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Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, die ein pulverförmiges Calciumphosphat-Derivat, ein Bindemittel, ein Polylactid sowie gegebenenfalls einen Phasenvermittler enthält. Hieraus lassen sich über ein erfindungsgemäßes Verfahren Formkörper, insbesondere alloplastische Knochenimplantate herstellen, indem die Zusammensetzung in eine gewünschte Form gebracht und anschließend gesintert wird. Zudem betrifft die vorliegende Erfindung einen entsprechend hergestellten Formkörper, insbesondere alloplastisches Knochenimplantat bzw. ein alloplastisches Implantat. Weiterhin werden Verwendungszwecke eines entsprechend hergestellten Formkörpers angegeben.
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Bei verschiedenen medizinischen Eingriffen kann es zu Situationen kommen, in denen Knochenmaterial des Patienten entfernt werden muss, um Implantate im Knochen zu befestigen. Ein Beispiel ist die Rekonstruktion von gerissenen Kreuzbändern, da hier das Kreuzbandtransplantat im Knochen befestigt werden muss. Ein anderes Beispiel ist das Einbringen von Zahnimplantaten, wobei ein Freiraum im Kiefer erzeugt werden muss, in den ein Implantat einwächst. Dabei ist es vorteilhaft ein Bauteil aus einem Material zu verwenden, das im Körper verbleiben kann, ohne in irgendeiner Form zu Unverträglichkeiten zu führen.
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Es gibt unterschiedliche Lösungsansätze zu dem beschriebenen Problem. Grundsätzlich gibt es die Möglichkeit, Materialien zu verwenden, die im Körper des Patienten verbleiben, oder solche, die sich nach und nach auflösen, also vom Körper resorbiert werden oder eingebaut werden. Da es sich bei den bisher eingesetzten im Körper verbleibenden Materialien um körperfremde Materialien handelt, kommt es mitunter zu Unverträglichkeiten bzw. Abwehrreaktionen des Körpers. In solchen Fällen kann eine weitere Operation zum Entfernen des eingesetzten Materials nötig werden, was eine erneute Belastung für den Patienten zur Folge hat und Kosten erzeugt.
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Beispiele für nicht-resorbierbare Schrauben sind gegeben in
WO 2009/099963 A2 (Material: PEEK-Polyether-ether-carbon) oder werden z. B. von Stryker bzw. Aesculap vertrieben (Material: Titan).
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Bei kommerziellen resorbierbaren Schrauben kann es dazu kommen, dass nach dem Auflösen der Schraube ein Hohlraum zurück bleibt, der unter Umständen aufgefüllt werden muss, um die Stabilität des Knochens wieder herzustellen. Dies würde ebenfalls einen erneuten operativen Eingriff erforderlich machen. Beispiele für derartige Schrauben sind gegeben in
US 2008/058819 A1 oder
US 2005/0171546 A1 (Material: PLA, Poly-Lactid-Schrauben); ebenfalls kommerziell vertrieben, z. B. von Stryker, Linvatec oder Aesculap.
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Um dieses Problem zu beheben, gibt es Ansätze, knochenstimulierende (osteokonduktive) Materialien einzusetzen, so dass ein Auflösen des Materials durch einen gleichzeitig induzierten Knochenaufbau kompensiert wird oder das Material reizfrei in das Gewebe eingebaut wird. Dies kann entweder durch autogenes, allogenes oder xenogenes Knochenmaterial geschehen (
DE 100 14 617 A1 ; Material: Knochen) oder durch alloplastisches Material. Beispiele dafür sind in
WO 2010/017960 A1 (Material: Mg-Druckgusslegierung) oder bei Stryker (PLA mit 25% HA) zu finden. Bei Verwendung von Fremdknochen besteht die Möglichkeit einer Krankheitsübertragung, da die Knochen aus anderen Lebewesen stammen. Bei den bisher hergestellten HA/PLA-Kompositen reicht der Anteil an HA mitunter nicht aus, um den Knochenschwund zu kompensieren bzw. die Fremdkörperreaktion auf das PLA zu neutralisieren.
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Die
DE 10 2004 012 411 A1 offenbart Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäuren und Verfahren zu deren Herstellung, wobei die Kompositmaterialien als weitere Bestandteile ein organisches Polymer, mindestens eine Calciumphosphatphase und wahlweies anwendungsspezifische Additiva enthalten.
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In der
DE 101 91 031 T1 wird ein Implantat beschrieben, das einen Körper aus nichtresorbierbarem bioaktivem Material umfasst, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Implantats.
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Die
DE 10 2006 042 142 A1 beschreibt eine phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare Zubereitung mit intrinsischer Porenbildung, die beispielsweise zum Auffüllen von Knochendefekten und zur Augmentation verwendet werden kann, sowie ein Verfahren zur deren Herstellung.
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Die
WO 03/033042 A1 offenbart ein biologisch abbaubares Material, dass zur Herstellung von in der Chirurgie sowie in verwandten medizinischen Gebieten verwendbaren Gegenständen verwendet werden kann. Das Material enthält eine biologisch abbaubare thermoplastische Polymer-Komponente und ein bioaktives Füller-Material.
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Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung bereitzustellen, aus der sich in einem vorteilhaften Prozess Formkörper, insbesondere Knochen- bzw. Dentalimplantate, herstellen lassen, die quasi beliebige Formen aufweisen können. Ebenso war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein entsprechendes Verfahren zur Herstellung entsprechender Formkörper aus diesen Zusammensetzungen anzugeben. Zudem war es Aufgabe der Erfindung, entsprechend hergestellte Formteile sowie Verwendungszwecke vorzuschlagen.
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Diese Aufgabe wird bezüglich der Zusammensetzung mit den Merkmalen des Patentanspruchs 1, bezüglich des Herstellungsverfahrens mit den Merkmalen des Patentanspruchs 10, bezüglich eines Formkörpers mit den Merkmalen des Patentanspruchs 14 sowie bezüglich der Verwendungszwecke mit den Merkmalen des Patentanspruchs 16 gelöst. Die jeweiligen abhängigen Patentansprüche stellen dabei vorteilhafte Weiterbildungen dar.
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Erfindungsgemäß wird somit eine Zusammensetzung bereitgestellt, die
- a) 15 bis 63 Vol.-% mindestens eines pulverförmigen Calciumphosphat-Derivates,
- b) 30 bis 50 Vol.-% mindestens eines Bindemittels ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus thermoplastischen Polymeren
- c) 5 bis 49 Vol.-% eines Polylactids, sowie
- d) 0 bis 1 Vol.-% mindestens eines Phasenvermittlers enthält,
mit der Maßgabe, dass sich die Komponenten a) bis d) zu 100 Vol.-% addieren.
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Erfindungsgemäß beträgt der mittlere Körnchendurchmesser d50 des mindestens einen pulverförmigen Calciumphosphat-Derivats zwischen 0,05 und 50 μm.
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Erfindungsgemäß wird unter einem Calciumphosphat-Derivat Calciumphosphat sowie dessen chemisch verwandte Stoffe angesehen, d. h. Stoffe, die sowohl Calcium- als auch Phosphat-Ionen enthalten. Der besondere Vorteil der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist, dass sich aus ihr völlig neuartige biologisch abbaubare Implantatklassen, wie z. B. Schrauben, Platten, Nägel, orthopädische und Dentalimplantate, sowie Knochenersatzmaterialien herstellen lassen. Ebenso sind Materialien, die beim „tissue engineering” verwendet werden können, hieraus herstellbar.
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Erfindungsgemäß ist zumindest ein Teil der Pulverkörnchen des mindestens einen pulverförmigen Calciumphosphat-Derivats zumindest teilweise vom Polylactid benetzt oder ganz vom Polylactid umhüllt.
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Bevorzugte Calciumphosphat-Derivate sind dabei ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxylapatit (HA), Calciumphosphat, Carbonatapatit, Fluorapatit und/oder Kombinationen hieraus.
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Weiter ist bevorzugt, wenn die Zusammensetzung zusätzlich Siliciumdioxid enthält. Das SiO2 kann dabei ebenfalls in Partikelform oder in Flockenform enthalten sein und, bezogen auf das Calciumphosphat-Derivat, bevorzugt zu bis zu 5 Vol.-%, weiter bevorzugt bis zu 2 Vol.-% enthalten sein. Hierdurch kann z. B. im Fall reiner Keramikbauteile, d. h. polylactid-freier Zusammensetzungen, die Kristallphase durch Zugabe von bis zu 5 Vol.-%, bevorzugt bis zu 2 Vol.-%, Siliciumdioxidpartikeln, bezogen auf den Calciumphosphatanteil, im Sinterschritt beeinflusst werden.
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Erfindungsgemäß können als Bindemittel bevorzugt Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen; Polyethylenglykolen bzw. Polyethylenoxiden, bevorzugt Polyethylenglykolen bzw. Polyethylenoxiden mit einem Schmelzpunkt zwischen 57 und 73°C und/oder Wachsen, insbesondere Carnaubawachs, verwendet werden. Die Begriffe Polyethylenglykol bzw. Polyethylenoxid werden dabei synonym verwendet, da sie die gleichen Materialien bezeichnen. Polyethylenglykole oberhalb eines Molekulargewichts von ca. 35.000 g/Mol werden in der Regel als Polyethylenoxide bezeichnet.
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In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform ist der Phasenvermittler ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren, insbesondere Stearinsäure.
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Bevorzugt ist weiterhin, wenn der mittlere Körnchendurchmesser d50 des mindestens einen pulverförmigen Calciumphosphat-Derivats zwischen 1 und 30 μm, bevorzugt zwischen 3 und 10 μm beträgt.
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Spezielle bevorzugte Zusammensetzungen werden nachfolgend angegeben.
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Eine bevorzugte Zusammensetzung ist Polylactid-haltig und enthält die folgenden Mindestbestandteile:
- a) 15 bis 63 Vol.-%, bevorzugt 20 bis 60 Vol.-%, besonders bevorzugt 40 bis 45 Vol.-% des mindestens einen pulverförmigen Calciumphosphat-Derivats,
- b) 5 bis 49 Vol.-%, bevorzugt 7 bis 45 Vol.-%, besonders bevorzugt 20 bis 25 Vol.-% eines Polylactids,
- c) 30 bis 50 Vol.-%, bevorzugt 30 bis 35 Vol.-% des mindestens einen Bindemittels, sowie
- d) 0 bis 1 Vol.-% des mindestens einen Phasenvermittlers,
mit der Maßgabe, dass sich die Komponenten a) bis d) zu 100 Vol.-% addieren.
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Insbesondere ergeben sich Vorteile bei der Verarbeitbarkeit der Zusammensetzung, wenn diese in Granulatform vorliegt. Diese Form eignet sich besonders zur vorteilhaften Verarbeitung mittels Spritzgussverfahren und/oder Pulverspritzgussverfahren. Ebenso kann die Zusammensetzung in Form eines alloplastischen Formkörpers vorliegen.
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Erfindungsgemäß wird ebenso ein Verfahren zur Herstellung eines alloplastischen Knochenimplantates zur Verfügung gestellt, bei dem eine zuvor beschriebene Zusammensetzung durch ein formgebendes Verfahren in die Form des alloplastischen Knochenimplantats gebracht und anschließend bei erhöhten Temperaturen gesintert wird.
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Insbesondere kommen als formgebende Verfahren dabei Spritzgussverfahren und vor allem Pulverspritzgussverfahren zum Einsatz.
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Technisch gesehen hat das Pulverspritzgussverfahren den Vorteil, sehr kostengünstig zu sein sowie nach der Sinterung eine Nachbearbeitung der Bauteile überflüssig zu machen. Im Hinblick auf die Spritzgießfähigkeit von Calciumphosphatpulvern ist die wesentliche Wirkung der Erfindung die deutliche Erhöhung des Pulveranteils im Werkstoff durch die Einführung des beschriebenen Beschichtungsverfahrens in Kombination mit einem weiteren Binder (z. B. PEG). Wesentlicher Vorteil ist die bislang nicht gegebene Möglichkeit, hohe HA-Füllgrade in den Kompositen bis zu 99 Vol.-% zu erreichen. Bei Sintertemperaturen oberhalb 160°C dient der Sinterprozess gleichzeitig als thermischer Sterilisationsschritt.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird in verschiedenen bevorzugten Ausführungsformen eingesetzt.
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Für den Fall, dass Polylactid-haltige Zusammensetzungen eingesetzt werden, sind die Sintertemperaturen prinzipiell niedriger als bei Polylactid-freien Zusammensetzungen. Hier ist es bevorzugt, dass – für den Fall – dass ein Bindemittel in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten ist – das Bindemittel vor dem Sinterschritt durch Auslösen mit einem geeigneten Lösungsmittel zumindest teilweise entfernt wird.
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Lösungsmittel, die zur Entfernung des Bindemittels verwendet werden können, sind dabei jeweils auf das eingesetzte Bindemittel abgestimmt, das Entfernen kann beispielsweise dadurch durchgeführt werden, dass der im ersten Schritt gebildete Formkörper in ein geeignetes Lösungsmittel (z. B. Wasser oder aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Pentan, Hexan, Heptan) eingelegt wird.
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Polylactid-haltige Zusammensetzungen werden bevorzugt bei Temperaturen bis 190°C, bevorzugt zwischen 130 und 190°C, weiter bevorzugt zwischen 160 und 180°C, besonders bevorzugt zwischen 150 und 170°C gesintert.
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Erfindungsgemäß wird ebenso ein Formkörper bereitgestellt, der aus einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, insbesondere nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, herstellbar ist. Insbesondere kann der Formkörper dabei in Form eines alloplastischen Knochen- oder Dentalimplantates vorliegen.
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Bezüglich des gesundheitlichen Aspekts erweist sich der Einsatz von Calciumphosphat-basierten Materialien im Sinne von „künstlichem Knochen” als wesentlicher Vorteil der Erfindung, da sich die Teile im Laufe der Zeit in eigenes Knochenmaterial umwandeln oder neutral in den Körper integriert werden. Es werden keine negativen Reaktionen vom Körper erwartet, da das Material körperidentisch ist (bezogen auf den anorganischen Anteil des Knochens). Sollte das Entfernen aus medizinischen Gründen dennoch erforderlich werden (z. B. bei einem erneuten Riss des Kreuzbandes), kann das Teil einfach herausgebohrt werden, da es vom mechanischen Verhalten dem Knochenmaterial nahe kommt, was z. B. bei metallische Teilen nicht möglich wäre. Kann das Material im Körper verbleiben, lässt es zudem keine Hohlräume zurück, wie resorbierbare Polymere (z. B. PLA). Ein Defektauffüllen mit Knochenmaterial wie bei den anderen resorbierbaren Implantaten entfällt.
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Der erfindungsgemäße Formkörper kann dabei insbesondere als alloplastisches Knochenimplantat, als alloplastisches Dentalimplantat, in der Fertigungstechnik, Medizintechnik, Chirurgie, Dentaltechnik und/oder Implantattechnik verwendet werden.
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Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne die Erfindung auf die dort dargestellten speziellen Parameter zu beschränken.
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Vergleichsbeispiel 1
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Herstellung von Formkörpern aus Hydroxylapatit (HA)
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Im Folgenden wird die Herstellung eines Formkörpers aus HA über den Pulverspritzguss und die anschließende Sinterung beschrieben. HA ist alloplastisch (kein körpereigener Stoff), allerdings ist HA die anorganische Komponente des Knochens und damit ein biokompatibles Material, weshalb Abwehrreaktionen unwahrscheinlich sind.
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Zunächst wird getrocknetes HA-Pulver mit einem Bindersystem gemischt. Das Bindersystem besteht bevorzugt aus einem thermoplastischen Polymer, z. B. PE, Wachsen, z. B. Carnaubawachs, und einem Phasenvermittler, z. B. Stearinsäure. Das Mischen erfolgt in beheizbaren Mischern, so dass der Binder unter Temperaturerhöhung verflüssigt wird und homogen mit dem Pulver vermischt werden kann. Beim Abkühlvorgang wird durch Beibehalten der Mischbewegung eine Granulation des Materials bewirkt, so dass dieses direkt für den Spritzguss verwendet werden kann.
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Der Spritzguss erfolgt auf handelsüblichen Spritzgussmaschinen. Dabei wird das Material durch eine Temperaturerhöhung verformbar gemacht, plastifiziert und in eine Kavität eingespritzt. Die Kavität stellt die Negativform des gewünschten Formkörpers dar. Nach Abformung und Entnahme aus dem Spritzgusswerkzeug wird der Formkörper chemisch und/oder thermisch entbindert. Im Falle einer chemischen Entbinderung wird der Formkörper zunächst durch Einlegen in ein geeignetes Medium, z. B. Wasser, Hexan oder Heptan, von einem Teil des Binders befreit. Danach oder alternativ hierzu werden der thermische Entbinderungsschritt und Sinterschritte eingeleitet. Hierzu wird der Binder in einem geeigneten Ofen unter Temperaturerhöhung thermisch zersetzt, um anschließend bei noch höheren Temperaturen gesintert zu werden. Dabei sintern die Keramikpartikel des HA zusammen und bilden eine nahezu dichte Struktur.
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Beispiel 2
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Herstellung von Formkörpern aus Kompositen aus Hydroxylapatit (HA) und Polymilchsäure (PLA):
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Zur Herstellung des Komposits wird PLA zunächst in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, gelöst. Anschließend wird die gewünschte Menge an HA-Pulver in die Lösung eingebracht. Das Lösungsmittel wird anschließend, gegebenenfalls bei erhöhten Temperaturen, verdampft. Die so entstehende Masse wird mechanisch zu einem Pulver zerkleinert. Das Pulver zeichnet sich dadurch aus, dass es aus HA-Partikeln besteht, die mit einer PLA-Schicht umhüllt sind.
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Zur Bereitstellung einer für den Spritzguss geeigneten Formmasse, wird das HA/PLA-Pulver in einem beheizbaren Mischer mit einem Binder, z. B. einem Gemisch aus verschiedenen Polyethylenglykolen (PEG) und/oder Polyethylenoxiden (PEO), vermischt. Dabei wird das Pulver in eine Schmelze aus dem Binder eingebracht, so dass es den gewünschten Volumenanteil von 50 bis 74 Vol.-% einnimmt. Durch Beibehalten der Rührbewegung beim Abkühlen kommt es zu einer Granulation der Formmasse, die dann direkt in granulierter Form für den Spritzgussprozess eingesetzt werden kann. Der Spritzguss erfolgt auf handelsüblichen Spritzgussmaschinen. Dabei wird das Material durch Temperaturerhöhung verformbar gemacht, plastifiziert und in eine Kavität eingespritzt. Die Kavität stellt die Negativform des gewünschten Formkörpers dar. Nach Abformung und Entnahme aus dem Spritzgusswerkzeug wird der Formkörper chemisch entbindert, also durch Einlegen in ein geeignetes Lösungsmittel, z. B. Wasser, vom Binder, z. B. PEG, befreit. Nach dem Trocknen wird der Sinterschritt eingeleitet. Hierbei wird das entbinderte Spritzgussteil in einen Ofen gelegt und wenige Stunden bei ca. 140°C thermisch behandelt.
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Dabei verschmelzen die PLA-Hüllen der HA/PLA-Partikel miteinander, so dass eine Verdichtung des Materials eintritt.