JP4691322B2 - 多孔質セラミック複合体骨移植片 - Google Patents

Description

本発明は、整形外科および歯科学の分野における骨代替物としての、または組織工学用途の骨格としての使用のための生分解性ポリマーを含む多孔質セラミック複合体に関する。本発明はさらに、そのような複合体を単独で製造する方法、または薬剤と併用して製造する方法に関する。

現在、損傷または病変骨を置換するための最も一般的な方法は、自家移植（患者から取り出した骨）を使用することである。しかしドナー部位罹患率の高い頻度、有痛性の第二の「摘出」の外科的処置の必要性、および移植手術に利用できる大量の骨が不足していることは、患者の予後を損なう。同種移植（死体から得た骨）および異種移植（動物から得た骨）に対する懸念は、（１）疾患の伝染、（２）調達および加工の難しさ、（３）不確実な免疫反応、および（４）早期再吸収を含む。

「天然型」移植に関する制限の結果として、疾患伝染の危険の排除、有害な免疫学的反応の発生低減、有痛性の「摘出」処置の不在、比較的低いコスト、無制限の供給、および骨治癒プロセスを加速する薬剤を含む能力を含む、重要な利点を供給する可能性を有する合成骨移植片の開発には著しい利点がある。

骨の主な無機成分は高度に置換されたリン酸カルシウム（ＣａＰ）アパタイトからなるため、合成骨代替物の開発に関わっていた研究者らは、多種多様な形のＣａＰに注力した。これらはヒドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、フルオロアパタイト、αリン酸三カルシウムおよびβリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム、およびその併用を含む。一般に、これらの材料は、生体適合性かつ骨伝導性（osteoconductive）であることが判明しており、宿主組織によってよく許容される。しかし有効な骨代替物となるためには、これらの材料は適切な物理構造および機械的特性を保有する必要がある。構造的に特に関心があるのは、多孔性のレベル、孔径および各孔間の相互接続のサイズである。

現在、市販の合成骨移植片は、低レベルの多孔性、不適切な孔径ならびに孔径分布、およびインプラントの血管新生を許容するのには不十分な穴結合性を保有し、それゆえ組織の内殖を十分に補助しない。市販の骨移植片の別の欠点は、これらのインプラントの使用を非耐荷重用途に制限する、不十分な機械的特性である。さらに、これらのインプラントを製造するのに使用される技術では、部分的な欠損（segmental defect）を包含する用途には必要な特性である、勾配多孔率（gradient porosity）を有する多孔質体または固体皮質殻（solid cortical shell）を有する多孔質体の製造が可能ではない。

整形外科インプラントの機械的固定は、周囲組織または関節に移動しうる粒状細片の故意でない放出につながることがある。本細片の存在は、周囲組織の生命力を損なうか、または関節表面を損傷し、長期にわたって骨再吸収、骨溶解およびそのようなインプラントの障害を引き起こす。したがって市販の合成骨移植片の別の主要な欠点は、標準的な整形外科固定技術の使用から生じる粒状細片の発生および移動の危険である。

骨代替物としての使用のための多孔質体を作成する方法を述べた複数の特許がある。たとえば、米国特許第３，８９９，５５６号、米国特許第３，９２９，９７１号、米国特許第４，６５４，３１４号、米国特許第４，６２９，４６４号、米国特許第４，７３７，４１１号、米国特許第４，３７１，４８４号、米国特許第５，２８２，８６１号、米国特許第５，７６６，６１８号、米国特許第５，８６３，９８４号、国際公開公報第９５／３２００８号および国際公開公報第９９／１９００３号を参照のこと。多孔質セラミック体を作成するための一般的な技術は、米国特許第４，６２９，４６４号、米国特許第４，６５４，３１４号、米国特許第３，８９９，５５６号および国際公開公報９５／３２００８号で述べられているような、孔形成剤の使用を包含する。しかし孔形成剤は通常、不十分な孔相互接続性を特徴とする「単独気泡」構造を生じる。多孔質材料への組織内への成長は、孔径および孔接続性の両方の関数であることは周知である。多くの研究者は、使用する孔形成剤の割合を増加させることによって孔接続性のこのような欠如を克服しようと試みてきたが、このことは孔接続性をわずかに向上させ、付随する機械的強度の損失は、臨床使用に実用的でない結果的な構造を作成する。

米国特許第４，７３７，４１１号は、多孔質セラミックを作成する方法を開示している。本方法において、開多孔質ネットワークおよび制御孔径を有する複合体は、既知のサイズのセラミック粒子をガラスコーティングでコーティングすることによって作成される。これらのコーティングセラミック粒子は次に、所望の形状内に押付けられ、ガラスコーティングがセラミック粒子を共に融合させるように焼結される。ガラスコーティングの粒径および厚さの精密な制御を通じて、融合粒子間に形成される孔径を制御することができる。骨置換のための多孔質セラミックを形成する本技術は、得られる最大孔径が約１５０μｍであるため多少制限されているが、以前の研究者らは、最適な組織内殖には最大５００μｍの孔径が必要であることを示している。

米国特許第３，２９９，９７１号は、硬組織の置換における使用のための多孔質合成材料を作成する方法を開示している。本方法では、海洋生物（サンゴ）の多孔質炭酸塩骨格材料が、リン酸塩との熱水化学交換によって多孔質ヒドロキシアパタイト材料に変換される。変換ヒドロキシアパタイト材料の最終微細構造は、それが形成されたサンゴの微細構造と本質的に同じである。その結果として、孔径は使用するサンゴの種類に依存する。これらの多孔質構造が硬組織内殖に適した孔径および孔接続性を有する場合、構造は選択されたサンゴの構造のみに制限され、そして（たとえば皮質または長骨によくある）多孔質ネットワーク周囲に固体殻（solid shell）を有するインプラントの作成は達成し難い。加えて、本技術を使用して製造された骨移植片は、不十分な機械的特性を特徴とし、取扱いおよび成形が困難であり、標準固定技術を用いて固定することはできない。

ポリウレタンなどの有機材料から作成した網状フォーム（reticulated foam）は、孔の相互接続性、高い多孔性を特徴とし、多様な孔径で入手できる。したがって、金属組成物またはセラミック組成物の多孔質体を製造するために網状構造物が用いられてきた。網状ポリウレタンネットワークのコーティングから製造されたセラミックフォームおよび金属フォームの両方は、通常、溶融金属濾過用途に使用されるが、整形外科および歯科用途においてますます使用されるようになっている。たとえば米国特許第５，２８２，８６１号は、硬組織および柔組織の両方におけるインプラントとしての使用のための連続気泡タンタルフォームを製造するために使用された網状炭素フォーム（熱処理を用いてポリウレタンから変換）を開示している。タンタルは化学気相蒸着（ＣＶＤ）技術を用いて薄膜として炭素フォーム表面に塗布された。したがってタンタルコーティングフォームは、網状炭素フォーム基板の形態を厳密に複製した。タンタルは生体適合性（すなわち不活性）であるが、非分解性および非吸収性であるため、したがって永久にインプラントされるであろう。これは臀部全体および膝置換にも当てはまり、これらのインプラントを製造する場合に使用されるチタンおよびコバルト合金も、「生体適合性」であると見なされるが、これらのデバイスの長期移植は、金属イオン感作などの有害な全身作用が生じることが多い。これらの問題の結果として、可能な場合には、最終的には再吸収されて天然の健康な骨性組織によって置換されるインプラントを使用することが、ますます好ましくなっている。

米国特許第３，９４６，０３９号は、網状ポリウレタンフォームを用いて多孔質セラミックまたは金属構造物を作成する方法を開示している。本方法では、網状ポリウレタンフォームを網状セラミックまたは金属構造を形成するために必要な処理条件によって損なわれない無機組成物によって包囲する。化学プロセスまたは熱プロセスを用いてポリウレタンフォーム構造を除去し、包囲物に残っている空隙を流体組成物（金属またはセラミック）によって充填し、網状キャスティングを形成する。本プロセスの最終ステップは、網状セラミックまたは金属フォーム構造キャスティングを残すために、包囲物を溶解することを包含する。本技術の欠点は、最終部分の構造が開始フォームの構造と似ているという点で、サンゴ変換法の欠点と似ている。さらに、固体外殻または密度勾配の含有は困難であるか、または達成できない。

網状ポリウレタンフォームから多孔質体を作成する最も一般的な技術はおそらく、米国特許第４，３７１，４８４号、米国特許第６，１３６，０２９号、米国特許第３，９４７，３６３号、米国特許第４，５６８，５９５号、米国特許第３，９６２，０８１号、米国特許第４，００４，９３３号、米国特許第３，９０７，５７９号、米国特許第５，４５６，８３３号および国際公開公報９５／３２００８号に開示されているような複製技術である。一般に本技術は、フォーム基板の表面にコーティング材料の薄膜を被着させるために、網状ポリウレタンフォーム構造体を金属またはセラミックのスラリーに含浸することを包含する。過剰なスラリーは通常、フォームの１組のローラーへの通過、遠心分離、または空気噴流の吹付けによって、孔から除去する。過剰なスラリーを除去した後、網状構造体を乾燥させ、有機フォーム基板を熱分解によって除去する。このことは通常、２００℃〜５００℃の温度への加熱を包含する。フォーム基板の熱分解の後、金属またはセラミック粒子の続いての焼結のために、温度を上昇させる。

米国特許第５，４５６，８３３号および第４，５６８，５９５号は、コーティング網状構造体周囲に材料の固体殻を形成する、２つの異なる方法について述べている。前者は網状シリンダ周囲の圧縮環状リングの使用について述べているが、これに対して後者は高粘度スラリーを網状構造体の外部に塗布してソリッドコーティングを生成する第二プロセスと、それに続く網状構造体の強度を向上させるための熱処理について述べている。

米国特許第６，１３６，０２９号は、標準的な複製技術を用いた、アルミナまたはジルコニアの連続性の強力な足場構造体を含む骨代替物に適した多孔質構造体を作成する方法を開示している。多孔質インプラントに骨伝導性および／または骨誘導性特性を提供する試みにおいて、骨伝導性／骨誘導性組成物の第二の材料が含まれる。第二の材料は、（１）足場構造体の表面上のコーティング、（２）足場材料と密に混合された複合体の形で、または（３）足場構造体の隙間内の多孔質塊としてなどを含む、複数の形で存在しうる。本発明に適していると述べられている第二相の材料は、コラーゲンならびに各種の形のカルシウムリン酸塩（ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウムなど）などの骨伝導性材料および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、鉱質除去骨マトリクス、ならびに形質転換成長因子（ＴＧＦ−β）などの骨誘導性材料を含んでいた。本特許で述べられているフォーム複製プロセスの変形は、治癒速度を向上させる薬剤を送達することができる複合体インプラントを作成する手段を提供するため、骨代替物用途において重要である。しかし、向上した機械的特性を備えたインプラントを提供する手段としての不活性足場構造体の使用は、硬組織の置換のための本デバイスの使用を厳しく制限する。上述したように、移植された材料が天然骨性組織と完全に置換されることが望ましい。

骨性空隙または欠陥の修復または置換が部位特異性であるため、骨成長因子などの薬剤は、適切な担体によって局所的に送達されなければならない。生分解性ポリマーは、修復部位に直接移植することが可能であり、その分解速度および、それゆえ薬剤送達速度が制御できるため、薬剤送達ビヒクルとして使用されてきた。しかしそのような生分解性ポリマーは、硬組織の置換に適した機械的特性を所有していない。したがって、たとえば米国特許第５，７６６，６１８号および国際公開公報第９９／１９００３号に開示されているように、ポリマー／セラミック複合体への興味が高まってきている。

米国特許第５，７６６，６１８号は、ポリマーマトリクスの機械的特性を向上させる試みにおいて、生体適合性および生分解性ポリマー（ＰＬＧＡ）がリン酸カルシウムセラミック（ヒドロキシアパタイト）と併用された、ポリマー／セラミック複合体を形成する方法について述べている。セラミック相の混入が弾性率の初期向上を与えたのに対して、シミュレートされた生理環境におけるインプラントの含浸は、６週間の間に１４５９ＭＰａから１０ＭＰａ未満への弾性率の急速な低下を生じた。機械的特性のそのような急速な劣化は、明らかに、硬組織置換用途への本デバイスの使用を制限する。

国際公開公報第９９／１９００３号は、非生理条件下では流動性であり、生理条件下では非流動性である注射用ポリマー／セラミックゲルについて述べている。セラミック相と混合された天然または合成の再吸収性または非再吸収性ポリマーからなるため、ゲルは非常に小規模な骨性欠陥の充填に制限され、大規模な部分的欠損の治療のための機械的特性または多孔質構造を有さない。

上述の従来技術より、骨の修復および／または骨の置換に適した多孔質インプラントを製造するために各種の方法が開発されてきたことが明らかである。しかし現在の方法およびインプラントは、長期移植には決して十分ではない、インプラントの結果としての機能を生じさせる複数の欠点を有する。したがって、多孔質インプラントおよび従来技術の欠点を回避するような作成方法を開発することが好都合である

出願人の米国特許第６，３２３，１４６号は、ケイ素安定化リン酸カルシウムからなる合成生体材料化合物（Ｓｋｅｌｉｔｅ（商標））を開示している。広範な試験は、本化合物が、（１）１００％合成であり、（２）生体適合性であり、（３）体の天然骨組織修復プロセスに関与することができ、および（４）比較的に安価に製造されるため、骨代用材料としての使用に理想的に適していることを証明した。米国特許第６，３２３，１４６号は、網状有機フォーム基板を複製することによって、Ｓｋｅｌｉｔｅ（商標）化合物の多孔質体を形成する方法も述べている。合成生体材料化合物は、耐荷重および非耐荷重用途における骨代替物として使用されるために十分な機械的強度を有し、さらに従来技術のインプラントに関連する欠点を克服する各種のインプラントを提供する方法で、生分解性ポリマーに混入できることがここで実証される。

本発明は、従来技術の複数の欠点を克服し、以下に述べる記述の多くを満足する、多孔質骨代替物およびそれを作成する方法を提供する。
１．有害な免疫反応を誘起しない材料から製造される。
２．新しい骨性組織の迅速な内殖を促進する。
３．体の天然骨組織修復プロセスに関与し、健常組織によって置換される。
４．適切な孔径、孔径分布、多孔性、および孔接続性を備える、開放されて相互接続された多孔質構造体を有する。
５．製造するのに比較的安価であり、容易に入手できる。
６．骨成長因子などの薬剤を、制御可能な方法で送達する能力を有する。
７．外科医が標準技術を使用して、容易に取扱いおよび成形できる。
８．関節表面に移動しうる粒子状細片を発生することなく、標準的な整形外科固定技術を用いて、所定の位置に固定できる。
９．たとえば勾配多孔質および／または多孔質ネットワークの一部を包囲する固体殻を可能にする柔軟なプロセスにより製造される。

本発明により、標準の整形外科固定法を実施するあいだの断片化およびそれに続く粒子状細片の移動を制限できる多孔質骨代替物が提供される。多孔質骨代替物は、多孔質セラミック複合体である。

本発明により、複合体骨代替物は、多孔質骨誘導性セラミックマトリクスおよび生分解性ポリマーを含む。好ましい実施形態において、生分解性ポリマーは、セラミックマトリクス上のコーティングとして提供される。骨誘導性多孔質セラミックマトリクスは、骨性組織の迅速な内殖を促進するための、最適な孔径、孔径分布、多孔性、および孔接続性を有する。

本発明の態様によれば、多孔質セラミック複合体インプラントが提供され、該インプラントは、セラミックマトリクスの内部表面および外部表面に適用された生分解性ポリマーを有する多孔質セラミックマトリクスであって、該生分解性ポリマーが該多孔質セラミックマトリクス全体にわたって各種薬剤の通過および／または送達を可能にし、上記インプラントの機械的特性を改良する、多孔質セラミックマトリクスを含む。

本発明の別の態様によれば、カルシウム、酸素およびリンを含む単離された生体再吸収性生体材料化合物であって、上記元素の少なくとも１つの一部が約０．１〜０．６Åのイオン半径を有する元素によって置換される生体再吸収性生体材料化合物と、
生分解性ポリマーと
を含む、多孔質セラミック複合体である。

本発明のさらなる態様によれば、
式：（Ｃａ）_i｛（Ｐ_1-x-y-zＢ_xＣ_yＤ_z）Ｏ_j｝₂
（式中、Ｂ、ＣおよびＤは、約０．１〜０．４Åのイオン半径を有する元素から選択され、
ｘは、０以上であるが１未満であり、
ｙは、０以上であるが１未満であり、
ｚは、０以上であるが１未満であり、
ｘ＋ｙ＋ｚは、０より大きいが１未満であり、
ｉは２以上であるが４以下であり、
ｊは４−δに等しく、式中、δは０以上であるが１以下である）
を有する生体材料化合物と、
生分解性ポリマーと
を含む、多孔質セラミック複合体である。

本発明のさらなる態様によれば、生分解性ポリマーコーティングは、下にある骨誘導性セラミックマトリクスが生理環境に暴露され、骨細胞挙動に影響を及ぼすために、多孔質である。

本発明のさらなる態様によれば、生分解性ポリマー自体は、インプラント表面に接触する細胞が骨修復プロセスを開始するために刺激されるように、少量の骨誘導性セラミック材料を含有する複合体である。

本発明のさらなる態様によれば、骨誘導性セラミックマトリクスの孔は、ポリマーコーティングと同じ、またはポリマーコーティングとは異なる組成物の生分解性ポリマーの多孔質ネットワークによって充填される。

本発明のさらなる態様によれば、多孔質ネットワークは、感光性ポリマーを含む各種のポリマーによって形成されてもよい。感光性ポリマーは、インビボまたはインビトロ細胞播種、組織形成の増殖および分化フェーズの間に存在する。感光性ポリマーは続いて、インプラントの成長因子および／または細胞誘発血管新生の前駆体として光可溶化される。

本発明のさらなる態様によれば、多孔質セラミックマトリクスの中空靭帯（支柱）は、ポリマーコーティングと同じ、またはポリマーコーティングとは異なる組成物の生分解性ポリマーによって充填される。

本発明のさらなる態様によれば、骨誘導性多孔質セラミックマトリクスは、セラミックマトリクスと同じ、またはセラミックマトリクスとは異なる組成物の凝固層によって部分的に包囲される。

本発明のさらなる態様によれば、セラミックマトリクスは、構造体の最外領域が最も高密度であり、構造体の中心に向けて多孔性が上昇する勾配密度を有する。

本発明のさらなる態様によれば、生分解性ポリマーコーティングは担体として作用し、骨成長因子などが挙げられるが、これには限定されない選択された薬剤の制御放出を可能にする。

本発明のさらなる態様によれば、生分解性ポリマーコーティングは、細胞および／または遺伝子治療用途での使用のための、生細胞または遺伝子の担体として作用する。生分解性ポリマーコーティングが分解するにつれて、コーティングに結合されていた、またはコーティング内に捕捉されていた細胞または遺伝子は、意図する送達部位に放出される。

本発明のさらなる態様によれば、骨伝導性多孔質セラミックマトリクスは、有機基板を固形物添加量の異なるスラリーで繰返しコーティングした結果として、従来技術よりもさらに有利な機械的特性を有する。

本発明のさらなる態様によれば、有機フォーム基板の孔径、孔径分布、多孔性、および孔接続性は、フォーム構造体中に捕捉された過剰なスラリーを除去するために真空または制御気体噴射を使用することによって、焼結多孔質体の形態で複製される。

本発明のさらなる態様によれば、有機フォーム基板を含浸するために使用されるスラリーは、チキソトロピー的なレオロジー特性を備えたスラリーを作成するために十分に粉砕される。

本発明のなおさらなる態様によれば、結合組織置換のための多孔質セラミックインプラントの製造方法であって、
（ｉ）有機網状フォーム構造体をリン酸カルシウム化合物のスラリーに含浸するステップと、
（ｉｉ）スラリーでコートされたフォーム構造体を形成するために、含浸したフォーム構造体を乾燥させるステップと、
（ｉｉｉ）（ｉｉ）で形成されたスラリーでコートされたフォーム構造体を熱分解し、複数の相互接続空隙を有する溶融セラミック多孔質インプラントを供給するために焼結するステップと
を含む。

別の態様によれば、網状フォーム構造体の含浸前に、バインダ、湿潤剤および消泡剤が、スラリーに供給される。さらに他の態様において、有機網状フォーム構造体は、勾配多孔性（gradient porosity）を示す。

これらの態様のいずれかにおいて、多孔質セラミックインプラントは、これに限定されるわけではないが、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）などの適切な生分解性ポリマーでコーティングしてもよい。本発明のさらなる態様において、生分解性ポリマーは、多孔質セラミックの粒子を含有する複合体として製造されてもよい。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明より明らかになるであろう。しかし、詳細な説明および具体的な実施例は本発明の実施形態を示すが、本発明の精神および範囲内の各種の変更および改変が詳細な説明により当業者に明らかになるため、例示のためのみに与えられていることを理解すべきである。

本発明は、リン酸カルシウムベース化合物および生分解性ポリマーの焼結多孔質マトリクス体を含む多孔質セラミック複合体の製造および使用に関する。非耐荷重および耐荷重のインビトロおよびインビボ用途の両方の多孔質セラミック複合体インプラントを形成するために、本出願人による米国特許第６，３２３，１４６号（その内容は、引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に述べられているリン酸カルシウムベース化合物が、生分解性ポリマーと併せて使用できることは、今や驚くべきことに、および好都合に証明される。

本発明の多孔質セラミック複合体インプラントは一般に、結合組織置換に使用できる。ポリマーは、最適組織内殖を供給するのに役立つ、多孔質セラミックマトリクス全体にわたる各種薬剤の通過および／または送達を可能にする。さらに生分解性ポリマーコーティングは、インプラントの機能的（機械的）特性をインビボで向上させるのに役立つ。好ましくは、多孔質セラミックマトリクスは、米国特許第６，３２３，１４６号（引用することにより本明細書の一部をなすものとする）に述べられている、出願人によるリン酸カルシウム化合物から形成される。各種の態様において、生分解性ポリマーは、多孔質セラミックマトリクスの内部表面および外部表面（すなわち全体）の連続コーティングまたは不連続コーティングとして供給される。別の態様において、ポリマーコーティングは多孔質であり、多孔質セラミックマトリクス全体にわたって連続コーティングまたは不連続コーティングとしても供給される。さらなる態様において、ポリマーコーティングは、ポリマー複合体を形成するために含まれたセラミック粒子を有することもある。セラミック粒子は好ましくは、米国特許第６，３２３，１４６号に述べられている出願人のリン酸カルシウム化合物の焼結粒子である。あるいは、セラミック粒子は、ヒドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、フルロアパタイト、αリン酸三カルシウム、βリン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウムおよびそれらの混合物からなる群より選択される各種のリン酸カルシウム材料から作成できる。多孔質であり、かつセラミック粒子を含有する生分解性ポリマーのコーティング（連続または不連続）を供給することも本発明の範囲内である。

本発明の１つの実施形態において、多孔質セラミックマトリクス体は、複数の相互接続空隙を有する有機網状フォーム構造体から形成される。これらの構造体は市販されているか、または所望であれば調製できる。フォーム構造体は、フォームの靭帯（支柱）がコーティングされ、空隙が実質的に充填されるように水性スラリーによって含浸される。過剰なスラリーは孔から除去され、コーティング構造体を乾燥させて、通常、素地（すなわち未焼結コーティングフォーム構造体）と言われるものが形成される。数分から１時間以上かかる乾燥製造法は、当業者によって理解される。本プロセスは、スラリーのコーティングがフォーム構造体を通じて所望の厚さに到達するまで反復される。コーティングの代表的な厚さは、約１０〜約１００ミクロンである。コーティング構造体は、まず加熱されて、可撓性有機フォームが燃やし尽くされ、次いで焼結されることにより複数の相互接続空隙を有する溶融セラミックフォームが供給される。加熱は、通常、約２５℃〜約２００℃までの温度で行われる。焼結は通常、約９００℃〜約１３００℃の温度で実施される。加熱および焼結は、温度が焼結温度まで上昇するように連続的に行われる。

多孔質セラミックマトリクスを形成するために使用される水性スラリーは、生体適合性であり、体の天然骨組織修復プロセスに能動的に関与する骨伝導性材料または骨誘導性材料からなることが望ましい。好ましい実施形態において、生体適合性材料は、Ｓｋｅｌｉｔｅ（商標）、すなわちカルシウム、酸素およびリンを含む分離生体再吸収性生体材料化合物であり、ここで上記元素の少なくとも１つの一部が、約０．１〜０．６Åのイオン半径を有する元素によって置換される。詳細には、本生体材料化合物は
式（Ｃａ）_i｛（Ｐ_1-x-y-zＢ_xＣ_yＤ_z）Ｏ_j｝₂を有し、
式中、Ｂ、ＣおよびＤは、約０．１〜０．４Åのイオン半径を有する元素から選択され、
ｘは、０以上であるが１未満であり、
ｙは、０以上であるが１未満であり、
ｚは、０以上であるが１未満であり、
ｘ＋ｙ＋ｚは、０より大きいが１未満であり、
ｉは２以上であるが４以下であり、
ｊは４−δに等しく、式中、δは０以上であるが１以下である。

スラリーの調製は、セラミック材料を流動性媒体、通常は水、および分散剤と混合することを包含する。分散剤はセラミック粒子の凝集を防止するために使用され、有機でも無機でもよい。有機分散剤の例は、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。無機分散剤の例は、炭酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウムおよびそれらの混合物を含む。添加する分散剤の量は通常、約１〜３．５体積％であるが、この範囲には限定されない。

セラミック材料の初期粒径が最終生成物の強度に貢献することが見出されている。加えて粒径は、スラリーの固形物添加能力と、結果としての粘度との両方に著しく影響を及ぼす。スラリーの一部の粉砕は、所望の粒径分布を得るのに有用であることが見出されている。通常、スラリーの一部は、アルミナまたはジルコニアなどの不活性の耐摩耗性粉砕媒体を用いて、約５０ミクロンまでの（および任意のサイズまたは約５０ミクロンまでのサイズ範囲で）セラミック粒子を供給するために、１〜２４時間粉砕される。スラリーのセラミック粒子がフォーム基板に、および相互に付着するためには、粒径縮小の後に、スラリーが事実上、チキソトロピー性であることが望ましい。すなわちスラリーの粘度は、剪断率が上昇すると低下する。

網状フォーム体を含浸する前に、スラリーに添加剤を加えてもよい。これらは、素地に強度を付与するためのバインダ、フォームを通じたスラリーの分布を向上させるための湿潤剤、およびスラリー中の泡の生成を低減するための消泡剤を含む。これらの成分はスラリーに少量添加され、通常、バインダの場合は約１０体積％未満、湿潤剤および消泡剤の場合は約２体積％未満が添加されるが、これらには限定されない。

約１０ＭＰａの良好な圧縮強度は、複数のコーティングを適用すること、および各コーティングの間に含浸した構造体を乾燥させることによって達成できることが見出されている。フォームの多孔質構造体は後者のコーティングが適用されると、目詰まりし始めることがあるが、最初の複数回のコーティングに固形物添加量の多いスラリー（約３０体積％まで）を使用し、続いて固形物添加量のより少ないスラリー（約２０体積％以下）を使用することは、目詰まりを回避するのに役立つ。

本発明において、過剰なスラリーを除去する有効な方法は、真空プロセスを使用することである。この場合、垂直に取付けた真空ホースの上部に装着されたメッシュスクリーンに含浸フォームを配置して、ホースを通じて過剰なスラリーを真空ユニット内に吸引する。あるいは、制御されたガス噴射を使用して、内部孔を閉塞する過剰なスラリーを分散させることができる。

有機網状フォーム構造体を除去するために、乾燥されたコーティング構造体を電気炉に移し、下にあるポリマーフォームを熱分解するのに十分に高い温度（すなわち約２００℃まで）に加熱し、その温度に維持する。続くセラミック構造体の焼結（約１３００℃まで、さらに好ましくは約１０００℃〜約１３００℃の温度にて）は、フォームを熱分解するために使用される温度よりも著しく高い温度まで加熱することによって実施される。炉は次に室温まで放冷される。

勾配多孔性を示す多孔質構造体は、求心力を使用して網状構造体の外部表面にスラリーを分布させることによって製造できる。これは、内部が吸収性材料で裏打ちされている管の中で円筒形網状フォーム体を回転させることによって実施できる。網状フォーム体の中心の下方の中空チャネルは、網状円筒形部分の長軸に沿ってノズルが移動できるようにする。スラリーは管が回転しているときに、ノズルを通じて供給される。ノズルは、網状部の遠端から開始して、リニアドライブを通じて管の長さを移動し、回転する網状フォーム構造体をコーティングする。管の内部表面に固定された吸収性材料は、隣接するスラリーを脱水し、そして網状シリンダの外部表面でのスラリー蓄積を可能にする。勾配多孔性を示す多孔質セラミック体は、管回転速度、スラリー噴霧圧、ノズル移動速度、およびスラリーの固形物添加量などの重要な処理変数を変化させながら、本プロセスを反復することにより作成される。

勾配多孔性を備えた多孔質インプラントを作成するための別の実施形態において、フォームは複製前に、勾配多孔性を有するように改造される。このことは、ワックスなどの熱分解性材料中でフォームをコーティングすることと、溶融ワックスをフォームの外部表面に押付けるためにワックスをコーティングしたフォームを遠心分離することによって実施できる。勾配多孔性は、本プロセスを複数回反復することによって達成できる。所望の勾配多孔性が達成されると、フォーム構造体は上述した標準的な複製技術を用いて複製できる。

勾配多孔性を備えた多孔質インプラントを作成するための、なお別のさらなる実施形態によれば、ポリマーフォームは、熱の印加と組み合わせた物理ひずみ、または物理束縛によって予備形成され、セラミック複製プロセスを通してひずんだ形状を維持する。ひずんだ形状は、孔径および孔形態における連続勾配または選択ステップを提供するように構成することができる。

本発明のさらなる実施形態によれば、および任意の生分解性ポリマーの準備前に、多孔質セラミック体を部分的に包囲する凝固外部層は、焼結多孔質体の隙間をワックスまたは硫酸カルシウムなどの熱分解性材料または化学分解性材料によって充填すること、および選択した表面をソリッドセラミックコーティングによってコーティングするためにスリップキャスティングプロセスを使用することによって形成できる。多孔質体の隙間に充填するためにワックスなどの熱分解性材料を使用する場合、熱処理は、ワックスを溶融および熱分解するのに役立ち、次いでそして高密度の外部殻を焼結する。これは皮質または長骨に類似したインプラントを提供する。

本発明は、標準の整形外科固定法の間の断片化、およびその後の粒子状細片の移動を最小限にする多孔質骨代替物（すなわち多孔質セラミックマトリクス）を提供する。多孔質セラミックマトリクスは、異なる勾配多孔性を含む、各種のサイズ、形状、多孔性、多孔性の程度ならびにサイズで作成できる。このことは特に、関節表面に極めて接近して生ずるインプラント用途にとって重要であり、生分解性ポリマーコーティングを多孔質セラミックマトリクスの表面に適用することによってさらに実現される。

多孔質セラミック複合体を形成するために、多孔質セラミックマトリクスは、さらに生分解性ポリマーを備える。生分解性コーティングを上述の多孔質セラミックマトリクス（体または構造体）に適用する方法は第一に、適切な機械的および分解特性を有するポリマーを選択することを包含する。適したポリマーは当業者に既知である。そのようなポリマーが選択されると、適切な溶媒に溶解される。多孔質セラミックマトリクスは、型の中に置かれ、ポリマー／溶媒溶液（通常、溶媒溶液中にポリマー約５〜１５重量％）を隙間に侵入させ、多孔質セラミック体の外部表面をカプセル化する。型を減圧下に置き、所望の厚さ（約２５０ミクロンまでおよびその任意の（複数の）範囲）のポリマーコーティングが多孔質セラミックマトリクスの外部表面および内部表面の両方に適用されるまで、溶媒を蒸発させる。生分解性ポリマーコーティングを多孔質セラミックマトリクス上に連続または不連続コーティングとして適用することができることは、当業者に理解される。

当業者によって理解されるように、多種多様の生分解性ポリマーは、本発明の方法において使用できる。そのようなポリマーとしては、感光性ポリマー；ポリヒドロキシブチラート（ＰＨＢ）およびポリヒドロキシバレレート（ＰＨＶ）およびそのコポリマー；ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）；ポリ無水物；ポリ（オルトエステル）；ポリ（アミノ酸）および偽ポリ（アミノ酸）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；およびポリ（乳酸）（ＰＬＡ）およびポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）などのポリエステルおよびそのコポリマーが挙げられるが、これらには限定されない。異なる種類のポリマーおよびコポリマーが使用のために併用できることも、当業者によって理解される。

ポリマーコーティングを周囲温度にて適用することが可能であり、それゆえ、骨成長因子などが挙げられるが、これには限定されない薬剤のポリマーコーティングへの含有が可能になるという事実により、上記の方法は好都合である。ポリマー材料の適正な選択を通じて、適切な用量放出特性が達成できる。適切な薬剤としては、抗菌物質、抗生物質（すなわちトブラマイシン）、上皮成長因子、繊維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子、副甲状腺ホルモン、白血病抑制因子、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質、オステオゲニン、フッ化ナトリウム、エストロゲン、カルシトニン、ビホスホネート、炭酸カルシウム、プロスタグランジン、ビタミンＫおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらには限定されない。

本発明のさらなる実施形態において、本発明の生分解性ポリマーコーティングは、適切な孔形成剤の使用により、多孔性となるように作成できる。さらなる実施形態において、生分解性コーティングは、多孔性か否かにかかわらず、セラミック相の個別の粒子を添加することによって、複合体コーティングとなるように作成できる。本態様において、セラミック粒子は、コーティング前にポリマー／溶媒溶液に添加される。

ポリマーコーティングの厚さは変更および制御できるため、好ましい実施形態は、多孔質セラミックマトリクスの隙間を通じた連続多孔質生分解性ポリマー相の形成であり、孔形成剤の使用および長い浸漬時間によって容易に製造される。

複製技術を包含する本発明の１つの利点は、最終的な構造体の靭帯（セラミック体のウェブを構成する支柱）が中空であることである。このことは、これらのチャネルに適切なポリマーを充填することによって、多孔質セラミック体の強靭性を向上させる手段を提供する。これは、前記中空の靭帯を含めたセラミック体の全体にポリマー溶液を注入することにより、容易に達成できる。セラミック体が真空下にある間、真空であることが中空の靭帯内に捕捉された空気の存在可能性を排除するため、本プロセスはポリマーの注入によって補助される。構造体全体が所望のポリマーを含有すると、開いた空隙内の過剰なポリマーは、真空または制御ガス噴射によって除去される。次いで、これは、ポリマーで充填された中空靭帯に、強靭性の向上と、外科的移植時の断片化可能性の制限とをもたらす。

要約すれば、本発明は、インビトロとインビボの両方での整形外科および歯科の分野における多数の利点および用途を有する多孔質骨代替物（「インプラント」）を提供する。多孔質骨代替物はインプラントとして、非耐荷重および耐荷重用途の両方で使用できる。本発明は、多孔質インプラントの微小孔内に適切な生細胞を導入することによる、患者組織の修復および／または再生のための細胞治療用途における使用も有する。一部の候補細胞はたとえば、軟骨細胞、腱細胞、骨細胞、靭帯細胞、臓器細胞、筋腱細胞およびそれらの混合物を含む。歯またはその部分も多孔質セラミックマトリクスに含まれる。本発明は、所望の生物因子を所望の部位にて生成させる遺伝子組換え細胞の送達デバイスとして多孔質骨代替物を使用できる、遺伝子治療用途での使用も有する。

上の開示は一般に本発明について述べている。さらに完全な知識は、以下の具体例を参照することによって得ることができる。これらの実施例は、例示のためのみに述べられており、発明の範囲を制限するものではない。形態の変更および均等物との置換は、状況により適切と示唆されるか、適切となれば検討されうる。本明細書では具体的な用語が利用されているが、そのような用語は説明的な意味であり、本発明を制限するものではない。

［実施例］
実施例は例示のために述べられ、発明の範囲を制限するものではない。

本開示および実施例で言及されるが、明示的に説明されないセラミックの化学的方法および一般の処理方法は、科学文献に報告されており、当業者には周知である。

［ポリマーでコートされた多孔質セラミック体の調製］
寸法１２ｍｍ×２４ｍｍ×６０ｍｍの開放気孔ポリウレタンフォームを準備した。２種類の水性セラミックスラリーを準備した。一方のスラリーは固形物添加量が２５体積％で、もう一方は固形物添加量が１７体積％であった。両方のスラリーを、５時間にわたってボールミル粉砕すると、事実上、チキソトロピー性であった。フォーム材料を固形物が２５体積％のスラリーに浸漬および攪拌して、空気を除去し、空隙をスラリーで実質的に充填し、フォームの靭帯（支柱）をスラリーでコーティングした。得られた含浸フォームをスラリーから取り出して、垂直に設置された真空ホースに取付けられているメッシュスクリーン上に置いた。真空ユニットを３〜５秒間作動させて、空隙から過剰なスラリーを除去した。これは、フォーム支柱に付着したスラリーを粉砕することなく、過剰なスラリーをフォームの空隙から除去するのに十分な時間であった。コーティングフォームを９０℃にて１５分間、乾燥器で乾燥させた。このプロセス全体を、固形物が２５体積％のスラリーによってさらに１〜２回、固形物が１７体積％のスラリーによってさらに４〜５回繰返した。

乾燥したコートされたフォーム基板を、電気炉に移し、１℃／分の速度で５００℃の温度まで加熱した。セラミック骨格を崩壊させることなく、水分を除去して、ポリウレタンフォームを熱分解させた。フォームを５００℃にて４時間維持し、続いて１℃／分の速度で１１７５℃まで加熱した。この温度を１時間維持して、セラミック粒子を共に焼結させ、それによって元のポリウレタンフォーム材料の物理的形態を有する連続気泡セラミックフォームを供給する。続いて、炉を３６℃／分の速度で、最終温度２５℃に達するまで冷却した。焼結セラミックフォームの最終寸法は、１０ｍｍ×２０ｍｍ×５０ｍｍであった。

ポリマー溶液は、ポリカプロラクトン（ＰＣＬ）５ｇをジクロロメタン９５ｇに溶解することによって準備した。溶液をビーカー内で２２５ｒｐｍにて約１５時間攪拌して、ＰＣＬが完全に溶解するようにした。次に焼結多孔質セラミックをテフロン型に入れて、ポリマー溶液を注入した。次に、ポリマー含浸焼結体を含有する型を真空デシケータに２０分間移した。このプロセスを、ＰＣＬ溶液の体積／濃度を毎回低下させて、さらに４回繰返した。次にポリマーコーティング骨格をデシケータ内で１５〜２０時間乾燥すると、破損強靭性の向上を示すポリマー強化セラミック体が生じた。

［セラミック粒子を用いたポリマーでコートされた多孔質セラミック体の調製］
ポリマーでコートされた多孔質セラミック体は、実施例１と同様に作成した。この場合、焼結多孔質体と同じ組成物のセラミック粒子がＰＣＬ／ジクロロメタン溶液に含まれていた。これらのセラミック粒子は、平均粒径が６μｍであり、温度１０００℃にて１時間焼成された。ポリマー／ジクロロメタン溶液は、２０〜３０体積％のセラミック固形物添加量であった。ポリマー／セラミック複合体コーティングの焼結多孔質セラミックへの適用は、実施例１と同様に実施した。これは、ポリマーマトリクスを通じて均一に分散したセラミック材料の個別粒子からなる、薄い複合体コーティングの作成をもたらした。

［孔形成剤を用いたポリマーでコートされた多孔質セラミック体の調製］
ポリマーでコートされた多孔質セラミック体は、実施例１と同様に作成した。この場合、孔形成剤はポリマー／ジクロロメタン溶液に含まれていた。本用途に適した孔形成剤の例は、ＰＣＬよりも低い溶融および気化温度を有するポリマービーズまたはワックスビーズを含む。孔形成剤は、３０〜４０体積％のレベルでＰＣＬ／ジクロロメタン溶液中に含まれていた。ポリマーコーティングは実施例１と同様に、多孔質セラミック体に適用した。続いてコーティング多孔質セラミック体を乾燥器に移し、選択した孔形成剤の融点より高いが、ＰＣＬコーティングの溶融温度（６４℃）より低い温度まで加熱した。この熱処理は、孔形成剤を気化させ、薄い多孔質ポリマーコーティングを多孔質セラミック体の内部表面および外部表面の両方に作成した。

［勾配多孔性を示す多孔質セラミック体の作成の方法］
直径が５０ｍｍおよび長さが１３ｍｍの開放気孔ポリウレタンフォームシリンダを準備した。内径が２５ｍｍのパンチを使用して、外径が２５ｍｍの穴をフォームシリンダの中心に作成した。生じたフォーム管を、吸収性材料で裏打ちされた内径５５ｍｍおよび長さ１５０ｍｍのアルミニウム製円筒殻の中に入れた。

２種類の水性セラミックスラリーを準備した。一方のスラリーは固形物添加量が２５体積％であり、もう一方は固形物添加量が１７体積％であった。両方のスラリーを５時間ボールミルで粉砕すると、本質的にチキソトロピー性であった。蠕動ポンプを使用して、固形物が２５体積％のスラリーを外部リニアドライブに取付けられた支持体によって、アルミニウム製円筒殻の中心軸に沿って移動できるノズルを通じて注入した。ノズルがスラリーの微細なミストを散布しながら、回転アセンブリの軸に沿って移動する間に、ポリウレタンフォームリングを含有するアルミニウム殻を３７５〜７００ｒｐｍの速度で回転させた。フォームリングが実質的にコーティングされ、フォーム基板の外部表面が最も高濃度であり、多孔性が部品の中心に向けて高くなる密度勾配が確立されるように、本プロセスは２５体積％のスラリーによってさらに１〜２回、固形分が１７体積％のスラリーによってさらに４〜５回繰返した。続いてコーティングフォームリングを電気炉に移し、実施例１で述べたように処理し、勾配多孔性を示す多孔質セラミック体を作成した。

［勾配多孔性を示す多孔質セラミック体の作成］
勾配多孔性を示す開放気孔ポリマーフォーム前駆体は、ステレオリソグラフィー、溶融蒸着モデリング、および３Ｄプリンティングなどのラピッドプロトタイピング技術を用いて製造した。続いてポリマー成分は、上述した複製技術を用いて、勾配多孔性を示す多孔質セラミック体の中へ処理した。

［固体外殻を示す多孔質セラミック体の作成］
固体外殻（solid exterior shell）を有する多孔質セラミック体は、開放気孔ポリウレタンフォーム前駆体をチキソトロピー性のスラリー中に繰返し浸漬し、過剰なスラリーを真空によって除去して、１０００℃を超える温度にて約１時間以上の期間、素地を焼結することによって作成した。続いて焼結多孔質セラミック体に、冷却後に焼結セラミック体の孔すべてが固形ワックスで塞がれるように溶融ワックスを注入した。続いて注入片を所望の最終形状に成形し、注入セラミック体よりもやや大きいスリップ鋳型に入れた。続いて型をセラミックスリップで充填し、乾燥させた。新しい素地を型から注意深く取外し、約１０００℃を超える温度にて約１時間以上焼結した。本高温処理は、固体外殻を焼結および高密度化して、焼結体の孔が再度開くようにワックスを熱分解する役割を果たした。

［固体外殻を示す多孔質セラミック体の作成］
固体外殻を有する多孔質セラミック体は、円筒状開放気孔ポリウレタンフォーム前駆体をポリスチレンなどの熱分解性材料のスリーブを挿入し、構造体全体をチキソトロピー性のスラリーに浸漬することによって作成した。続いて真空にして過剰なスラリーを除去し、セラミックコーティングが乾燥するのに十分な時間を与えた。本プロセスは、セラミックコーティングが所望の厚さに達するまで繰返し、その時点において、約１０００℃を超える温度にて約１時間以上の期間にわたり構造体全体を焼結した。本高温処理は、セラミック体を共に焼結し、開放気孔ポリウレタンフォームおよびポリスチレンスリーブの両方を熱分解する役割を果たした。最終結果は、固体外殻を有する多孔質セラミック体であった。

［開放気孔セラミック体の作成の方法］
セラミック材料のコーティングを複数回適用する間、開放気孔ポリウレタンフォーム前駆体の孔が複製プロセスを通じて開いたままにするために、複製技術の間に被着した過剰なスラリーを除去した。方法は、垂直に取付けられた真空ホースに装着されているか、または真空ボックスの開口部にわたって配置されているメッシュスクリーン上に、スラリーを浸透させたフォーム前駆体を置くことによって過剰なスラリーを除去するステップと、数秒間真空を作用させてスラリーを除去するステップとを含む。本プロセスは、フォームを通じて、真空ホースまたはボックス内に過剰なスラリーを押し出すために、真空と併せて圧縮空気の噴射またはカーテンを使用することによって強化できる。真空系の適正な設計により、大量の排出スラリーを回収して、次のコーティングに再使用することができた。

［開放気孔セラミック体の作成の方法］
開放気孔セラミック体は、ラピッドプロトタイピング（ＲＰ）技術を用いて作成した。本方法において、骨伝導性／骨誘導性セラミック粉末を入手し、選択的レーザー焼結（ＳＬＳ）などのラピッドプロトタイピング技術を用いて焼結多孔質セラミック体に形成した。ＲＰ技術を用いて焼結多孔質セラミック体を作成する別の方法は、適切なポリマー／バインダを用いてセラミック粒子を最初にコーティングし、次に低温ＳＬＳを用いてセラミック粒子を共に効率的に結合することであった。次の高温熱処理は、セラミック粒子を焼結しながら、ポリマー／バインダを熱分解する役割を果たした。多孔質素地を形成するために使用したさらなる技術は、インクジェットプリンタ技術を用いてセラミック粉末床にバインダを適用することであった。続いて素地は、バインダを熱分解し、セラミック粒子を共に焼結するために、高温で処理した。本実施例のすべての態様において、多孔質セラミック体は、すべてのラピッドプロトタイピング技術でよく見られるように、層の連続積層によって製造した。部品はＣＡＤモデルから作成するため、勾配多孔性、高密度の皮質殻および可変性の形態を示す構成要素の形成は容易に実現できる。

本発明の好ましい実施形態は本明細書に詳細に述べられているが、本発明の精神から逸脱することなくそれに対して変更が可能であることを当業者は理解するであろう。

Claims (34)

1. 多孔質セラミック複合体インプラントであって、該多孔質セラミック複合体インプラントが、内面及び外面を有する開放気孔構造体を有しリン酸カルシウムベース化合物から成る焼結マトリックス体と、該焼結マトリックス体全体にわたり前記開放気孔構造体の前記内面及び外面上に設けられている生物分解性ポリマーコーティングとを備え、該分解性ポリマーコーティングが、前記開放気孔構造体全体にわたって薬剤及び／又は細胞の通過及び／又は送達を可能にし、前記インプラントの機械的特性の改良も行い、前記生分解性ポリマーコーティングが不連続コーティングとして供給され、前記焼結マトリックス体が中空の支柱により充填され、
   前記生分解性ポリマーコーティングが、感光性ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ(アミノ酸）、偽ポリ(アミノ酸）、ポリエチレングリコール、ポリエステル及びそれらの混合物からなる群より選択され、
   前記感光性ポリマーが、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレレート及びそれらのコポリマーから選択され、
   前記ポリエステルが、ポリ（乳酸）及びポリ(グリコール酸）から選択され、
   前記リン酸カルシウムベース化合物が、ハイドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、ケイ素安定化リン酸カルシウム、フルオロアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム及びそれらの混合物からなる群より選択される、多孔質セラミック複合体インプラント。
2. 前記生分解性ポリマーコーティングが多孔性である、請求項１に記載のインプラント。
3. 前記生分解性ポリマーコーティングが、セラミックの分散粒子をさらに含有する、請求項２に記載のインプラント。
4. 前記ポリマーコーティングが２５０ミクロンまでの厚さを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載のインプラント。
5. 前記生分解性ポリマーコーティングが、前記生分解性ポリマーに組み込まれた薬剤を有する、請求項４に記載のインプラント。
6. 前記薬剤が、上皮成長因子、線維芽細胞成長因子、血小板由来成長因子、形質転換成長因子、抗菌物質、抗生物質、副甲状腺ホルモン、白血病抑制因子、インスリン様成長因子、骨形成タンパク質、オステオゲニン、フッ化ナトリウム、エストロゲン、カルシトニン、ビホスホネート、炭酸カルシウム、プロスタグランジン、ビタミンＫ及びそれらの混合物からなる群より選択される薬剤である、請求項５に記載のインプラント。
7. 前記焼結マトリックス体に、軟骨細胞、腱細胞、骨細胞、靭帯細胞、臓器細胞、筋腱細胞及びそれらの混合物からなる群より選択される細胞の個体群が添加される、請求項１に記載のインプラント。
8. 前記生分解性ポリマーコーティングが、５０〜２００ミクロンの孔を有する、請求項２に記載のインプラント。
9. 前記多孔質構造体が２００〜６００ミクロンの孔を有する、請求項１に記載のインプラント。
10. 前記粒子が５０ミクロンまでである、請求項３に記載のインプラント。
11. 前記焼結マトリックス体が勾配多孔性を有し、最外側領域が最も高密度であり、多孔性が前記マトリックス体の中心へ向かって増加する、請求項１に記載のインプラント。
12. 前記焼結マトリックス体が中空の支柱により充填されている、請求項１１に記載のインプラント。
13. 前記中空の支柱が生分解性ポリマーにより充填されている、請求項１２に記載のインプラント。
14. 前記生分解性ポリマーが、感光性ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ(アミノ酸）、偽ポリ(アミノ酸）、ポリエチレングリコール、ポリエステル及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１３に記載のインプラント。
15. 前記生分解性ポリマーが多孔性である、請求項１３又は１４に記載のインプラント。
16. 結合組織置換のためのコーティング付き多孔質セラミック複合体インプラントの製造方法であって、
    （ｉ）有機網状フォーム構造体をリン酸カルシウム化合物のスラリーに含浸するステップと、
    （ｉｉ）含浸したフォーム構造体を乾燥させ、スラリーでコートされたフォーム構造体を形成するステップと、
    （ｉｉｉ）(ｉｉ）で形成されたスラリーでコートされたフォーム構造体を熱分解し、内面及び外面を有する開放気孔構造体を有する焼結多孔質体を得るステップと、
    (ｉｖ）前記多孔質セラミックインプラントの前記内外面に生分解性ポリマーのコーティングを適用するステップと
    を含み、前記生分解性ポリマーコーティングが不連続コーティングとして供給され、
    前記リン酸カルシウムベース化合物が、ハイドロキシアパタイト、炭酸アパタイト、ケイ素安定化リン酸カルシウム、フルオロアパタイト、α−リン酸三カルシウム、β−リン酸三カルシウム、リン酸四カルシウム、リン酸八カルシウム及びそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記生分解性ポリマーコーティングが、多孔質セラミックマトリックスの粒子を含むポリマー複合体として供給され、
    前記ポリマーが、感光性ポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリ（オルトエステル）、ポリ(アミノ酸）、偽ポリ(アミノ酸）、ポリエチレングリコール、ポリエステル及びそれらの混合物からなる群より選択され、
    前記感光性ポリマーが、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレレート及びそれらのコポリマーから選択され、
    前記ポリエステルが、ポリ（乳酸）及びポリ(グリコール酸）から選択される方法。
17. 前記スラリーが、リン酸カルシウム化合物を、水及び分散剤と混合することによって形成される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記分散剤が、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸アンモニウム、クエン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ケイ酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記スラリーが１体積％〜３．５体積％の分散剤を含む、請求項１７に記載の方法。
20. 前記スラリーが、前記フォーム構造体の含浸前に、前記スラリーが５０ミクロンまでの固形物粒径を含むように粉砕される、請求項１９に記載の方法。
21. １以上の添加剤が前記スラリーに添加される、請求項１７に記載の方法。
22. 前記添加剤がバインダ、湿潤剤、消泡剤及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２１に記載の方法。
23. 前記スラリーが１０体積％未満のバインダを含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記スラリーが２体積％未満の湿潤剤を含む、請求項２２に記載の方法。
25. 前記スラリーが２体積％未満の消泡剤を含む、請求項２２に記載の方法。
26. コーティングが１００ミクロンまでの所望の厚さになるまで、ステップ（ｉ）が繰返される、請求項１６に記載の方法。
27. 前記スラリーが３０体積％までの粉砕粒子の固形物含有量を有する、請求項１６に記載の方法。
28. ステップ（ｉ）の後に、過剰なスラリーが真空によって除去される、請求項１６に記載の方法。
29. ステップ（ｉｉ）が９０℃までの温度で実施される、請求項１６に記載の方法。
30. ステップ(ｉｉｉ）の熱するステップが２００℃までの温度にて実施され、焼結するステップが１３００℃までの温度で実施される、請求項２９に記載の方法。
31. ステップ(ｉｉｉ）の後にそしてステップ(ｉｖ）の前に、熱分解性材料が前記多孔質体の間隙に適用され、前記マトリックス体の選択された表面をコーティングするためにスリップキャスティングプロセスが使用され、次いで、熱処理をしてソリッドセラミックコーティングを前記マトリックス体に適用する、請求項２２に記載の方法。
32. ステップ（ｉ）が求心力を用いて実施され、勾配多孔性が提供される、請求項１６に記載の方法。
33. 前記焼結マトリックス体が、生分解性ポリマーにより充填されている中空の支柱を有する、請求項１６に記載の方法。
34. 前記ポリマーが、該ポリマーに組み込まれた薬剤を有する、請求項１６に記載の方法。