JP2002501785A

JP2002501785A - 合成生体材料化合物

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Publication number: JP2002501785A
Application number: JP2000529273A
Authority: JP
Inventors: ピュー，シドニー・エム; スミス，ティモシー・ジェイ・エヌ; セイヤー，マイケル; ラングスタッフ，サラ・ドロシー
Original assignee: ミレニアム・バイオロジクス，インコーポレイテッド
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2002-01-22
Also published as: KR20010106090A; BR9815668A; CN1307490A; CN100569301C; ES2274563T3; AU5744598A; CA2318085A1; KR100652511B1; DE69836151D1; EP1056486B1; AU760561B2; DE69836151T2; EP1056486A1; NZ505765A; CA2318085C; WO1999038542A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、安定化されたリン酸カルシウムを主成分とする合成生体材料化合物に関し、より詳細には、合成生体材料化合物の分子的、構造的および物理的特徴に関する。本発明の化合物はカルシウム、酸素およびリンを含み、これらの元素の少なくとも１つが、約０．１〜１．１Åのイオン半径の元素で置換されている。本発明の化合物の具体的な、分子的および化学的特性を知ることにより、骨に関する種々の臨床的な状態に対する本発明の化合物のいくつかの用途を開発することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 [発明の分野] 本発明は安定化されたリン酸カルシウムを主成分とする合成生体材料化合物に
関し、より詳細には、本明細書においてスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商
標）と呼ぶ本発明の化合物の分子的、構造的および物理的特徴に関する。

【０００２】 [発明の背景] 広範囲の生物活性を示す合成化合物を開発することは、長い間整形外科学分野
における生体材料研究の目標であった。生理的な骨の再形成過程に組み入れるこ
とができる生物活性を示す合成基質は、インビトロにおける骨細胞アッセイ［１
］、インビボにおいて吸収可能な骨セメント［２，３］、生体の骨とインプラン
トとの接着を増強する注入式コーティング［４］、種々の形態の注入式人工補綴
物および骨修復剤［５，６］およびエクソビボにおける組織工学［７］を含む用
途において興味深い。インビボにおけるこのような材料の主な目的は、最適な治
癒のために関連する骨組織における骨形成活性の刺激と、通常の連続した再形成
中に破骨細胞によって活発に吸収され得る機能とを組み合わせることである［８
］。インビトロにおいて、関連する機能は破骨細胞の吸収機能または無機物化し
た骨基質の造骨細胞による産生を評価し、定量することができる標準化した実験
用試験基質を提供することである［１］。このような基質は、特定の骨塩吸収細
胞である破骨細胞に作用されるまで、生体内環境において安定で、不溶性でなけ
ればならない。

【０００３】カルシウムヒドロキシアパタイト（Ｃａ₅（ＯＨ）（ＰＯ₄）₃またはＨＡ）は生理的骨の主要な無機成分であるが［９］、極微量の元素も存在する［１０］。
カルシウムヒドロキシアパタイトは、生体適合性である数多くのカルシウム−リ
ン（Ｃａ−Ｐ）化合物の一種である。他にはリン酸素八カルシウム［１１］およ
びリン酸三カルシウムの両相（Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂またはα−ＴＣＰ／β−ＴＣＰ）が含まれる［１２］。化合物、特にＨＡは種々の程度の化学量論を示すことが
あり、Ｃａ／Ｐ比は１．５５〜２．２の範囲である［１３］。このような材料は
、従来の高温セラミック処理法［１４］によって、または低温での水化学的な性
質（low temperature aqueous chemistry）［１５，１６］によって人工的に製造することができる。わずかに有害作用が存在しても骨細胞が影響を受けないと
いう点で、このような人工材料のほとんどは良好な生体適合性を示し、実際骨沈
着の増強が生じることがある［１７，１８］。現在、リン酸カルシウムの最も認
識されている医療用途は、熱スプレーまたはプラズマスプレーにより注入式人工
補綴用具および要素をコーティングして表面を骨通道性にすることである。生体
環境において安定であるＣａ−Ｐセラミックは、個々の化合物の混合物であるこ
とが多いであることがわかっている［１９］。しかし、このような人工材料の骨
原性の可能性にもかかわらず、生理的な骨再形成の完全な過程に活発に関与する
ものはない。

【０００４】公開されている本出願者の国際ＰＣＴ出願国際公開公報第９４／２６９７２号
では、リン酸カルシウムコロイドの懸濁液を高温処理することによって、石英基
質上に形成されるリン酸カルシウム系薄膜上で細胞媒介性の吸収が起きることが
報告された。インビトロにおいて使用すると、これらのセラミック膜は、破骨細
胞の活動の結果として、表面を貫通する多数の別個の吸収事象（空隙）を示し、
培養培地によって生じる溶解の徴候はなかった。このような空隙の規則的な縁は
、インビボにおいて骨塩を生体が吸収するのに必要な局所的な低いｐＨを維持す
る手段として、破骨細胞によって通常作製される波状の縁のサイズおよび形状と
密接に対応している。無機物化した骨基質の増強された沈着も、造骨細胞の存在
下においてこれらのセラミック上で生じる。

【０００５】これらの薄膜セラミックが２つの一般的特徴である、（１）約３３％のＨＡと
約６７％のケイ素安定化リン酸カルシウムとを含む相を含有するＣａ−Ｐ混合物
の存在と、（２）独自の形態を示すこととが、公開されている本出願者の国際Ｐ
ＣＴ出願である、国際公開公報第９７／０９２８６号に後に明らかにされた。重
要なことは、Ｃａ−Ｐコロイドの１０００℃における熱処理によってＨＡ粉末が
形成されるが、石英上で処理した同じコロイド懸濁液はＨＡとケイ素安定化リン
酸カルシウムが混合された相組成を有することが見いだされた。この膜のエネル
ギー分散型X線分析はコーティング中にＳｉが存在することを実証したが、断面走査電子顕微鏡法はミクロ多孔質物理的構造を示した。

【０００６】骨原性であると同時に、生体の生理的な細胞系再形成過程に関与することがで
きる合成骨移植片を開発する臨床的重要性に関しては、破骨細胞および造骨細胞
の活性の助力で生体の骨に吸収され、再形成することができるリン酸カルシウム
系生体材料化合物を作製する際に導入したケイ素などの添加剤の役割に焦点を絞
ることが重要であった。化合物は製造方法によってのみ評価することができると
考えられるので、ミクロ多孔質物理的構造の他に化合物を化学的に評価すること
ができることが重要であった。特に、骨格に影響を与える生物的条件において、
新規化合物が十分に作用する理由を理解するために、安定化された化合物の具体
的な分子的および化学的構造を評価することが重要であった。化合物の分子的お
よび化学的特徴により、いくつかの異なる種類の骨に関連する臨床的な状態を治
療する際の化合物のさらなる用途も開発される。また、インビボ、インビトロお
よびエクソビボにおける特定の用途に使用するために設計されるように、これは
化合物のさらなる化学的変更も可能にする。

【０００７】国際公開公報第９４／２６８７２号および国際公開公報第９７／０９２８６号
においてすでに公開されている本出願人らの研究は、ＨＡの安定化されたα−Ｔ
ＣＰ相への変換を指摘した。驚くべきことに、分子的な観点から化合物の明白な
特徴の異なる経過中、得られた安定化された化合物は、実際に、本明細書に記載
され、スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）と命名された全く新規な化合
物であると見いだされた。

【０００８】 [発明の概要] 安定化されたリン酸カルシウムを主成分とする薄膜および原料セラミックが作
製され、物理的および化学的構造に関して本明細書においてのみ詳細に評価され
た。生体材料化合物は微細な沈殿物の高温処理によって作製され、コロイド懸濁
液から作製され、Ｃａ−Ｐ格子における置換を可能にする、適当なサイズのイオ
ン半径を有する添加剤を使用して安定化される。本発明の化合物は、一般に、カ
ルシウムヒドロキシアパタイトと共存し、それ自体、直径約０．２〜１．０μｍ
の相互接続形粒子を主成分とする、ミクロ多孔質形態を有する新規な安定化され
たリン酸カルシウム化合物である。本発明の化合物は、実質的に、生物媒体に不
溶性であるが、破骨細胞が働きかけたときに吸収されうる。本発明の化合物はま
た造骨細胞による有機骨基質沈着を促進し、破骨細胞および造骨細胞の活動によ
る生理的な骨再形成の経過中に生体の骨に吸収されうる。本発明の化合物はＸ線
回折、赤外分光法、核磁気共鳴分光法および光散乱粒子分析によって広範に分析
された。その結果、本発明の化合物の特徴的な性質は、ケイ素などの安定化元素
が、高い化学反応条件下においてリン酸カルシウム格子中に入り込む置換反応に
よる焼結作用中に生じる。結晶構造解析による特徴はグラセライト形態のアパタ
イト構造と関連づけられる。

【０００９】本発明の一つの態様によると、カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素
の少なくとも１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素で置換されて
いる生体材料化合物が提供される。

【００１０】本発明の別の態様によると、Ａは、約０．４〜１．１Åのイオン半径を有する
元素から選択され、Ｂ、ＣおよびＤは、約０．１〜０．４Åのイオン半径を有す
る元素から選択され、ｗは０に等しいかまたゼロより大きいが１より小さく、ｘ
は０に等しいかまたはゼロより大きいが１より小さく、ｙは０に等しいかまたは
ゼロより大きいが１より小さく、ｚは０に等しいかまたはゼロより大きいが１よ
り小さく、ｘ＋ｙ＋ｚはゼロより大きいが１より小さく、ｉは２に等しいかまた
は２より大きいが４より小さいかまたは４に等しく、ｊは４−δに等しく、δは
ゼロに等しいかまたは０より大きいが、１に等しいかまたは１より小さいことを
特徴とする、式（Ｃａ_1-wＡ_w）_i［（Ｐ_1-x-y-zＢ_xＣ_yＤ_z）Ｏ_j］₂を有する生体材料化合物が提供される。

【００１１】本発明の具体的な化合物には、Ｃａ₃（Ｐ_0.750Ｓｉ_0.25Ｏ_3.875）₂およびＣａ ₃ （Ｐ_0.9375Ｓｉ_0.0625Ｏ_3.96875）₂が含まれるが、これらに限定されない。

【００１２】本発明の化合物の、具体的な分子的および化学的特性を知ることにより、骨
に関する種々の臨床的な状態に対する本発明の化合物のいくつかの用途を開発す
ることができる。このような用途には、本発明の化合物が微細または粗い粉末、
ペレット、三次元形状の小片、マクロ多孔質構造、薄膜およびコーティングとし
て存在するように製造することができる整形外科用途、上顎顔面用途および歯科
用途が含まれてもよい。

【００１３】本発明のさらに別の態様によると、ヒトおよび動物宿主の骨格手術部位の生体
の骨を、カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素の少なくとも１つが約０
．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される生体材料化合物で置換す
るための方法が提供される。本発明の方法は、骨格手術部位への生体材料化合物
の注入が、生体材料化合物と宿主との界面における新たな骨組織の形成と、主に
破骨細胞の活動による生体材料化合物の活発な除去と、造骨細胞の活動による新
たな骨組織のさらなる形成によって除去される生体材料化合物のその部分の置換
とを促進し、このような活発な除去および置換が生体の骨の再形成過程に本来備
わっているものである、骨格手術部位に生体材料化合物を注入するステップを含
む。

【００１４】本発明の別の態様によると、カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素の
少なくとも１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される生
体材料化合物を使用して、ヒトおよび動物宿主における外傷または手術によって
生じる大型の分節状の骨の空隙、および偽関節骨折を修復するための方法が提供
される。本発明の方法は、分節状の骨の空隙部位または偽関節骨折部位への生体
材料化合物の注入が、生体材料化合物と宿主との界面における新たな骨組織の形
成と、主に破骨細胞の活動による生体材料化合物の活発な除去と、造骨細胞の活
動による新たな骨組織のさらなる形成によって除去される生体材料化合物のその
部分の置換とを促進し、このような活発な除去および置換が生体の骨再形成の過
程に本来備わっているものであることを特徴とする、分節状の骨の空隙部位、ま
たは偽関節骨折部位に生体材料化合物を注入するステップを含む。

【００１５】本発明のさらに別の態様によると、カルシウム、酸素およびリンを含み、前記
元素の少なくとも１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換さ
れる生体材料化合物を使用して、ヒトおよび動物宿主において骨格部位への注入
式の人工補綴物の結合を助け、人工補綴物の長期安定性を維持するための方法を
含む。本発明の方法は、骨格部位へのコーティング済み人工補綴物の注入が生体
材料化合物と宿主との界面における新たな骨組織の形成と、宿主の骨とコーティ
ングとの間の安定した界面結合の形成と、コーティングが減少させられるように
主に破骨細胞の活動によるコーティングのその後の活発な除去と、新たな骨組織
のさらなる形成によって除去されて宿主骨と人工補綴物との間に安定した界面結
合を直接形成する生体材料化合物のその部分の置換とを促進することを特徴とす
る、注入式の人工補綴物の選択した領域に生体材料化合物をコーティングするス
テップと、骨格部位にコーティング済み人工補綴物を注入するステップを含む。

【００１６】本発明のさらに別の態様によると、カルシウム、酸素およびリンを含み、元素
の少なくとも１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される
生体材料化合物を使用して、ヒトまたは動物宿主において骨置換のための組織工
学用足場を提供するための方法が提供される。本発明の方法は、相互接続形空隙
を有する連続気泡構造を含むマクロ多孔質構造として生体材料化合物を形成する
ステップと、成熟骨細胞または前駆骨細胞あるいはそれらの両方と、マクロ多孔
質構造を組み合わせるステップと、構造全体に無機物化された新たな基質を形成
するために細胞を構造に浸潤させるステップとを含む。

【００１７】本発明の新規化合物の構造を知ることにより、骨の成長および再形成に影響
を与える骨成長因子および他の因子を含むがこれらに限定されない種々の薬剤の
担体として、化合物を使用することもできる。

【００１８】本発明の別の態様によると、カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素の
少なくとも１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される生
体材料化合物を使用して、ヒトまたは動物宿主の骨格手術部位に薬剤を投与する
ための方法が提供される。本発明の方法は、薬剤と生体材料化合物を組み合わせ
るステップと、生体材料化合物を組み合わせた薬剤を骨格手術部位に適用するス
テップであって、このような適用によって薬剤の局所的な放出が制御されるステ
ップを含む。

【００１９】本発明の生体材料化合物は、特殊な用途のための別の機能を提供するために
、本発明の化合物の機械的強度および靱性を増す添加剤などの添加剤と組み合わ
させてもよい。本発明の生体材料化合物はまた、物理的混合物または固溶体とし
て、カルシウムヒドロキシアパタイト、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、リン酸八カル
シウム、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウムおよび酸化カルシウムなどの
種々のリン酸カルシウム材料と組み合わせてもよい。

【００２０】本発明の生体材料化合物は、α−ＴＣＰと似ているが異なる結晶構造以外に識
別可能なミクロ多孔質およびナノ多孔質構造を有する。本発明の化合物は単斜晶
偽の斜方形対称（monoclinic pseudo-rhombic symmetry）を示し、単斜晶の空間
群(monoclinic space group)Ｐ２₁／ａの形態で存在する。さらに、本発明の新規化合物は、リンの一部が、好適なイオン半径を有する元素によって置換される
。

【００２１】本発明の生体材料化合物の化学式と、生物環境における生物活性および安定性
の背後にあるメカニズムを知ることにより、骨に関連する種々の臨床的な症状を
治療するためにインビボにおいて本発明の化合物を使用することができる。特に
、疾患、外傷または遺伝的な影響によって損傷された生体の骨を修復し、快復す
るのを助けるために本発明の化合物を使用することができる。

【００２２】本出願人らは、十分に生体適合性であり、骨細胞の活動を安定して支持するこ
とができる表面形態を有する、安定化されたリン酸カルシウム合成生体材料化合
物を提供する方法を開発した。本発明は、引用することにより本明細書の一部を
なすものとする、本出願人らの同時係属ＰＣＴ出願国際公開公報第９７／０９２
８６号に記載されている方法により提供される。本発明の化合物を製造するため
の好ましい実施態様は、添付の実施例に記載されている。

【００２３】本発明の化合物は、本明細書において、インビトロの系およびインビボの系に
おける生理活性な素質により生体材料化合物と呼ばれる。生理活性な素質は、生
体材料化合物が破骨細胞および造骨細胞の活動を支持することができ、並びにこ
れらの細胞の活動によって生体の骨に吸収されることができることをいう。本発
明の化合物は、製造される方法および表面形態に関して評価されたが、分子構造
は不明であり、決定されることができなかった。しかし、本発明の化合物の特性
をよりよく理解するため、および本発明の化合物が破骨細胞および造骨細胞の活
動に対してうまく適合した理由を理解するために、化学構造に関してさらに本発
明の化合物を評価することは必須である。本発明の化合物の化学構造を知ること
により、ある種の臨床的な状態を治療する際に、治療用に使用するために本発明
の化合物を改良することもできる。

【００２４】国際公開公報第９７／０９２８６号に記載されているように、本発明の化合物
はケイ素で安定化したα−ＴＣＰであることが最初に考えられた。しかし、さら
に実施した困難で時間のかかる分析により、驚くべきことに、本発明の化合物は
実際にはこれまでに評価されておらず、本明細書においてスケライト（Ｓｋｅｌ
ｉｔｅ）（登録商標）と呼ぶ全く新しい化合物であることが見いだされた。スケ
ライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）を製造するためにケイ素を添加剤として
使用する場合には、本発明の化合物はＳｉ−ＴＣＰと呼ばれる。本発明の新規化
合物の化学式を確立する際に大きな困難が伴う理由の一つは、ＨＡなどのＣａ−
Ｐ化合物の複雑で大きい構造および焼結工程中に生じる相転移によるものであっ
た。本発明の化合物は、国際公開公報第９４／２６８７２号および国際公開公報
第９７／０９２８６号に記載されているものによる添加剤を用いて製造した種々
のＣａ−Ｐ粉末、薄膜およびペレットを長時間分析することによってのみ化学的
同定が可能になり、明らかになった。出願人らの国際出願である国際公開公報第
９７／０９２８６号に開示されているものと矛盾することなく、種々の組成およ
び熱処理経路によって製造した試料について標準的なＸ線解析分析を実施した。
結果は、最初は、材料がα−ＴＣＰとＨＡの混合物であること、およびＦＡＣＴ
［２３］データベースによって予測されるケイ酸カルシウムが、粒境界のガラス
相として存在するという結果と一致すると考えられた。ＪＣＰＤＳファイルはス
ケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）について入手不可能で、標準的なＸ線
解析技術を使用したとき、ピーク位置はα−ＴＣＰを示したので、スケライト（
Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）の同定は予測されなかった。さらに、このような
低温において置換が生じていることを発見することは予測されなかったであろう
。新規化合物の同定および評価を成功させるためには、複雑で、明白でない組み
合わせの分析技術を実施しなければならなかった。以下に記載するように、この
ような研究によって、新規化合物である、添加剤で安定化されたリン酸カルシウ
ム化合物スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）が評価された。

【００２５】本明細書において参照されるいくつかの材料を明確にするために、以下のよう
に規定する。市販の材料については、ｃＨＡは市販のカルシウムヒドロキシアパ
タイト（ＨＡ）を指し、ケイ酸カルシウムはＣａＳｉＯ₃を指し、シリカはＳｉＯ₂を指す。自社で製造した材料については、ｍＨＡはミクロ多孔質カルシウムヒドロキシアパタイト（ＨＡ）を指し、Ｓｉ−ｍＨＡはＳｉ−ＴＣＰとｍＨＡを
加えたものを指す。これらの材料は、表１にさらに規定されている。

【００２６】 [純粋な（添加剤なしの）ｍＨＡ粉末の分析] 反応（１）および類似の反応を使用して、ｐＨが１０より大きい条件下におい
て、アンモニア水中でＨＡの微細なコロイド沈殿物を得ることができる。

【００２７】

【化１】

【００２８】図１は、添加剤を加えず、１０００℃で焼結した反応式（１）のコロイド懸濁
液から製造した粉末がＨＡであることを示す（ＪＣＰＤＳファイル＃９−４３２
）。焼結後軽く粉砕すると、焼結した粉末の粒子サイズは走査型電子顕微鏡で測
定したとき約１μｍである。

【００２９】 [石英基質上の薄膜の分析] 図２は、石英上の膜は、同じ条件下で焼結した粉末より複雑である結晶構造を
有することを示す図である。その構造は、Ｓｉ−ＴＣＰが似ているが、α−ＴＣ
Ｐの結晶とは異なるＨＡとＳｉ−ＴＣＰの２つの主要な相からなる（ＪＣＰＤＳ
ファイル＃９−３４８）。Ｘ線解析スペクトル内の全てのピークはＨＡまたはＳ
ｉ−ＴＣＰのどちらかに帰属させることができ、（β−ＴＣＰまたはリン酸八カ
ルシウムなどの）他の相に特徴的であるピークの分布はバックグラウンドから識
別されなかった。

【００３０】図３は、焼結温度を増加すると、膜の組成が変化したことを示す図である。膜
を８００℃において１時間燃焼すると、膜の組成は９４％のＨＡおよび６％のＳ
ｉ−ＴＣＰであり、９００℃では、６２％のＨＡと３８％のＳｉ−ＴＣＰの混合
物であり、１０００℃では、組成は３３％のＨＡと６７％のＳｉ−ＴＣＰであっ
た。焼結期間の関数としての組成および膜の形態の変化は、設定した温度に維持
した炉の中に石英上の薄膜が滞留する時間を変更することによって評価された。
コンピュータ制御システムにより、傾斜の比率および温度保持を明確にすること
ができた。図４は、５分間の滞留時間により、１時間の滞留時間後に観察したと
きと同一の平衡相組成が得られたことを示す。走査型電子顕微鏡による検討によ
って示されるように、滞留時間が増加すると結晶粒が成長した。

【００３１】焼結環境の湿度を変更すると同時に、１０００℃において１時間の燃焼条件を
維持することによって、相組成を変更することができた。反応は水蒸気が増加す
ると抑制された。他の外部要因またはコロイド懸濁液への添加剤の添加は、石英
上の薄膜について得られた結果を有意に修正するものではなかった。

【００３２】光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡および透過型電子顕微鏡分析は、石英上の焼結
膜は、図５および６（ａ）に例示する矛盾のない形態を有することを示す。位相
コントラストを有する光学顕微鏡（×２０）下では膜は半透明の多結晶を含むよ
うに見えるが、走査型電子顕微鏡（×１０Ｋ）を使用して得たより高倍率では、
表面の形態は図５からわかるように、空隙率の高い丸い粒子が相互に連結したも
のである。これらの粒子の平均径は焼結時間および焼結温度に依存する。ほとん
どの条件下において、平均サイズは０．２〜１μｍの間にあり、サイズは焼結時
間および温度と共に増加する。個々の粒子の断面の透過型電子顕微鏡分析（図６
（ａ））は粒子本体内にナノ多孔質が存在することを示す。これらの多孔質性は
電子ビームへの暴露時間が延長されても変化しないこと、従って試料に固有のも
のであり、試料製造時の人為的な結果ではないことを留意することが重要である
。下層の顆粒構造はサイズが約５〜１０ｎｍであった。これは、図６（ｂ）から
わかるように、石英上の乾燥しているが未焼結の薄膜において観察される個々の
顆粒のサイズを反映していると思われた。

【００３３】粒子の集塊の形成を検討するために、コロイド懸濁液の少量を種々のエージン
グ時間後の粒子サイズについて分析した。図７は、測定した粒子サイズの顕著な
変化が２４時間のエージング期間中に生じることを示す。最初の測定では、１μ
ｍより小さいサイズの粒子が得られ、８時間後では１０μｍより大きいサイズの
粒子まで増加したが、その後２４時間後では約１μｍまで減少した。これは微細
な沈殿物の集塊を示し、最も安定な構造は０．２〜１．０μｍの範囲の直径を有
する。このような集塊のその後の焼結は、石英上の薄膜の基本的な形態およびバ
ルクセラミックスのミクロ多孔質の原因となる。

【００３４】粉末として燃焼した沈殿物、または石英基質上に製造した薄膜の間の差の起源
を理解するために、石英上の膜を１時間燃焼し、その後、電子誘導性エネルギー
分散型Ｘ線分光計（ＥＤＸ）を使用して石英界面からの距離の関数として元素の
組成について分析した。ケイ素の濃度は界面からの距離と共に減少したが、ケイ
酸カルシウムなどの化合物のＸＲＤピークは同定することができなかった。これ
らの結果は、石英基質から拡散するＳｉは薄膜の形態および結晶性を修正する際
に重要な役割を果たすことを示唆した。

【００３５】 [添加剤を添加したｍＨＡ粉末の分析] 反応式（１）のコロイドに、選択した添加剤を合わせて製造した粉末は、１０
００℃において焼結すると、独自のリン酸カルシウム組成を生じることを実証し
ている。ＨＡの後続化合物への変換反応の変更、ケイ素置換によるＨＡおよび後
続生成物の結晶構造の変更および添加剤の表面拡散、または添加剤に誘導される
表面特性の変化による形態の変化などの、この温度範囲における添加剤としての
ケイ素のいくつかの考えられる作用が最初に仮定された。

【００３６】これらの可能性は、処理条件または添加剤の存在が最終生成物を変化させた、
セラミック薄膜、粉末およびバルク材料の形成によって評価された。処理工程の
変更および添加剤の選択を規定するための最初の基礎は、化学熱力学分析施設（
ＦａｃｉｌｉｔｙｆｏｒｔｈｅＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＣｈｅｍｉｃａ
ｌＴｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ（ＦＡＣＴ））のデータベースおよびプログ
ラミングを使用した平衡熱力学の掲載により決定した［２３］。図８は、温度処
理雰囲気下における温度の逆数（Ｋ^-1）およびＨ₂Ｏ分圧の関数として、Ｃａ− Ｐ系について予測される算出した状態図を示す。ダイヤグラムは閉じた化学系に
適応し、形成に関するギブスの自由エネルギーの文献値の大型データベースを使
用する。相の境界を設置する大次元行列の座標について最も安定な相を算出する
。ＨＡは低いＨ₂Ｏ分圧下で１１００℃より低い温度ではβ−ＴＣＰに分解する。α−ＴＣＰは約１１００℃より高い温度において形成される。予測はＨＡセラ
ミックの高温結晶構造解析データに一致する［２４，２５］。線図の最も下の斜
線に対応して、分解反応は反応式（２）に表される。

【００３７】

【化２】

【００３８】ＨＡのＴＣＰへの変換と同時にＣａＯが形成され、Ｈ₂Ｏが放出されるので、ＣａＯおよびＨ₂Ｏの活性が変化すると、相境界の位置が変更されるはずである。上方の斜線は、ＣａＯの活性が激しく低下するときの相の境界を示す。この影
響は、ＣａＯをＳｉＯ₂などの他の化合物と化学的に組み合わせることによって実際に得ることができる。シリカ（ＳｉＯ₂）の存在下では、得られた化合物はいくつかのケイ酸カルシウムの１つまたは２つ以上あった。反応式（３）に示す
ように、ＣａＯをＳｉＯ₂と合わせるとき予測される活性をＣａＯが有する場合には、８００〜１１００℃の温度範囲における分解境界は、ほぼ一致することを
計算は示している。しかし、リンを含有する最も安定な変換生成物はβ−ＴＣＰ
である。これは、天然型のβ−Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂としてのマグネシウムをドープしたＨＡを主成分とする鉱物フィトロッカイトの広範な観察に一致している。Ｆ
ＡＣＴデータベース内で入手できる情報に基づくと、ＣａＳｉＯ₃が形成するときβ−ＴＣＰが核とならないことおよびＳｉ−ＴＣＰが準安定な同素形として形
成することを仮定する以外には、１０００℃より低い温度で変換生成物としてα
−ＴＣＰに類似した相が観察されることを説明することができない。

【００３９】

【化３】

【００４０】化学熱力学に基づくと、ＣａＯの活性を変化させる任意の反応は状態図を変更す
ることがわかる。反応式（４）におけるように、ＴｉＯ₂などの酸化物はＣａＯとの生成物はわずかに１種であり、従って、作用がより予測可能となりうる。Ｓ
ｉと同様の計算は、水の同様の分圧に対して、Ｔｉの相境界はわずかに低い温度
のところに位置することを示した。

【００４１】

【化４】

【００４２】１ｍｏｌのＳｉＯ₂から１ｍｏｌのｍＨＡの添加剤濃度を使用して製造した粉末のＸ線解析パターンは、石英上の薄膜について得られたものと同様であること
を図９は示す。この試料については、ケイ素をテトラプロピルオルトシリケート
として２メトキシエタノールに添加した。スペクトルをＪＣＰＤＳファイルと比
較し、ＨＡとＳｉ−ＴＣＰの混合物であると結論づけた。その後の実験は、相組
成は、添加剤に２メトキシエタノール、２，４−ペンタンジオンを添加するかま
たは担体を添加しないかどうかに無関係であることを実証した。図１０は、Ｘ線
解析によって測定したとき、ケイ素含量の関数として１０００℃において１時間
焼結した粉末の相組成を示す。相は、Ｓｉ／ｍＨＡ相対モル比が約０．６である
場合において主にＨＡから主に新規化合物（Ｓｉ−ＴＣＰ）へのスイッチとなる
。粉末からセラミックペレットが形成するとき変換はわずかに大きい。一定のレ
ベルの変換は処理条件に依存するので、典型的なＳｉ−ＴＣＰ：ＨＡの範囲は２
０：８０から８０：２０である。シグナルとノイズの比の増加および粉末のθ−
２θＸ線解析スペクトルで明白な２θの関数としてのバックグラウンドの、より
直線的な変化によって、粉末の相組成の測定精度は増す。１：１を越えるモル比
では添加剤の飽和が明白であり、さらなるケイ素の導入の抑制を示す。図１１（
ａ）は、Ｓｉ−ｍＨＡから形成したペレットの結晶形態が石英上の薄膜において
観察されるものと同様であることを示す。セラミックは、多孔質の局所化程度の
大きい、平均サイズ０．２〜１．０μｍの丸く相互に連結したした粒子を含む。
本発明の化合物の製造条件を変更すると、サイズ範囲０．１〜２．０μｍの粒子
を含む所定の範囲のミクロ多孔質構造の形成が可能になる。図１１（ｂ）は、図
１１（ｃ）に示す生体の骨に生ずるものと同様の破骨細胞による吸収の強力な証
拠を示す。

【００４３】添加剤としてＴｉを使用して製造した粉末のＸ線解析パターンも、Ｔｉの添加
の結果、変換が生じることを示す。しかし、形成したＴＣＰの主要な相はβ−Ｔ
ＣＰであり（図１２）、変換の程度は添加剤と共に使用した担体に依存するので
、結果はさらに複雑であった。さらに、セラミックペレットを形成する粉末を粉
砕し、処理すると、変換の程度が増大した。結果を図１３に要約する。図１３（
ａ）および１３（ｂ）は、それぞれ、粉末およびセラミックペレットに対する担
体を含有しないチタン添加物の影響を示す。元の粉末を粉砕し、圧縮し、再度焼
結することによって形成したペレットでは実質的な変換のみが生じた。担体とし
て２Ｍｅを使用したとき、チタンの添加は同様であるかまたは効果を低下する（
図１３（ｃ）および１３（ｄ））。ＡＣＡＣを担体として使用したときのみ、ｍ
ＨＡ１ｍｏｌあたり約０．５ｍｏｌのＴｉＯ₂で実質的な変換が生じ、再度粉砕したペレットにおいてより効果的にこの変換が生じる、図１３（ｅ）および図１
３（ｆ）。特に、セラミックペレットでは、相組成は実質的な分画のβ−ＴＣＰ
を示す。Ｔｉが添加剤である場合に粉末から形成したペレットのミクロ構造は粒
子サイズが約０．３μｍであることを示した。

【００４４】Ｓｉ添加剤とＴｉ添加剤の影響の差の最も簡単な解釈は、添加剤の沈殿の影響
の観察および粉末の粉砕およびペレット形成後に変換の程度に観察される変化に
基づいている。Ｓｉ系添加剤の場合には、沈殿の程度は、実質的に担体およびセ
ラミックペレットが形成されるときに生ずる変換の程度の比較的わずかな変化に
関係なかった。対照的に、添加剤をＣａ−Ｐコロイド懸濁液（担体および２Ｍｅ
を含まない）に添加したとき沈殿が生じる場合にはＴｉ添加剤は無効であった。
沈殿が生じない場合（ＡＣＡＣ）およびペレットを形成する粉末を粉砕し、その
後再度焼結する結果変換がより強力になる場合にはＴｉ添加剤は有効であった。
ＨＡからＴＣＰへの変換には、おそらく、添加剤の種類によってコロイド懸濁液
内に沈殿させられたｍＨＡ粒子の表面の官能基による、添加剤とＨＡとの密接な
接触またはｍＨＡ粒子表面への添加剤種の吸着が必要である。添加剤およびｍＨ
Ａが別個の種として沈殿する場合には、強力な物理的内部混合および熱処理の結
果のみにより変換が生じる。

【００４５】比較目的のために、同様の相組成および表面形態を有するセラミックを製造す
る試みにおいて、市販の粉末（表１を参照）を等しく熱処理することによって基
準材料を製造した。市販の粉末は純粋な化合物として、および担体に無機粉末ま
たは金属有機物種として添加する選択した添加剤と合わせて処理した。Ｘ線解析
の結果は、市販のＨＡ（ｃＨＡ）の変換は生じるが、結果として主に生じる相は
β−ＴＣＰであることを示す。典型的な相分布は７３％のβ−ＴＣＰ、２０％の
α−ＴＣＰおよび７％のＨＡである。これらの結果は、反応式（２）および（３
）において認識され、図８に例示した熱力学によって予測される相組成と一致す
る。これらの粉末から製造したセラミックの表面形態は、ぎざぎざで壊れた形態
を示し（図１４ｂ）、相互接続はほとんどなく、粒子サイズはコロイドを主成分
とするｍＨＡペレット（図１４ａ）で観察されるよりも大きい次数であった。ミ
クロ多孔質形態の証拠は粒子の表面領域にしかみられない。この様式で製造した
ペレットは破骨細胞による吸収の適応性を示さない。

【００４６】添加剤を添加したｃＨＡ粉末の固体状態の化学は、温度、湿度および添加剤の
関数としての変換挙動は反応式（２）〜（４）に一致することを示唆している。
特に、添加剤のｃＨＡ粉末への物理的混合が起きるとき、化学熱力学によって予
測されるβ−ＴＣＰ相が観察される。比較として、未沈殿のケイ素添加剤とＣａ
−Ｐコロイドの混合が生じる場合には、得られる相はＳｉ−ＴＣＰである。この
相は平衡熱力学の予測に一致しないが、Ｃａ−Ｐ格子内にＳｉが存在することと
密接に関連する。ＦＡＣＴデータベースを使用してスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ
）（登録商標）化合物の遷移の相境界を予測するために、ギブスの自由エネルギ
ーの新たな値を必要とする。

【００４７】反応式（３）および（４）によって予測される反応生成物の存在を観察する試み
において、ＨＡまたはＴＣＰ構造内の添加剤の位置を評価する技術を使用して、
スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）化合物の起源および形成メカニズム
の確認を検討した。

【００４８】驚くべきことに、Ｓｉが選択された添加剤であるコロイドを主成分とする組成
または混合粉末組成についてとったＸ線解析スペクトルにはケイ酸カルシウムの
ピークは同定されなかった。これは、Ｓｉはリン酸塩格子内で分散または置換さ
れた相を形成することを示唆している。これまでの研究者ら［２６，２７］は、
ケイ酸カルシウムおよびβ−ＴＣＰは関心のある組成範囲にわたって高温（＞１
３５０℃）において混合固溶体を形成することを示唆した。これらの以前の実験
で報告されたＸ線解析スペクトルはα−ＴＣＰ、または本発明によって記載され
ているスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）のスペクトルと一致しなかっ
たので、本発明の化合物の独自性を実証している。本発明の研究では、市販のＣ
ａＳｉＯ₃をｃＨＡまたはβ−ＴＣＰ粉末と物理的に混合し（表１）、次いで１２５０℃において大気中でアルミナるつぼ中で８時間焼結したとき、ＣａＳｉＯ ₃ はスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）化合物（Ｓｉ−ＴＣＰ）に一致する結晶構造解析相を核とすることを結果は示した（図１５）。スケライト（Ｓ
ｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）への変換程度は反応温度が上昇すると増加する。１
２５０℃以上の温度では、存在するＳｉの量に依存して、粉末混合物は融解物を
形成する傾向の増加を示すので、ミクロ多孔質構造がなくなる。

【００４９】２θ_Cu＝３０〜２θ_Cu＝３１°の間において幅０．２２５°のガウス理論ピー
ク形状をとるスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）とα−ＴＣＰのＸ線解
析スペクトルの３つの主要なピークの比較は、格子パラメーターの増加によって
生ずる約０．１°から下方に２θのシフトがＳｉ−ＴＣＰに見られることを示す
（図１６）。この大きなシフトの存在はＸ線解析スペクトルに存在するＨＡピー
クの位置を綿密に調査することにより確認された。ＨＡピーク、２θ_Cu＝３１．
８°はＪＣＰＤＳファイルによって予測されるものの０．０１°以内にあったの
で、装置は較正が正確であることが保証された。Ｓｉ⁴⁺（ＣＮ＝４はＩＲ＝０．
２６Å）がＰ⁵⁺（ＣＮ＝４はＩＲ＝０．１７Å）部位において置換する場合には
、下方２θへのα−ＴＣＰＸ線解析スペクトルのピークシフトが起きると考えら
れるが、格子構造はＴＣＰの酸素多面体が優位を占めるので、その影響は大きく
ないと考えられる。Ｓｉが表面の化学的官能基であるコロイド粒子に対してのみ
１０００℃において置換反応が起きるという事実は、低い温度範囲では置換の速
度が非常に低いことを示唆する。

【００５０】 [核磁気共鳴法による研究] Ｓｉ−ｍＨＡ粉末についてマジック角ＮＭＲ研究を実施した。Ｓｉ−ｍＨＡ粉
末に存在する相と同様の割合のｃＨＡ、α−およびβ−ＴＣＰ、ＣａＳｉＯ₃並びにＳｉＯ₂の簡単な物理的混合物と比較した。Ｓｉ−ｍＨＡでは、いかなる測定条件下でもＳｉシグナルは観察できなかった。ＣａＳｉＯ₂および非晶質のＳｉＯ₂について測定したシグナルと注意深く比較することにより、化合物または局所的な構造を測定することができる最も低いレベルの感度に設定した。図１７
は、ｃＨＡと１０％の等しい割合のＣａＳｉＯ₃とＳｉＯ₂の単純な物理的混合物
から得られたＮＭＲスペクトルを比較しており、シグナルは１２０，０００パル
ス以上で平均したものである。Ｓｉ−ｍＨＡにはいかなるＮＭＲシグナルも見ら
れないことは、ＳｉはｍＨＡの結晶構造全体に高度に分散されているので、明白
に規定できる位置または化合物を同定することができなかったことを示す。

【００５１】 [赤外分光法による研究] 図１８は（ａ）ｃＨＡ、（ｂ）ｍＨＡおよび（ｃ）Ｓｉ−ｍＨＡの焼結後の粉
末の赤外スペクトルを比較する。６００ｃｍ^-1付近の最も低い波数に見られるピ
ーク対は類似しているが同一ではない結合が存在することを示す。ｃＨＡおよび
ｍＨＡ粉末（添加剤なし）のスペクトルは一般に類似している。ケイ素の添加に
よりＰ−Ｏ伸縮ピークは実質的に狭くなり、位置は１０４８から１０６５ｃｍ^-1 にシフトする（図１９）。

【００５２】これらの変化を評価するために、ＣａＳｉＯ₃、ＣａＯ、ＳｉＯ₂および市販の
β−ＴＣＰのＩＲスペクトルを調べた。ＣａＳｉＯ₃スペクトルは、Ｓｉ−ｍＨＡ粉末のスペクトルではどこにも見られない一連の明白なピークを７１７、５６
３および４３４ｃｍ^-1に示す。ＣａＯは４６３ｃｍ^-1より低いところに強いバン
ド配列を有する。これもＳｉ−ｍＨＡスペクトルには観察されない。ＳｉＯ₂スペクトルは、１１０４ｃｍ^-1にＳｉ−Ｏ結合に特徴的である非常に強く、解像度
の高いピークを示す。Ｓｉ−ｍＨＡスペクトルの解釈は、Ｓｉ−Ｏ結合吸収は純
粋なＳｉＯ₂より低い波数の位置で生じるということである。Ｐ−Ｏ伸縮の明らかなシフトはＳｉ−Ｏピークの成長によって説明することができる。ケイ素とリ
ンは周期律表で互いに並んで位置し、同様のイオン半径を有するので、Ｓｉ−Ｏ
およびＰ−Ｏピークが似た位置に生ずると考えられるのは論理的である。Ｐ−Ｏ
ピークがシフトすると考えられることは、新規なケイ素化合物スケライト（Ｓｋ
ｅｌｉｔｅ）（登録商標）の形成を示す。

【００５３】ＩＲ分析に基づいたケイ素置換の構造モデルは、格子全体にケイ素分子が分散
したＴＣＰ様およびＨＡ様材料の結晶格子である。これはＮＭＲおよびＸ線解析
の結果と一致している。Ｐ−Ｏピークの狭窄は、添加剤を加えていないｍＨＡと
比較して、構造内にＰ−Ｏ結合の類があまり広くなく分布しているか、または結
晶性が増していることを示唆している。

【００５４】 [スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）化合物] 細胞に基づく生理活性と通常の生理的ｐＨであるｐＨ６．４〜７．３における
溶解への抵抗性との重要な関連は、添加剤で安定化された化合物とミクロ多孔質
形態の存在である。この形態は、平均サイズ０．２〜１．０μｍの粒子の焼結に
よって生ずる。低温において生物学的な培地に実質的に不溶性であり、添加剤と
してケイ素を使用したＳｉ−ＴＣＰ相の存在は予期されず、構造全体にわたって
置換されたＳｉの分布によって誘導される。粒子の基礎構造は約１〜２０ｎｍの
サイズ範囲の顆粒の集塊であることを考慮すると、ケイ素添加剤の均一な分散お
よび個々の顆粒表面の官能性は集塊全体へのケイ素ゾルの透過によって保証され
る。この検討における主要な局面は、ＨＡの分解によって生ずるα−ＴＣＰ相を
ケイ素が誘導するのではなく、むしろ、リン位置でのケイ素の置換によってＳｉ
−ＴＣＰ相である新規生体材料化合物を形成することを決定することである。ケ
イ素がＳｉ−ＴＣＰ化合物を誘導するということは、本明細書では、リン酸カル
シウム系の結晶構造解析およびＣａ−Ｐ格子へのケイ素置換に関連する欠陥の化
学的性質によって説明することができる。本明細書に記載するケイ素のイオン半
径とは異なるが、Ｃａ−Ｐ格子内に置換することができるイオン半径を有する他
の添加剤も本発明の化合物のために包含されることを当業者は理解するだろう。
従って、本発明の化合物は添加剤としてケイ素のみに制限されない。

【００５５】「有効イオン半径」がこれらの検討において基準用語として選択されているこ
とを認識することが重要である［３４］。本明細書において提供されるイオン半
径の仕様は配位数４、６または８の有効イオン半径を反映する。本発明を実施す
る際には「イオン結晶半径」を使用することもできるので、本明細書に記載する
本発明の化合物および本発明の化合物式の同等な仕様を規定するために使用する
ことができることは当業者に明らかである。種々の元素の有効イオン半径および
イオン結晶半径の概要を表２に示す。

【００５６】ＨＡ格子内でＳｉを置換する場合には、Ｓｉ⁴⁺（ＣＮ＝４はＩＲ＝０．２６Å
）のイオン半径は、Ｓｉ⁴⁺がＰＯ₄ ³⁺の四面体内のＰ⁵⁺（ＣＮ＝４はＩＲ＝０．１７Å）部位に入ることができるが、Ｃａ²⁺（ＣＮ＝６はＩＲ＝１．０Å）部位
にも含まれることを示唆している。格子の歪みおよび補償欠陥は２つの場合で大
きく異なり、共有結合性の影響は実質的に結果を変更している。Ｐ⁵⁺部位へのＳ
ｉ⁴⁺の低温置換はあまり歪みを生じず、共有結合を十分に収容する。ケイ素と酸
素の半径比は、酸素格子へのケイ素の四面体配位に必要な比率に一致している。
このような置換は、電荷補償のための正に荷電した１つの欠陥の形成を必要とす
る。明白な欠陥はケイ素イオン２つごとに１つの酸素の空格子点があることであ
る。すでに形成されているＰＯ₄ ^3-の四面体内の酸素とリンの結合を置換するのに必要なエネルギーが重要である。理論的には、適当なイオン半径と原子価３以
上のイオンのＣａ²⁺部位における置換も電荷補償となると考えられる。このよう
な元素はＣｅ、Ｌａ、Ｓｃ、ＹおよびＺｒを含んでもよい。生体材料として使用
するための特定の用途により、特定元素の使用に関する制限が存在する場合があ
る。

【００５７】Ｓｉ−ＴＣＰ化合物を形成する際に、組成分析は、ＣａとＰの比が約１．６７
（ＨＡ）から１．５（ＴＣＰ）に低下することを示唆している。これは、（１）
格子からのカルシウムの脱離、または（２）追加のリンもしくはリンと置換する
元素の導入によって誘導されると考えられる。格子のカルシウム含量の低下は、
理論的には、構造内に分布するケイ酸カルシウムの生成によって起こると考えら
れる。しかし、十分に規定された化合物としてのケイ酸カルシウムの証拠はＮＭ
ＲまたはＩＲの結果のどちらにも見つけることができない。従って、広範なケイ
酸置換が生じ、格子内に多数のＳｉ置換Ｐ−Ｏ部位を形成しているはずである。

【００５８】Ｔｉ⁴⁺の場合には、（ＣＮ＝４はＩＲ＝０．４２Å）のイオン半径はＰ⁵⁺部位
における置換を阻止する可能性があり、従って、それは格子内の結晶のより一般
的な格子間位置に入るはずである。チタンは、安定化されたＴＣＰを製造するた
めの結晶構造を変更する際に、あまり有効でないことが実証されているので、こ
れは、Ｓｉ−ＴＣＰ相の核化が、リン部位におけるケイ素の置換に密接に関連し
ていることを示唆している。特に、実際には、純粋なα−ＴＣＰではなく、α−
ＴＣＰに類似しているが異なる結晶構造を有するＣａ−Ｐ−Ｓｉ化合物であると
いう観察された相が、新規化合物の溶解度の低さおよび予測された分解状態図に
関する矛盾を解決する。

【００５９】Ｃａ−Ｐ状態図の結晶構造解析は広範に検討されており、アパタイト［２８］
、β−ＴＣＰ［２９，３０］およびα−ＴＣＰ［３１］と比較されている［１２
］。αおよびβ−ＴＣＰの構造には大きな差が見つけられており［１２，３１］
、同様に、α−ＴＣＰ、アパタイトおよびカルシウムシリコ−リン酸塩化合物と
グラセライト構造との間には大きな類似性がみられている［３２］。リン酸塩格
子の主要な成分はＰＯ₄ ^3-の四面体の存在であるが、これらの構造は複雑な格子全体にわたってかなり異なることがある。例えば、α−ＴＣＰでは、Ｐ−Ｏ距離
は１．５１６から１．５６８Åまで変わり、Ｏ−Ｐ−Ｏ角は１０４．１から１１
５．２°まで変わる。このような部位におけるＳｉの置換はこのような添加剤の
環境範囲を含む。

【００６０】エリオット（Ｅｌｌｉｏｔｔ）［３３］によると、ＨＡの空間基は３種類の垂
直すなわち柱状対称を有する。構造中のＣａ²⁺イオンの５分の２を占める３倍軸
に沿ってｃ軸パラメーターの２分の１の間隔をおいて配置される円柱状のＣａ²⁺ イオンが存在する。これらのイオンはＣａ（１）の命名を与えられている。この
Ｃａ²⁺イオンには、３つの酸素原子が１つの円柱由来で、４つめの酸素原子が隣
接する円柱由来であるＰＯ₄四面体が結合している。結果として得られるものは、ＰＯ₄四面体と網の目のように囲まれたＣａ²⁺イオンと残存するカルシウム、Ｃａ（２）およびＨＡ構造を作るＯＨ^-などのイオンを含有する溝との三次元網目構造である。

【００６１】 α−ＴＣＰ構造は、ｃ軸と平行なＣａ²⁺とＰＯ₄ ³⁺の円柱構造も含む［２８］。この円柱は、実際には、陰イオン陰イオン円柱構造．．．ＣａＣａＣａＣａ．
．．．．および陽イオン陰イオン円柱構造．．．ＰＯ₄ＣａＰＯ₄□ＰＯ₄ＣａＰＯ₄□ＰＯ₄ＣａＰＯ₄．．．．であり、□は空格子点である［１２］。この空格子点が存在することのより、Ｐ⁵⁺部位におけるＳｉ⁴⁺の置換を収容するのに必要
な隣接するＰＯ₄ ^3-にＯ^2-空格子点を容易に形成することができる。類似の陽イオン陰イオン円柱構造は、空格子点がＫ⁺イオンによって占められている以外は、グラセライト、Ｋ₃Ｎａ（ＳＯ₄）₂において生ずる。グラセライトとアパタイト構造には強力な類似性が存在する［２６］。アパタイト構造は、アパタイト単
位胞体の隅の陽イオン陽イオン円柱構造を陰イオン円柱構造（ＯＨ^-またはＦ^-）
と交換することによって、α−ＴＣＰの構造から誘導することができる。α−Ｔ
ＣＰの残りの陽イオン円柱構造はアパタイトでは円柱状Ｃａ（１）イオンとなる
が、α−ＴＣＰの陽イオン陰イオン円柱構造を形成するＰＯ₄ ^3-およびＣａ²⁺イオンは、アパタイトのＰＯ₄ ^3-およびＣａ（２）イオンとほぼ同じ位置を有する。グラセライト構造をシリコカルノタイトＣａ₅（ＰＯ₄）₂ＳｉＯ₄［３０］およ
びα−Ｃａ₂ＳｉＯ₄［３１］に関連させることはこの分析にとって重要である。
これは、Ｃａ₂ＳｉＯ₄−Ｃａ₃（ＰＯ₄）₂の系がグラセライト構造に基づいて高温において連続した系列の固溶体を形成するという報告と一致する［２７］。

【００６２】対照的に、ＨＡとβ−ＴＣＰの構造にはこのような類似性はない。β−ＴＣＰ
構造は、層がｃ軸に垂直である、親格子であるＢａ（ＶＯ₄）₂の歪曲したもので
ある。構造中の陽イオン間には円柱構造関係はない。Ｃａ²⁺イオンの大きさのた
めに、親格子と比較して構造中のＰＯ₄四面体の数が少なく、六角形の単位胞体内の式単位の数が少ない。２種類のＣａ部位がβ−ＴＣＰ単位胞体内に存在する
。Ｃａ（５）として周知のものが完全に占有しているが、Ｃａ（４）として周知
の特定の組の陽イオン部位は半分だけを占有している［１２］。ＴＣＰをＭｇ²⁺ （ＣＮ＝６はＩＲ＝０．７２Å）で処理すると、Ｍｇは最初ランダムにＣａ（４
）およびＣａ（５）部位に分布するが、その後はＣａ（５）部位だけを置換する
。Ｍｇ²⁺はＣａ²⁺（ＣＮ＝６はＩＲ＝１．０Å）より小さく、Ｃａ²⁺はＢａ²⁺（
ＣＮ＝６はＩＲ＝１．３５Å）より小さいので、Ｂａ（ＶＯ₄）₂構造の当初の歪
曲が起こり、β−ＴＣＰ構造はＭｇ²⁺の添加により安定化されて、天然型鉱物フ
ィトロッカイト(whitlokite)を形成する［３１］。実際、高温においてβ−ＴＣ
ＰにＭｇを添加すると、構造をα−ＴＣＰ範囲内で安定化させる傾向がある。Ｔ
ｉ⁴⁺などのイオンを添加する場合には、わずかに大きいイオン半径（ＣＮ＝６は
ＩＲ＝０．６１Å）は、Ｃａ（５）陽イオン部位に置換によって収容され、結果
はＭｇ²⁺よりも明確にされないことを示唆していると考えられる。電荷補償欠陥
が必要であるので、Ｃａ（４）部位におけるＣａ²⁺空格子点の安定性または形成
がこの目的となると考えられる。従って、一旦ＴＣＰが形成されたら、置換Ｔｉ
はβ相を安定化するはずである。

【００６３】本明細書において評価されている化合物の特徴は、沈殿物と添加剤との間に密
接な接触が生じたときのみスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）構造が得
られるということである。ケイ素が比較的低温においてすでに形成され、燃焼処
理済みの粉末に添加されると、得られる焼結後の相は主にβ−ＴＣＰである。こ
の場合には、ケイ素は上記のチタンについて記載したものと同様の役割を果たし
、簡単には、反応式（３）によるＨＡの分解の際に、ＣａＯの活性を低下させる
作用をする。ケイ素などの添加剤と密接に関連して沈殿するコロイド粉末の場合
には、表面の活性が高くなるだけでなく、強力に官能基化された錯体が溶液およ
び沈殿した顆粒の界面に形成される。焼結することにより、必要な酸素空格子点
と共にＰＯ₄ ^3-およびＳｉＯ₄ ^4-の四面体の範囲が確立される。この場合には、グ
ラセライトに基づいたＳｉ／Ｐ相の核化が起きる。これまでは、これはα−ＴＣ
Ｐの一形態として解釈されていたが、実際には、独自の溶解度値および生理活性
値を有する全く異なる化合物である（Ｓｉ−ＴＣＰ）。従って、結晶相組成、表
面形態およびバルク表面形態は、化学的な活性および、出発材料が沈殿しＳｉ⁴⁺ カチオンが置換される位置を制御する程度に集塊される状態に由来する。

【００６４】また、ケイ素は最も広範に研究されており、本発明において好ましい置換元素
であると考えられるが、リン酸カルシウム格子の結晶構造全体に入り、分布する
ことができ、本発明の化合物を形成することができるいかなる添加剤もケイ素と
交換することができることは当業者に周知である。従って、本発明は置換元素と
してケイ素だけに制限されるのではなく、例えばホウ素などの約０．１〜０．４
Åの好適なイオン半径を有する他の好適な元素を含んでもよい。ケイ素またはホ
ウ素以外の他の添加剤も本発明の化合物に存在してもよいことも理解される。こ
のような元素は、このような元素または酸素、あるいはそれらの両方の量が本発
明の化合物に添加される添加剤の電荷補償の均衡をとる作用をすることができる
Ｃａ−Ｐ格子の一部を形成することもできる。このような添加剤はＣｅ、Ｌａ、
Ｓｃ、ＹおよびＺｒからなる群から選択されてもよい。

【００６５】本発明の新規化合物は、カルシウムヒドロキシアパタイト、α−ＴＣＰ、β−
ＴＣＰ、リン酸八カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウム、酸化
カルシウムおよび他の同様の材料などのリン酸カルシウム材料と組み合わされて
も良いことも当業者に理解される。得られた組み合わせは物理的な混合物または
固溶体としてであってもよい。また、機械的強度および靱性を増すために、ポリ
マーまたは微細繊維などの他の添加剤を本発明の化合物にさらに添加してもよい
。これらの添加剤の粒子サイズは、添加剤がマクロファージの作用による貪食に
より除去されることができるように選択することができる。複合構造を形成する
ために本発明の化合物と組み合わせて金属が存在してもよい。このような構造も
本発明において具体化される意図がある。

【００６６】要約すると、新規なリン酸カルシウム系生体材料化合物が製造され、詳細に
評価された。本発明の新規な生体材料化合物は以下の２つの主な特徴を示す。（
１）焼結の結果、新規化合物を含む安定化されたリン酸カルシウム相を形成する
ために、コロイド沈殿物にケイ素などの添加剤を添加することによって形成され
る独自の組成。（２）相互接続型粒子の網目構造を製造するために、コロイド沈
殿物内での粒子の集塊および材料の焼結によって生ずる特徴的なミクロ多孔質形
態。

【００６７】数多くの困難な分析試験および複雑なデータ解釈により、本発明の安定化され
たリン酸カルシウム化合物は、スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）と呼
ばれ、ＨＡ、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰまたは他の好適なリン酸カルシウム相と合
わせて存在してもよい、添加剤で安定化された新規な構造物であることが本明細
書において明らかにされている。本発明の新規な化合物は、式（Ｃａ_1-wＡ_w）_i ［（Ｐ_1-x-y-zＢ_xＣ_yＤ_z）Ｏ_j］₂（式中、Ａは、約０．４〜１．１Åのイオン半
径を有する元素から選択され、Ｂ、ＣおよびＤは、約０．１〜０．４Åのイオン
半径を有する元素から選択され、ｗは０に等しいかまたゼロより大きいが１より
小さく、ｘは０に等しいかまたはゼロより大きいが１より小さく、ｙは０に等し
いかまたはゼロより大きいが１より小さく、ｚは０に等しいかまたはゼロより大
きいが１より小さく、ｘ＋ｙ＋ｚはゼロより大きいが１より小さく、ｉは２に等
しいかまたは２より大きいが４より小さいかまたは４に等しく、ｊは４−δに等
しく、δはゼロに等しいかまたは０より大きいが、１に等しいかまたは１より小
さい）を有することがわかっている。用語ｗおよびδは本発明の化合物に存在す
る元素の電荷補償を提供するように選択することができる。

【００６８】重要な処理段階には、反応物が局所的に確実に利用されるように、候補添加剤
としてのケイ素とコロイド懸濁液の粒子との密接な混合が含まれる。これにケイ
素およびリンのイオン半径の類似性を組み合わせ、Ｃａ−Ｐ格子内のリン位置に
おけるケイ素置換に望ましい環境が形成され、ケイ素で安定化されたＴＣＰ構造
が形成される。

【００６９】このような環境における添加されたケイ素の影響は、ＨＡ分解生成物としてＣ
ａＯの活性に影響を与えるだけなので、密接に混合しなければ独自の組成は生じ
ない。同様に、チタンなどの大きいイオンを含む添加剤を使用しても格子のリン
部位に収容されず、それによって重要なリン置換現象が生じない。これらの場合
のどちらにおいても、得られる生成物は、予測されるように、β−ＴＣＰである
。

【００７０】生体の骨の再形成過程に関与するスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）
の能力に関しては、合成骨移植片と実際に生理活性のある骨修復産物を開発する
有意な機会が存在する。

【００７１】［合成骨移植片の用途］本発明の新規化合物からなる、または本発明の新規化合物を一部含む合成骨移
植片は整形外科産業において多大なる用途を有する。特に、外傷修復、脊椎固定
術、再建外科手術、上顎顔面手術および歯科手術の分野における用途がある。

【００７２】損傷した骨を治療するための最良の標品は、通常自己移植術と呼ばれる同種骨
移植である。自己移植術は、骨格損傷部位を修復するために患者の骨格の別の部
分から健康な骨を採取する外科的処置を含む。しかし、自己移植は２回の外科的
処置を必要とする。１回は移植片の採取で、２回目は損傷部位への注入である。
これにより、この処置は非常に高価で、時間がかかるものとなる。また、自己移
植片採取部位において患者がその後慢性的な疼痛を感じることは稀ではない。

【００７３】広範に使用されている別の骨移植技術は、別の個体または動物由来の組織移植
をいう用語である同種移植を使用することである。この場合には、骨をドナーか
ら採取し、患者に注入する。同種移植は種々の好ましくない結果を生じやすい。
例えば、ヒト以外の動物由来の同種移植の使用には、交差感染および免疫学的拒
絶反応を生じる可能性がある。動物組織よりもさらに頻繁に使用されているヒト
起源の同種移植片であっても、注入受容者を拒絶反応および疾患の可能性に晒す
ことがある。

【００７４】スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）を使用することにより、自己移植
に必要な骨採取処置に関連する疼痛および経費が必要なくなる。さらに、スケラ
イト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）は実験室で製造され、完全な合成品である
ので、感染および疾患の伝播の可能性がなくなり、患者による免疫学的拒絶反応
の原因もない。

【００７５】スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）は多目的の骨再建材料の要件を満
たす。局所的な生体の骨成長を速やかに刺激する能力は、安定性と迅速な取り込
みを提供すると同時に、生体の通常の細胞に基づいた骨再形成の過程が徐々に注
入物を吸収し、生体の骨と注入物を交換する。これは、現在の人工的な注入技術
に関連する長期の生体適合性および耐久性に関する懸念をなくす。

【００７６】スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）から製造される製品は、特定の用
途の要件に対処するための種々の形状を含む。例えば、スケライト（Ｓｋｅｌｉ
ｔｅ）（登録商標）を主成分とする製品は微細な粉末または粗い粉末、ペレット
、形作られた三次元片、マクロ多孔質構造、薄膜およびコーティングとして製造
することができる。また、これらの製品は、短期回復を容易にするために、骨成
長因子を組み入れることもできると考えられる。

【００７７】マクロ多孔質形状にスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）を使用するこ
とにより、開いた孔質構造が新しい骨組織が組み込まれる足場として働くことが
できる。マクロ多孔質構造は、本発明の化合物を網目模様のついたポリマーにコ
ーティングし、その後高温分解によってポリマーを除去することによって形成さ
れる。マクロ多孔質構造は、約５０〜１００ミクロンの孔サイズを有する相互接
続型空隙を有する連続気泡構成を含む。このデザインにより、スケライト（Ｓｋ
ｅｌｉｔｅ）（登録商標）は、新たな骨の成長を刺激して、外傷または外科的治
療による主要な組織の損失領域を架橋するために特殊な手段が必要とされる、欠
損部位に注入するための理想的な骨の置換物である。本出願人らは、このような
製品を臨床的に使用するための以下の２つの主な方法を同定した。直接注入法お
よび組織工学法である。

【００７８】［直接注入法］最も簡単な方法は、本発明の生体材料化合物の生理活性な素質が、生体の生理
的な骨修復のメカニズムを刺激する骨格外傷位置にスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ
）（登録商標）足場を直接注入することである。最初の治癒過程が終了すると、
スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）足場は、生体の秩序ある再形成過程
の一部として生体の骨と活発に入れ替わる。

【００７９】製造後の工程としてまたは手術時に骨成長因子を足場に組み入れる、スケライ
ト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）を主成分とする製品のハイブリッド体が可能
である。修復部位に成長因子を利用すると、新たな骨形成の速度が増し、それに
よって患者の回復時間が改善され、全体的な医療費が削減される。

【００８０】［組織工学］組織工学的用途の基礎となる概念は、確立されている骨髄吸引法を使用して患
者の骨格から骨細胞を採取し、次いで滅菌された生物技術施設においてスケライ
ト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）の足場の連続気泡構造に採取した細胞を慎重
に導入すること（細胞播種）である。次いで、細胞を増幅させ、無機物化された
新たな基質で足場を満たすように細胞つきの足場をインキュベーションする。数
週間後、患者に注入するための生物学的な注入物の用意ができる。この生物技術
的骨増殖方法は「組織工学」と呼ばれ、この手法は激しく損傷された骨格部位を
外科医が再建する能力を増大する働きがある。修復部位への導入が成功すると、
スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）注入物は、その後は、骨細胞の現行
の活動によって生体の骨中で再形成される。

【００８１】この方法の優れたところは、間葉幹細胞（ＭｅｓｅｎｃｈｙｍａｌＳｔｅｍ
Ｃｅｌｌ（ＭＳＣｓ））と呼ばれる特定の前駆細胞だけを選択的に抽出して、
増殖することである。生物学的な過程中にこれらの細胞を健康状態に保つために
、それらは好適な物理的担体に結合する必要がある。また、細胞の性能は、有機
性の骨成長因子を添加することにより恩恵を得る。スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ
）（登録商標）は、骨成長因子の取り込み、および特殊化されたＭＳＣｓの結合
を可能にするので、好適な担体である。また、注入し、患者が回復した後には、
スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）足場はその後生体の骨に再形成され
る。

【００８２】直接注入または組織工学的用途にスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）
を使用すると、天然起源の骨移植材料を使用するよりも重要な利点が得られ、結
果として、スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）の製造は、整形外科医の
好ましい治療法として自己移植法に代わる可能性を有する。

【００８３】スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）材料から製造される注入式製品の
主要な利点は以下のとおりである。注入部位における局所的な生体の骨成長を速
やかに刺激するので、早期安定性および十分な取り込みが提供される。長期生体
適合性および有効性を保証する。最新の組織工学的用途に使用するための生理作
用のある足場として作用する。従来の自己移植に必要な２回の外科処置に伴う経
費および慢性疼痛をなくす。免疫学的拒絶反応および感染の伝播の危険をなくす
。製品は異なる形状で利用できるので、種々の整形外科的用途の要件を満たす。
生体の骨の治癒およびその後の再形成速度をさらに増すことができる成長因子の
使用を可能にする。徐放性薬物投与の一手段を提供する。治療機能が終了すると
、生体の骨再形成の過程により生理的に消失する。

【００８４】［薬物の担体としての用途］スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）生体材料は、骨の治癒および再形
成過程をさらに増大するために、本発明の化合物に選択された薬剤を導入するた
めにも使用することができる。これに関しては、スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）
（登録商標）を主成分とする製品に組み入れられている薬剤は、注入部位におい
て予測どおりに放出されるので、骨再生過程を助けるために利用可能となる。ス
ケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）生体材料は適当な薬剤の徐放性基剤と
しても設計されることができる。

【００８５】スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）を主成分とする製品に組み入れる
ための主な候補薬剤は選択された骨成長因子である。これらのタンパク質は、健
康な骨組織を成長させ、維持するのに特に重要であることが確認されている。特
に、外傷により損傷した骨部位に適用すると、生体の骨の成長が増大され、それ
に対応して全体的な治療応答が改善される。しかし、このような治療用生物物質
を部位に送達し、適当な濃度の薬剤を確実に局所的に放出するための適合性のあ
る担体系が必要である。注入研究は、スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標
）生体材料から製造した製品は薬物の担体として使用するのに好適であることを
示している。骨の治癒過程を助けることができる、例えば抗生物質などの他の薬
剤もスケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）化合物に組み入れることができ
ることを当業者は理解する。

【００８６】生体の骨の固定を改善して促進したり、注入物の長期安定性を改善するために
、液体を適用する方法により、スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）材料
を整形外科用および歯科用注入物にコーティングすることができる。約０．１〜
１０μｍのこのようなコーティングは、患者自身の組織との界面で作用して、手
術直後の数週間の間に生体の骨の成長を促進し、次いで、最初の治癒過程が終了
したら、骨細胞の現行の活動によって活発に交換される。結果として、注入物と
宿主の骨との間に強力な結合が形成される。生物的に不活性なコーティングによ
り、金属基質から機械的に脱離し（剥離）、悲劇的な注入の失敗を生ずる可能性
のある従来のリン酸カルシウムによる注入物のコーティングではこのようなこと
は見られない。

【００８７】スケライト（Ｓｋｅｌｉｔｅ）（登録商標）材料から製造される注入物の主要
な利点は以下のとおりである。回復期間中に生体の骨の速やかな成長を促進し、
次いで生体の秩序ある再形成過程により活発に交換される。長期不全の原因の可
能性としてのコーティングをなくし、複雑で費用のかかる修正手術を招く危険を
患者から除く。患者の回復時間を短縮し、関連する医療費を削減する。注入物と
患者の生体の骨との間に直接強力な結合を可能にする。複雑な表面形状を含む医
療用具を完全に被覆することができる液体適用手法に基づいた製造方法を含む。

【００８８】［実施例］実施例は、例示的な目的のために記載されており、本発明の範囲を限定する意
図のものではない。実施例は、独自の物理的特徴を有する、添加剤により安定化
された構造であり、生体の骨組織と十分に生体適合性であるスケライト（Ｓｋｅ
ｌｉｔｅ）（登録商標）化合物を提供するための本発明の局面を例示している。

【００８９】本発明の開示および実施例において、参照されてはいるが明白な記載がない合
成化学的な方法および有機化学的な方法は、科学的な文献に報告されており、当
業者に周知である。

【００９０】［実施例１Ｃａ−Ｐコロイド懸濁液（ゾル−ゲル）の製造］約３ｍＬの３０％ＮＨ₄ＯＨを含有する、８０ｍＬのＤＤＨ₂Ｏ溶液８０ｍＬに
４．７２ｇのＣａ（ＮＯ₃）₂を溶解することによって、硝酸カルシウム溶液を作
製した。同様に、約７１ｍＬの３０％ＮＨ₄ＯＨを含有する１９２ｍＬのＤＤＨ₂ Ｏ溶液に１．３８ｇのＮＨ₄Ｈ₂ＰＯ₄を溶解することによってリン酸アンモニウム溶液を調製した。リン酸アンモニウム溶液を硝酸カルシウム溶液に滴加して、
リン酸カルシウムの沈殿を形成した。反応が終了したら、溶液および沈殿を２４
時間エージングした。エージング後、沈殿を含有する２４０ｍＬの溶液を５００
ｒｐｍで２０分間遠心分離した。沈澱物を乱すことなく、１８０ｍＬの上清を瓶
から傾斜させて捨てた。次いで、軌道振とう器で瓶を１時間回転させて沈殿物を
再度懸濁させた。

【００９１】得られたＣａ−Ｐコロイド懸濁液は種々のさらに別の調製物に使用することが
できる。

【００９２】［実施例２薄膜の製造］透明な基質上に薄膜を製造するために、石英（非晶質シリカ）基質を水および
クロム酸を使用して清浄し、その後実施例１のコロイド懸濁液中でディップコー
ティングした。これは、コンピュータ制御式線形スライド上に基質を吸引固定す
ることによって実施した。固定した基質をコロイド懸濁液中に下降させ、２ｍｍ
／ｓのプログラミングされた速度で速やかに引き上げた。ディップコーティング
後、周囲条件下で基質を乾燥させ、その後、プログラム式炉の中で８００℃〜１
０００℃の範囲の温度において１時間焼結した。焼結した薄膜は、多結晶質薄膜
に特徴的である均一で不透明な外観を有した。薄膜は０．５〜１．０μｍのおお
よその厚さで、粒子サイズは０．２〜１．０μｍの次数であった。

【００９３】［実施例３添加剤を添加しないＣａ−Ｐ粉末の製造］実施例１のコロイド懸濁液の形成およびエージング手順に従い、遠心分離によ
って容量を低下する段階までコロイドを処理した。１００℃において約５時間沈
殿を乾燥し、１０００℃の温度で、大気中でふたをしないアルミナるつぼ中で１
時間焼結した。モーター付き乳鉢と乳棒（レッチモデル（ＲｅｔｓｃｈＭＯｄ
ｅｌＲＭ１００ＵＳＡ）で焼結後の材料を機械的に粉砕することによって
微細な粉末を作製した。

【００９４】［実施例４添加剤としてケイ素を用いたＣａ−Ｐ粉末の製造］実施例１のコロイド懸濁液の形成およびエージング手順に従い、遠心分離によ
って容量を低下する段階までコロイドを処理した。コロイドのゾル特性を維持す
るために、ケイ素添加剤をゾル−ゲル金属有機前駆体として有機担体に添加した
。前駆体はテトラプロピルオルトシリケート（Ｓｉ（ＯＣ₃Ｈ₇）₄またはＴＰＯＳ）またはテトラエチルオルトシリケート（Ｓｉ（ＯＣ₂Ｈ₅）₄またはＴＥＯＳ）であった。添加は、２−メトキシエタノール（ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは２Ｍｅ）または２−４ペンタンジオン（ＣＨ₃ＣＯＣＨ₂ＣＯＣＨ₃またはＡＣＡＣ）などの前駆体担体を使用してゾルを形成することによって実施した。担体の
作用は、Ｃａ−Ｐコロイド懸濁液と同様のｐＨを有する水溶液に添加したとき、
添加剤が沈殿しないことを確実にすることである。こうすることによって、添加
剤はコロイド内に確実に均一に混合されて、２つの別個の沈殿ではなく１つの沈
殿が形成された。添加剤の沈殿は水溶液を用いた別の実験で検討した。ケイ素化
合物では、２Ｍｅ、ＡＣＡＣおよびたとえ担体を使用しなかった場合でも沈殿は
わずかであった。ケイ素を添加した沈殿を１００℃において約５時間乾燥し、１
０００℃の温度で大気中でふたをしないアルミナるつぼ中で１時間焼結した。モ
ーター付き乳鉢と乳棒（レッチモデル（ＲｅｔｓｃｈＭｏｄｅｌＲＭ１０
０ＵＳＡ）で焼結後の材料を機械的に粉砕することによって微細な粉末を作製
した。焼結したセラミックス内の添加剤の存在は、湿式科学的分析によって調べ
た。

【００９５】［実施例５添加剤を添加したチタンを用いたＣａ−Ｐ粉末の製造］実施例１のコロイド懸濁液の形成およびエージング手順に従い、遠心分離によ
って容量を低下する段階までコロイドを処理した。コロイドのゾル特性を維持す
るために、ケイ素添加剤をゾル−ゲル金属有機前駆体として有機担体に添加した
。前駆体はチタニウムｎ−プロポキシド（Ｔｉ（ＯＣ₃Ｈ₇）₄）であった。添加は、２−メトキシエタノール（ＣＨ₃ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨまたは２Ｍｅ）または２ −４ペンタンジオン（ＣＨ₃ＣＯＣＨ₂ＣＯＣＨ₃またはＡＣＡＣ）などの前駆体担体を使用してゾルを形成することによって実施した。ＡＣＡＣは特に強力なキ
レート形成作用のために使用した。添加剤の沈殿は水溶液を用いた別の実験で検
討した。チタニウムｎ−プロポキシドでは、添加剤を使用しない場合および２Ｍ
ｅで添加剤の沈殿が生じたが、ＡＣＡＣでは生じなかった。チタンを添加した沈
殿を１００℃において約５時間乾燥し、１０００℃の温度で大気中でふたをしな
いアルミナるつぼ中で１時間焼結した。モーター付き乳鉢と乳棒（レッチモデル
（ＲｅｔｓｃｈＭｏｄｅｌＲＭ１００ＵＳＡ）で焼結後の材料を機械的
に粉砕することによって微細な粉末を作製した。焼結したセラミックス内の添加
剤の存在は湿式科学的分析によって調べた。

【００９６】［実施例６セラミックペレットの製造］焼結した粉末中に混合した少量の濃縮コロイド懸濁液を結合剤として使用して
、実施例３、４または５によって製造しておいた焼結済みの粉末からセラミック
ペレットを製造した。１×１０⁸Ｎ／ｍ²［１５，０００ｐｓｉ］の圧力で粉末を
一軸方向に圧縮してペレットを形成した。最終ペレットを１０００℃の温度にお
いて大気中で１時間焼結して望ましい特徴を有するセラミック成分を製造した。
熱処理後、ペレットの密度は約１．５ｇ／ｃｍ³で、ペレットは構造全体にわたって均一なミクロ多孔質を示した。

【００９７】［実施例７マクロ多孔質構造の製造］実施例３、４または５によって製造しておいた焼結済みの粉末をモーター付き
振動ふるい（レッチモデル（ＲｅｔｓｃｈＭｏｄｅｌＡＳ１００ＢＡＳＩ
ＣＵＳＡ）を使用してふるい分けた。−３２５メッシュの粒子サイズを有する
粉末を採取し、その後水に懸濁させてスラリーを形成した。連続気泡（網目構造
）ポリウレタンフォームの予備形成片の内側面および外側面を、フォームをスラ
リーに浸漬することによって完全にコーティングした。次いで、スラリーをコー
ティングした構成要素を乾燥させ、その後１０００℃において１時間焼結した。
熱処理中、フォームは高温分解によって構造から除去された。重要なことには、
最終セラミック構成要素の形状は、連続気泡構造を含むフォームの元の形状を写
している。

【００９８】これらの構成要素を製造する際には、セラミックに必要な孔サイズを形成する
ようにフォームの孔密度を選択する。製造された典型的な孔サイズは１インチあ
たり４５〜８０の孔の範囲であった。フォームのコーティングは、気泡が目詰ま
りすることなく確実にフォームを完全に被覆した。フォームが確実に高温分解さ
れ、望ましい物理特性のマクロ多孔質構造が結果として得られるように熱処理の
時間および温度を選択した。

【００９９】［実施例８関連する薬剤を用いた薬物担体の製造］用途の要件に応じて、実施例４の粉末または実施例７のマクロ多孔質をエチレ
ンオキサイドまたは同様に承認されている医療用具の滅菌技術を使用して滅菌し
た。層流フードにおいて、投与要件により液体の薬剤容量を作製した。薬剤ＢＣ
ＳＦ（骨細胞刺激因子（ＢｏｎｅＣｅｌｌＳｔｉｍｕｌａｔｉｎｇＦａｃ
ｔｏｒ）（登録商標）の場合には、予め凍結乾燥して保存されていた少量の薬剤
に室温において滅菌した通常の生理食塩液（０．９％ＮａＣｌ）の添加が必要で
あった。溶解後、粉末をゆっくり撹拌することによって薬剤に混合するか、また
はマクロ多孔質構造の表面に薬剤を徐々に分散させた。

【０１００】バイオセラミック材料の天然のタンパク質の結合活性を考慮すると、薬剤が浸
透して、粉末またはマクロ多孔質構造に結合するのに５分を要した。この後、調
製物は患者への直接投与または組織工学的足場として使用する準備ができた。

【０１０１】粉末を主成分とする調製物の治療用投与の場合には、所定容量の懸濁液（粉末
と結合された薬剤）を望ましい骨格部位に経皮注射した。

【０１０２】マクロ多孔質構造の治療用の投与の場合には、その後の骨修復に影響を与える
ために、骨格部位に医療用具を注入するために外科的治療が必要であった。

【０１０３】［実施例９市販の基準材料］表１（下記）に掲載する市販のＨＡ（ｃＨＡ）、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、ケ
イ酸カルシウムおよびシリカ材料を、本発明の研究に記載する内的に製造したｍ
ＨＡおよびＳｉ−ｍＨＡ材料を評価する際に実施する分、析技術の基準標品とし
て使用した。

【０１０４】

【表１】

【０１０５】［実施例１０分析技術］薄膜のＸ線解析（ＸＲＤ）スペクトルは入射角θ＝２°の視射角（ＧＡ−ＸＲ
Ｄ）技術を使用して得たが、粉末は従来のθ−２θ幾何学を使用して検討した。
放射線源は、ピーク解像度を改善するためにＣｒターゲットを装着した１２ｋＷ
リガク（Ｒｉｇａｋｕ）社製回転陽極ＸＲＤジェネレータであった。視射角の幾
何学は、基質からの寄与を大きく低下した。他の文献との比較を簡便にするため
に、以下の関係を使用して、全てのスペクトルをＣｕ陽極について予期されるも
のに変換した。ｓｉｎ（θ_Cu）＝（λ_Cu／λ_Cr）ｓｉｎ（θ_Cr）（ここで、λ_Cu ＝１．５４０５６Åで、λ_Cr＝２．２８９７０Åである。得られたスペクトルを
、粉末回折標準に関する共同委員会（ＪｏｉｎｔＣｏｍｍｉｔｔｅｅｏｎ
ＰｏｗｄｅｒＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎＳｔａｎｄａｒｄｓ（ＪＣＰＤＳ）の
標品データベース中に同定されているピークと比較することによって相組成を決
定した［２０］。特に、本発明の研究との関係はＨＡ（ＪＣＰＤＳファイル＃９
−４３２）、α−ＴＣＰ（ＪＣＰＤＳファイル＃９−３４８）およびβ−ＴＣＰ
（ＪＣＰＤＳファイル＃９−１６９）のＸＲＤスペクトルである。ＸＲＤデータ
を採取した後、バックグラウンドノイズを引き、ＨＡ、α−ＴＣＰまたはβ−Ｔ
ＣＰとして識別可能なピークの積算強度を算出した。次いで、これらの値を使用
して相組成の割合を求めた（プラスまたはマイナス５％）。

【０１０６】光学顕微鏡、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ、ＪＥＯＬ社製ＪＳＭ８４０を使用
）および透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ、フィリップス（Ｐｈｉｌｉｐｓ）社製ＣＭ
２０を使用）分析を実施して、表面およびバルク形態を評価した。本発明の試料
の化学的分析は湿式化学的方法および中性子放射化分析によって実施した。パル
ス幅５ｍｓおよびパルス遅延２０ｓを使用した磁気角スピニングを用いたＢｒｕ
ｋｅｒ社製ＮＭＲＣＸＰ２００ＭＨｚ分光計を使用して²⁹Ｓｉのワイド
ライン核磁気共鳴（ＮＭＲ）実験を実施した。ＫＢｒペレット技術を使用した粉
末の赤外分光法（ＩＲ）はＢＯＭＥＭ社製ＭＢ−１２０分光計を使用した。約
２ｍｇの試料と約２００ｍｇのＫＢｒを粉砕し、１０トンの力で１分間圧縮して
直径６ｍｍの押型を形成し、分析のための均一なディスクを作製した。

【０１０７】種々の処理段階におけるＣａ−Ｐコロイドの粒子サイズ分析は、種々の角度に
散乱される６３３ｎｍのＨｅ−Ｎｅレーザー光線を観察することによって実施し
た。ｐＨが１０より大きいアンモニア水（１部の３０％ＮＨ₄ＯＨを５部の水と混合）に１０滴の沈殿溶液を加えることによって試料を調製した。これらの懸濁
液の結果は等しい試料について再現性があり、経時的に安定であった。既知角で
散乱される光線のパワースペクトルをＬｏｒｅｎｔｚｉａｎ分布に適合させ、溶
液の粘度８．９×１０⁴ｋｇｍ^-1ｓ^-1および屈折率１．３３１２を使用して標準的な方法によって分析した［２１，２２］。

【０１０８】好ましい実施態様が本明細書に詳細に記載されているが、添付の請求の範囲に
よって規定される本発明の範囲から逸脱することなく、変更を加えることができ
ることは当業者に理解される。

【０１０９】

【表２】

【０１１０】［参考文献］

【表３】

【０１１１】

【表４】

【０１１２】

【表５】

【図面の簡単な説明】

本発明は、以下の図面を参照した説明からさらに理解される。

【図１】図１は添加剤を加えず、１０００℃で焼結したＣａ−Ｐコロイドから製造した
粉末のＸ線回折スペクトル（θ−２θ）を示す。

【図２】図２は、１０００℃において石英上で焼結したＣａ−Ｐコロイドの薄膜の視射
角Ｘ線回折スペクトルを示す。

【図３】図３は薄膜の相組成に対する焼結温度の影響を示すＧＡ−ＸＲＤスペクトルを
示す。

【図４】図４は薄膜の相組成に対する焼結時間の影響を示すＧＡ−ＸＲＤスペクトルを
示す。

【図５】図５は１０００℃において石英上で焼結したＣａ−Ｐコロイド薄膜の特徴的な
表面形態を表す走査型電子顕微鏡写真を示す。

【図６】図６は石英上のＣａ−Ｐ薄膜の、（ａ）１０００℃において焼結した膜と、（
ｂ）未焼結膜の断面の透過型電子顕微鏡写真である。

【図７】図７は光散乱粒子分析を使用して測定した、コロイドのエージング期間の関数
としてのＣａ−Ｐコロイド中の平均集塊サイズを示す。

【図８】図８はＨＡおよびＴＣＰの相対的安定性に対するＣａＯ作用の影響を表す優位
領域のダイヤグラムを算出したものを示す。

【図９】図９は、添加剤としてケイ素を用いてＣａ−Ｐコロイドから製造した粉末のθ
２θＸ線回折スペクトルを示す。おおよその相の比率はＨＡが３３±５％で、Ｓ
ｉ−ＴＣＰが６７±５％である。

【図１０】図１０は、Ｘ線回折（θ−２θ）によって測定した、Ｓｉ−ｍＨＡの相組成に
対するケイ素含量の影響を示す。

【図１１】図１１は、Ｓｉ−ｍＨＡセラミックペレットの特徴的な表面形態を表す透過型
電子顕微鏡写真を示す。Ｓｉ−ｍＨＡは、生体の骨に生じるものと同様の様式で
破骨細胞の細胞活動によって吸収されることができる。（ａ）はＳｉ−ｍＨＡセ
ラミックペレットの表面形態であり、（ｂは）生体の骨表面の破骨細胞小腔であ
る。

【図１２】図１２は、添加剤としてチタンを用いてＣａ−Ｐコロイドから製造した粉末の
θ−２θＸＲＤスペクトルを示す。

【図１３】図１３は、ｍＨＡ相組成に対するチタン添加の影響を示す。（ａ）は担体なし
（粉末）、（ｂ）は担体なし（セラミックペレット）、（ｃ）は２Ｍｅ（粉末）
、（ｄ）は２Ｍｅ（セラミックペレット）、（ｅ）はＡＣＡＣ（粉末）、（ｆ）
はＡＣＡＣ（セラミックペレット）である。

【図１４】図１４は、Ｃａ−Ｐコロイドから製造したＳｉ−ｍＨＡペレットのミクロ構造
と市販の原料から製造した材料を比較した走査型電子顕微鏡写真を示す。（ａ）
は添加剤としてＴＰＯＳを使用して製造したＳｉ−ｍＨＡであり、（ｂ）はＴＰ
ＯＳとの物理的混合物としてのｃＨＡ。

【図１５】図１５は、１２５０℃において８時間焼結した２５％のａＳｉＯ₃と７５％の β−ＴＣＰとの物理的混合物のＸＲＤスペクトルを示す。

【図１６】図１６は、Ｓｉ−ｍＨＡ粉末の高分解能ＸＲＤスペクトルを示す。

【図１７】図１７は、Ｓｉ−ｍＨＡを市販の基準材料と比較したＮＭＲスペクトルを示す
。（ａ）は市販のＣａＳｉＯ₃とＳｉＯ₂粉末の混合物であり、（ｂ）はＳｉ−ｍ
ＨＡ粉末である。

【図１８】図１８は、１０００℃で焼結した粉末のＩＲスペクトルを示す。

【図１９】図１９は、Ｐ−Ｏ伸縮に対するケイ素含量の影響を表すＩＲスペクトルの概要
を示す。図面において、本発明の好ましい実施態様は例によって例示されている。明細
書および図面は例示の目的で理解を助けるためだけのものであり、本発明の制限
を規定するものとして意図されているものではないことが内容により理解される
べきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者スミス，ティモシー・ジェイ・エヌカナダ国オンタリオ州ケイ７エム１エム１，キングストン，ピクウィック・プレイス 21 (72)発明者セイヤー，マイケルカナダ国オンタリオ州ケイ７エム１イー４，キングストン，ヤンジ・ストリート 97 (72)発明者ラングスタッフ，サラ・ドロシーカナダ国オンタリオ州ケイ７エル３ダブリュー６，キングストン，ネルソン・ストリート 35 Ｆターム(参考） 4C076 AA22 AA29 AA51 AA71 AA94 BB32 CC29 DD26 FF02 FF04 FF05 FF12 GG05 4C081 AB03 AB04 BA13 BB06 CD122 CD28 CE01 CF011 CF021 CF031 CF041 CF051 CF132 CF142 DA01 DA02 DA11 DB03 4G073 BA11 BA15 BA16 BA17 BA21 BA56 BA63 BA70 BA75 CC08 UB28 UB32

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】カルシウム、酸素およびリンを含み、これらの元素の少なく
とも１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素で置換されていること
を特徴とする生体材料化合物。
【請求項２】リンの一部が、約０．１〜０．４Åのイオン半径を有する少
なくとも１つの元素によって置換されていることを特徴とする、請求項１に記載
の生体材料化合物。
【請求項３】前記置換元素がケイ素である、請求項１または２のいずれか
一に記載の生体材料化合物。
【請求項４】前記置換元素がホウ素である、請求項１または２のいずれか
一に記載の生体材料化合物。
【請求項５】前記化合物が、約０．４〜１．１Åのイオン半径を有する元
素から選択される少なくとも１つの元素をさらに含み、該追加の元素がリン以外
の部位を置換していることを特徴とする、請求項２に記載の生体材料化合物。
【請求項６】前記元素がリンの部分置換によって生ずる電荷のいかなる不
均衡をも補償するのに有効な電荷を有することを特徴とする、請求項５に記載の
生体材料化合物。
【請求項７】カルシウムヒドロキシアパタイト、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ
、リン酸八カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウムおよび酸化カ
ルシウムからなる群から選択される少なくとも１種のリン酸カルシウム材料と組
み合わせることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一に記載の生体材料化
合物。
【請求項８】前記化合物が、約２０：８０〜８０：２０の比でカルシウム
ヒドロキシアパタイトと混合されることを特徴とする、請求項７に記載の生体材
料化合物。
【請求項９】前記化合物が、図１６のX線解析スペクトルのピークによって規定されることを特徴とする、請求項２または３に記載の生体材料化合物。
【請求項１０】Ａは、約０．４〜１．１Åのイオン半径を有する元素から
選択され、Ｂ、ＣおよびＤは、約０．１〜０．４Åのイオン半径を有する元素か
ら選択され、ｗは０に等しいかまたゼロより大きいが１より小さく、ｘは０に等
しいかまたはゼロより大きいが１より小さく、ｙは０に等しいかまたはゼロより
大きいが１より小さく、ｚは０に等しいかまたはゼロより大きいが１より小さく
、ｘ＋ｙ＋ｚはゼロより大きいが１より小さく、ｉは２に等しいかまたは２より大
きいが４より小さいかまたは４に等しく、ｊは４−δに等しく、δはゼロに等し
いかまたは０より大きいが、１に等しいかまたは１より小さいことを特徴とする
、式（Ｃａ_1-wＡ_w）_i［（Ｐ_1-x-y-zＢ_xＣ_yＤ_z）Ｏ_j］₂を有する生体材料化合物。
【請求項１１】ｗおよびδが、本発明の化合物中に存在する元素の電荷補
償によって決定されることを特徴とする、請求項１０に記載の生体材料化合物。
【請求項１２】Ｂがケイ素である、請求項１０に記載の生体材料化合物。
【請求項１３】Ｂがホウ素である、請求項１０に記載の生体材料化合物。
【請求項１４】ＡがＣｅ、Ｌａ、Ｓｃ、ＹおよびＺｒからなる元素の群か
ら選択されることを特徴とする、請求項１１に記載の生体材料化合物。
【請求項１５】カルシウムヒドロキシアパタイト、α−ＴＣＰ、β−ＴＣ
Ｐ、リン酸八カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸二カルシウムおよび酸化
カルシウムからなる群から選択される、少なくとも１種のリン酸カルシウム材料
と組み合わせることを特徴とする、請求項１０から１４のいずれか一に記載の生
体材料化合物。
【請求項１６】前記化合物が、前記化合物の機械的靱性および強度を増す
添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項１または１０に記載の生体材料化
合物。
【請求項１７】前記添加剤がマクロファージの作用による貪食によって除
去可能なサイズの離散性の粒子を含む材料であることを特徴とする、請求項１６
に記載の生体材料化合物。
【請求項１８】前記添加剤が微小な炭素繊維を含むことを特徴とする、請
求項１７に記載の生体材料化合物。
【請求項１９】前記化合物がＣａ₃（Ｐ_0.750Ｓｉ_0.25Ｏ_3.875）₂であるこ
とを特徴とする、請求項１または１０に記載の生体材料化合物。
【請求項２０】前記化合物がＣａ₃（Ｐ_0.9375Ｓｉ_0.0625Ｏ_3.96875）₂であることを特徴とする、請求項１または１０に記載の生体材料化合物。
【請求項２１】前記組み合わせが物理的混合物として存在することを特徴
とする、請求項７または１５に記載の生体材料化合物。
【請求項２２】前記組み合わせが固溶体として存在することを特徴とする
、請求項７または１５に記載の生体材料化合物。
【請求項２３】前記化合物がミクロ多孔質構造を有することを特徴とする
、請求項１または１０に記載の生体材料化合物。
【請求項２４】前記組み合わせがミクロ多孔質構造を有することを特徴と
する、請求項２１または２２に記載の生体材料化合物。
【請求項２５】前記ミクロ多孔質構造が約０．１〜２．０ミクロンのサイ
ズの範囲の粒子を含むことを特徴とする、請求項２３または２４に記載の生体材
料化合物。
【請求項２６】前記化合物が約５０〜１０００ミクロンの孔サイズを有す
る相互に連結した空隙を有する、連続気泡構造を含むマクロ多孔質構造として形
成されることを特徴とする、請求項１から２５のいずれか一に記載の生体材料化
合物。
【請求項２７】前記マクロ多孔質構造が、網状ポリマー上に前記化合物を
コーティングし、その後高温分解によって該ポリマーを除去することによって形
成されることを特徴とする、請求項２６に記載の生体材料化合物。
【請求項２８】前記化合物がナノ多孔質構造を有することを特徴とする、
請求項１から２７のいずれか一に記載の生体材料化合物。
【請求項２９】前記ナノ孔質構造が、約１〜２０ｎｍのサイズ範囲の顆粒
を含むことを特徴とする請求項２８に記載の生体材料化合物。
【請求項３０】前記化合物が単斜晶の擬似斜方形対称を有することを特徴
とする１または１０に記載の生体材料化合物。
【請求項３１】前記化合物が単斜晶の空間群Ｐ２₁／ａの形態で存在することを特徴とする、請求項１または１０に記載の生体材料化合物。
【請求項３２】前記化合物が破骨細胞の細胞活動によって吸収されること
を特徴とする、請求項１から３１のいずれか一に記載の生体材料化合物。
【請求項３３】前記化合物が、造骨細胞の活動によって新しく無機物化さ
れた骨基質の形成を促進することを特徴とする、請求項１から３１のいずれか一
に記載の生体材料化合物。
【請求項３４】前記化合物がインビボにおいて生体の骨と活発に交換され
ることを特徴とする請求項１から３１のいずれか一に記載の生体材料化合物。
【請求項３５】前記化合物が、ヒトの生理的ｐＨであるｐＨ６．４〜７．
３の生物媒体に実質的に不溶性であることを特徴とする請求項１または１０に記
載の生体材料化合物。
【請求項３６】コラーゲンと組み合せることを特徴とする、請求項１、７
、１０または１５に記載の生体材料化合物。
【請求項３７】請求項１から３６のいずれか一に記載の生体材料化合物が
、微細な粉末、粗い粉末、ペレット、三次元形状の小片、マクロ多孔質構造、薄
膜およびコーティングとして存在することを特徴とする、生体材料化合物の整形
外科、上顎顔面および歯科用途における用途。
【請求項３８】注入式の人工補綴物上の厚さ０．１〜１０ミクロンのコー
ティングとしての請求項１から３６のいずれか一に記載の生体材料化合物の用途
。
【請求項３９】組織工学における請求項１から３６のいずれか一に記載の
生体材料化合物の用途。
【請求項４０】請求項１から３６のいずれか一に記載の生体材料化合物の
薬剤の担体としての用途。
【請求項４１】前記化合物が望ましい注入部位において薬剤の徐放性基剤
として作用することを特徴とする請求項４０に記載の生体材料化合物の用途。
【請求項４２】前記薬剤が骨成長因子であることを特徴とする請求項４１
に記載の生体材料化合物の用途。
【請求項４３】ヒトおよび動物宿主の骨格手術部位の生体の骨を、カルシ
ウム、酸素およびリンを含み、該元素の少なくとも１つが約０．１〜１．１Åの
イオン半径を有する元素と置換される生体材料化合物で置換するための方法であ
って、骨格手術部位への前記生体材料化合物の注入が、前記生体材料化合物と前
記宿主との界面における新たな骨組織の形成と、主に破骨細胞の活動による前記
生体材料化合物の活発な除去と、造骨細胞の活動による新たな骨組織のさらなる
形成によって除去される前記生体材料化合物のその部分の置換とを促進し、この
ような活発な除去および置換が生体の骨再形成の過程に本来備わっているもので
あることを特徴とする、骨格手術部位に前記生体材料化合物を注入するステップ
を含む方法。
【請求項４４】カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素の少なくと
も１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される生体材料化
合物を使用して、ヒトおよび動物宿主における外傷または手術によって生じる大
型の分節状骨空隙および偽関節骨折を修復するための方法であって、分節状骨空
隙部位または偽関節骨折部位への前記生体材料化合物の注入が、前記生体材料化
合物と前記宿主との界面における新たな骨組織の形成と、主に破骨細胞の活動に
よる前記生体材料化合物の活発な除去と、造骨細胞の活動による新たな骨組織の
さらなる形成によって除去される前記生体材料化合物のその部分の置換とを促進
し、このような活発な除去および置換が生体の骨再形成の過程に本来備わってい
るものであることを特徴とする、分節状骨空隙部位または偽関節骨折部位に前記
生体材料化合物を注入するステップを含む方法。
【請求項４５】カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素の少なくと
も１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される生体材料化
合物を使用して、ヒトおよび動物宿主において骨格部位への注入式人工補綴物の
結合を助け、前記人工補綴物の長期安定性を維持するための方法であって、骨格
部位への前記コーティング済み人工補綴物の注入が、前記生体材料化合物と前記
宿主との界面における新たな骨組織の形成と、前記宿主の骨と前記コーティング
との間の安定した界面結合の形成と、コーティングが減少させられるように主に
破骨細胞の活動による前記コーティングのその後の活発な除去と、新たな骨組織
のさらなる形成によって除去されて前記宿主骨と前記人工補綴物との間に安定し
た界面結合を直接形成する前記生体材料化合物の部分の置換とを促進することを
特徴とする、注入式人工補綴物の選択した領域に前記生体材料化合物をコーティ
ングするステップと、骨格部位に前記コーティング済み人工補綴物を注入するス
テップとを含む方法。
【請求項４６】カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素の少なくと
も１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される生体材料化
合物を使用して、ヒトまたは動物宿主において骨置換のための組織工学用足場を
提供するための方法であって、相互に連結した空隙を有する連続気泡構造を含む
マクロ多孔質構造として前記生体材料化合物を形成するステップと、成熟骨細胞
または前駆骨細胞あるいはそれらの両方と前記マクロ多孔質構造を合わせるステ
ップと、前記構造全体に無機物化された新たな基質を形成するために細胞を前記
構造に浸潤させるステップとを含む方法。
【請求項４７】カルシウム、酸素およびリンを含み、前記元素の少なくと
も１つが約０．１〜１．１Åのイオン半径を有する元素と置換される生体材料化
合物を使用してヒトまたは動物宿主の骨格手術部位に薬剤を投与するための方法
であって、薬剤と前記生体材料化合物を組み合わせるステップと、該生体材料化
合物と組み合わせた該薬剤を適用することによって該薬剤の局所的な放出が制御
されることを特徴とする前記生体材料化合物を組み合わせた薬剤を骨格手術部位
に適用するステップとを含む方法。
【請求項４８】前記生体材料化合物が、Ａは、約０．４〜１．１Åのイオ
ン半径を有する元素から選択され、Ｂ、ＣおよびＤは、約０．１〜０．４Åのイ
オン半径を有する元素から選択され、ｗは０に等しいかまたゼロより大きいが１
より小さく、ｘは０に等しいかまたはゼロより大きいが１より小さく、ｙは０に
等しいかまたはゼロより大きいが１より小さく、ｚは０に等しいかまたはゼロよ
り大きいが１より小さく、ｘ＋ｙ＋ｚはゼロより大きいが１より小さく、ｉは２
に等しいかまたは２より大きいが４より小さいかまたは４に等しく、ｊは４−δ
に等しく、δはゼロに等しいかまたは０より大きいが、１に等しいかまたは１よ
り小さいことを特徴とする、式（Ｃａ_1-wＡ_w）_i［（Ｐ_1-x-y-zＢ_xＣ_yＤ_z）Ｏ_j］ ₂ を有する請求項４３から４７のいずれか一に記載の方法。
【請求項４９】前記生体材料化合物が式Ｃａ₃（Ｐ_0.75Ｓｉ_0.25Ｏ_3.875） ₂ を有することを特徴とする請求項４３から４８のいずれか一に記載の方法。
【請求項５０】前記生体材料化合物が式Ｃａ₃（Ｐ_0.9375Ｓｉ_0.0625Ｏ_3.9 ₆₈₇₅ ）₂を有することを特徴とする請求項４３から４８のいずれか一に記載の方法。
【請求項５１】前記生体材料化合物を、カルシウムヒドロキシアパタイト
、α−ＴＣＰ、β−ＴＣＰ、リン酸八カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸
二カルシウムおよび酸化カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種の
リン酸カルシウム材料と組み合わせることを特徴とする請求項４３から５０のい
ずれか一に記載の方法。
【請求項５２】前記生体材料化合物が、前記化合物の機械的靱性および強
度を増す添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項４３から５１のいずれか一
に記載の方法。