JP2001259016A - β−リン酸三カルシウム骨補填材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 補填部位の形態に適合するように吸収速度を
制御することの可能なβ−リン酸三カルシウムからなる
骨補填材を提供すること。 【解決手段】 β−リン酸三カルシウムからなる骨補填
材であり、β−リン酸三カルシウムのＣａの一部を、Ｌ
ｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、およびＺｎからなる
群から選ばれた少なくとも１種の金属イオンＭにより、
モル比が０＜Ｍ（Ｃａ＋Ｍ）≦０．２、および１．４５
≦（Ｃａ＋Ｍ）／Ｐ≦１．５５の割合となるように置換
し、固溶させることにより、生体内への吸収速度を制御
したことを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、β−リン酸三カル
シウム骨補填材に係り、特に、欠損した骨の補填部位の
形態に適合した吸収速度を有するβ−リン酸三カルシウ
ム骨補填材に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、整形外科などの領域において、様
々な疾患により生じる骨欠損の修復に、人工骨（骨補填
材）を用いることが普及している。人工骨の材料として
は、リン酸カルシウム系化合物のセラミックスが多く用
いられている。

【０００３】リン酸カルシウム系化合物は、優れた生体
適合性を示すので、各種生体材料として応用されてい
る。特に、骨のミネラル成分はリン酸カルシウムであ
り、これを人工骨として用いた場合に、良好な骨伝導性
を示し、この点の応用は、最も盛んに行われている。

【０００４】リン酸カルシウムの中でも、β−リン酸三
カルシウム（β−ＴＣＰ、Ｃａ₃ （ＰＯ₄ ）₂ ）は、セ
ラミックスのプロセスに従って焼結体を作製することが
でき、かつ生体内で吸収される特性を有している。従っ
て、β−ＴＣＰは、人工骨として移植すると、経時的に
自家骨に置換されていく。特に、β−ＴＣＰを多孔体に
した骨補填材は、速やかに自家骨置換が進行するので、
優れた骨代替材料と言える。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】β−ＴＣＰは、人工骨
または骨補填材として応用した場合、その吸収速度が問
題になる。即ち、骨形成の速度と材料の吸収速度のバラ
ンスを保つことが重要である。例えば、骨欠損部にβ−
ＴＣＰを補填する時、この骨欠損部が骨皮質や骨膜など
の骨組織で囲まれている割合が多い場合には、良好な骨
形成が得られ、材料の吸収とともに自家骨置換が行われ
る。

【０００６】しかし、補填部位が軟組織と多く接するよ
うな形態で使用する場合には、骨形成速度は低下し、材
料の吸収だけが進行してしまい、骨補填の作用を果たす
ことが出来ない。そこで、補填部位の形態に適合するよ
うに、骨補填材としてのβ−ＴＣＰの吸収速度を制御す
ることが必要となる。

【０００７】本発明は、このような事情の下になされ、
補填部位の形態に適合するように吸収速度を制御するこ
との可能なβ−リン酸三カルシウムからなる骨補填材を
提供することを目的とする。

【０００８】

【課題を解決するための手段】上記課題を解決するた
め、本発明は、β−リン酸三カルシウムからなる骨補填
材であり、β−リン酸三カルシウムのＣａの一部を、Ｌ
ｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、およびＺｎからなる
群から選ばれた少なくとも１種の金属イオンＭにより、
モル比が０＜Ｍ／（Ｃａ＋Ｍ）≦０．２０の割合で置換
・固溶し、かつ１．４５≦（Ｃａ＋Ｍ）／Ｐ≦１．５５
であることを特徴とする骨補填材を提供する。

【０００９】以下、本発明の骨補填材の作用について説
明する。β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）は、生
体内では化学的な溶解と細胞による貧食の２つのメカニ
ズムにより吸収されていく。このうち、化学的な溶解性
は、本発明により、以下のようにして制御が可能であ
る。

【００１０】即ち、β−ＴＣＰのＣａの一部を、Ｌｉ、
Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、およびＺｎからなる群か
ら選ばれた少なくとも１種の金属イオンＭにより所定量
を置換し、β−ＴＣＰに固溶させることにより、β−Ｔ
ＣＰの生体内への吸収速度を適切に制御することが可能
である。

【００１１】β−ＴＣＰの生体内への吸収速度を適切に
制御することを可能とする置換・固溶モル比は、置換・
固溶する金属イオンの種類により相違するが、０＜Ｍ／
（Ｃａ＋Ｍ）≦０．２０であり、好ましくは０＜Ｍ／
（Ｃａ＋Ｍ）≦０．１５である。

【００１２】図１に、β−ＴＣＰの結晶構造を示す。図
１において、（ａ）はａ軸およびｂ軸に平行な面におけ
るＡカラムとＢカラムの配置を示し、（ｂ）は、Ａカラ
ムおよびＢカラムのそれぞれのｃ軸方向の結晶構造を示
す。図１（ｂ）に示すように、 Ｃａのサイトは、Ｃａ
（１）〜Ｃａ（５）の５種類ある。

【００１３】β−ＴＣＰの単位格子中の全Ｃａ²⁺イオン
数中の、Ｃａ（１）〜Ｃａ（５）の各Ｃａサイトの割合
を計算により算出した。その結果、下記表１に示す結果
を得た。

【００１４】

【表１】

【００１５】後述する実施例において示すように、本発
明者らの実験によれば、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、およびＺｎ
からなる二価の金属イオンをβ−ＴＣＰのＣａの一部と
置換し、固溶させる場合、その固溶限界は１５モル％で
あり、この量は、Ｃａ（４）の割合（４．７６％）とＣ
ａ（５）の割合（９．５２％）の合計（１４．２８％）
にほぼ相当する。このことは、二価の金属イオンは、Ｃ
ａ（４）とＣａ（５）のサイトにおけるＣａと置換した
ことを示している。

【００１６】また、Ｌｉ、ＮａおよびＫからなる一価の
金属イオンをβ−ＴＣＰのＣａの一部と置換し、固溶さ
せる場合、その固溶限界は１０モル％であり、この量
は、Ｃａ（５）の割合（９．５２％）にほぼ相当する。
このことは、一価の金属イオンは、Ｃａ（５）のサイト
におけるＣａと置換したことを示している。

【００１７】本発明者らは、このようなβ−ＴＣＰのＣ
ａの一部の金属イオンによる置換・固溶により、β−Ｔ
ＣＰの生体内への吸収速度を制御し得ることを見出し
た。このような現象のメカニズムは、必ずしも明確には
理解されていないが、例えば、Ｍｇの場合、Ｃａよりイ
オン半径が小さく、β−ＴＣＰのＣａの一部の置換・固
溶により、結晶構造が安定化し、その結果、生体への吸
収速度（溶解度）が低下するものと考えられる。

【００１８】即ち、β−ＴＣＰは、構造化学的に置換さ
れやすいＣａのサイトがあり、所定の金属イオンをβ−
ＴＣＰのＣａの一部と置換・固溶させることにより、結
晶構造の安定性を変化させることができ、置換させる金
属の種類や量により、β−ＴＣＰの生体への吸収速度
（溶解度）を制御することが出来るものと考えられる。

【００１９】本発明の骨補填材を構成する、Ｃａの一部
を所定の金属で置換し、固溶したβ−ＴＣＰは、次のよ
うにして作製することが出来る。即ち、炭酸カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム２水和物の粉末と、Ｃａと置
換する金属の炭酸塩や酸化物などの粉末を所定量秤量
し、乾式にて混合し、１０００℃程度で焼成して、固相
反応により作製する。または、それらの原料粉末に純水
を加えて湿式磨砕し、スラリを乾燥した後、焼成するこ
とにより得る方法等がある。

【００２０】以上のように構成される本発明によると、
Ｃａの一部を所定量の所定の金属で置換し、固溶した
β−ＴＣＰを骨補填材の成分とすることにより、材料の
生体内での吸収速度を適切に制御することができ、それ
によって、骨形成と吸収速度のバランスを良好に保つこ
とが可能である。

【００２１】

【発明の実施の形態】以下に、本発明の実施の形態とし
ての実施例について説明する。 実施例１ Ｃａの一部を二価金属で置換したβ−ＴＣＰを以下のよ
うにして作成し、その分析および溶解性の試験を行っ
た。二価金属としては、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｚｎを用い
た。

【００２２】まず、（Ｃａ＋Ｍ）／Ｐ＝１．５０、１．
４５および１．４０（Ｍ：二価金属イオン）になるよう
に、所定量のリン酸水素カルシウム二水和物、炭酸カル
シウム、および二価金属の酸化物（酸化マグネシウム、
酸化鉄（II）、酸化銅（II）、酸化亜鉛）を乾式粉砕混
合した。なお、二価金属イオンの添加量は、β−ＴＣＰ
中のＣａ量に対して０〜３０ｍｏｌ％の範囲で変化させ
た。

【００２３】この混合物を１０００℃の加熱温度で５時
間加熱して粉末生成物を得た。この生成物について、以
下のように、Ｘ線回折および溶解性の試験を行った。

【００２４】（１）Ｘ線回折 （Ｃａ＋Ｍｇ）／Ｐ＝１．５０の、Ｍｇ²⁺イオンを添加
して得た生成物のＸ線回折図を図２に示す。図２から、
β−ＴＣＰの生成が確認され、Ｍｇ²⁺イオン添加量の増
加に伴い、β−ＴＣＰの回折線が添加量１５ｍｏｌ％の
試料までは高角度側にシフトしていること、およびＭｇ
²⁺イオンとＣａ²⁺イオンとが置換固溶していることがわ
かる。

【００２５】また、格子定数変化を調べた結果を図３に
示す。図３からわかるように、ａ軸長は、Ｍｇ²⁺イオン
添加量が１５ｍｏｌ％までは直線的に減少し、その後一
定になっている。一方、ｃ軸長は、添加量の増加に伴
い、１０ｍｏｌ％まで直線的に減少し、その後１５ｍｏ
ｌ％まで逆に格子定数は増大し、その後一定となってい
る。これらのことより、β−ＴＣＰへのＭｇ²⁺イオンの
固溶限界は１５ｍｏｌ％であることがわかる。

【００２６】上記表１から、５つあるＣａサイトのう
ち、Ｃａ（５）サイト９．５２％、Ｃａ（４）サイト
４．７６％の和が１４．２８％であることがわかる。こ
のことと、図３に示す格子定数の変化により、添加量１
０ｍｏｌ％までの変化と１０ｍｏｌ％から１５ｍｏｌ％
までの変化が異なることから、Ｍｇ²⁺イオンはβ−ＴＣ
Ｐ中のＣａ（５）サイト、Ｃａ（４）サイトの順に、Ｃ
ａイオンと置換固溶していくことがわかる。

【００２７】Ｍｇ²⁺イオンと同様に、Ｚｎ²⁺イオン、Ｃ
ｕ²⁺イオンおよびＦｅ²⁺イオンについても検討したとこ
ろ、格子定数の変化については、Ｍｇ²⁺イオンとの相違
がみられたが、固溶限界は、どのイオンも１５ｍｏｌ％
であり、β−ＴＣＰの構造中の各Ｃａサイト割合と格子
定数の変化から、Ｍｇ²⁺イオンと同様に、Ｃａ（５）サ
イト、Ｃａ（４）サイトの順に置換固溶したものと考え
られる。

【００２８】なお、格子定数の変化について、他のイオ
ンとＭｇ²⁺イオンとで相違がみられたのは、イオン半径
や添加したイオンと周囲との関係の異なることによるも
のと考えられる。

【００２９】（２）β−ＴＣＰの溶解性 生成した二価金属イオン固溶β−ＴＣＰの１０ｇを１０
００ｃｍ³ の生理食塩水（ＮａＣｌ ０．９％）中に導
入し、９０℃に保持し、攪拌した。この懸濁液をろ過
し、分離した固形物を乾燥して得た粉末について、Ｘ線
回折を行った。

【００３０】５ｍｏｌ％のＭｇを添加したＭｇ固溶体の
Ｘ線回折の結果を図４に、Ｍｇを添加しないβ−ＴＣＰ
のＸ線回折の結果を図５にそれぞれ示す。図４および図
５から、Ｍｇを添加しないβ−ＴＣＰの場合には３日
目、５ｍｏｌ％のＭｇを添加したＭｇ固溶体の場合には
２０日目に、ＨＡｐ（水酸アパタイト）の回折線が認め
られた。１０ｍｏｌ％のＭｇを添加したＭｇ固溶体につ
いては、２５日以上経過してもβ−ＴＣＰのままであっ
た。

【００３１】このことは、Ｍｇを添加することにより、
生理食塩水へ浸漬による構造の変化がしにくく、吸収速
度が遅いことを意味している。即ち、β−ＴＣＰへのＭ
ｇ²⁺イオンの固溶が、生理食塩水中でのβ−ＴＣＰの溶
解性を制御していることがわかる。

【００３２】（３）Ｍｇ固溶β−ＴＣＰの骨補填材とし
ての使用 ５ｍｏｌ％のＭｇを置換・固溶したβ−ＴＣＰ粉末を、
湿式発泡法などにより成形し、焼成して多孔体とし、骨
補填材を作製した。このようにして得た骨補填材を、補
填部位が軟組織と多く接するような形態で使用したとこ
ろ、材料の吸収だけが進行してしまうことなく、骨形成
速度と吸収速度のバランスを良好に保つことが出来た。

【００３３】実施例２ Ｃａの一部を一価金属で置換したβ−ＴＣＰを以下のよ
うにして作成し、その分析および溶解性の試験を行っ
た。一価金属としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｃａを用いた。

【００３４】まず、所定量のリン酸水素カルシウム二水
和物、炭酸カルシウム、および一価金属の炭酸塩（炭酸
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）を乾式粉砕
混合した。なお、一価金属イオンの添加量は、β−ＴＣ
Ｐ中のＣａ量に対して０〜２０ｍｏｌ％の範囲で変化さ
せた。

【００３５】この混合物を１０００℃の加熱温度で５時
間加熱して粉末生成物を得た。この生成物について、以
下のように、Ｘ線回折および溶解性の試験を行った。

【００３６】(1)Ｘ線回折 Ｎａ⁺ イオンを０〜２０ｍｏｌ％添加し、固相反応で生
成したβ−ＴＣＰのＸ線回折図を図６に示す。図６か
ら、Ｎａ⁺ イオン添加量の増加に伴って、１０ｍｏｌ％
の添加まで、それらの回折線は高角度側に順次シフトし
ていることがわかる。また、添加量が１０ｍｏｌ％以上
になると、Ｃａ₅ Ｎａ₂ （ＰＯ₄ ）₄に帰属する回折線
が新たに認められるようになり、Ｎａ⁺ イオン添加量を
多くするに従って、それらの回折強度は高くなってい
る。

【００３７】図７に、一価イオンを添加し、固相反応で
生成したβ−ＴＣＰの格子定数を示す。Ｎａ⁺ イオンの
場合、添加量が変化しても、ａ軸長に大きな変化は見ら
れなかったが、ｃ軸長は、Ｎａ⁺ イオンの添加量の増加
に従って、約１０ｍｏｌの％添加まで直線的に短くな
り、その後は一定な値を示している。

【００３８】上記表１から、５つあるＣａサイトのう
ち、Ｃａ（５）サイトの割合が９．５２％であり、この
ことと、図７に示す格子定数の変化により、Ｎａ⁺イオ
ンは、β−ＴＣＰ中のＣａ（５）サイトに優先的に置換
し、固溶限界は約１０ｍｏｌ％程度であることがわか
る。

【００３９】次に、Ｎａ⁺ イオン以外の一価金属を置換
固溶させた時の固溶状態を検討したところ、Ｌｉ⁺ イオ
ン、Ｋ⁺ イオンともに固溶限界は約１０ｍｏｌ％であ
り、β−ＴＣＰ中のＣａ（５）サイトに優先的に置換し
ているものと考えられる。

【００４０】しかし、β−ＴＣＰの格子の動きはそれぞ
れ異なっていた。図７からわかるように、ａ軸長は、Ｌ
ｉ⁺ イオンは減少、Ｎａ⁺ イオンは一定、Ｋ⁺ イオンは
増加となり、イオン半径の増大とともに長くなった。一
方、ｃ軸長は、逆にイオン半径の増大とともに軸長は短
くなった。

【００４１】（２）β−ＴＣＰの溶解性 生成した一価金属イオン固溶β−ＴＣＰ試料１０ｇを、
３７℃及び９０℃の生理食塩水１０００ｃｍ³に浸漬さ
せ、１週間から４週間撹拌し、数日ごとに溶液を回収
し、ろ過して乾燥して得た粉末はＸ線回折し、ろ液はＮ
ａ⁺ イオンの定量をおこなった。

【００４２】Ｘ線回折の結果を図８及び図９に示す。図
８から、３７℃生理食塩水で浸漬して得た試料では、β
−ＴＣＰ以外の回折線は見ることはできなかった。この
ことからはβ−ＴＣＰの溶解性を明らかにすることは出
来なかった。そのため、溶液の温度を９０℃にし、反応
速度を加速させて、同様の実験を行って得たＸ線回折図
が図９〜図１２である。

【００４３】図９から、９０℃生理食塩水中に浸漬して
得た試料では、浸漬させて３日目より水酸アパタイトの
回折線が見られることがわかる。このように、９０℃生
理食塩水中では、β−ＴＣＰは約２日間その構造を保つ
ことができることがわかった。

【００４４】次に、Ｎａ⁺ イオンを６ｍｏｌ％，１０ｍ
ｏｌ％，１６ｍｏｌ％添加した試料のＸ線回折図（図１
０〜図１２）より、６ｍｏｌ％添加した試料では、約１
３日間、１０ｍｏｌ％においては、２１日間その結果構
造を保つことができた。しかし、固溶限界以上の１６ｍ
ｏｌ％添加した試料の場合では４日目からすでにアパタ
イトの回折線がみられた。

【００４５】図１３に各試料のＮａ⁺ イオン溶出量の経
時変化をまとめた。Ｎａ⁺ イオンの溶出量が少なければ
溶解性が下がったことをしめす。図１３から、Ｎａ⁺ イ
オンが最も溶出していたのは１６ｍｏｌ％添加した試料
であり、溶出量が最も少なかったのは１０ｍｏｌ％添加
した試料であることがわかる。

【００４６】これらのことから、Ｎａ⁺ イオンを置換固
溶させることにより液相中でのβ−ＴＣＰの結晶構造を
安定化させる働きがあることがわかり、更に、固溶限界
まではＮａ⁺ イオンの添加量の増加に伴って、β−ＴＣ
Ｐの溶解性を下げられることがわかる。

【００４７】（３）Ｎａ固溶β−ＴＣＰの骨補填材とし
ての使用 ５ｍｏｌ％のＮａを置換・固溶したβ−ＴＣＰ粉末を、
湿式発泡法などにより成形し、焼成して多孔体とし、骨
補填材を作製した。このようにして得た骨補填材を、補
填部位が軟組織と多く接するような形態で使用したとこ
ろ、材料の吸収だけが進行してしまうことなく、骨形成
速度と吸収速度のバランスを良好に保つことが出来た。

【００４８】以上説明した本発明の骨補填材の具体的な
態様として、以下のものが挙げられる。

【００４９】（１）Ｃａの一部をＭにより、モル比０＜
Ｍ／（Ｃａ＋Ｍ）≦０．２０の割合で置換・固溶した骨
補填材。

【００５０】（２）Ｍのモル比を変化させることによ
り、生体内への吸収速度を制御した骨補填材。

【００５１】（３）多孔体である骨補填材。

【００５２】

【発明の効果】以上、詳細に説明したように、本発明に
よると、Ｃａの一部を所定量の所定の金属で置換し、固
溶したβ−ＴＣＰを骨補填材の成分とすることにより、
材料の生体内での吸収速度を適切に制御することがで
き、それによって、骨形成と吸収速度のバランスを良好
に保つことが可能である。

【図面の簡単な説明】

【図１】β−ＴＣＰの結晶構造を示す図。

【図２】実施例１に係る生成物のＸ線回折図。

【図３】実施例１に係る生成物の格子定数変化を示す特
性図。

【図４】５ｍｏｌ％のＭｇを添加したβ−ＴＣＰのＸ線
回折図。

【図５】Ｍｇを添加しないβ−ＴＣＰのＸ線回折図。

【図６】実施例２に係る生成物のＸ線回折図。

【図７】実施例２に係る生成物の格子定数変化を示す特
性図。

【図８】一価金属イオン固溶β−ＴＣＰ試料を３７℃の
生理食塩水に浸漬した試料のＸ線回折図。

【図９】一価金属イオン固溶β−ＴＣＰ試料を９０℃の
生理食塩水に浸漬した試料のＸ線回折図。

【図１０】Ｎａ⁺ イオンを６ｍｏｌ％添加した試料のＸ
線回折図。

【図１１】Ｎａ⁺ イオンを１０ｍｏｌ％添加した試料の
Ｘ線回折図。

【図１２】Ｎａ⁺ イオンを１６ｍｏｌ％添加した試料の
Ｘ線回折図。

【図１３】Ｎａ⁺ イオン溶出量の経時変化を示す特性
図。

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成１２年５月１１日（２０００．５．１
１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００３３

【補正方法】変更

【補正内容】

【００３３】実施例２ Ｃａの一部を一価金属で置換したβ−ＴＣＰを以下のよ
うにして作成し、その分析および溶解性の試験を行っ
た。一価金属としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋを用いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C081 AB03 BA12 BA16 CF021 CF23 CF24

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】β−リン酸三カルシウムからなる骨補填材
   であり、β−リン酸三カルシウムのＣａの一部を、Ｌ
   ｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、およびＺｎからなる
   群から選ばれた少なくとも１種の金属イオンＭにより、
   モル比が０＜Ｍ／（Ｃａ＋Ｍ）≦０．２０の割合で置換
   ・固溶し、かつ１．４５≦（Ｃａ＋Ｍ）／Ｐ≦１．５５
   であることを特徴とする骨補填材。