DE60219646T2

DE60219646T2 - Poröse keramische komposit-knochenimplantate

Info

Publication number: DE60219646T2
Application number: DE60219646T
Authority: DE
Inventors: Timothy J. Kingston SMITH; Jason Kingston HENDRY; Sydney M. Glenburnie PUGH; Reginald Kingston SMITH
Original assignee: Millenium Biologix Technologies Inc
Current assignee: Warsaw Orthopedic Inc
Priority date: 2001-09-24
Filing date: 2002-09-24
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2022-09-25
Also published as: EP1429817B1; JP2005512614A; ATE359836T1; US20060198939A1; CA2460026A1; US7875342B2; AU2002325762B2; CA2460026C; EP1429817B8; EP1429817A1; WO2003026714A1; DE60219646D1; JP4691322B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft poröse Keramik-Composites, welche biologisch abbaubare Polymere zur Verwendung als Knochenersatz auf dem Gebiet der Orthopädie und Zahnmedizin oder als Gerüstsubstanz für Anwendungen in der Gewebezüchtung enthalten. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung solcher Composites allein oder in Kombination mit pharmazeutischen Wirkstoffen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Derzeit besteht die gebräuchlichste Praxis zum Ersatz von beschädigten oder erkrankten Knochen in der Verwendung von Autotransplantaten (dem Patienten entnommenes Knochenmaterial). Eine hohe Morbiditätshäufigkeit des Spenders, die Notwendigkeit eines schmerzvollen zweiten chirurgischen Eingriffs zum "Ernten" und das Fehlen großer Mengen an für die Transplantation verfügbarem Knochenmaterial beeinträchtigen die Erfolge bei den Patienten. Einsätze von Allotransplantaten (von einer Leiche entnommenes Knochenmaterial) und Xenotransplantaten (von Tieren erhaltenes Knochenmaterial) umfassen: (1) die Übertragung einer Krankheit, (2) Schwierigkeiten bei der Beschaffung und Verarbeitung, (3) eine ungewisse Immunantwort und (4) eine vorzeitige Resorption.
Als Folge der mit "natürlichen" Transplantaten einhergehenden Beschränkungen besteht ein signifikanter Vorteil in der Entwicklung von synthetischen Knochentransplantaten, welche in der Lage sind, wichtige Vorteile zu bieten, einschließlich der Eliminierung des Risikos einer Krankheitsübertragung, dem verringerten Auftreten einer schädlichen Immunantwort, dem Fehlen eines schmerzhaften "Ernte"-Eingriffs, relativ niedriger Kosten, einer unbeschränkten Beschaffung und der Fähigkeit, pharmazeutische Wirkstoffe einzuarbeiten, welche den Heilungsprozess der Knochen beschleunigen.
Da der hauptsächliche anorganische Bestandteil des Knochens aus einem hoch substituierten Calciumphosphat (CaP)-Apatit besteht, haben sich die mit der Entwicklung von synthetischen Knochenersatzmitteln befassten Forscher auf die verschiedenen Formen von CaP konzentriert. Diese sind Hydroxylapatit, Carbonatapatit, Fluorapatit, α- und β-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat und Kombinationen derselben. Diese Materialien haben sich im Allgemeinen als sowohl biokompatibel als auch osteokonduktiv erwiesen und werden vom Wirtsgewebe gut toleriert. Um jedoch ein gutes Knochenersatzmittel zu sein, müssen diese Materialien über eine geeignete physikalische Struktur und mechanischen Eigenschaften verfügen. Strukturell von besonderer Wichtigkeit sind der Porositätsgrad, die Porengröße und die Größe der Verbindungsgänge zwischen den einzelnen Poren.
Die derzeit im Handel erhältlichen synthetischen Knochentransplantate weisen niedrige Porositätsgrade, eine ungeeignete Porengröße und Porengrößenverteilung sowie unzureichende Verbindungsgänge zwischen den Poren auf, damit das Implantat Gefäße ausbilden kann und sie unterstützen somit nicht ausreichend das Einwachsen von Gewebe. Ein anderer Nachteil der im Handel erhältlichen Knochentransplantate besteht in deren schlechten mechanischen Eigenschaften, was die Verwendung dieser Implantate auf Anwendungen beschränkt, wo keine Belastungen auftreten. Ferner gestatten die für die Herstellung dieser Implantate eingesetzten Techniken keine Produktion von porösen Körpern mit einer Gradientenporosität oder von solchen mit festem Kortexgerüst, notwendige Eigenschaften für Anwendungen bei Segmentschäden.
Eine mechanische Fixierung der orthopädischen Implantate kann zu einer unbeabsichtigten Freisetzung von partikelförmigen Zelltrümmern führen, welche in umgebendes Gewebe oder Gelenkverbindungen einwandern können. Das Vorkommen dieser Zelltrümmer kann die Vitalität der umgebenden Gewebe beeinträchtigen oder die Oberflächen der Gelenke schädigen, was mit der Zeit zu einer Knochenresorption, einer Osteolyse und einem Versagen solcher Implantate führt. Ein weiterer Hauptnachteil von im Handel erhältlichen synthetischen Knochentransplantaten besteht in dem Risiko der Erzeugung und Migration von Zelltrümmern, welches als solches auf den Einsatz von standardisierten orthopädischen Fixierungstechniken zurückzuführen ist.
Es gibt verschiedene Patente, in welchen Verfahren zur Herstellung von porösen Körpern zur Verwendung als Knochenersatz beschrieben werden; siehe z.B. die US-Patente 3,899,556, 3,929,971, 4,654,314, 4,629,464, 4,737,411, 4,371,484, 5,282,861, 5,766,618, 5,863,984, WO 95/32008 und WO 99/19003. In einer allgemeinen Technik zur Herstellung von porösen keramischen Körpern werden Poren bildende Mittel eingesetzt, wie dies in den US-Patenten 4,629,464, 4,654,314, 3,899,556 und WO 95/32008 beschrieben ist. Porenbildner führen jedoch typischerweise zu einer Struktur von "geschlossenen Zellen", welche durch unzureichende Verbindungsgänge der Poren untereinander gekennzeichnet ist. Viele Forscher haben versucht, dieses Fehlen von Verbindungsgängen zwischen den Poren dadurch zu umgehen, dass sie den Anteil der eingesetzten Poren bildenden Mittel erhöhten, wobei, während dies die Verbindungswege zwischen den Poren nur geringfügig verbessert, der damit verbundene Verlust an mechanischer Festigkeit die erhaltene Struktur für einen klinischen Einsatz untauglich macht.
In dem US-Patent 4,737,411 wird ein Verfahren zur Herstellung von poröser Keramik beschrieben. In diesem Verfahren wird ein Keramik-Composite mit einem offenen porösen Netzwerk und einer kontrollierten Porengröße hergestellt, indem keramische Teilchen bekannter Größe mit einer Schicht aus Glas beschichtet werden. Diese beschichteten keramischen Teilchen wurden dann zu der gewünschten Form verpresst und gesintert, so dass die Glasbeschichtung die keramischen Teilchen zusammenschmolz. Über die strenge Kontrolle der Partikelgröße und die Dicke der Glasbeschichtung ließ sich die Größe der zwischen den verschmolzenen Teilchen gebildeten Poren kontrollieren. Diese Technik der Bildung von poröser Keramik für einen Knochenersatz ist etwas eingeschränkt, da die maximale Porengröße, die man erhalten kann, ungefähr 150 μm beträgt, während frühere Untersuchungen gezeigt haben, dass für ein optimales Hineinwachsen von Gewebe Porengrößen von bis zu 500 μm benötigt werden.
In dem US-Patent 3,299,971 wird ein Verfahren zur Herstellung eines porösen synthetischen Materials zur Verwendung beim Ersatz von Hartgewebe beschrieben. In diesem Verfahren wird ein poröses skelettartiges Carbonatmaterial von Meereslebewesen (Korallen) mittels eines hydrothermalen chemischen Austauschs mit einem Phosphat in ein poröses Hydroxylapatit-Material umgewandelt. Die fertige Mikrostruktur des umgewandelten Hydroxylapatit-Materials ist im Wesentlichen die gleiche wie die der Korallen, aus denen es gebildet wurde. Folglich hängt die Porengröße von der Art der eingesetzten Korallen ab. Während diese porösen Strukturen die passende Porengröße und Verbindungsgänge der Poren für des Hineinwachsen von Hartgewebe aufweisen, ist die Struktur auf die der ausgewählten Korallen beschränkt und somit ist die Herstellung von Implantaten mit einer festen, das poröse Netzwerk umgebenden Schale (typisch z.B. für die Substantia corticalis oder für das Os longum) nicht erreichbar. Darüber hinaus sind die unter Einsatz dieser Technik hergestellten Knochentransplantate durch schlechte mechanische Eigenschaften gekennzeichnet, sind schwierig zu handhaben und zu formen und lassen sich nicht mit den standardisierten Fixierungstechniken befestigen.
Aus einem organischen Material wie Polyurethan hergestellte retikuläre Schäume sind durch ihre gegenseitige Verbundenheit der Poren und hohe Porosität gekennzeichnet und stehen mit verschiedenen Porengrößen zur Verfügung. Als solche sind diese retikulären Strukturen zur Herstellung von porösen Körpern aus einer metallischen oder keramischen Zusammensetzung verwendet worden. Während sie typischerweise in Anwendungen mit einer Filtration von geschmolzenem Metall zum Einsatz kommen, haben sowohl die metallischen als auch keramischen Schäume, die aus der Beschichtung von retikulären Polyurethannetzwerken hergestellt wurden, zunehmende Verwendung in Anwendungen der Orthopädie und Zahnmedizin gefunden. Im US-Patent 5,282,861 wird ein retikulärer Kohlenstoffschaum (aus Polyurethan mittels Hitzebehandlung gewonnen) beschrieben, welcher zur Herstellung eines offenzelligen Tantalschaumes zur Verwendung als Implantat in sowohl Hart- als auch Weichgewebe eingesetzt wurde. Unter Einsatz einer chemischen Dampfphasenabscheidung (CVD) wurde Tantal auf die Oberfläche des Kohlenstoffschaums als ein dünner Film aufgetragen. Der tantalbeschichtete Schaum gab als solcher genau die Morphologie des retikulären Substrats aus Kohlenstoffschaum wieder. Während Tantal biokompatibel (d.h. inert) ist, ist es nicht abbaubar und nicht resorbierbar und wird als solches ständig implantiert. Dies ist auch der Fall bei ganzen Hüft- und Knieprothesen und während die zur Herstellung dieser Implantate verwendeten Titan- und Kobaltlegierungen ebenfalls als "biokompatibel" angesehen werden, führt eine Langzeit-Implantation dieser Vorrichtungen oft zu nachteiligen systemischen Effekten wie z.B. einer Metallionen-Sensibilisierung. Als Folge dieser Probleme wird es immer wünschenswerter, wenn irgend möglich ein Implantat einzusetzen, das gegebenenfalls resorbiert und durch natürliches gesundes Knochengewebe ersetzt wird.
In dem US-Patent 3,946,039 wird ein Verfahren zur Herstellung von porösen metallischen oder keramischen Strukturen unter Einsatz von retukulärem Polyurethanschaum beschrieben. In diesem Verfahren wird ein retikulärer Polyurethanschaum von einer anorganischen Zusammensetzung eingehüllt, welche nicht durch die Verarbeitungsbedingungen beeinträchtigt wird, welche zur Bildung der rertikulären keramischen oder metallischen Struktur nötig sind. Die Struktur des Polyurethanschaums wird mit einem chemischen oder thermischen Verfahren entfernt und die in der Einhüllung zurückbleibenden Poren werden mit einer flüssigen (metallischen oder keramischen) Zusammensetzung gefüllt, um ein retikuläres Gussteil zu bilden. Im abschließenden Schritt dieses Verfahrens wird die Einhüllung aufgelöst, so dass ein retikuläres Gussteil aus einer keramischen oder metallischen Schaumstruktur übrig bleibt. Die Nachteile dieser Technik sind ähnlich dem Verfahren mit der Umwandlung der Korallen, indem nämlich die Struktur des Schlussteils auf die Struktur des am Anfang eingesetzten Schaums beschränkt ist. Darüber hinaus ist der Einbau einer festen äußeren Hülle oder von Dichtegradienten schwierig oder nicht durchführbar.
Die vielleicht am meisten verbreitete Technik zur Herstellung von porösen Körpern aus retikulärem Polyurethanschaum ist eine Replikationstechnik, wie sie in den US-Patenten 4,371,484, 6,136,029, 3,947,363, 4,568,595, 3,962,081, 4,004,933, 3,907,579, 5,456,833 und WO 95/32008 beschrieben wird. Bei dieser Technik wird im Allgemeinen eine retikuläre Polyurethanschaumstruktur mit einer metallischen oder keramischen Aufschlämmung imprägniert, um auf der Oberfläche des Schaumsubstrats einen dünnen Film von Beschichtungsmaterial abzulagern. Überschüssiger Schlamm wird im Allgemeinen aus den Poren entfernt, indem der Schaum durch einen Satz von Druckwalzen geleitet, zentrifugiert oder mit einem Luftstrahl durchblasen wird. Nach Entfernung der überschüssigen Aufschlämmung wird die retikuläre Struktur getrocknet und die organische Schaumstruktur mittels Pyrolyse entfernt. Dabei wird typischerweise auf Temperaturen von 200°C bis 500°C erhitzt. Nach der Pyrolyse des Schaumsubstrats wird die Temperatur für das nachfolgende Sintern der metallischen oder keramischen Teilchen angehoben.
In den US-Patenten 5,456,833 und 4,568,595 werden zwei unterschiedliche Verfahren zur Bildung einer festen Materialhülle um eine beschichtete retikuläre Struktur beschrieben. In der ersteren wird die Verwendung einer zusammengepressten Ringstruktur um einen retikulären Zylinder beschrieben, während in letzterer die Verwendung eines Sekundärprozesses angegeben wird, in welchem eine hochvisköse Aufschlämmung auf die Außenseite der netzartigen Struktur aufgetragen wird, um nach einer thermischen Behandlung eine feste Beschichtung zu erzeugen, damit die Festigkeit der retikulären Struktur verbessert wird.
Im US-Patent 6,136,029 wird unter Einsatz der Standard-Replikationstechnik ein Verfahren zur Herstellung einer für einen Knochenersatz geeigneten Struktur beschrieben, welche eine kontinuierliche feste Rahmenstruktur aus Aluminium- oder Zirkoniumoxid umfasst. In einem Versuch, dem porösen Implantat osteokonduktive und/oder osteoinduktive Eigenschaften zu verleihen, wurde ein zweites Material aus einer osteokonduktiven/osteoinduktiven Zusammensetzung einbezogen. Die Materialien der zweiten Phase, von denen angegeben wurde, dass sie für diese Erfindung geeignet sind, umfassten osteokonduktive Materialien wie Collagen und die verschiedenen Formen von Calciumphosphat (Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat usw,) sowie osteoinduktive Materialien wie morphogenetische Knochenproteine (BMPs), entmineralisierte Knochenmatrix und den transformierenden Wachstumsfaktor (TGF-β). Die in diesem Patent angegebenen Variationen des Replikationsprozesses für den Schaum sind für Anwendungen mit Knochenersatz wichtig, da sie ein Mittel zur Verfügung stellen, um ein Composite-Implantat herzustellen, das in der Lage ist, pharmazeutische Wirkstoffe abzugeben, welche die Heilungsgeschwindigkeit beschleunigen können. Die Verwendung einer inerten Rahmenstruktur als Mittel, um das Implantat mit verbesserten mechanischen Eigenschaften zu versehen, schränkt jedoch die Verwendung dieser Vorrichtung für den Ersatz von Hartgewebe stark ein. Wie zuvor angegeben ist es erwünscht, dass das implantierte Material vollständig durch natürliches Knochengewebe ersetzt wird.
Da die Reparatur oder der Ersatz von Knochen-Hohlräumen oder -Schäden ortsspezifisch ist, müssen die pharmazeutischen Wirkstoffe, wie z.B. die Knochen-Wachstumsfaktoren, über einen geeigneten Träger lokal abgegeben werden. Biologisch abbaubare Polymere sind als Drug-Delivery-Vehikel eingesetzt worden, da sie sich direkt am Ort der Reparatur implantieren lassen und ihre Abbaugeschwindigkeit und daher ihre Drug-Delivery-Rate kontrolliert werden kann. Derartige biologisch abbaubare Polymere verfügen jedoch nicht über die für einen Ersatz von Hartgewebe geeigneten mechanischen Eigenschaften Es hat daher ein verstärktes Interesse an polymeren/keramischen Composites bestanden, wie dies z.B. in den US-Patenten 5,766,618 und WO 99/19003 beschrieben wird.
In dem US-Patent 5,766,618 wird ein Verfahren zur Bildung eines polymeren/keramischen Composites beschrieben, in welchem ein biokompatibles und biologisch abbaubares Polymer (PLGA) mit einem keramischen Werkstoff aus Calciumphosphat (Hydroxylapatit) in einem Versuch kombiniert wurde, die mechanischen Eigenschaften der Polymermatrix zu verbessern. Während der Einbau der keramischen Phase für eine anfängliche Verbesserung des Elastizitätsmoduls sorgte, ergab das Eintauchen des Implantats in eine simulierte physiologische Umgebung eine schnelle Abnahme des Moduls von 1459 MPa auf unter 10 MPa in weniger als 6 Wochen. Ein derartiges Nachlassen der mechanischen Eigenschaften schränkt die Verwendung dieser Vorrichtung auf Anwendungen mit Ersatz von Hartgewebe ein.
In der WO 99/19003 wird ein injizierbares polymeres/keramisches Gel beschrieben, das unter nicht physiologischen Bedingungen fluid und unter physiologischen Bedingungen nicht fluid ist. Aus natürlichen oder synthetischen, resorbierbaren oder nicht resorbierbaren Polymeren zusammengesetzt und mit einer keramischen Phase vermischt ist das Gel auf das Füllen von sehr kleinen Knochenschäden einschränkt und verfügt nicht über die mechanischen Eigenschaften oder die poröse Struktur für die Behandlung von großen Segmentschäden.
In der WO 02/083194 wird der Entwurf einer regenerativen Biostruktur (erb) für die Implantation in den menschlichen Körper als Knochenersatz sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung beschrieben, wobei eine innere Mikrostruktur, Mesostruktur und/oder Makrostruktur umfasst wird, um für ein verbessertes Hineinwachsen der Knochensubstanz zu sorgen.
Aus dem zuvor beschriebenen Stand der Technik geht hervor, dass verschiedene Verfahren entwickelt worden sind, um ein poröses Implantat herzustellen, das für die Reparatur und/oder den Ersatz von Knochen geeignet ist. Die derzeitigen Verfahren und Implantate weisen jedoch einige Unzulänglichkeiten auf, welche die sich ergebende Funktion des Implantats für eine längere Implantation unbefriedigend machen. Es wäre daher von Vorteil, ein poröses Implantat und ein Verfahren zu dessen Herstellung zu entwickeln, so dass die Unzulänglichkeiten des Standes der Technik verhindert werden.
Im US-Patent 6,323,146 des Anmelders wird eine Verbindung aus synthetischem Biomaterial (Skelite^TM) beschrieben, welche sich aus Silicon-stabilisiertem Calciumphosphat zusammensetzt. Ausgedehnte Untersuchungen zeigten, dass diese Verbindung für die Verwendung als Ersatzmaterial für Knochen ideal geeignet ist, da sie (1) zu 100% synthetisch, (2) biokompatibel, (3) für die Teilnahme am natürlichen Knochenerneuerungsprozess des Körpers befähigt und (4) relativ billig herzustellen ist. Im US-Patent 6,323,146 wird auch ein Verfahren zur Bildung eines porösen Körpers aus der Skelite^TM-Verbindung beschrieben, indem ein retikuläres organisches Schaumsubstrat repliziert wird. Es wird nun gezeigt, dass die Verbindung aus synthetischem Biomaterial zusammen mit einem biologisch abbaubaren Polymer so eingebaut werden kann, dass verschiedene Implantate zur Verfügung gestellt werden, welche über eine ausreichende mechanische Festigkeit verfügen, um als Knochenersatz sowohl bei Anwendungen, wo die Knochen belastet werden, als auch bei Anwendungen, wo die Knochen nicht belastet werden, zum Einsatz kommen und ferner die mit den Implantaten des Standes der Technik einhergehenden Nachteile überwunden werden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt einen porösen Knochenersatz sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung zur Verfügung, mit welchem einige Nachteile des Standes der Technik überwunden werden und welcher viele der unten angegebenen Spezifikationen erfüllt.

1. Herstellung aus einem Material, das keine schädliche immunologische Antwort auslöst.
2. Begünstigung des schnellen Hineinwachsens von neuem Knochengewebe.
3. Teilnahme am natürlichen Knochen-Neubildungsprozess und Ersatz durch gesundes Gewebe.
4. Offene, in sich zusammenhängende Porenstruktur mit passender Porengröße, Porengrößenverteilung, Porosität und Porenverbindungen.
5. Relativ billige Herstellung und leichte Verfügbarkeit.
6. Fähigkeit zur Abgabe von pharmazeutischen Wirkstoffen, wie z.B. dem Knochen-Wachstumsfaktor, auf kontrollierte Weise.
7. Fähigkeit zu leichter Handhabung und Formung durch den Chirurgen unter Einsatz von Standard-Techniken.
8. Fähigkeit zur ortsspezifischen Befestigung unter Einsatz von standardisierten orthopädischen Fixierungstechniken ohne Erzeugung von teilchenförmigen Zelltrümmern, welche in Gelenkoberflächen migrieren können
9. Herstellung nach einem flexiblen Verfahren, das z.B. eine Gradientenporosität und/oder eine feste, einen Teil des porösen Netzwerks umgebende Hülle zulässt.

Erfindungsgemäß wird ein poröser Knochenersatz zur Verfügung gestellt, der während einer standardmäßigen orthopädischen Fixierung eine Fragmentierung und eine nachfolgende Migration von teilchenförmigen Zelltrümmern einschränken kann.
Erfindungsgemäß ist ein Composite-Knochenersatz mit einer porösen, osteoinduktiven, keramischen Matrix und einem biologisch abbaubaren Polymer. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das biologisch abbaubare Polymer als ein Überzug auf der keramischen Matrix vorgesehen. Die osteoinduktive, poröse Keramik-Matrix verfügt über eine optimale Porengröße, Porengrößenverteilung, Porosität und Porenverbindungen, um das schnelle Hineinwachsen von Knochengewebe zu begünstigen.
In Aspekten der Erfindung weist die poröse Matrix eine Porosität von etwa 200 bis etwa 600 μm (etwa 200 bis etwa 600 Mikrons) auf.
Gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein poröses keramisches Composite-Implantat zur Verfügung gestellt, wobei das Implantat

– eine poröse Keramik-Matrix mit einem biologisch abbaubaren Polymer umfasst, das auf den internen und externen Oberflächen der Keramik-Matrix vorgesehen ist, wobei das biologisch abbaubare Polymer den Durchgang und/oder die Zuführung von verschiedenen Wirkstoffen in der ganzen porösen keramischen Matrix gestattet und die mechanischen Eigenschaften des Implantats verbessert.

Gemäß einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein poröses organisches Composite zur Verfügung gestellt, das

– eine isolierte biologisch resorbierbare Verbindung aus Biomaterial mit Calcium, Sauerstoff und Phosphor sowie ein biologisch abbaubares Polymer umfasst, wobei ein Teil von mindestens einem dieser Elemente durch ein Element ersetzt ist, welches einen Innenradius von annähernd 0,1 bis 0,6 Å hat.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird ein poröses keramisches Composite zur Verfügung gestellt mit

einer Biomaterial-Verbindung der Formel (Ca)_i{(P_1-x-y-zB_xC_yD_z)O_j}₂ in welcher B, C und D ausgewählt sind aus den Elementen, die einen Innenradius von annähernd 0,1 bis 0,4 Å haben; x größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1; y größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1; z größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1; x + y + z größer als null sind, aber kleiner als 1; i größer als oder gleich 2 ist, aber kleiner als oder gleich 4; und j gleich 4-δ ist, worin δ größer als oder gleich null ist, aber kleiner als oder gleich 1; und
– einem biologisch abbaubaren Polymer.

Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist der biologisch abbaubare Polymerüberzug porös, damit die darunter liegende osteoinduktive Kkeramik-Matrix der physiologischen Umgebung ausgesetzt ist und das Verhalten der Knochenzellen positiv beeinflusst wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung weist das Polymer einen im Wesentlichen hohen Porositätsgrad auf. In Aspekten ist die Porosität etwa 50 bis etwa 200 μm (etwa 50 bis etwa 200 Mikrons).
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist das biologisch abbaubare Polymer selbst ein Composite-Material, welches kleine Mengen des osteoinduktiven keramischen Materials enthält, so dass die mit der Oberfläche des Implantats in Kontakt stehenden Zellen dazu stimuliert werden, den Prozess der Knochenreparatur einzuleiten.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Poren der osteoinduktiven Keramik-Matrix mit einem porösen Netzwerk aus einem biologisch abbaubaren Polymer ausgefüllt, welches eine Zusammensetzung aufweist, die der des Polymerüberzugs gleicht oder von dieser verschieden ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung kann das poröse Netzwerk mit verschiedenen Polymeren, einschließlich lichtempfindlichen Polymeren, gebildet werden. Das lichtempfindliche Polymer ist während der in vivo- oder in vitro-Aussaat-, Vermehrungs- und Differenzierungphasen der Gewebsbildung der Zellen anwesend. Das lichtempfindliche Polymer wird dann als Vorläufer des Wachstumsfaktors und/oder der zellinduzierten Gefäßbildung des Implantats photosolubilisiert.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die hohlen Ligamente (Streben) der porösen Keramik-Matrix mit einem biologisch abbaubaren Polymer ausgefüllt, das die gleiche Zusammensetzung wie der Polymerüberzug hat oder von dieser verschieden ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die osteoinduktive poröse Keramik-Matrix teilweise von einer festen Schicht umgeben, welche die gleiche oder eine unterschiedliche Zusammensetzung wie die keramische Matrix aufweist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung weist die keramische Matrix eine Gradientendichte auf, wobei die äußersten Regionen am dichtesten sind und die Porosität zum Zentrum der Struktur hin ansteigt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wirkt der biologisch abbaubare Polymerüberzug als Träger und gestattet die kontrollierte Freisetzung von ausgesuchten pharmazeutischen Wirkstoffen einschließlich, aber nicht ausschließlich, dem Knochen-Wachstumsfaktor.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wirkt der biologisch abbaubare Polymerüberzug als Träger für lebende Zellen oder Gene zur Verwendung in Anwendungen der Zell- und/oder Gentherapie. Da der biologisch abbaubare Polymerüberzug abgebaut wird, werden die an den Überzug gebundenen oder im Überzug eingeschlossenen Zellen oder Gene am beabsichtigten Ort der Abgabe freigesetzt.
Als Ergebnis einer wiederholten Beschichtung des organischen Substrats mit Aufschlämmungen, die hinsichtlich ihres Feststoffgehalts variieren verfügt gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung die osteokonduktive, poröse Keramik-Matrix über mehr vorteilhafte mechanische Eigenschaften als im Stand der Technik.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird in dem gesinterten porösen Körper die Porengröße, Porengrößenverteilung, Porosität und die Porenverbindungen des organischen Schaumsubstrats repliziert, indem ein Vakuum oder ein kontrollierter Gasstrahl angelegt werden, um in der Schaumstruktur festgehaltenen überschüssigem Schlamm zu entfernen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die zum Imprägnieren der organischen Schaumstruktur eingesetzte Aufschlämmung ausreichend zermahlen, um eine Aufschlämmung mit thixotropen rheologischen Eigenschaften herzustellen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines porösen keramischen Implantats für den Ersatz von Bindegewebe vorgesehen, bei welchem Verfahren man:

(i) eine organische retikuläre Schaumstruktur mit einer Aufschlämmung aus einer Calciumphosphatverbindung imprägniert;
(ii) die imprägnierte Schaumstruktur trocknet, um eine mit einer Aufschlämmung beschichtete Schaumstruktur zu bilden; und
(iii) die mit der Aufschlämmung beschichtete Schaumstruktur, die in (ii) gebildet wurde, pyrolisiert und sintert, um ein gesintertes poröses Implantat mit vielen miteinander in Verbindung stehenden Poren zu erzeugen.

In alternativen Aspekten werden vor der Imprägnierung der retikulären Schaumstruktur zu der Aufschlämmung Bindemittel, Benetzungsmittel und Antischaummittel gegeben. Ferner verfügt in anderen Aspekten die organische retikuläre Schaumstruktur über eine Gradientenporosität.
In jedem dieser Aspekte kann das poröse keramische Implantat mit einem geeigneten biologisch abbaubaren Polymer einschließlich, aber nicht ausschließlich, Polycaprolacton (PCL) überzogen sein. In weiteren Aspekten der Erfindungen kann das biologisch abbaubare Polymer als ein Composite hergestellt sein, das Teilchen der porösen Keramik enthält.
Andere Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung sind aus der folgenden genauen Beschreibung ersichtlich. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, dass die genaue Beschreibung und die speziellen Beispiele, welche Ausführungsformen der Erfindung wiedergeben, lediglich dem Zweck der Veranschaulichung dienen, da sich dem Fachmann aus dieser genauen Beschreibung verschiedene Abänderungen und Modifikationen im Geist und Umfang der Erfindung erschließen.
GENAUE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die Erfindung betrifft die Herstellung und Verwendung eines porösen keramischen Composites mit einem gesinterten porösen Matrixkörper aus einer auf Calciumphosphat basierenden Verbindung und einem biologisch abbaubaren Polymer. Es wird nun überraschend und vorteilhaft gezeigt, dass die in dem US-Patent 6,323,146 des Anmelders beschriebene auf Calciumphosphat basierende Verbindung zusammen mit einem biologisch abbaubaren Polymer dazu verwendet werden kann, ein poröses keramisches Composite-Implantat für sowohl nicht Last tragende als auch Last tragende in vitro- und in vivo-Anwendungen zu bilden.
Das poröse keramiche Composite-Implantat der vorliegenden Erfindung kann allgemein für den Ersatz von Bindegewebe verwendet werden. Das Polymer gestattet den Durchgang und/oder die Zufuhr von verschiedenen Wirkstoffen durch die gesamte poröse Keramikmatrix, was dabei hilft, für ein optimales Hineinwachsen von Gewebe zu sorgen. Ferner hilft der biologisch abbaubare Polymerüberzug, die funktionellen (mechanischen) Eigenschaften des Implantats in vivo zu verbessern. Vorzugsweise wird die poröse Keramikmatrix aus der im US-Patent 6,323,146 des Anmelders (welche hiermit in ihrer Gesamtheit als Referenz eingeführt wird) beschriebenen Calciumphosphat-Verbindung gebildet. In verschiedenen Aspekten ist das biologisch abbaubare Polymer als kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Überzug auf der inneren und äußeren (d. h. der gesamten) Oberfläche der porösen Keramikmatrix vorgesehen. In einem anderen Aspekt kann der Polymerüberzug ebenfalls porös sein und ist als kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Überzug auf der gesamten porösen Keramikmatrix vorgesehen. In einem weiteren Aspekt kann der Polymerüberzug darin eingefügte keramische Teilchen aufweisen, um ein Polymer-Composite-Material zu bilden. Die Keramikteilchen sind vorzugsweise gesinterte Teilchen aus der im US-Patent 6,323,146 beschriebenen Calciumphosphat-Verbindung des Anmelders. Alternativ können die Keramikteilchen aus verschiedenen Calciumphosphat-Materialien gefertigt sein, welche ausgewählt werden aus der Gruppe Hydroxylapatit, Carbonatapatit, Fluorapatit, α-Tricalciumphosphat, β-Tricalciumphosphat, Tetracalciumphosphat, Octacalciumphosphat und Mischungen derselben. Es liegt auch im Umfang der vorliegenden Erfindung, einen Überzug (kontinuierlich oder diskontinuierlich) aus biologisch abbaubarem Polymer vorzusehen, der sowohl porös ist als auch Keramikteilchen enthält.
In einer Ausführungsform der Erfindung wird eine poröse Keramikmatrix aus einer organischen retikulären Schamstruktur mit vielen miteinander in Verbindung stehenden Poren gebildet. Diese Strukturen sind im Handel erhältlich oder lassen sich, falls erwünscht, herstellen. Die Schaumstruktur wird mit einer wässrigen Aufschlämmung imprägniert, so dass die Ligamente (Streben) des Schaums beschichtet werden und die Poren im Wesentlichen ausgefüllt werden. Der überschüssige Schlamm wird aus den Poren entfernt und die beschichtete Struktur wird getrocknet und bildet das, was typischerweise als Grünkörper (d.h. ungesinterte beschichtete Schaumstruktur) bezeichnet wird. Wie der Fachmann weiß, kann das Trocknen wenige Minuten bis über 1 Stunde dauern. Dieser Prozess wird solange wiederholt, bis der Überzug aus Schlamm über die gesamte Schaumstruktur hinweg die gewünschte Dicke erreicht hat. Typische Dicken für den Überzug können etwa 10 bis etwa 100 μm betragen. Die beschichtete Struktur wird sodann erhitzt, um den flexiblen organischen Schaum zuerst auszubrennen, und dann gesintert, wodurch ein verschmolzener organischer Schaum mit vielen miteinander in Verbindung stehenden Poren erzeugt wird. Das Erhitzen erfolgt typischerweise bei Temperaturen von etwa 25° bis etwa 200°C. Das Sintern erfolgt typischerweise bei Temperaturen von etwa 900° bis etwa 1300°C. Das Erhitzen und Sintern werden nacheinander durchgeführt, so dass die Temperatur dann bis zur Sintertemperatur hochgefahren wird.
Es ist erwünscht, dass die zur Bildung der porösen Keramikmatrix verwendete wässrige Aufschlämmung aus einem osteokonduktiven und einem osteoinduktiven Material zusammengesetzt ist, welches biokompatibel ist und aktiv am natürlichen Prozess der Knochenneubildung teilnimmt. In einer bevorzugten Ausbildungsform ist das biokompatible Material Skelite^TM, eine aus biologisch resorboerbarem Biomaterial isolierte Verbindung, welche Calcium, Sauerstoff und Phosphor enthält, wobei ein Teil von mindestens einem dieser Elemente durch ein Element ersetzt ist, das über einen Innenradius von 0,1 bis 0,6 Å verfügt. Diese Biomaterial-Verbindung hat speziell die Formel: (Ca)_i{(P_1-x-y-zB_xC_yD_z)O_j}₂ in welcher B, C und D ausgewählt sind aus den Elementen, die einen Innenradius von annähernd 0,1 bis 0,4 Å haben;
x größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1;
y größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1;
z größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1;
x + y + z größer als null sind, aber kleiner als 1;
i größer als oder gleich 2 ist, aber kleiner als oder gleich 4; und
j gleich 4-δ ist, worin δ größer als oder gleich null ist, aber kleiner als oder gleich 1.
Bei der Herstellung der Aufschlämmung wird das Keramikmaterial mit einem fluiden Medium, typischerweise Wasser, und einem Dispersionsmittel kombiniert. Die Dispersionsmittel können eingesetzt werden, um eine Agglomeration der keramischen Teilchen zu verhindern und sie können entweder organisch oder anorganisch sein. Beispiele für organische Dispersionsmittel sind Natriumpolyacrylat, Ammoniumpolyacrylat, Natriumcitrat, Natriumtartrat und Mischungen derselben. Beispiele für anorganische Dispersionsmittel sind Natriumcarbonat, Natriumsilicat, Tetranatriumpyrophosphat und Mischungen derselben. Die Menge an zugesetztem Dispersionsmittel liegt typischerweise zwischen etwa 1 und 3,5 Vol.-%, sie ist jedoch nicht darauf beschränkt.
Es ist gefunden worden, dass die anfägliche Teilchengröße des Keramikmaterials eine Rolle bei der Festigkeit des Endprodukts spielt. Darüber hinaus beeinflusst die Teilchengröße signifikant sowohl die Beschickungsfähigkeit mit Feststoff als auch die resultierende Viskosität der Aufschlämmung. Es ist gefunden worden, dass das Zermahlen eines Teils der Aufschlämmung von Nutzen ist, um die gewünschte Verteilung der Teilchengrößen zu erzielen. Typischerweise wird ein Teil der Aufschlämmung zwischen 1 und 24 Stunden zermahlen, indem ein inertes abrasionsfestes Mahlmedium wie z.B. Aluminiumoxid oder Zirkoniumoxid eingesetzt wird, um keramische Teilchen von etwa bis zu 50 μm (50 Mikrons) (und alle Größen oder Größenbereiche von bis zu etwa 50 um (50 Mikrons)) zu liefern. Damit die Keramikteilchen der Aufschlämmung sowohl an dem Schaumsubstrat als auch aneinender haften bleiben, ist es erwünscht, dass nach der Verringerung der Teilchengröße die Aufschlämmung ihrer Natur nach thixotrop ist. Das heißt, dass die Viskosität der Aufschlämmung durch Anlegen zunehmender Scherkräfte verringert wird.
Vor dem Imprägnieren des retikulären Schaumkörpers können der Aufschlämmung auch Zusatzstoffe zugesetzt werden. Diese können ein Bindemittel sein, um dem Grünkörper Festigkeit zu verleihen, ein Benetzungsmittel, um die Verteilung der Aufschlämmung über den gesamten Schaum hinweg zu verbessern, sowie ein Antischaummittel, das die Bildung von Blasen in der Aufschlämmung zurückdrängt. Diese Komponenten werden der Aufschlämmung in kleinen Mengen zugegeben, typischerweise in weniger als 10 Vol.% für das Bindemittel und weniger als 2 Vol.-% für das Benetzungsmittel und das Antischaummittel, sie sind jedoch nicht darauf beschränkt.
Es ist gefunden worden, dass eine gute Druckfestigkeit von etwa 10 MPa erzielt werden kann, wenn mehrere Beschichtungen aufgetragen werden und die imprägnierte Struktur zwischen jeder Beschichtung getrocknet wird. Während die poröse Struktur des Schaums anfangen kann zu verstopfen, wenn die letzteren Beschichtungen aufgetragen werden, ist gefunden worden, dass die Verwendung einer Aufschlämmung mit einer hohen Feststoffbeschickung (bis zu etwa 30 Vol.%) für die ersten einzelnen Beschichtungen gefolgt von einzelnen Beschichtungen mit einer Aufschlämmung mit niedrigerer Feststoffbeschickung (unter etwa 20 Vol.-%) dabei hilft, jegliches Verstopfen zu vermeiden.
In der vorliegenden Erfindung besteht eine wirksame Methode zur Entfernung von überschüssigem Schlamm darin, einen Vakuum-Prozess einzusetzen. In diesem Falle wird der imprägnierte Schaum auf ein oben an einem senkrechten Vakuumschlauch angebrachtes Gittersieb aufgetragen und der überschüssige Schlamm durch den Schlauch in die Vakuumeinheit gezogen. Alternativ kann ein kontrollierter Gasstrahl eingesetzt werden, um überschüssigen Schlamm zu dispergieren, der die inneren Poren verstopft.
Um die organische retikuläre Schaumstruktur zu entfernen, wird die getrocknete beschichtete Struktur in einen elektrischen Ofen überführt und auf eine Temperatur erhitzt und bei dieser gehalten, welche genügend hoch ist (d.h. bis zu etwa 200°C), um den darunter liegenden Polymerschaum zu pyrolysieren. Das nachfolgender Sintern der Keramikstruktur (bei Temperaturen von bis zu etwa 1300°C, mehr bevorzugt etwa 1000°C bis etwa 1300°C) erfolgt durch Aufheizen auf eine Temperatur, die signifikant höher ist, als die zur Pyrolyse des Schaums eingesetzte Temperatur. Der Ofen wird sodann auf Raumtemperatur abkühlen gelassen.
Eine poröse Struktur mit Gradientenporosität lässt sich herstellen, indem eine zum Mittelpunkt gerichtete Kraft eingesetzt wird, um den Schlamm auf die Außenfläche der retikulären Struktur zu verteilen. Dies kann durch Rotieren eines zylindrischen retikulären Schaumkörpers in einem Rohr erreicht werden, dessen Innenraum mit einem absorbierenden Material ausgekleidet ist. Ein Hohlkanal hinab zum Mittelpunkt des retikulären Schaumkörpers gestattet einer Düse, entlang der Langsachse des retikulären zylindrischen Teils zu wandern. Wenn sich das Rohr dreht, wird Schlamm durch die Düse zugeführt. Beginnend am entfernten Ende des retikulären Teils wandert die Düse über einen Linearantrieb das Rohr entlang und beschichtet die sich drehende retikuläre Schaumstruktur. Das an der Innenfläche des Rohres festgehaltene absorbierende Material entzieht dem angrenzenden Schlamm Wasser und gestattet so die Ansammlung von Schlamm auf der Außenfläche des retikulären Zylinders. Ein poröser Keramikkörper mit Gradientenporosität wird hergestellt, indem dieser Prozess wiederholt wird, während wichtige Prozessvariable verändert werden, wie z.B. die Rotationsgeschwindigkeit des Rohres, der Sprühdruck des Schlammes, die Wanderungsgeschwindigkeit der Düse sowie die Beschickung des Schlammes mit Festkörpern.
In einer alternativen Ausführungsform zur Herstellung eines porösen Implantats mit Gradientenporosität wird der Schaum modifiziert, so dass er vor der Replikation über eine Gradientenporosität verfügt. Dies kann erreicht werden, indem der Schaum mit einem geeigneten thermisch auflösbaren Material wie z.B. Wachs beschichtet wird und der mit Wachs beschichtete Schaum zentrifugiert wird, um das geschmolzene Wachs zur Außenfläche des Schaums zu zwingen. Eine Gradientenporosität kann erreicht werden, indem dieser Prozess mehrmals wiederholt wird. Ist die gewünschte Gradientenporosität erst einmal erreicht, lässt sich die Schaumstruktur unter Einsatz der zuvor beschriebenen Standard-Replikationstechnik replizieren.
In noch einer anderen weiteren Ausführungsform zur Herstellung eines porösen Implantats mit Gradientenporosität wird der Polymerschaum mittels einer physikalischen Verwindung in Kombination mit dem Anlegen von Hitze oder eines physikalischen Zwanges vorgeformt, um die verwundene Form über den gesamten Replikationsprozess für die Keramik beizubehalten. Die verwundene Form kann konfiguriert werden, um für einen kontinuierlichen Gradienten oder ausgewählte Abstufungen in der Porengröße und Porengeometrie zu sorgen.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und vor der Bereitstellung irgendeines biologisch abbaubaren Polymers kann eine den porösen Keramikkörper umgebende feste Außenschicht gebildet werden, indem die Zwischenräume des gesinterten porösen Körpers mit einem thermisch oder chemisch zersetzbaren Material wie z.B. Wachs oder Calciumsulfat ausgefüllt werden und indem ein Schlickerguss-Prozess eingesetzt wird, um ausgesuchte Oberflächen mit einem festen keramischen Überzug zu beschichten. Falls zur Füllung der Zwischenräume des porösen Körpers ein thermisch zersetzbares Material wie Wachs verwendet wird, dient die thermische Bearbeitung zum Schmelzen und Pyrolysieren des Wachses und nachfolgendem Sintern des dichten Außenmantels. Dies liefert ein Implantat, das ähnlich dem des Kortex oder des Os longum ist.
Die vorliegende Erfindung stellt einen porösen Knochenersatz (d.h. eine poröse Keramik-Matrix) zur Verfügung, der eine Fragmentierung und eine nachfolgende, während einer standardmäßigen orthopädischen Fixierung auftretende Migration von teilchenförmigen Zelltrümmern minimiert. Die poröse Keramikmatrix kann in verschiedenen Größen, Formen Porositätsgraden und Porositätsgrößen einschließlich verschiedener Gradientenporositäten hergestellt werden. Dies ist besonders wichtig bei Implantatsanwendungen, die sich in großer Nähe von Gelenksoberflächen abspielen und dies wird ferner dadurch erreicht, dass ein biologisch abbaubarer Polymerüberzug auf die Oberflächen der porösen Keramikmatrix aufgetragen wird.
Um ein poröses keramisches Composite zu bilden, wird die poröse Keramikmatrix ferner mit einem biologisch abbaubaren Polymer versehen. Bei einem Verfahren zum Auftragen eines biologisch abbaubaren Überzugs auf die oben beschriebene poröse Keramikmatrix (den Keramikkörper oder die Keramikstruktur) wird zunächst ein Polymer ausgesucht, das über die passenden mechanischen Eigenschaften und Abbaueigenschaften verfügt. Dem Fachmann sind geeignete Polymere bekannt. Ist ein derartiges Polymer erst einmal ausgesucht, wird es in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst. Die poröse Keramikmatrix wird in eine Form gelegt und der Polymer/Lösungsmittel-Lösung (typischerweise etwa 5-15 Gew.-% Polymer in der Lösungsmittel-Lösung) wird gestattet, in die Zwischenräume einzudringen und die Außenfläche des porösen Keramikkörpers einzukapseln. Die Form wird unter Unterdruck gesetzt und das Lösungsmittel verdampfen gelassen, bis ein Polymerüberzug der gewünschten Dicke (etwa bis zu 250 μm (250 Mikrons) und jeder Bereich oder alle Bereiche davon) sowohl auf den Außen- als auch den Innengflächen der porösen Keramikmatrix aufgetragen ist. Der Fachmann weiß, dass der Überzug aus einem biologisch abbaubaren Polymer auf der porösen Keramikmatrix als kontinuierlicher oder diskontinuierlicher Überzug vorgesehen sein kann.
Wie der Fachmann weiß, können bei Ausführung der Erfindung verschiedene biologisch abbaubare Polymere eingesetzt werden. Derartige Polymere sind, jedoch nicht ausschließlich, lichtempfindliche Polymere, Polyhydroxybutyrat (PHB) und Polyhydroxyvalerat (PHV) und Copolymere derselben, Polycaprolacton (PCL), Polyanhydride, Poly(orthoester), Poly(aminosäuren) und Pseudo-Poly(aminosäuren), Polyethylenglykol (PEG) sowie Polyester wie Poly(milchsäure) (PLA) und Poly(glykolsäure) (PGA) und Copolymere derselben. Der Fachmann weiß auch, dass die verschiedenen Polymertypen und Copolymere für einen Einsatz auch kombiniert werden können.
Wegen der Tatsache, dass die Polymerüberzüge bei Raumtemperatur aufgetragen werden können und sich somit auch pharmazeutische Wirkstoffe einschließlich, aber nicht ausschließlich, den Knochen-Wachstumsfaktoren in den Polymerüberzug einbauen lassen, ist das oben beschriebene Verfahren vorteilhaft. Durch eine richtige Auswahl des Polymermaterials lässt sich ein geeignetes Dosis-Freisetzungsprofil erreichen. Geeignete pharmazeutische Wirkstoffe können sein, jedoch nicht ausschließlich) antimikrobielle Mittel, Antibiotika (z.B. Tobramycin), der epidermale Wachstumsfaktor, der Fibroblasten-Wachstumsfaktor, der Thrombozyten-Wachstumsfaktor, der transformierende Wachstumsfaktor, das Parathyroid-Hormon, der Leukämie-Inhibitor-Faktor, der insulinähnliche Wachstumsfaktor, das morphogenetische Knochenprotein, Osteogenin, Natriumfluorid, Östrogene, Calcitonin, Bisphosphonate, Calciumcarbonat, Prostaglandine, Vitamin K und Mischungen derselben.
In einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann der biologisch abbaubare Polymerüberzug der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung eines geeigneten Porenbildners porös gemacht werden. In noch einer weiteren Ausführungsform kann der biologisch abbaubare Überzug, ob porös oder nicht, zu einem Composite-Überzug gemacht werden, indem diskrete Teilchen einer keramischen Phase zugesetzt werden. In diesem Aspekt werden vor der Beschichtung zu der Polymer/Lösungsmittel-Lösung keramische Teilchen gegeben.
Da die Dicke des Polymerüberzugs variiert und kontrolliert werden kann, besteht eine bevorzugte Ausführungsform in der Bildung einer kontinuierlichen, porösen, biologisch abbaubaren Polymerphase in den gesamten Zwischenräumen der porösen Keramikmatrix und in der leichten Herstellung durch den Einsatz eines Porenbildners und längerer Eintauchzeiten.
Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung, wobei die Replikationstechnik eine Rolle spielt, besteht darin, dass die Ligamente (die Streben, welche das Netzwerk des keramischen Körpers aufbauen) der Endstruktur hohl sind. Dies sorgt für ein Mittel, um die Robustheit des porösen Keramikkörpers zu verbessern, indem diese Kanäle mit einem geeigneten Polymer gefüllt werden. Dies lässt sich leicht durch die Infusion einer Polymerlösung in den gesamten Keramikkörper, einschließlich der hohlen Ligamente, erreichen Dieser Prozess wird erleichtert, wenn die Infusion des Polymers erfolgt während der keramische Körper unter Vakuum steht, da das Vorliegen des Vakuums die Möglichkeit ausschließt, dass Luft in den hohlen Ligamenten eingeschlossen bleibt. Enthält die gesamte Struktur erst einmal das gewünschte Polymer, wird überschüssiges Polymer in den offenen Poren über das Vakuum oder einen kontrollierten Gasstrahl entfernt. Dies lässt dann die hohlen Ligamente mit dem Polymer gefüllt, um für eine größere Robustheit zu sorgen und um die Möglichkeit einer Fragmentierung während der chirurgischen Implantation einzuschränken.
Die vorliegende Erfindung stellt zusammenfassend einen porösen Knochenersatz ("Implantat") zur Verfügung, der zahlreiche Vorteile bietet und auf dem Gebiet der Orthopädie und Zahnmedizin sowohl in vitro als auch in vivo zum Einsatz kommt. Als Implantat kann der poröse Knochenersatz sowohl in tragenden als auch nicht tragenden Anwendungen verwendet werden. Die vorliegende Erfindung ist auch in Anwendungen der Zelltherapie für die Reparatur und/oder Regenerierung von Patientengewebe van Nutzen, indem die passenden lebenden Zellen in die Mikroporen des porösen Implantats eingeführt werden. Einige Zellkandidaten können z.B. Knorpelzellen, Sehnenzellen, Knochenzellen, Bandzellen, Organzellen, Muskel-Sehnen-Zellen und Mischungen derselben sein. Zähne oder Teile davon können ebenfalls in die poröse Keramikmatrix eingebaut werden. Die vorliegende Erfindung ist auch in Anwendungen der Gentherapie von Nutzen, wo der poröse Knochenersatz als Abgabevorrichtung für genetisch veränderte Zellen verwendet werden kann, um einen gewünschten biologischen Wirkstoff an einem gewünschten Ort zu produzieren.
Beispiel 1 – Herstellung eines mit einem Polymer beschichteten porösen Keramikkörpers
Es wurde ein offenporiger Polyurethanschaum mit den Abmessungen 12 mm × 24 mm × 60 mm bereitgestellt. Es wurden zwei wässrige Keramik-Aufschlämmungen bereitgestellt. Eine Aufschlämmung hatte eine Beschickung von 25 Vol.-% Feststoffen und die andere eine Beschickung von 17 Vol.-% Feststoffen. Beide Aufschlämmungen waren in einer Kugelmühle 5 Stunden lang zermahlen worden und waren ihrer Natur nach thixotrop. Das Schaummaterial wurde in die Aufschlämmung mit 25 Vol.-% Feststoffen eingetaucht und umgerührt, um die Luft zu entfernen, die Poren im Wesentlichen mit dem Schlamm zu füllen und die Ligameute (Streben) des Schaums mit der Aufschlämmung zu überziehen. Der erhaltene imprägnierte Schaum wurde von dem Schlamm entfernt, und auf ein Gittersieb gelegt, das an einem vertikal montierten Vakuumschlauch befestigt war. Überschüssiger Schlamm wurde aus den Poren entfernt, indem die Vakuumeinheit 3-5 Sekunden lang angestellt wurde. Dies war genügend Zeit, um den überschüssigen Schlamm aus den Poren des Schaums zu entfernen, ohne den Schlamm, der an den Streben des Schaums anhaftete, zu zerreißen. Der beschichtete Schaum wurde in einem Ofen bei 90°C 15 Minuten lang getrocknet. Dieser ganze Prozess wurde 1-2 weitere Male mit dem Schlamm mit 25 Vol.-% Feststoff und 4-5 weitere Male mit dem Schlamm mit 17 Vol.-% Feststoff wiederholt.
Das getrocknete beschichtete Schaumsubstrat wurde in einen elektrischen Ofen überführt, wo es mit einer Geschwindigkeit von 1°C/Minute auf eine Temperatur von 500°C aufgeheizt wurde, um das Wasser auszutreiben und den Polyurethanschaum pyrolysieren zu lassen, ohne dass das Keramikgerüst kollabierte. Der Schaum wurde 4 Stunden lang bei 500°C gehalten und danach mit einer Geschwindigkeit von 1°C/Minute auf eine Temperatur von 1175°C aufgeheizt. Diese Temperatur wurde 1 Stunde lang beibehalten, damit die Keramikteilchen zusammensintern konnten und dabei einen offenzelligen Keramikschaum bildeten, welcher über die physikalische Morphologie des ursprünglichen Polyurethanschaum-Materials verfügte. Daraufhin wurde der Ofen mit einer Geschwindigkeit von 36°C/Minute abgekühlt bis eine Endtemperatur von 25°C erreicht war. Die Abmessungen des gesinterten Keramikschaums betrugen am Ende 10 mm × 20 mm × 50 mm.
Durch Lösen von 5 g Polycaprolacton (PCL) in 95 g Dichlormethan wurde eine Polymerlösung bereitgestellt. Die Lösung wurde in einem Becherglas ungefähr 15 Stunden lang mit 225 Upm gerührt, um sicher zu gehen, dass das PCL vollständig gelöst war. Die gesinterte poröse Keramik wurde sodann in eine Teflon-Form gelegt und mit der Polymerlösung getränkt. Die Form, welche den mit dem Polymer getränkten Sinterkörper enthielt, wurde dann für einen Zeitraum von 20 Minuten in einen Vakuum-Exsikkator überführt. Dieser Prozess wurde 4 weitere Male wiederholt, wobei jedes Mal abnehmende Volumina/Konzentrationen der PCL-Lösung eingesetzt wurden. Das mit Polymer beschichtete Gerüst wurde dann 15 bis 20 Stunden lang im Exsikkator getrocknet, was zu einem polymerverstärkten Keramikkörper führte, der eine verbesserte Bruchfestigkeit aufwies.
Beispiel 2 – Herstellung eines polymerbeschichteten porösen Keramikkörpers mit Keramikteilchen
Wie in Beispiel 1 wurde ein polymerbeschichteter poröser Keramikkörper hergestellt. In diesem Fall wurden der PCL/Dichlormethan-Lösung Keramikteilchen mit der gleichen Zusammensetzung wie der gesinterte poröse Körper zugesetzt. Diese Keramikteilchen wiesen eine mittlere Teilchengröße von 6 μm auf und waren bei einer Temperatur von 1000°C 1 Stunde lang kalziniert worden. Die Polymer/Dichlormethan-Lösung hatte eine Beschickung an Keramikfeststoff von 20-30 Vol.-%. Das Auftragen der Polymer/Keramik-Composite-Beschichtung auf die gesinterte poröse Keramik erfolgte wie in Beispiel 1. Dies führte zur Herstellung eines dünnen Composite-Überzugs, der aus diskreten Teilchen des Keramikmaterials bestand, welche gleichmäßig über die gesamte Polymer-Matrix verteilt waren.
Beispiel 3 – Herstellung eines polymerbeschichteten porösen Keramikkörpers mit Porenbildnern
Wie in Beispiel 1 wurde ein polymerbeschichteter poröser Keramikkörper hergestellt. In diesem Falle waren Porenbildner in der Polymer/Dichlormethan-Lösung enthalten. Beispiele für Porenbildner, die sich für diese Anwendung eignen, sind Polymer- oder Wachskügelchen mit Schmelz- und Verdampfungstemperaturen unter der des PCL. Der Porenbildner war in der PCL/Dichlormethan-Lösung in Mengen zwischen 30-40 Vol.-% enthalten. Der Polymerüberzug wurde auf den porösen Keramikkörper wie in Beispiel 1 beschrieben aufgetragen. Der beschichtete poröse Keramikkörper wurde dann in einen Ofen überführt und auf eine Temperatur über der des Schmelzpunktes des ausgewählten Porenbildners aber unter der Schmelztemperatur für den PCL-Überzug (64°C) erhitzt. Diese Hitzebehandlung brachte den Porenbildner zum Verdampfen und sorgte sowohl auf den inneren als auch äußeren Oberflächen der porösen Keramikkörpers für einen dünnen porösen Polymerüberzug.
Beispiel 4 – Verfahren zur Herstellung eines porösen Keramikkörpers mit Gradientenporosität
Es wurde ein offenporiger Zylinder aus Polyurethanschaum mit 50 mm Durchmesser und 13 mm Länge bereitgestellt. Mit Hilfe einer Lochstanze von 25 mm Innendurchmesser wurde ein Loch von 25 mm Außendurchmesser durch den Mittelpunkt des Schaumzylinders gestanzt. Das erhaltene Schaumrohr wurde in ein zylinderförmiges Aluminiumgehäuse mit einem Innendurchmesser von 55 mm und einer Länge von 150 mm gelegt, welches mit einem absorbierenden Material ausgekleidet worden war.
Es wurden zwei wässrige Keramik-Aufschlämmungen bereitgestellt. Eine Aufschlämmung war mit 25 Vol.-% Feststoff beschickt und die andere hatte eine Beschickung von 17 Vol.-% Feststoff. Beide Aufschlämmungen waren 5 Stunden lang in einer Kugelmühle zermahlen worden und waren ihrer Natur nach thixotrop. Mit Hilfe einer peristaltischen Pumpe wurde die Aufschlämmung mit 25 Vol.-% Feststoff durch eine Düse gepumpt, welche längs der Mittelachse des zylinderförmigen Aluminiumgehäuses über einen auf einem externen Linearantriebssystem montierten Träger verschoben werden konnte. Das den Ring aus Polyurethanschaum enthaltende Aluminiumgehäuse wurde mit einer Geschwindigkeit von 375-700 Upm in Drehung versetzt, Während die Düse, welche einen feinen Nebel aus Schlamm versprühte, sich längs der Achse der rotierenden Vorrichtung bewegte. Dieser Prozess wurde 1-2 weitere Male mit der Aufschlämmung von 25 Vol.-% und 4-5 weitere Male mit der 17 Vol.-% Feststoff enthaltenden Aufschlämmung wiederholt, so dass der Schaumring im Wesentlichen beschichtet wurde und sich ein Dichtegradient einstellte, wobei die Außenfläche des Schaumsubstrats am dichtesten war und die Porosität zum Zentrum des Teils hin zunahm. Der beschichtete Schaumring wurde dann in einen elektrischen Ofen überführt und wie in Beispiel 1 beschrieben weiterbearbeitet, um einen porösen Keramikkörper mit Gradientenporosität herzustellen.
Beispiel 5 – Herstellung eines porösen Keramikkörpers mit Gradientenporosität
Es wurde ein offenporiger Polymerschaum-Vorläufer mit Gradientenporosität hergestellt, indem Techniken des schnellen Prototypenbaus wie z.B. die Sterolithographie, die Schmelzschichtung und das 3D-Printing eingesetzt wurden. Die polymere Komponente wurde dann mit Hilfe der oben beschriebenen Replikationstechnik zu einem porösen Keramikkörper mit Gradientenporosität weiterverarbeitet.
Beispiel 6 – Herstellung eines porösen Keramikkörpers mit einer festen Außenhülle
Ein poröser Keramikkörper mit einer festen Außenhülle wurde hergestellt, indem ein offenporiger Polyurethanschaum-Vorläufer wiederholt in eine thixotrope Aufschlämmung eingetaucht wurde, der überschüssige Schlamm mit einem Vakuum entfernt wurde und der Grünkörper bei Temperaturen über 1000°C über einen längeren Zeitraum als 1 Stunde gesintert wurde. Der gesinterte poröse Keramikkörper wurde sodann mit geschmolzenem Wachs durchtränkt, so dass nach dem Abkühlen alle Poren des gesinterten Keramikörpers mit festem Wachs verstopft waren. Das durchtränkte Stück wurde sodann zu der gewünschten Endform geformt und in eine Schlickergussform gelegt, die etwas größer war als der durchtränkte Keramikkörper. Die Form wurde sodann mit einem Keramikschlicker gefüllt und trocknen gelassen. Der neue Grünkörper wurde sorgfältig der Form entnommen und bei einer Temperatur von über etwa 1000°C über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde oder mehr gesintert. Diese Hochtemperaturbearbeitung diente dazu, die feste Außenhülle zu sintern und zu verdichten und das Wachs zu pyrolysieren, so dass sich die Poren des gesinterten Körpers wieder öffneten.
Beispiel 7 – Herstellung eines porösen Keramikkörpers mit einer festen Außenhülle
Ein poröser Keramikkörper mit einer festen Außenhülle wurde hergestellt, indem ein zylinderförmiger offenporiger Polyurethanschaum-Vorläufer in einen Schlauch aus polymerisierbarem Material wie z.B. Polystyrol eingesetzt und die ganze Struktur in eine thixotrope Aufschlämmung eingetaucht wurde. Sodann wurde der überschüssige Schlamm durch Anlegen eines Vakuums entfernt und dem keramischen Überzug genügend Zeit zum Trocknen gegeben. Dieser Prozess wurde wiederholt, bis der keramische Überzug die gewünschte Dicke erreicht hatte, zu welchem Zeitpunkt die gesamte Struktur dann bei einer Temperatur von über etwa 1000°C über einen Zeitraum von über etwa 1 Stunde gesintert wurde. Die Bearbeitung bei dieser hohen Temperatur diente dazu, den Keramikkörper zusammenzuschmelzen und sowohl den offenporigen Polyurethanschaum als auch den Polystyrolschlauch zu pyrolysieren. Das Ergebnis war ein poröser Keramikkörper mit einer festen Außenhülle.
Beispiel 8 – Verfahren zur Herstellung eines offenporigen Keramikkörpers
Der während der Replikationstechnik abgeschiedene überschüssige Schlamm wurde entfernt, damit die Poren eines offenporigen Polyurethan-Vorläufers über den gesamten Replikationsprozess hinweg während des Auftragens mehrerer Schichten auf ein Keramikmaterial offen blieben. In dem Verfahren wurde der überschüssige Schlamm entfernt, indem der mit dem Schlamm getränkte Schaum-Vorläufer auf ein Gittersieb gelegt wurde, welches entweder an einem senkrecht montierten Vakuumschlauch angebracht war, oder über eine Öffnung in einer Vakuumkammer gelegt wurde und der Schlamm dann durch Anlegen eines Vakuums über einen Zeitraum von wenigen Sekunden entfernt wurde. Dieser Prozess ließ sich beschleunigen, indem zusammen mit dem Vakuum ein Strahl oder ein Schleier aus komprimierter Luft eingesetzt wurden, um den überschüssigen Schlamm durch den Schaum und in den Vakuumschlauch oder die Vakuumkammer zu drücken. Ein richtiges Design des Vakuumsystems ermöglicht es, dass der ausgestoßene Schlamm regeneriert und während der nachfolgenden Beschichtungen wieder verwendet wird.
Beispiel 9 – Verfahren zur Herstellung eines offenporigen Keramikkörpers
Es wurde ein offenporiger Keramikkörper mit Hilfe der Techniken des schnellen Prototypenbaus (rapid prototyping (RP)) hergestellt. In diesem Verfahren wurde ein osteokonduktives/osteoinduktives Keramikpulver erhalten und zu einem gesinterten porösen Keramikkörper geformt, indem Techniken des schnellen Prototypenbaus wie z.B. das selektive Laser-Sintern (SLS) eingesetzt wurden. Ein alternatives Verfahren zur Herstellung eines gesinterten porösen Keramikkörpers unter Einsatz von RP-Techniken bestand darin, zuerst die Keramikteilchen mit einem geeigneten Polymer/Bindemittel zu beschichten und dann eine Niedertemperatur-SLS einzusetzen, um die Keramikteilchen effektiv miteinander zu verbinden. Die nachfolgende Hitzebehandlung bei hohen Temperaturen diente dazu, das Polymer/Bindemittel zu pyrolysieren, während die Keramikteilchen zusammengesintert wurden. Eine zusätzliche Technik, die zur Bildung des porösen Grünkörpers eingesetzt wurde, bestand darin, unter Einsatz der Ink-Jet-Printer-Technologie ein Bindemittel auf ein Bett aus keramischem Pulver aufzutragen. Der Grünkörper wurde dann bei hohen Temperaturen weiter bearbeitet, um das Bindemittel zu pyrolysieren und die keramischen Teilchen zusammenzusintern. In allen Aspekten dieses Beispiels wurde der poröse Keramikkörper durch den aufeinander folgenden Aufbau von Schichten hergestellt, wie er für alle Techniken des schnellen Prototypenbaus typisch ist. Da das Teil aus einem CAD-Modell erzeugt wird, lässt sich die Bildung von Komponenten mit Gradientenporositäten, dichten Kortexhüllen und variierenden Geometrien leicht ausführen.

Claims

Ein poröses keramisches Komposit-Implantat, wobei das Implantat aufweist: – einen gesinterten Matrixkörper aus einer Kalziumphosphat basierenden Verbindung, wobei der Körper eine offene in sich zusammenhängende poröse Struktur mit inneren und äußeren Oberflächen besitzt; und – einen bioabbaubaren Polymerüberzug, der in dem ganzen gesinterten Matrixkörper auf den externen und internen Oberflächen der offenen in sich zusammenhängenden porösen Struktur vorgesehen ist, wobei der Polymerüberzug noch den Durchgang und/oder die Zuführung von Mitteln und/oder Zellen in der ganzen offenen in sich zusammenhängenden porösen Struktur gestattet und ebenfalls die mechanischen Eigenschaften des Implantats verbessert.
Implantat nach Anspruch 1, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug als ein kontinuierlicher Überzug vorgesehen ist.
Implantat nach Anspruch 1, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug als diskontinuierlicher Überzug vorgesehen ist.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug porös ist.
Implantat nach Anspruch 2, 3, oder 4, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug weiterhin diskrete Partikel aus einer Keramik umfasst.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus photosensitiven Polymeren, Polycaprolacton, Polyanhydriden, Polyorthoestern, Polyaminosäuren, Pseudopolyaminosäuren, Polyethylenglykol, Polyester und Mischungen davon.
Implantat nach Anspruch 6, wobei die photosensitiven Polymere ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Polyhydroxybutyrat, Polyhydroxyvalerat und Copolymeren davon.
Implantat nach Anspruch nach Anspruch 6, wobei der Polyester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polymilchsäure und Polyglykolsäure.
Implantat nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei der Polymerüberzug eine Dicke von bis zu etwa 250 μm (etwa 250 Mikrons) hat.
Implantat nach Anspruch 9, wobei in den bioabbaubaren Polymerüberzug ein pharmazeutisches Mittel inkorporiert ist.
Implantat nach Anspruch 10, wobei das pharmazeutische Mittel ein Mittel ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Epidermal-Wachstumsfaktor, Fibroblast-Wachstumsfaktor, Blutplättchen abgeleitetem Wachstumsfaktor, transformierendem Wachstumsfaktor, antimikrobiellen Substanzen, Antibiotika, Nebenschilddrüsenhormonen, Leukämieinhibitorfaktor, insulinähnlichem Wachstumsfaktor, knochenmorphogenetischen Proteinen, Osteogenin, Natriumfluorid, Östrogenen, Kalzitonin, Biphosphonaten, Kalziumcarbonat, Prostaglandinen, Vitamin K und Mischungen davon.
Implantat nach Anspruch 1, wobei der gesinterte Matrixkörper mit einer Population von Zellen beladen ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Knorpelzellen, Sehnenzellen, Knochenzellen, Bandzellen, Organzellen, Muskel-Sehnen-Zellen und Mischungen davon.
Implantat nach Anspruch 1, wobei die Kalziumphosphat basierende Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyapatit, Carbonatapatit, Skelite^TM, Fluorapatit, alpha-Trikalziumphosphat, beta-Trikalziumphosphat, tetra-Kalziumphosphat, octa-Kalziumphosphat und Mischungen davon.
Implantat nach Anspruch 13, wobei die Kalziumphosphat basierende Verbindung Skelite^TM ist, wobei es sich um eine Verbindung von Kalzium, Sauerstoff und Phosphor handelt, wobei ein Teil des Kalziums, Sauerstoffs und/oder Phosphors durch ein Element ersetzt ist, welches einen Innenradius von annähernd 0,1 bis 0,6 Å hat.
Implantat nach Anspruch 14, wobei die Verbindung die Formel hat: (Ca)_i{(P_1-x-y-zB_xC_yD_z)O_j}₂ worin B, C und D ausgewählt sind aus den Elementen, die einen Innenradius von annähernd 0,1 bis 0,4 Å haben; x größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1; y größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1; z größer als oder gleich null ist, aber kleiner als 1; x + y + z größer als null ist, aber kleiner als 1; i größer als oder gleich 2 ist, aber kleiner als oder gleich 4; und j gleich 4-δ ist, worin δ größer als oder gleich null ist, aber kleiner als oder gleich 1.
Implantat nach Anspruch 4, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug einen im Wesentlichen hohen Grad der Porosität hat.
Implantat nach Anspruch 16, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug eine Porosität von etwa 50 bis etwa 200 μm (etwa 50 bis etwa 200 Mikrons) hat.
Implantat nach Anspruch 1, wobei die poröse Struktur eine Porosität von etwa 200 bis etwa 600 μm (etwa 200 bis etwa 600 Mikrons) hat.
Implantat nach Anspruch 5, wobei die Partikel bis zu etwa 50 μm (etwa 50 Mikrons) sind.
Implantat nach Anspruch 1, wobei der gesinterte Matrixkörper eine Gradientenporosität hat, wobei die äußersten Regionen am dichtesten sind und die Porosität zum Zentrum des Matrixkörpers hin ansteigt.
Implantat nach Anspruch 1 oder 20, wobei der gesinterte Matrixkörper hohle Stege hat.
Implantat nach Anspruch 21, wobei die hohlen Stege mit einem bioabbaubaren Polymer gefüllt sind.
Implantat nach Anspruch 22, wobei das bioabbaubare Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus photosensitiven Polymeren, Polycaprolacton, Polyanhydriden, Polyorhtoestern, Polyaminosäuren, Pseudopolyaminosäuren, Polyethylenglykol, Polyester und Mischungen davon.
Implantat nach Anspruch 22 oder 23, wobei das bioabbaubare Polymer porös ist.
Verfahren zur Herstellung eines beschichteten porösen keramischen Kompositimplantats für den verbindenden Gewebeersatz, bei welchem Verfahren man: (i) eine organische retikuläre Schaumstruktur mit einer Aufschlämmung aus einer Kalziumphosphatverbindung imprägniert; (ii) die imprägnierte Schaumstruktur trocknet, um eine mit einer Aufschlämmung beschichtete Schaumstruktur zu bilden; (iii) die mit der Aufschlämmung beschichtete Schaumstruktur, die in (ii) gebildet wurde, pyrolisiert und sintert, um einen gesintert porösen Matrixkörper bereit zu stellen, der eine offene in sich zusammenhängende poröse Struktur mit inneren und äußeren Oberflächen besitzt; und (iv) einen Überzug aus einem bioabbaubaren Polymer auf die äußeren und inneren Oberflächen des porösen keramischen Implantats aufbringt.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Aufschlämmung durch Mischen einer Kalziumphosphatverbindung mit Wasser und einem Dispergiermittel gebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei das Dispergiermittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Natriumpolyacrylat, Ammoniumpolyacrylat, Natirumcitrat, Natriumtartrat, Natriumcarbonat, Natriumsilikat, tetra-Natriumpyrophosphat und Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Aufschlämmung etwa ein bis etwa 3,5 Volumenprozent Dispergiermittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei die Aufschlämmung gemahlen wird, um vor der Imprägnierung der Schaumstruktur Festpartikelgrößen von bis zu etwa 50 μm (50 Mikrons) zu enthalten.
Verfahren nach Anspruch 28, wobei ein oder mehrere Additive zu der Aufschlämmung hinzugefügt werden.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Additiv ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Bindemittel, Netzmittel, Antischaummittel und Mischungen davon.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Aufschlämmung ca. weniger als 10 Volumenprozent Bindemittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Aufschlämmung etwa weniger als 2 Volumenprozent Netzmittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei die Aufschlämmung etwa weniger als 2 Volumenprozent Antischaummittel umfasst.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei Schritt (i) wiederholt wird bis eine erwünschte Dicke von bis zu 100 μm (etwa 100 Mikrons) erreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 26, wobei die Aufschlämmung einen Feststoffgehalt von gemahlenen Partikeln von bis zu etwa 30 Volumenprozent hat.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei nach Schritt (i) jeglicher Überschuss an Aufschlämmung mittels Vakuum entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei Schritt (ii) bei einer Temperatur von bis zu etwa 90°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 38, wobei das Erhitzen in Schritt (iii) bei einer Temperatur von bis zu etwa 200°C durchgeführt wird und das Sintern bei einer Temperatur von bis zu etwa 1.300°C durchgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei nach Schritt (iii) und vor Schritt (iv) ein thermisch zersetzbares Material innerhalb der Zwischenräume des porösen Matrixkörpers bereit gestellt wird und ein Gießprozess verwendet wird, um ausgewählte Oberflächen des Körpers zu beschichten, gefolgt von thermischer Bearbeitung, um einen festen keramischen Überzug auf dem Körper zu schaffen.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei Schritt (i) unter Verwendung von Zentripetalkraft durchgeführt wird, um Gradientenporosität zu schaffen.
Verfahren nach Anspruch 25, wobei die Kalziumphosphat basierende Verbindung wie in einem der Ansprüche 13, 14 oder 15 beschrieben ist, oder wobei der bioabbaubare Polymerüberzug wie in einem der Ansprüche 2, 3 oder 4 definiert ist oder wobei der gesinterte Matrixkörper wie in Anspruch 22 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 25, 41 oder 42, wobei der bioabbaubare Polymerüberzug als Polymerkomposit bereit gestellt wird, das Partikel der porösen Keramikmatrix enthält.
Verfahren nach Anspruch 43, wobei das Polymer wie in einem der Ansprüche 6 bis 8 definiert ist.
Verfahren nach Anspruch 25, 44 oder 45, wobei im Polymer ein pharmazeutisches Mittel inkorporiert ist.