，它是通过经沉淀反应制备磷酸钙得到的，在沉淀反应中将含沉淀磷酸钙的溶液经搅拌进行均匀化，加入硅酸溶液，通过随后开始的凝胶形成使该混合物固着并通过去除溶剂转变为干凝胶基质，其中在干凝胶基质中存在的磷酸钙晶粒的大小为10nm-2000nm，该颗粒的大小为1μm-1000μm，并且二氧化硅含量按该颗粒的总重量计为2-80重量％。
2.权利要求1的颗粒，其特征在于，所述二氧化硅含量按该颗粒的总重量计为4-50重量％。
3.权利要求1的颗粒，其特征在于，在干凝胶中的孔的平均直径为0.5-20nm。
4.权利要求1的颗粒，其特征在于，在颗粒中的孔按颗粒体积计为10体积％-60体积％。
5.权利要求1-4任一项的颗粒，其特征在于，所述磷酸钙是羟基磷灰石。
6.权利要求1-4任一项的颗粒，其特征在于，该颗粒还包含可溶性的磷酸钙。
7.权利要求6的颗粒，其特征在于，所述可溶性磷酸钙的含量按磷酸钙含量计为5重量％-50重量％。
8.权利要求6的颗粒，其特征在于，所述可溶性磷酸钙是β-磷酸三钙。
9.权利要求1-4任一项的颗粒，其特征在于，该颗粒还包含一种或多种网络变换氧化物。
10权利要求9的颗粒，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为0.5-35摩尔％。
11.权利要求9的颗粒，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为17-30摩尔％。
12.权利要求9的颗粒，其特征在于，所述网络变换氧化物是Na2O。
13.一种骨替代材料，其特征在于，该材料包含权利要求1-12任一项的颗粒，该颗粒形成三维结构，该结构中除存在于颗粒中的孔外还具有大小为颗粒大小的孔。
14.权利要求13的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料具有100μm-几千μm的互连大孔。
15.权利要求13的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的总孔隙度为30-90体积％。
16.权利要求13的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的总孔隙度为60-80体积％。
17.权利要求13-16任一项的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的抗断强度为0.1-15MPa。
18.权利要求17的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的抗断强度为3-6MPa。
19.权利要求13-16任一项的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料还包含一种或多种网络变换氧化物。
20.权利要求19的骨替代材料，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为0.5-35摩尔％。
21.权利要求20的骨替代材料，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为17-30摩尔％。
22.权利要求19的骨替代材料，其特征在于，所述网络变换氧化物是Na2O。
23.一种骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料包含一种其中嵌有结晶磷酸钙的玻璃基质，所述结晶磷酸钙是通过经沉淀反应制备磷酸钙得到的，在沉淀反应中将含沉淀磷酸钙的溶液经搅拌进行均匀化，加入硅酸溶液，通过随后开始的凝胶形成使该混合物固着并通过去除溶剂转变为干凝胶基质，接着将该干凝胶基质用网络变换剂转变成玻璃态，其中所述结晶磷酸钙的晶粒大小为10nm-2000nm，并且二氧化硅含量按该骨替代材料的总重量计为2-80重量％。
24.权利要求23的骨替代材料，其特征在于，二氧化硅含量按该骨替代材料的总重量计为4-50重量％。
25.权利要求23的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料还包含一种或多种网络变换氧化物。
26.权利要求25的骨替代材料，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为0.5-35摩尔％。
27.权利要求26的骨替代材料，其特征在于，所述一种或多种网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为17-30摩尔％。
28.权利要求25的骨替代材料，其特征在于，所述网络变换氧化物是Na2O。
29.权利要求23-28任一项的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料由权利要求13-22任一项的骨替代材料得到，其中所述二氧化硅干凝胶基质部分至全部转变成玻璃态，该基质的玻璃含量为＞0-100体积％。
30.权利要求29的骨替代材料，其特征在于，所述基质的玻璃含量为10-80体积％。
31.权利要求30的骨替代材料，其特征在于，所述基质的玻璃含量为60-80体积％。
32.权利要求28的骨替代材料，其特征在于，所述玻璃基质是硅酸钠。
33.权利要求29的骨替代材料，其特征在于，所述玻璃基质是硅酸钠。
34.权利要求23的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的机械强度为30-200MPa。
35.权利要求34的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料的机械强度为50-120MPa。
36.权利要求23的骨替代材料，其特征在于，该骨替代材料是模制体。
37.权利要求36的骨替代材料，其特征在于，所述模制体是长方体、中空圆柱体或楔形体。
38.权利要求36的骨替代材料，其特征在于，所述模制体是板形。
39.一种由权利要求13-22任一项的骨替代材料制成的模制体，其特征在于，该模制体在其至少一面上包括由权利要求23-35任一项的骨替代材料组成的层，其中该层含直径为0.5-5mm的孔，该孔的体积分数按该层总体积计为5-80％，这些孔再由权利要求1-12中任一项的颗粒和/或权利要求13-22任一项的骨替代材料所充填。
40.权利要求1-12任一项的颗粒在制备模制体中的应用。
41.权利要求40的应用，其特征在于，所述模制体是长方体、中空圆柱体或楔形体。
42.权利要求40的应用，其特征在于，所述模制体是板形。
43.权利要求1-12任一项的颗粒用于植入物涂层的应用。
44.权利要求43的应用，其特征在于，所述涂层是等离子体喷雾涂层。
45.权利要求1-12任一项的颗粒在制备用于构建骨质疏松骨、增进在松动的金属植入物的过渡区域中的骨结构或促进治愈牙周缺陷的药物或医用产品中的应用。
46.权利要求45的应用，其特征在于，通过与病人本体的骨髓液或血液和任选与生理食盐溶液相混合而制备所述颗粒。
47.一种药物或医用产品，其特征在于，其包含权利要求1-12中任一项的颗粒，该颗粒与病人的骨髓液或血液相混合。
48.一种制备权利要求1-12任一项的颗粒的方法，其特征在于，在水溶液中沉淀出羟基磷灰石，通过在该溶液中所规定的离子浓度，该羟基磷灰石的Ca/P比为1.50-1.67，其中按已知方法调节pH值、原料混合物的均匀性和温度，以使晶粒大小为10nm-2000nm，颗粒的大小为1μm-1000μm，该沉淀的羟基磷灰石在于水溶液中未形成附聚体的情况下均匀嵌入硅水凝胶中，其中将硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8，以实现凝胶形成，其中该硅酸用量的选择使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为2-80重量％，并且其中使形成的水凝胶成粒并接着经干燥过程以形成干凝胶，从而使该磷酸钙晶粒位于干凝胶基质中。
49.权利要求48的方法，其特征在于，将硅酸加到该水溶液中并调节pH值为5-6.5。
50.权利要求48的方法，其特征在于，该硅酸用量的选择使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为4-50重量％。
51.权利要求48的方法，其特征在于，将原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8。
52.权利要求51的方法，其特征在于，将原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为5-6.5。
53.权利要求48的方法，其特征在于，将所述水凝胶置于在室温，任选在60-80℃下的封闭的容器中，放置时间为24-48小时。
54.权利要求48的方法，其特征在于，所述水凝胶的干燥在20-150℃下进行。
55.权利要求48的方法，其特征在于，所述水凝胶的干燥在120℃下进行。
56.一种制备权利要求1-12任一项的颗粒的方法，其特征在于，在水溶液中沉淀出羟基磷灰石，通过在该溶液中所规定的离子浓度，该羟基磷灰石的Ca/P比为1.50-1.67，其中按已知方法调节pH值、原料混合物的均匀性和温度，以使晶粒的大小为10nm-2000nm，颗粒的大小为1μm-1000μm，其中该沉淀的羟基磷灰石在于水溶液中未形成附聚体的情况下均匀嵌入硅水凝胶中，其中将硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8，以实现凝胶形成，其中选择硅酸用量，使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为2-80重量％，并且其中在凝胶形成前进行喷雾干燥。
57.权利要求56的方法，其特征在于，将硅酸加到该水溶液中并调节pH值为5-6.5。
58.权利要求56的方法，其特征在于，选择硅酸用量使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为4-50重量％。
59.权利要求56的方法，其特征在于，将原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8。
60.权利要求59的方法，其特征在于，将原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为5-5.6。
61.一种制备权利要求1-12任一项的颗粒的方法，其特征在于，在水溶液中沉淀出羟基磷灰石，通过在该溶液中所规定的离子浓度，该羟基磷灰石的Ca/P比为1.50-1.67，其中按已知方法调节pH值、原料混合物的均匀性和温度，以使晶粒的大小为10nm-2000nm，颗粒的大小为1μm-1000μm，其中该沉淀的羟基磷灰石在于水溶液中未形成附聚体的情况下均匀嵌入硅水凝胶中，其中将硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8，以实现凝胶形成，其中硅酸用量的选择使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为2-80重量％，并且其中使形成的水凝胶冷却到低于溶剂冷冻点的温度，并在融化后过滤出所形成的二氧化硅/羟基磷灰石颗粒。
62.权利要求61的方法，其特征在于，将硅酸加到该水溶液中并调节pH值为5-6.5。
63.权利要求61的方法，其特征在于，其中硅酸用量的选择使二氧化硅含量按形成的颗粒的总重量计为4-50重量％。
64.权利要求61的方法，其特征在于，将原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为2-8。
65.权利要求64的方法，其特征在于，将原硅酸加到该水溶液中并调节pH值为5-6.5。
66.权利要求48、56或61的方法，其特征在于，为沉淀羟基磷灰石，应用其钙和磷酸根的比，也即Ca/P比为1.67的硝酸钙和磷酸氢铵，其中将pH值调至7-10。
67.权利要求48、56或61的方法，其特征在于，为沉淀羟基磷灰石，选用其钙和磷酸根的比，也即Ca/P比为1.67的硝酸钙和磷酸氢铵，如果所述颗粒还应含可溶性的β-磷酸三钙，则Ca/P比选为小于1.67，但大于1.50，如果所述颗粒仅应含可溶性的β-磷酸三钙，则Ca/P比选为1.50，且其中将pH值调至7-10。
68.权利要求48-65之一的方法，其特征在于，所述硅酸是水解的四乙氧基硅。
69.权利要求48-65之一的方法，其特征在于，依浓度和粘度确定压力，使得形成10μm和更小的颗粒。
70.权利要求69的方法，其特征在于，所述动力学粘度为0.5-50cst。
71.一种制备权利要求13-22任一项的骨替代材料的方法，其特征在于，首先进行权利要求48-70之一的方法，将所得颗粒与水搅拌成浆料，其中向每100g颗粒加入100-300ml水，接着将pH值调节到为2-8，将该浆料注入任意的模具中并干燥，该干燥在室温至200℃的温度进行。
72.权利要求71的方法，其特征在于，所述pH值为5-6.5。
73.权利要求71的方法，其特征在于，所述干燥在80-130℃的温度进行。
74.权利要求71的方法，其特征在于，向所述浆料中加入硅酸，以使每100g颗粒有1-4g硅酸。
75.权利要求74的方法，其特征在于，向所述浆料中加入原硅酸，以使每100g颗粒有1-4g硅酸。
76.权利要求74的方法，其特征在于，所述硅酸是水解的四乙氧基硅。
77.权利要求71-76任一项的方法，其特征在于，通过向所述浆料中另外加入粒度为以后所需孔大小且在干燥过程后烧去的有机粉末而制备大小为几百微米至毫米范围的另一多孔结构。
78.权利要求71-76任一项的方法，其特征在于，通过向所述浆料中另外加入所需直径的有机纤维，制备大小为几百微米至毫米范围的另一通孔形式的多孔结构，其中所述纤维在于燥过程后烧去。
79.权利要求77的方法，其特征在于，所述粉末的材料是蜡。
80.权利要求78的方法，其特征在于，所述纤维的材料是蜡。
81.权利要求79的方法，其特征在于，所述骨替代材料在40℃下干燥，所述蜡在100℃下任选通过离心从孔中去除，接着烧去残余的蜡，并在800℃下去除所形成的碳。
82.权利要求80的方法，其特征在于，所述骨替代材料在40℃下干燥，所述蜡在100℃下任选通过离心从孔中去除，接着烧去残余的蜡，并在800℃下去除所形成的碳。
83.权利要求71的方法，其特征在于，如果在所用颗粒中不含网络变换剂，则热处理在700-900℃下进行，或者如果在所述颗粒中含网络变换剂，则该热处理在300-500℃下进行。
84.权利要求71的方法，其特征在于，将含网络变换剂的溶液引入骨替代材料的孔中，以使该溶液干燥后网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为0.5-35摩尔％。
85.权利要求71的方法，其特征在于，将含网络变换剂的溶液引入骨替代材料的孔中，以使该溶液干燥后网络变换氧化物的含量按二氧化硅计为17-30摩尔％。
86.一种制备权利要求23-38任一项的骨替代材料的方法，其特征在于，按权利要求71-85任一项的方法进行，其中在所用颗粒中含网络变换氧化物和/或按权利要求74或75的方法将网络变换氧化物引入所述材料中，其中该网络变换氧化物的总含量按二氧化硅计为0.5-35摩尔％，并且使所得的骨替代材料经350-800℃下的热处理，以将干凝胶基质全部或部分转变为玻璃。
87.权利要求86的方法，其特征在于，该网络变换氧化物的总含量按二氧化硅计为17-30摩尔％。
88.权利要求86或87的方法，其特征在于，应用权利要求1-12之一的两种其网络变换剂含量不同的不同颗粒，从而在热处理时从干凝胶仅部分转变成玻璃。
89.权利要求88的方法，其特征在于，应用不含网络变换剂的颗粒和含按干凝胶计含20摩尔％Na2O的颗粒。
90.权利要求89的方法，其中网络变换剂是Na2O。
91.权利要求89的方法，其特征在于，所述热处理在520℃下进行，这时含Na2O的区域转变成玻璃态，而不含Na2O的区域仍保持为干凝胶态。
92.权利要求13-22任一项的骨替代材料在制备用于充填小的骨缺陷的药物或医用产品中的应用。
93.权利要求92的应用，其特征在于，所述骨替代材料呈小块形式。
94.权利要求93的应用，其特征在于，所述块是平均直径为0.4-2mm和长为1-6mm的圆柱体。
95.一种药物或医用产品，其特征在于包含权利要求13-22任一项的骨替代材料或权利要求23-38之一的骨替代材料，其多孔中充填有该待治疗病人的骨髓液或血。
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