KR20010106090A

KR20010106090A - 합성 생체 물질 화합물

Info

Publication number: KR20010106090A
Application number: KR1020007008283A
Authority: KR
Inventors: 퓨시드니엠.; 스미스티모디제이.엔.; 세이어마이클; 랑스태프사라도르테아
Original assignee: 스미스 티모시 제이.엔.; 밀레늄 바이올로직스 인코포레이티드
Priority date: 1998-01-29
Filing date: 1998-01-29
Publication date: 2001-11-29
Also published as: DE69836151T2; BR9815668A; AU760561B2; KR100652511B1; JP2002501785A; NZ505765A; EP1056486B1; CN1307490A; EP1056486A1; CA2318085A1; ES2274563T3; CN100569301C; CA2318085C; DE69836151D1; WO1999038542A1; AU5744598A

Abstract

본 발명은 안정화된 인산칼슘을 기본으로 하는 합성 생체 물질 화합물, 특히 이러한 화합물의 분자, 구조 및 물리적 특성화에 관한 것이다. 화합물은 칼슘, 산소 및 인을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다. 화합물의 특정한 분자 및 화학적 특성에 대한 지식은 많은 골-관련 임상적 상태에서 화합물의 여러 용도를 개발하게 한다.

Description

합성 생체 물질 화합물{A SYNTHETIC BIOMATERIAL COMPOUND}

오랫동안 정형외과 분야에서 생체 물질 연구의 목표는 광범위한 생체 활성을 나타내는 합성 구조물을 개발하는 것이었다. 골 리모델링의 자연 과정에 혼입할 수 있는 생체 활성 합성 기질은 시험관내 골 세포 분석[1], 생체내 재흡수성 골 접합제[2,3], 자연 골의 이식물에 대한 결합을 증강시키는 이식성 피막[4], 각종 형태의 이식성 보철 및 골 수복제[5,6] 및 탈체 조직 공학[7]을 포함하는 적용에 중요하다. 생체내에서 이러한 물질의 가장 중요한 목적은 최적으로 치유하기 위해 연관된 골 조직에서 골형성 활성의 자극을, 정상적인 연속 리모델링 동안에 골아세포에 의해 점진적으로 재흡수되는 능력과 결합시키는 것이다[8]. 시험관내에서, 관련 기능은 골아세포 재흡수성 기능 또는 무기질화 골 매트릭스의 골아세포 생산이 평가되고 정량화되는 표준화 실험실 시험 기질을 제공하는 것이다[1]. 이러한 기질은 골아세포, 특정한 골 무기질 재흡수 세포에 의해 작용할 때까지, 생물학적 환경에 안정하고 불용성이어야 한다.

칼슘 하이드록시아파타이트(Ca₅(OH)(PO₄)₃또는 HA)이 자연 골의 주요한 무기 성분인 한편[9], 미량 원소가 또한 존재한다[10]. 그러나 칼슘 하이드록시아파타이트는 생체 적합성인 다수의 칼슘-인(Ca-P) 화합물중의 하나이다. 다른 것은 인산팔칼슘[11] 및 인산삼칼슘(Ca₃(PO₄)₂또는 α-TCP/β-TCP)[12]의 두가지 상을 포함한다. 화합물, 특히 HA는 1.55 내지 2.2 범위의 Ca/P 비를 갖는 화학양론의 여러 정도를 나타낼 수 있다[13]. 이러한 물질은 통상적인 고온 세라믹 처리에 의해[14] 또는 저온 수성 화학에 의해[15,16] 인공적으로 생산할 수 있다. 이러한 인공 물질의 대부분은 골 세포가 유해한 효과가 거의 없이 이의 존재를 견딘다는 점에서 우수한 생체 적합성을 나타내며, 실제로 증강된 골 침착이 일어날 수 있다[17,18]. 현재, 인산칼슘의 가장 많이 인식된 의학적 적용은 표면을 골전도성으로 만드는 열 또는 플라스마 분무에 의한 이식성 보철 장치 및 성분의 피복이다. 생물학적 환경에서 안정한 Ca-P 세라믹은 빈번하게 개별 화합물의 혼합물이라는 것이 보고되어 있다[19]. 그러나 이러한 인공 물질의 골형성 잠재력에도 불구하고, 어떠한 것도 자연적 골 리모델링의 전 과정에 활발히 관여하지 않는다.

출원인의 공개된 국제 PCT 출원 WO 94/26972에서, 셀-매개된 재흡수가 석영 지지체상에서 인산칼슘 콜로이드성 현탁액의 고온 처리에 의해 성형된 인산칼슘계 박막에 대해 일어난다고 나타나 있다. 시험관내에서 사용되는 경우, 이러한 세라믹 막은 골아세포 활성의 결과로서, 배양 배지로부터 일어나는 용해의 증거 없이, 이의 표면을 횡단하는 다수의 개별 재흡수 사건(소강)을 나타낸다. 이들 소강의규칙적 주변은, 이들이 생체내에서 골 무기질을 자연적으로 재흡수하는 데에 필요한 국소적으로 낮은 pH를 유지하는 수단으로서 골아세포에 의해 정상적으로 생성된 주름 경계의 크기 및 형상에 근접하게 상응한다. 무기질화 골 매트릭스의 침착 증가는 또한, 이들 세라믹상에서 골아세포의 존재하에 일어난다.

나중에 출원인의 공개된 국제 PCT 출원 WO 97/09286에서, 이러한 박막 세라믹이 두가지 일반적 특징을 나타냄이 드러났다: (1) 약 33% HA 및 약 67%의 규소 안정화된 인산칼슘을 포함하는 Ca-P 함유 상의 혼합물의 존재 및 (2) 독특한 형태. 중요하게는, 1000℃에서 Ca-P 콜로이드를 열 처리하여 HA 분말을 생성하는 한편, 석영상에서 처리된 동일한 콜로이드성 현탁액은 혼합된 HA 및 규소 안정화된 인산칼슘 상 조성을 가짐이 보고되어 있다. 막의 에너지 분산성 X선 분석은 피막중에 Si의 존재를 입증하는 한편, 횡단면 투과 전자 현미경검사법은 미소 다공성 물리적 구조를 지시한다.

골형성원이며 신체의 자연적 셀-기본 리모델링 과정에 관여할 수 있는 합성 골 이식을 개발하는 임상적 중요성에 비추어, 골아세포 및 골아세포의 활성을 보조하여 자연 골로 동화되고 리모델링될 수 있는 인산칼슘계 생체 물질 화합물의 형성에서 도입된 첨가제(예: 규소)의 역할에 초점을 두는 것이 중요하다. 화합물은 제조 방법에 의해 규정될 수 있을 뿐이므로, 화학적으로 화합물을 이의 미소 다공성 물리적 구조 이상으로 규정할 수 있음은 중요하다. 특히, 신규한 화합물이 골격에 영향을 주는 생물학적 조건에서 잘 작용하는 이유를 이해할 수 있도록 안정화된 화합물의 특정한 분자 및 화학적 구조를 규정하는 것이 중요하다. 화합물의 분자 및화학적 특성화는 또한, 수종의 상이한 형태의 골-관련된 임상적 상태의 치료에서 화합물의 추가 사용의 개발을 제공할 수 있다. 또한, 이는 화합물이 특정한 생체내, 시험관내 및 탈체 적용에 사용하기 위해 고안될 수 있도록 이를 추가로 화학적 변형시킨다.

WO 94/26872 및 WO 97/09286에서 출원인의 이전에 공개된 작업은 HA를 안정화된 α-TCP 상으로 변형시키는 것에 중점을 두고 있다. 놀랍게도, 분자 관점으로부터 화합물의 명백한 특성화의 상이한 과정 동안에, 수득된 안정화된 화합물은 사실상, 본원에서 기술되고 Skelite™라 칭하는 완전히 신규한 화합물임이 밝혀졌다.

본 발명은 안정화된 인산칼슘을 기본으로 하는 합성 생체 물질 화합물 및 특히 본원에서 Skelite™라 칭하는 이 화합물의 분자, 구조 및 물리적 특성화에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 도면을 참고하는 다음 기술로부터 이해된다.

도 1은 첨가제가 도입되지 않고 1000℃에서 소결된 Ca-P 콜로이드로부터 제조된 분말의 X선 회절 스펙트럼(θ-2θ)을 도시한다.

도 2는 석영상에 1000℃에서 소결된 Ca-P 콜로이드의 박막의 여입사각 XRD 스펙트럼을 도시한다.

도 3은 박막 상 조성에 대한 소결 온도의 효과를 예시하는 GA-XRD 스펙트럼을 도시한다.

도 4는 박막 상 조성에 대한 소결 시간의 효과를 예시하는 GA-XRD 스펙트럼을 도시한다.

도 5는 석영상에 1000℃에서 소결된 Ca-P 콜로이드의 박막의 특징적 표면 형태를 예시하는 SEM 현미경 사진을 도시한다.

도 6은 석영상의 Ca-P 박막, (a) 1000℃에서 소결된 막, (b) 소결되지 않은 막의 횡단면 TEM이다.

도 7은 광 산란 입자 분석을 사용하여 측정된 바와 같이, 콜로이드 노화 기간의 함수로서 Ca-P 콜로이드에서 평균 응집물 크기를 도시한다.

도 8은 HA 및 TCP의 상대적 안정성에 대한 CaO 활성의 효과를 예시하는 계산된 주요 영역 다이어그램을 도시한다.

도 9는 도입 첨가제로서 규소를 사용하여 Ca-P 콜로이드로부터 제조된 분말의 θ2θ XRD 스펙트럼을 도시한다. 대략의 상 비: 33±5% HA 및 67±5% Si-TCP.

도 10은 X선 회절(θ-2θ)에 의해 측정된 바와 같이, Si-mHA 분말의 상 조성에 대한 규소 함량의 효과를 도시한다.

도 11은 Si-mHA 세라믹 펠릿의 특징적 표면 형태를 예시하는 SEM 현미경사진을 도시한다. Si-mHA 펠릿은 골아세포의 특정한 세포 활성에 의해서 자연 골에 대해 일어나는 것과 유사한 방식으로 재흡수될 수 있다. (a) Si-mHA 세라믹 펠릿의 표면 형태; (b) Si-mHA 세라믹 펠릿의 표면상의 골아세포강; 및 (c) 자연 골의 표면상의 골아세포강.

도 12는 도입 첨가제로서 티탄을 사용하여 Ca-P 콜로이드로부터 제조된 분말의 θ-2θ XRD 스펙트럼을 도시한다.

도 13은 mHA 상 조성에 대한 Ti 첨가의 효과를 도시한다; (a) 무담체(분말), (b) 무담체(세라믹 펠릿), (c) 2Me(분말), (d) 2Me(세라믹 펠릿), (e) ACAC(분말) 및 (f) ACAC(세라믹 펠릿).

도 14는 Ca-P 콜로이드로부터 형성된 Si-mHA 펠릿 대 공업적 공급원으로부터 제조된 물질의 미소 구조물을 비교하는 SEM 현미경사진을 도시한다. (a) 도입 첨가제로서 TPOS를 사용하여 제조된 Si-mHA 및 (b) TPOS와의 물리적 혼합물로서 cHA.

도 15는 1250℃에서 8시간동안 소결된 25% CaSiO₃및 75% β-TCP의 물리적 혼합물에 대한 XRD 스펙트럼을 도시한다.

도 16은 Si-mHA 분말의 고 해상도 XRD 스펙트럼을 도시한다.

도 17은 Si-mHA를 시판되는 참고 물질과 비교하는 NMR 스펙트럼을 도시한다; (a) 공업용 CaSiO₃및 SiO₂분말의 혼합물, (b) Si-mHA 분말.

도 18은 1000℃에서 소결된 분말에 대한 IR 스펙트럼을 도시한다: (a) cHA, (b) mHA 및 (c) Si-mHA.

도 19는 P-O 신장에 대한 규소 함량의 효과를 예시하는 IR 스펙트럼의 개요를 도시한다.

도면에서, 본 발명의 바람직한 양태는 실시예에 의해 예시된다. 설명 및 도면은 예시하기 위해서 및 이해를 도우려는 것에 불과하며, 본 발명의 한계를 한정하려는 것은 아니다.

바람직한 양태의 상세한 설명

출원인은 완전히 생체 적합성이고 그위에서 골 세포 활성을 지속적으로 지지할 수 있는 표면 형태를 갖는 안정화된 인산칼슘 합성 생체 물질 화합물을 제공하는 방법을 개발하였다. 이는 주제가 본원에서 참고로 인용된, 출원인의 동시 계류중인 공개된 PCT 출원 WO 97/09286에 기술된 방법에 따라서 제공된다. 본 발명의 화합물을 제조하는 바람직한 양태는 본원에서 첨부 실시예에 기술되어 있다.

본 발명의 화합물은 본원에서, 시험관내 및 생체내 시스템 둘다에서 이의 생체 활성 특성에 기인하여 생체 물질 화합물로서 언급된다. 생체 활성은 골아세포 및 골아세포 활성을 지지하는 생체 물질 화합물의 능력 및 이들 세포의 활성에 의해 자연 골로 동화되는 능력을 언급한다. 화합물은 이의 표면 형태에 의해 잘 제조되는 방법에 대해 규정되지만, 분자 구조는 미지이며 측정하지 못한다. 그러나 화합물의 특성을 더 잘 이해할 뿐만 아니라 화합물이 골아세포 및 골아세포 활성에 잘 적합되는 이유를 이해하도록 이의 화학적 구조에 대해 화합물을 추가로 규정하는 것이 필수적이다. 화합물의 화학적 구조에 대한 지식은 또한, 특정한 임상적 상태의 치료의 처리에서 요법적 사용하기 위해서 화합물을 개질시키게 한다.

처음에는 WO 97/09286에 기술된 바와 같이 화합물은 규소 안정화된 α-TCP라고 생각되었다. 그러나 더욱 힘들고 끈덕지게 분석하여 놀랍게도, 화합물이 이전에는 규정되지 않았고 본원에서 Skelite™로 언급된, 사실상 완전히 신규한 화합물임을 밝혀냈다. 규소가 도입 첨가제로서 사용되어 Skelite™를 형성하는 경우, 화합물은 Si-TCP로서 언급한다. 신규한 화합물의 화학식을 설정하는 것이 매우 곤란한 이유는 Ca-P 화합물(예: HA)의 착체 및 대형 구조 뿐만 아니라 소결 과정 동안에 일어나는 상 전이의 변화에 기인하는 것이다. 이 화합물의 화학적 확인은 WO 94/26872 및 WO 97/09286에 기술된 것에 따르는 도입 첨가제를 사용하여 제조된 각종 Ca-P 분말, 박막 및 펠릿을 장황하게 분석한 후에만 실현되고 개발된다. 출원인의 국제 출원 WO 97/09286에 기술된 것과 일치하여, 표준 XRD 분석은 많은 조성 및 열 처리 경로에 의해 제조된 샘플에 대해 수행된다. 결과는 처음에는, 물질이 α-TCP 및 HA의 혼합물이며, FACT 데이터베이스[23]에 의해 예측되는 규산칼슘이 그레인 경계에서 유리질 상으로 존재한다는 결론과 일치한다고 고려되었다. JCPDS 파일은 Skelite™에 대해서 입수할 수 없고 피크 위치는 표준 XRD 기술을 사용하는α-TCP의 지표이므로, Skelite™의 확인은 예측되지 않는다. 또한, 치환이 이러한 저온에서 일어남을 밝혀내는 것을 기대하지 않는다. 분석 기술의 복잡하고 불명확한 조합이 수행되어 신규한 화합물을 성공적으로 확인하고 규정하였다. 다음과 같이 기술된 이들 연구는 신규한 화합물, 첨가제 안정화된 인산칼슘 화합물, Skelite™의 특성화를 유도한다.

명백하게 하도록, 본원에 기술된 많은 물질은 다음과 같이 정의된다. 시판되는 물질에 대해서, cHA는 공업용 칼슘 하이드록시아파타이트(HA)를 언급하고, 규산칼슘은 CaSiO₃을 언급하며, 실리카는 SiO₂를 언급한다. 내부적으로 제조된 물질에 대해서, mHA는 미소 다공성 칼슘 하이드록시아파타이트(HA)를 언급하고, Si-mHA는 Si-TCP + mHA를 언급한다. 이들 물질은 또한 표 1에서 정의되어 있다.

순수한(첨가제가 도입되지 않은) mHA 분말의 분석

반응식 1 및 유사 반응을 사용하여, 암모니아수중의 HA의 미세한 콜로이드성 침전을 pH가 10 이상인 조건하에 수득할 수 있다.

5Ca(NO₃)₂+ 3NH₄H₂PO₄+ 7NH₄OH → Ca₅(OH)(PO₄)₃+ 10NH₄NO₃+ 6H₂O

도 1은 첨가제가 도입되지 않은 반응식 1의 콜로이드성 현탁액으로부터 제조되고 1000℃에서 소결된 분말이 HA(JCPDS 파일 #9-432)임을 도시한다. 소결된 분말의 입자 크기는, 소결시킨 다음에 약하게 분쇄한 후, SEM에 의해 측정되는 바와 같이 약 1μm이다.

석영 지지체상에서 박막의 분석

도 2는 석영상의 막이 동일한 조건하에 소결된 분말에 대한 것보다 더욱 복잡한 결정학적 구조를 가짐을 도시한다. 구조는 두개의 주요 상, HA 및 Si-TCP로 이루어지고, 여기에서 Si-TCP는 α-TCP(JCPDS 파일 # 9-348)의 결정학과 유사하지만 이와는 상이하다. XRD 스펙트럼내의 모든 피크는 HA 또는 Si-TCP에 기인할 수 있으며, 다른 상(예: β-TCP 또는 다른 인산팔칼슘)의 특징적 피크의 분배는 배경과 구분될 수 있다.

도 3은 소결 온도가 증가되면서, 막 조성이 변화됨을 도시한다. 막을 1시간동안 800℃에서 연소시키는 경우, 막의 조성은 94% HA 및 6% Si-TCP이며; 900℃에서 62% HA 및 38% Si-TCP의 혼합물이고; 1000℃에서 조성은 33% HA 및 67% Si-TCP이다. 소결 기간의 함수로서 조성 및 막 형태의 변화는 설정 온도에서 유지되는 로에서 체류하는 석영상의 박막의 시간을 변화시켜 평가한다. 컴퓨터로 조절된 시스템에 의해 연속 속도 및 유지 시간을 정의한다. 도 4는 5분의 체류 시간에 의해 1시간의 체류 시간 후에 관찰된 바와 동일한 평형 상 조성이 수득됨을 도시한다. 체류 시간을 증가시키면 SEM 연구에 의해 나타나는 바와 같이 그레인 성장이 초래된다.

상 조성은 연소 조건을 1000℃에서 1시간동안 유지시키면서 소결 환경의 습도를 바꾸어 변화시킬 수 있다. 반응은 증가된 수증기의 존재에 의해 억제된다. 콜로이드성 현탁액에 대한 다른 외부 인자 및 첨가제의 첨가는 석영상의 박막에 대해 수득된 결과를 유의성 있게 변화시키지 않는다.

광학 현미경법, SEM 및 TEM은 석영상의 소결된 막이 도 5 및 6(a)에 예시된 일정한 형태를 가짐을 나타낸다. 막이 상 콘트라스트(x20)를 갖는 광학 현미경하에 반투명 다결정으로 이루어진 것으로 나타나는 한편, SEM(x10K)을 사용하여 수득된 더욱 높은 배율에서 표면 형태는 도 5에 보이는 바와 같이 높은 다공도를 갖는 둥근 입자의 상호연결된 집합의 것이다. 이들 입자의 평균 치수는 소결 시간 및 온도에 따라 다르다. 대부분의 조건하에 평균 크기는 0.2 내지 1μm이며, 크기는 소결 시간 및 온도와 함께 증가한다. 개별 입자의 횡단면 TEM(도 6(a))은 입자의 바디내에서 나노 다공성의 존재를 지시한다. 이들 기공은 전자선에 노출이 연장되면서 변하지 않으며, 따라서 이들은 샘플에 고유하며 샘플 제조 가공품에는 고유하지 않음에 주의하는 것이 중요하다. 기본 과립상 구조물의 크기는 약 5 내지 10nm이다. 이는 도 6(b)에서 보이는 바와 같이 석영상에서 건조되지만 소결되지 않은 박막의 횡단면 TEM 전자현미경에서 관찰되는 개별 과립 크기에 영향을 주는 것으로 나타난다.

입자 응집의 변화를 시험하기 위해서, 콜로이드성 현탁액의 분취량을 여러 노화 시간 후에 입자 크기에 대해 분석한다. 도 7은 측정된 입자 크기의 현저한 변화가 노화되는 24시간동안에 일어남을 도시한다. 최초 측정은 1μm 미만의 입자 크기를 제공하며, 8시간 후에 10μm 이상으로 증가하지만, 24시간 후에 다시 약 1μm로 계속해서 감소한다. 이는 0.2 내지 1.0μm 범위의 치수를 갖는 가장 안정한 구조를 갖는 미세한 침전의 응집을 지시한다. 이러한 응집물의 계속되는 소결에 의해 석영상의 박막의 기본 형태 및 벌크 세라믹의 미소 다공성의 원인이다.

석영 지지체상에서 제조된 분말 또는 박막으로서 연소된 침전 사이에 차이의 원인을 이해하기 위해서, 석영상의 막을 1시간동안 연소시키고, 이어서 전자 유도된 에너지 분산성 X선 분광학(EDX)을 사용하여 석영 계면으로부터의 거리의 함수로서 기본 조성에 대해 분석한다. 규소가 계면으로부터의 거리로 감소된 농도에서 검출된다; 그러나 화합물(예: 규산칼슘)에 대한 XRD 피크는 확인하지 못했다. 이들 결과는 석영 지지체로부터 확산되는 Si가 박막의 형태 및 결정학을 변화시키는 데에 어떠한 역할을 함을 제시한다.

첨가제가 도입된 mHA 분말의 분석

선택성 첨가제와 배합된 반응식 1의 콜로이드로부터 제조된 분말은 1000℃에서 소결된 후 독특한 인산칼슘 조성을 나타낸다. 이러한 온도 범위에서 첨가제로서 규소의 가능한 많은 작용, 예를 들어, HA의 이의 후속 화합물로의 전환 반응의 개질; 규소 치환에 의한 HA 및 이의 후속 생성물의 결정학적 구조의 개질; 및 첨가제의 표면 확산과 연관된 또는 표면 특성의 첨가제 유도된 변화에 의한 형태 변화가 처음에 가정된다.

이들 가능성은 세라믹 박막, 분말 및 벌크 물질의 형성에 의해 평가되며, 여기에서 처리 조건 또는 첨가제의 존재에 의해 최종 생성물이 변화된다. 공정 변화 및 첨가제 선택을 한정하는 최초 기준은 평형 열역학적 계산에 따라서 화학적 열역학의 분석에 대한 용이성(FACT)에 있어서 데이터베이스 및 프로그래밍을 사용하여 측정한다[23]. 도 8은 계산된 상 다이어그램이 전환 온도(K^-1)의 함수로서 Ca-P 시스템 및 열 처리 대기에서 H₂O의 부분압을 예상함을 도시한다. 다이어그램은 밀폐된 화학 시스템에 적용하고, 형성의 Gibbs 유리 에너지에 대해 문헌 값의 큰 데이터베이스를 사용한다. 가장 안정한 상(들)은 상 경계의 배치를 유도하는 배위의 큰 매트릭스에 대해 계산된다. HA는 1100℃ 이하의 온도에서 H₂O의 낮은 부분압하에 β-TCP로 분해된다. α-TCP는 약 1100℃ 이상의 온도에서 형성된다. 예측은 HA 세라믹[24,25]에 대한 고온 결정학적 데이터와 일치한다. 다이어그램상에서 최저 대각선에 상응하는 분해 반응은 반응식 2로 기술될 수 있다:

HA의 TCP로의 전환에 의해 CaO의 동시 형성 및 H₂O의 방출이 초래되므로, CaO 및 H₂O의 활성의 변화는 상 경계의 위치를 변화시킨다. 상부 대각선은 CaO의 활성이 점진적으로 작게 되는 경우, 상 경계를 나타낸다. 이 효과는 CaO와 다른 화합물(예: SiO₂)의 화학적 배합에 의해 실제로 달성될 수 있다. 실리카(SiO₂)의 존재하에, 생성된 화합물은 수종의 규산칼슘 중의 하나 이상일 수 있다. 계산은 800 내지 1100℃의 온도 범위에서 분해 경계가 CaO가 SiO₂와 다음 반응식 3에서와 같이 배합되는 경우에 예상되는 활성을 CaO가 갖는다는 것에 대략 일치함을 나타낸다.

그러나 가장 안정한 인-함유 전환 생성물은 β-TCP이다. 이는 β-Ca₃(PO₄)₂[25]의 천연 형태로서 마그네슘 도핑된 HA계 무기 화이트록카이트의 널리 보급된 관찰과 일치한다. FACT 데이터베이스내에서 입수가능한 정보를 근거로 해서는, CaSiO₃가 형성되는 경우에 β-TCP가 핵을 형성하지 않고 Si-TCP가 메타안정성 동소체 형태로서 발생된다고 가정하는 이외에 1000℃ 이하에서 전환 생성물로서 α-TCP와 유사한 상의 관찰을 설명하지 못한다.

화학적 열역학을 근거로 하여, CaO의 활성을 변화시키는 반응이 상 다이어그램을 변화시킴을 기록할 수 있다. 산화물(예: TiO₂)은 반응식 4에서와 같이 CaO와의 유일한 생성물을 갖고:

따라서, 이의 작용은 더욱 예측가능하다. Si에 대한 것과 유사한 계산은 물의 유사한 부분압에 대해서, Ti에 대한 상 경계가 약간 더 낮은 온도에서 위치함을 나타낸다.

도 9는 1mol SiO₂내지 1mol mHA의 첨가제 농도를 사용하여 제조된 분말에 대한 XRD 패턴이 석영상의 박막에 대해 수득된 것과 유사함을 나타낸다. 이 샘플에 대해, 규소는 2-메톡시에탄올중의 테트라프로필 오르토실리케이트로서 첨가된다. 스펙트럼은 JCPDS 파일에 비교되며, HA 및 Si-TCP의 혼합물인 것으로 결론지어진다. 계속되는 실험은 상 조성이 첨가제가 2-메톡시에탄올, 2-4 펜탄디온과 함께 또는 담체 없이 도입되는가 여부와 무관함을 입증한다. 도 10은 XRD에 의해 측정되는 바와 같이, 규소 함량의 함수로서 1000℃에서 1시간동안 소결된 분말의 상 조성을 나타낸다. 존재하는 상은 주로 HA 내지 주로 신규한 화합물(Si-TCP)을 약 0.6의 상대적 Si/mHA 몰비로 연결한다. 전환율은 분말이 세라믹 펠릿으로 성형되는 경우에 약간 더 크다. 특정한 전환 수준은 처리 조건에 따라 다르므로, 대표적 Si-TCP:HA 범위는 20:80 내지 80:20이다. 노이즈 비에 대한 증가된 신호 및 분말의 θ-2θ XRD 스펙트럼에서 명백한 2θ의 함수로서 배경의 더욱 선형인 변화에 기인하여, 분말중 상 조성의 측정 정확도가 증가한다. 첨가제 포화는 1:1을 초과하는 몰비에서 명백하며, 이는 추가의 규소의 동화에서 공정 억제를 지시한다. 도 11(a)는 Si-mHA로부터 형성된 펠릿의 결정 형태가 석영상의 박막에서 관찰된 것과 유사함을 나타낸다. 세라믹은 둥글고, 0.2 내지 1.0μm의 평균 크기를 갖는 상호연결된 입자를 포함하며, 이는 큰 정도의 국소 다공도를 갖는다. 화합물 제조 조건을 변화시켜 크기 범위 0.1 내지 2.0μm의 입자로 이루어진, 특정 범위의 미소 다공성 구조를 형성시킨다. 도 11(b)는 Si-mHA 물질이 도 11(c)에서 도시된 바와 같이 자연 골에서 일어나는 것과 유사한 골아세포 재흡수의 유력한 증거를 나타냄을 지시한다.

첨가제로서 Ti를 사용하여 제조된 분말에 대한 XRD 패턴은 또한, 전환이 Ti의 첨가시에 일어남을 나타낸다. 그러나 결과는 형성된 TCP의 주요 상이 β-TCP이므로 더욱 복잡하고(도 12), 전환도는 첨가제와 함께 사용된 담체에 따라 다르다. 또한, 세라믹 펠릿을 형성하는 분말 분쇄 및 처리시에 전환도가 증가된다. 결과는 도 13에 요약되어 있다. 도 13(a) 및 (b)는 각각 분말 및 세라믹 펠릿에 대해 담체를 사용하지 않고 티탄을 첨가한 효과를 나타낸다. 실질적인 전환은 원래의 분말을 분쇄, 압착 및 재소결하여 성형된 펠릿에 대해서만 일어난다. 티탄의 첨가는 2Me가 담체로서 사용되는 경우에 유사하거나 훨씬 덜 유효하다(도 13(c) 및 13(d)). mol mHA당 약 0.5mol TiO₂에서의 실질적인 전환은 ACAC가 담체로서 사용되는 경우에만 분말에서 일어나며, 다시 이 전환은 재분쇄된 펠릿, 도 13(e) 및 13(f)에서 더욱 유효하게 일어난다. 특히 세라믹 펠릿에서 상 조성은 β-TCP의 실질적 분획을 나타낸다. Ti가 첨가제인 분말로부터 형성된 펠릿의 미소 구조물은 약 0.3μm의 입자 크기를 나타낸다.

Si 및 Ti 첨가제의 효과 사이의 차이에 대한 가장 간단한 해석은 첨가제 침전의 효과 및 분말 분쇄 및 펠릿 형성 후에 전환도에서 관찰된 변화의 관찰을 근거로 한다. Si계 첨가의 경우, 침전도는 필수적으로 담체 및 세라믹 펠릿으로의 형성시에 일어나는 전환의 정도에서 비교적 작은 변화와 무관하다. 대조적으로, Ti 첨가는 첨가제가 (무담체 및 2Me에 대한) Ca-P 콜로이드성 현탁액으로 도입되는 경우에 침전이 일어난다면 무효하다. Ti 첨가는 침전이 (ACAC에 대해) 일어나지 않는 경우에 유효하며, 전환은 펠릿을 형성하는 분말의 분쇄 및 후속 재소결시에 더욱 활발해진다. 이는 HA로부터 TCP로의 전환이, 아마도 첨가제 종에 의한 콜로이드성 현탁액내에서 침전된 mHA 입자의 표면 관능화 또는 mHA 입자의 표면상에 첨가제 종의 흡착을 통한, 첨가제 및 HA 사이의 밀접한 접촉을 필요로 함을 제안한다. 첨가제 및 mHA가 별도의 종으로서 침전되는 경우, 전환은 강력한 물리적 상호-혼합 및 열 처리시에만 일어난다.

비교할 목적으로, 참고 물질은 유사한 상 조성 및 표면 형태를 갖는 세라믹을 제조하는 시도에서 시판되는 분말(표 1 참고)의 상당하는 열 처리에 의해 제조한다. 공업용 분말은 순수한 화합물로서 및 담체에 무기 분말 또는 금속유기 종으로 도입된 선택적 첨가제와 배합하여 처리한다. XRD 결과는 공업용 HA(cHA)의 전환이 일어나지만, 1차로 수득된 상이 β-TCP임을 지시한다. 대표적인 상 분배는 73% β-TCP, 20% α-TCP 및 7% HA이다. 이들 결과는 반응식 2 및 3에서 기록되고 도 8에 예시된 바와 같이 열역학에 의해 예측되는 상 조성과 일치한다. 이들 분말로부터 제조된 세라믹의 표면 형태가 상호연결성이 거의 없는 들쭉날쭉하거나 분쇄된 형태(도 14b), 및 콜로이드-기본 mHA 펠릿에서 관찰된 것보다 10배 이상 큰 입자 크기(도 14a)를 나타냄은 마찬가지로 중요하다. 미소 다공성 형태에 대한 증거는 입자의 표면 영역으로 제한된다. 이 방식으로 제조된 펠릿은 골아세포에 의한 재흡수의 지시를 나타내지 않는다.

첨가제가 도입된 cHA 분말의 고체 상태 화학은 온도, 습도 및 첨가제의 함수로서 전환 거동이 반응식 2 내지 4에 일치함을 제시한다. 특히, cHA 분말로 첨가제의 물리적 혼합이 일어나는 경우, 화학적 열역학에 의해 예측되는 β-TCP 상이 관찰된다. 비교시에, 비침전 규소 첨가제 및 Ca-P 콜로이드의 긴밀한 혼합이 일어나는 경우, 수득된 상은 Si-TCP이다. 이 상은 평형 열역학의 예측과 일치하지 않지만, Ca-P 격자에서 Si의 존재와 밀접하게 연결된다. 이러한 Skelite™ 화합물로의 전이에 대한 상 경계를 예측하는 FACT 데이터베이스를 사용하기 위해서, Gibbs 자유 에너지에 대한 새로운 값을 필요로 한다.

Skelite™ 화합물의 유래 및 형성 메커니즘의 확인이 HA 또는 TCP 구조물내에서 첨가제의 위치를 평가하는 기술을 사용하여, 반응식 3 및 4에 의해 예측된 반응 생성물의 존재를 관찰하는 시도에서 연구되었다.

중요하게는, 규산칼슘 피크는 콜로이드-기본 또는 혼합된 분말 조성물(여기에서, Si는 선택된 첨가제이다)에 대해 취해진 XRD 스펙트럼에서 확인할 수 없다. 이는 Si가 인산염 격자내에서 분산된 또는 치환된 상을 형성함을 제시한다. 이전의 연구자[26,27]는 규산칼슘 및 β-TCP가 고온(>1350℃)에서 중요한 조성 범위에 걸쳐서 혼화성 고용체를 형성함을 제안하였다. 이들 선행 실험에서 보고된 XRD 스펙트럼은 현재 기술된 α-TCP 또는 Skelite™의 것과 일치하지 않으며, 따라서 이 화합물의 독특성을 입증한다. 이 연구에서, 시판되는 CaSiO₃를 cHA 또는 β-TCP 분말과 물리적으로 혼합하고(표 1), 다음에 8시간동안 알루미나 도가니에서 공기중에 1250℃에서 소결시키는 경우, 결과는 CaSiO₃가 Skelite™ 화합물(Si-TCP)과 일치하는 결정학적 상을 응집시킴을 나타낸다(도 15). Skelite™으로의 전환도는 반응 온도가 증가하면서 증가한다. 1250℃ 이상에서, 존재하는 Si의 양에 따라서, 분말 혼합물은 용융물을 형성하고, 따라서 미소 다공성 구조를 제거하는 증가된 경향을나타낸다.

0.225°의 폭을 갖는 Gaussian 이론적 피크 형상을 가정하는, 2θ_Cu=30 및 2θ_Cu=31°사이에서 Skelite™ 및 α-TCP의 XRD 스펙트럼에서 세가지 주요 피크의 비교는 Si-TCP에서 약 0.1°내지 하부 2θ의 이동이 있음을 나타내며(도 16), 이는 격자 파라미터에서의 증가로부터 초래된다. 이러한 중요한 이동의 존재는 XRD 스펙트럼에 존재하는 HA 피크의 위치의 근사한 시험을 통해 확인된다. HA 피크, 2θ_Cu=31.8°는 JCPDS 파일에 의해 예측되는 것의 0.01°이내이며, 따라서 기구의 정확한 검정이 보장된다. α-TCP XRD 스펙트럼에서 하부 2θ로의 피크 이동은 Si⁴⁺( CN=4에 대한 IR=0.26Å)가 P⁵⁺(CN=4에 대한 IR=0.17Å) 위치에서 치환되는 경우에 일어나지만, 격자 구조는 TCP의 산소 다면체에 의해 좌우되므로 효과는 크지 않다. 치환 반응이 1000℃에서 Si가 표면상에서 화학적으로 관능화되는 콜로이드성 입자에 대해서만 일어난다는 사실은 치환 운동학이 저온 범위에서 매우 느림을 제시한다.

핵 자기 공명 연구

매직-각 NMR 연구가 Si-mHA 분말에서 수행된다. 비교는 Si-mHA 분말에 존재하는 상과 유사한 비율로 cHA, α- 및 β-TCP, CaSiO₃및 SiO₂의 간단한 물리적 혼합물을 사용하여 행한다. Si-mHA에 대해서, 어떠한 Si 신호도 측정 조건하에 관찰되지 못한다. CaSiO₃및 무정형 SiO₂에 대해 측정된 신호로 조심해서 비교하여 화합물 또는 부분 구조가 측정될 수 있는 최저 수준의 감도를 설정한다. 도 17은 Si-mHA에 대한, NMR 스펙트럼, 120,000펄스에 대해 평균된 신호를 비교하며, 이때 cHA 및 동일한 부수의 CaSiO₃및 SiO₂의 10%의 간단한 물리적 혼합물로부터 수득된 것을 사용한다. Si-mHA에서 NMR 신호의 부재는 Si가 mHA의 결정학적 구조 전체에 걸쳐 고도로 분산되어 명백하게 정의가능한 위치 또는 화합물이 확인될 수 없도록 함을 지시한다.

적외선 분광학 연구

도 18은 (a) cHA, (b) mHA 및 (c) Si-mHA의 소결된 분말에 대한 적외선 스펙트럼을 비교한 것이다. 600cm^-1가까운 최저 파수에서 밝혀진 피크 쌍은 유사하지만 동일하지 않은 결합의 존재를 지시한다. cHA 및 mHA 분말(무첨가제)에 대한 스펙트럼은 또한 일반적으로 유사한다. 규소 첨가는 P-O 신장 피크의 실질적 협소화 및 1048 내지 1065cm^-1의 이의 위치에서의 이동을 일으킨다(도 19).

이들 변화를 평가하기 위해서, CaSiO₃, CaO, SiO₂및 공업용 β-TCP가 실험된다. CaSiO₃스펙트럼은 Si-mHA 분말에 대한 스펙트럼에서 어디에서든 나타나지 않는, 717, 563 및 434cm^-1에서 일련의 명확한 피크를 나타낸다. CaO 스펙트럼은 Si-mHA 스펙트럼에서도 관찰되지 않는 463cm^-1이하에서 강한 밴드 연속부를 갖는다. SiO₂스펙트럼은 Si-O 결합의 특성인 1104cm^-1에서 매우 강하고, 해상도가 좋은 피크를 나타낸다. Si-mHA 스펙트럼의 해석은 Si-O 결합 흡수가 순수한 SiO₂에서보다 낮은 파수에서 일어난다는 것이다. P-O 신장에서 명백한 이동은 Si-O 피크의 성장에 의해 설명될 수 있다. Si-O 및 P-O 피크는 동일한 위치에서 일어나는데, 규소 및 인이 주기율표에서 서로 옆에 위치하고 유사한 이온 반경을 갖기 때문이라는 것은 타당하다. P-O 피크가 이동하는 것으로 나타난다는 사실은 또한, 신규한 규소 화합물, Skelite™의 형성을 지시한다.

IR 분석을 기본으로 하는 규소 치환에 대한 구조 모델은 격자 전체에 걸쳐서 규소의 분자 분산을 갖는 TCP-유사 및 HA-유사 물질의 결정 격자이다. 이는 NMR 및 XRD 결과와 일치한다. P-O 피크의 협소화는 첨가제가 도입되지 않은 mHA와 비교하여, 구조물내에서 P-O 결합형의 덜 넓은 분포의 존재 및 결정성의 증가를 제시한다.

Skelite™ 화합물

셀-기본 생체 활성 및 정상적 생리학적 pH 6.4 내지 7.3에서 내용해성과의 중요한 상관관계는 첨가제 안정화된 화합물 및 미소 다공성 형태의 존재이다. 이러한 형태는 평균 크기 0.2 내지 1.0μm의 입자를 소결시킴으로써 설명된다. 저온에서 도입 첨가제로서 규소를 사용하는 생물학적 매질에 필수적으로 불용성인 Si-TCP 상의 존재는 예상밖이며, 구조물 전체에 걸쳐서 치환된 Si의 분포에 의해 유도된다. 입자의 기본 구조가 약 1 내지 20nm 크기 범위의 과립의 응집물임을 고려하여, 규소 첨가제의 균질한 분산 및 개별 과립의 표면의 관능화는 응집물 전체에 걸쳐서 규소 졸의 투과에 의해 보장된다. 이 연구의 중요한 측면은 규소가 HA의 분해로부터 초래되는 α-TCP 상을 유도하지 않고, 차라리 Si-TCP 상, 신규한 생체 물질 화합물을, 인 위치에서 규소의 치환에 의해 형성한다는 결정이다. 규소가 Si-TCP 화합물을 유도한다는 사실은 이제 인산칼슘 시스템의 결정학 및 Ca-P 격자로의 규소 치환과 연관된 결함 화학을 통해서 설명될 수 있다. 당해 분야의 전문가는 본원에서 기술된 규소의 이온 반경과 상이하지만, 여전히 Ca-P 격자로 치환될 수 있는 이온 반경을 갖는 다른 첨가제가 또한, 본 발명의 화합물에 대해 구체화된다. 따라서, 화합물은 첨가제로서 규소에만 제한된다.

중요하게는, "유효 이온 반경"이 이들 연구[34]에서 참고 용어로서 선택되었음을 주의한다. 본원에서 제공된 이온 반경 규격은 4, 6 또는 8의 배위 수에 대해 유효한 이온 반경에 영향을 준다. 당해 분야의 전문가에게 "이온 결정 반경"은 또한 본 발명의 수행에 사용될 수 있으며, 따라서 화합물에 대해 동일한 규격 및 본원에서 기술된 바와 같은 화합물의 화학식을 정의하는 데에 사용할 수 있음은 명백하다. 많은 원소에 대한 유효한 이온 반경 및 이온 결정 반경에 대한 일람이 표 2에 제공되어 있다.

HA 격자에서 Si를 치환하는 경우, Si⁴⁺(CN=4에 대한 IR=Å)의 이온 반경은 Si⁴⁺가 PO₄ ^3-사면체내에서 P⁵⁺(CN=4에 대한 IR=0.17Å) 위치에서 들어갈 수 있지만, 또한 Ca²⁺(CN=6에 대한 IR=1.0Å) 위치에 포함될 수 있음을 제시한다. 격자 변형및 보충 결함은 두 경우에 상당히 상이하며, 공유성의 효과는 실질적으로 결과를 변화시킨다. Si⁴⁺의 P⁵⁺위치로의 저온 치환에 의해 적은 변형이 형성되며, 공유성이 잘 적합된다. 규소 및 산소에 대한 반경 비는 산소 격자에서 규소의 사면체 배위에 필요한 것과 일치한다. 이러한 치환은 전하 보상에 대해 양으로 충전된 단일 결함의 형성을 요한다. 명백한 결함은 두개의 규소 이온마다 하나의 산소 빈 자리이지만, 이미 형성된 PO₄ ^3-사면체내에서 산소-인 결합을 대체하는 데에 필요한 에너지는 실질적일 수 있다. 이론적으로, 적합한 이온 반경 및 Ca²⁺위치에서 3 이상의 원자가를 갖는 이온의 치환은 또한 전하 보상을 제공할 수 있다. 이러한 원소는 Ce, La, Sc, Y 및 Zr을 포함할 수 있다. 특정한 원소의 사용에 대한 제한은 생체 물질로서 사용하기 위한 특정 적용에 기인하여 존재할 수 있다.

Si-TCP 화합물의 형성에서, 조성 분석은 Ca:P 비가 약 1.67(HA) 내지 1.5(TCP)로 감소함을 제시한다. 이는 (1) 격자로부터 칼슘의 제거 또는 (2) 추가 인의 도입 또는 인을 치환하는 원소의 도입에 의해 유도될 수 있다. 격자의 칼슘 함량은 이론적으로 구조물내에서 분포된 규산칼슘의 형성에 의해 일어날 수 있다. 그러나 잘 정의된 화합물로서 규산칼슘의 증거는 NMR 또는 IR 결과에서 밝혀내지 못했다. 따라서, 광범위한 규소 치환이 일어나서 격자에서 다수의 Si-치환된 P-O 위치를 형성한다.

Ti⁴⁺의 경우, (CN=4에 대한 IR=0.42Å)의 이온 반경은 P⁵⁺위치에서 이의 치환을 유사하게 배제하고, 따라서 격자내에서 더욱 일반적인 간극 위치에서 결정에 도입되어야 한다. 티탄은 안정화된 TCP를 형성하는 결정 구조를 변화시키는 데에 덜 유효한 것으로 입증되었으므로, 이는 Si-TCP 상의 핵 형성이 인 위치에서 규소의 치환과 밀접하게 연결됨을 제시한다. 특히, 관찰된 상은 사실상, 순수한 α-TCP과는 달리 α-TCP와 유사하지만 상이한 결정학적 구조를 갖는 Ca-P-Si 화합물이며, 이는 신규한 화합물의 감소된 용해성 및 예측된 분해 상 다이어그램에 대한 갈등을 해소한다.

Ca-P 상 다이어그램의 결정학은 광범위하게 연구되고 아파타이트[28], β-TCP[29,30] 및 α-TCP[31]에서 비교한다[12]. 중요한 차이가 α-TCP 및 β-TCP[12,31]의 구조물 사이에서 기록되었으며, 동일하게 중요한 유사성이 α-TCP, 아파타이트 및 규소인산칼슘 화합물 사이에서 글래서라이트 구조[32]를 통해 보였다. 포스페이트 격자의 주요 성분은 PO₄ ^3-사면체의 존재이지만, 이들 구조물은 착체 격자 전체에 걸쳐서 상당히 변할 수 있다. 예를 들어, α-TCP에서, P-0 거리는 1.516 내지 1.568Å으로 변하고, O-P-O각은 104.1 내지 115.2°로 변한다[31]. 이러한 위치에서 Si의 치환은 이러한 첨가제에 대한 환경 범위를 포함한다.

Elliott[33]에 따라서 HA의 공간 그룹은 세종류의 수직 또는 컬럼형 대칭성을 갖는다. 구조물에서 Ca²⁺이온의 2/5를 설명하는 3배 축을 따른 c축 파라미터의 반에 의해 점유된 Ca²⁺이온의 컬럼이 있다. 이들 이온은 Ca(1)이라 지시한다.Ca²⁺이온은 PO₄사면체에 의해 함께 결합되며, 여기에서 3개의 산소 원자가 하나의 컬럼으로부터 유래하고, 제4의 것은 인접 컬럼으로부터 유래한다. 결과는 걸린 Ca²⁺이온을 갖는 PO₄사면체의 3차원 망, 및 잔류 칼슘, Ca(2), 및 이온(예: HA 구조를 완성하는 OH^-)을 함유하는 통로이다.

α-TCP 구조는 또한, c축에 평행한 Ca²⁺및 PO₄ ^3-이온의 컬럼을 포함한다[28]. 컬럼은 실제로 음이온-음이온 컬럼... Ca Ca Ca Ca..... 및 양이온-음이온 컬럼...PO₄Ca PO₄□ PO₄Ca PO₄□ PO₄Ca PO₄......이며, 여기에서 □는 빈자리[12]이다. 이러한 빈 자리의 존재는 P⁵⁺위치에서 Si⁴⁺의 치환을 적합시키는 데에 필요한 인접 PO₄ ^3-사면체에서 O^2-빈 자리의 형성을 촉진할 수 있다. 유사한 양이온-음이온 컬럼이 글래서라이트, K₃Na(SO₄)₂에서 일어나며, 단 빈 자리는 K⁺이온에 의해 점유된다. 강한 유사성이 글래서라이트 및 아파타이트 구조물[26] 사이에서 존재한다. 아파타이트 구조물은 α-TCP의 것으로부터, 양이온-양이온 컬럼을 아파타이트 단위 셀의 구석에서 음이온 컬럼(OH^-또는 F^-)에 의해 대체하여 유도시킬 수 있다. α-TCP에서 잔류 양이온 컬럼은 아파타이트에서 컬럼형 Ca(1) 이온으로 되는 한편, α-TCP에서 양이온-양이온 컬럼을 형성하는 PO₄ ^3-및 Ca²⁺이온은 아파타이트에서 PO₄ ^3-및 Ca(2) 이온과 대략 동일한 위치를 갖는다. 이러한 분석에 대해 글래서라이트 구조가 실리코-카보타이트 Ca₅(PO₄)₂SiO₄[30] 및 α-Ca₂SiO₄[31]에 관련됨은 중요하다. 이는 시스템 Ca₂SiO₄-Ca₃(PO₄)₂가 글래서라이트 구조[27]를 기본으로 하여 고온에서 연속적인 일련의 고용체를 형성한다는 보고와 일치한다.

대조적으로, HA 및 β-TCP의 구조 사이에 유사성은 없다. β-TCP 구조는 모 격자, Ba₃(VO₄)₂의 변형이며, 층은 c축에 수직이다. 구조에서 양이온 사이에 컬럼 관계는 없다. Ca²⁺이온의 크기에 기인하여, 모 격자에 대한 것과 비교되는 구조에서 PO₄사면체의 수가 감소하고 육면체 단위 셀내에서 화학식 단위의 수가 감소한다. 두가지 형태의 Ca 위치가 β-TCP 단위 셀내에 존재한다: Ca(5)로 공지된 것은 완전히 점유되는 한편, Ca(4)로서 공지된 양이온 위치의 특정 집합은 반만 점유된다[12]. Mg²⁺((CN=6에 대한 IR=0.72Å))를 사용하여 TCP를 도핑시에, Mg는 자체가 Ca(4) 및 Ca(5) 위치상에 먼저 임의로 분포되지만, 계속해서 Ca(5) 위치에서 치환될 뿐이다. Mg²⁺는 Ca²⁺((CN=6에 대한 IR=1.0Å)보다 작고 Ba₃(VO₄)₂구조의 원래 변형은 Ca²⁺가 Ba²⁺((CN=6에 대한 IR=1.35Å)보다 작은 것에 기인하여 일어나므로,β-TCP 구조는 Mg²⁺의 첨가로 안정화되어 천연 광물, 화이트록카이트[31]를 형성한다. 실제로 고온에서 β-TCP에 Mg²⁺의 첨가는 구조를 α-TCP 범위로 잘 안정화시키는 경향이 있다. 이온(예: Ti⁴⁺)을 첨가하는 경우, 약간 더 큰 이온 반경(CN=6에 대한 IR=0.61Å)은 Ca(5) 양이온 위치에서 Mg²⁺에 대해서보다 적게 한정된 결과로 대체함으로써 적합됨을 제시한다. 전하 보상 결함은 필수적이므로, Ca(4) 위치에 대한 Ca²⁺빈 자리의 안정화 또는 형성이 이 목적에 사용된다. 따라서, 치환성 Ti는 일단 TCP가 형성되면, β 상을 안정화시킨다.

현재 규정된 화합물의 특징은 Skelite™ 구조물은 긴밀한 접촉이 침전 및 첨가제 사이에서 일어나는 경우에만 수득된다는 것이다. 규소가 비교적 저온에서 이미 형성되고 연소된 분말로 도입되는 경우, 수득된 후소결 상은 주로 β-TCP이다. 이 경우에 규소는 상기 티탄에 대해 기술된 것과 유사한 역할을 하며, 간단히 작용하여 반응식 3의 조건하에 HA의 분해에서 CaO의 활성을 감소시킨다. 첨가제(예: 규소)와 밀접하게 연관되어 침전된 콜로이드성 분말의 경우, 표면 활성은 높고 강력하게 관능화된 착체는 용액중에 및 침전된 과립의 계면에서 형성된다. 소결을 통해서, PO₄ ^3-및 SiO₄ ^4-사면체의 범위는 필수적인 산소 빈 자리를 따라서 설정된다. 이 경우, 글래서라이트계 Si/P 상의 핵 형성이 일어난다. 앞에서 이는 α-TCP 형태로서 해석되었지만, 이는 사실상, 용해도 및 생체 활성에 대해 그자체의 유용성을 갖는 완전히 상이한 화합물(Si-TCP)이다. 따라서, 결정 상 조성, 표면 형태 및 벌크 형태는, 출발 물질이 침전되는 화학적으로 활성이며 응집된 상태, 및 이 상태가 Si⁴⁺양이온이 치환되는 위치를 조절하는 정도로부터 유래된다.

다시, 규소는 가장 광범위하게 연구되고 본 발명의 바람직한 치환된 원소로 나타나지만, 당해 분야의 전문가에게, 인산칼슘 격자의 결정 구조 전체에 걸쳐서 도입되고 분포되며 본 발명의 화합물을 생성할 수 있는 첨가제가 규소에 치환될 수 있음은 명백하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 치환된 원소로서 규소로만 제한되지 않지만, 또한 약 0.1 내지 0.4Å의 적합한 이온 반경을 갖는 다른 적합한 원소(예: 붕소)를 포함할 수 있다. 또한, 규소 또는 붕소 이외에 다른 첨가제가 또한 본 발명의 화합물에 존재할 수 있음이 이해된다. 이러한 원소는 또한, 이러한 원소 및/또는 산소의 양이 작용하여 화합물로 혼입되는 첨가제에 대한 전하 보상의 균형을 이룰 수 있는 Ca-P 격자의 일부를 형성할 수 있다. 이러한 첨가제는 Ce, La, Sc, Y 및 Zr로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.

또한, 당해 분야의 전문가에 의해 본 발명의 신규한 화합물이 인산칼슘 물질(예: 칼슘 하이드록시아파타이트, α-TCP, β-TCP, 인산팔칼슘, 인산사칼슘, 인산이칼슘, 산화칼슘 및 다른 유사한 물질)과 배합할 수 있음이 이해된다. 수득된 배합물은 물리적 혼합물 또는 고용체로서 존재할 수 있다. 또한, 다른 첨가제(예: 중합체 또는 미세섬유)를 추가로 본 발명의 화합물에 가하여 기계적 강도 및 인성을 증가시킬 수 있다. 이들 첨가제의 입자 크기는 첨가제가 대식세포의 작용에 의한 식세포용해를 통해 제거될 수 있도록 선택할 수 있다. 금속이 또한, 본 발명의 화합물과 배합되어 복합 구조물을 형성할 수 있다. 이러한 구조물은 또한, 본 발명에서 구체화될 예정이다.

요약하면, 신규한 인산칼슘계 생체 물질 화합물이 형성되고 특정하게 규정되었다. 이러한 신규한 생체 물질 화합물은 두가지 현저한 특징을 나타낸다:

(1) 신규한 화합물을 포함하는 안정화된 인산칼슘 상을 소결시에 형성하는 콜로이드성 침전으로 첨가제(예: 규소)를 도입함으로써 형성된 독특한 조성.

(2) 콜로이드성 침전내에서 입자의 응집 및 물질의 소결로부터 일어나서 상호연결된 입자의 망을 생성하는 특징적 미소 다공성 형태.

본 발명에 이르러, 많은 상이한 분석 시험 및 착체 데이터 해석을 거쳐서, 이러한 안정화된 인산칼슘 화합물은 HA, α-TCP, β-TCP 또는 다른 적합한 인산칼슘 상과 배합되어 존재할 수 있는 Skelite™로서 언급된 신규한 첨가제 안정화된 구조물임이 드러났다. 이러한 신규한 화합물은 화학식 (Ca_1-wA_w)_i[(P_1-x-y-zB_xC_yD_z)O_j]₂을 갖는 것으로 규정되었으며, 여기에서 A는 약 0.4 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고; B, C 및 D는 약 0.1 내지 0.4Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고; w는 0 이상이지만 1 미만이고; x는 0 이상이지만 1 미만이고; y는 0 이상이지만 1 미만이고; z는 0 이상이지만 1 미만이고; x + y + z는 0을 초과하지만 1 미만이고; i는 2 이상이지만 4 이하이고; j는 4-δ(여기에서, δ는 0 이상이지만 1 이하이다)에 상당한다. w 및 δ항을 선택하여 화합물에 존재하는 원소의 전하 보상을 제공할 수 있다.

중요한 처리 단계는 후보 첨가제로서 규소를, 반응물의 부분적 유용성을 보장하는 콜로이드성 현탁액의 입자와 긴밀하게 혼합하는 것을 포함한다. 이는 규소 및 인 이온 반경의 유사성과 함께, Ca-P 격자내의 인 위치에서 규소 치환에 유리한 환경 및 규소-안정화된 TCP 구조의 발생을 형성한다.

독특한 조성은 긴밀한 혼합의 부재하에 일어나지 않으며, 이러한 환경에서 첨가된 규소의 효과는 HA 분해 생성물로서 CaO의 활성에 영향을 주는 것에 불과하기 때문이다. 유사하게, 더 큰 이온으로 이루어진 첨가제(예: 티탄)의 사용은 인 위치에서 격자에 적합되지 못하며, 이에 의해 중요한 포스페이트 치환 현상을 배제할 수 있다. 이들 경우에 둘다, 수득된 생성물은 예측가능하게 β-TCP이다.

자연 골 리모델링 과정에 관여하는 Skelite™의 능력에 비추어, 실제로 생체 활성인 합성 골 이식편 및 골 수복 생성물의 개발에 대한 중요한 기회가 존재한다.

합성 골 이식편 적용

전체적으로 또는 부분적으로 본 발명의 신규한 화합물을 포함하는 합성 골 이식편은 정형외과 산업에서 많이 적용된다. 특히, 외상 치유, 척추 융합, 복구 수술, 상악골-안면 수술 및 치과 수술의 분야에서 적용이 있다.

외상을 입은 골을 치료하기 위해 산업상 중요한 표준은 일반적으로 자가이식으로 언급되는, 자가유래성 골 이식이다. 자가이식 조직편은 건강한 골이 골격 외상의 부분을 수복하는 환자의 골격의 대체 부분으로부터 취해지는 수술 과정을 포함한다. 그러나 자가이식은 두배의 수술 과정을 필요로 한다: 하나는 이식편을 제거하는 것이고 두번째는 손상된 부위에서 재이식하는 것이다. 이는 과정을 매우 고비용으로 및 시간 소모성으로 만든다. 또한, 환자가 자가이식 수집 부위에서 만성 통증을 계속해서 겪는 것은 드물지 않다.

다른 널리 사용되는 골 이식 기술은 다른 개인 또는 동물로부터의 조직 이식을 언급하는 용어인 동종이식의 사용이다. 이러한 상황에서, 골은 기증자로부터 제거되어 환자에 이식된다. 동종이식은 많은 부정적 결과에 민감하다. 예를 들어, 사람 이외의 동물로부터 동종이식의 사용은 교차 종 감염 및 면역학적 거부의 가능성을 수반한다. 동물 조직보다 더욱 빈번하게 사용되는, 사람 유래 동종이식조차 거부 및 질병의 가능성에 감수성인 이식을 나타낸다.

Skelite™을 사용하여 자가이식 조직편에 필요한 골 수집 과정과 연관된 통증 및 비용을 제거한다. 또한, Skelite™는 실험실에서 생성되고 완전히 합성되므로, 이는 감염 및 질병의 전달 가능성을 제거할 뿐만 아니라 환자에 의한 면역학적 거부의 근원을 제거한다.

Skelite™은 많은 골 복구 물질에 대한 필요를 충족시킨다. 국소 자연 골 성장을 즉시 자극하는 이의 능력은 안정성 및 급속한 동화를 제공하는 한편, 신체의 정상적 셀-기본 골 리모델링 과정은 서서히 재흡수되어 이식편을 자연 골로 대체한다. 이는 현재의 인공 이식 기술과 연관된 장기간 적합성 및 내구성의 염려를 제거한다.

Skelite™로부터 형성된 생성물은 특정한 적용의 요건을 중점적으로 다루기 위해서 상이한 구조를 포함한다. 예를 들어, Skelite™-기본 생성물은 미세한 또는 조악한 분말, 펠릿, 성형된 3차원 조각, 거대 다공성 구조물, 박막 및 피막으로서 제조될 수 있다. 또한, 이들 생성물은 단기간 회복을 촉진시키는 동화된 골 성장 인자를 잠재적으로 수반할 수 있다.

거대 다공성 구조에서 Skelite™의 사용은 개방된 다공성 구조물이 신규한 골 조직을 동화시키기 위한 골격으로서 사용하게 한다. 거대 다공성 구조물은 망상의 중합체상에 화합물을 피복하고, 계속해서 열분해를 통해 중합체를 제거하여 형성된다. 거대 다공성 구조물은 약 50 내지 1000μ의 기공 크기를 갖는 상호연결된 공극을 갖는 개방 셀 구조를 포함한다. 이 고안에 기인하여, Skelite™은 결함 부위에서 이식에 대한 이상적인 골 대체물이며, 여기에서 특정한 측정치가 외상 또는 수술 개입에 기인하는 주요 조직 손상의 브리지 부분으로 신규한 골 성장을 조장시키는 데에 필요하다. 출원인은 이러한 생성물의 임상적 사용에 대한 두가지 주요한 방법을 확인하였다: 직접 이식 및 조직 공학.

직접 이식

가장 간단한 방법은 Skelite™ 골격을, 생체 물질 화합물의 생체 활성 특성이 신체의 자연적 골 수복 메커니즘을 자극하는 골격 외상의 위치에서 직접 이식하는 것이다. 일단 최초 치유 과정이 완결되면, Skelite™ 골격은 신체의 정연한 리모델링 과정의 일부로서 자연 골로 점진적으로 대체된다.

Skelite™-기본 생성물의 혼성 변형은 골 성장 인자가 후제조 과정으로서 골격으로 또는 수술시에 혼입되는 경우에 가능하다. 수복 부위에서 성장 인자의 유효성에 의해 신규한 골 형성의 속도를 증가시키고, 이에 의해 환자 회복 시간을 개선시키고 총 건강 보호 비용을 감소시킨다.

조직 공학

조직 공학 적용의 기초가 되는 개념은 환자의 골격으로부터 골 세포를, 설정된 골수 흡인 기술을 사용하여 제거한 다음에, 수집된 세포(세포 시딩)를 멸균성 생물 공학 시설에서 Skelite™ 골격의 개방 셀 구조물로 조심해서 도입하는 것이다. 다음에, 세포 및 골격을 배양하여 세포가 증식되고 신규한 무기질화 매트릭스를 갖는 골격을 충전하기 시작하는 기회를 갖도록 한다. 수주 후에, 생물학적 이식편을 환자에게 다시 이식하기 위해 준비한다. 이러한 생물 공학 골 성장 방법은 "조직 공학"이라 칭하고, 이 방법은 골격의 심하게 손상된 부분을 복구하는 외과의사의 능력을 증강시키는 데에 사용된다. 일단 성공적으로 수복 부위에서 동화되면, Skelite™ 이식편은 계속해서 자연 골로 골 세포의 진행 활성에 의해 리모델링된다.

이러한 방법의 개선법은 세포 배지에서 Mesenchymal Stem Cells(MSCs)라 칭하는 특수한 전구체 세포만을 선택적으로 추출하고 성장시키는 것이다. 이들 세포가 생물학적 처리 동안에 건강하게 유지되도록, 이들을 적합한 물리적 담체에 부착시키는 것이 필요하다. 또한, 세포의 성능은 유기 골 성장 인자의 첨가로부터 유리하게 된다. Skelite™은 골 성장 인자의 동화 및 특수한 MSCs의 부착을 둘다 허용하므로, 적합한 담체이다. 또한, 이식 및 환자 회복 후에, Skelite™ 골격은 계속해서 자연 골로 리모델링된다.

직접 이식 또는 조직 공학 적용에서 Skelite™의 사용은 자연적 근원의 골이식편 물질의 사용에 대해 중요한 잇점을 갖고, 결국 Skelite™ 생성물은 정형외과 의사의 바람직한 치료 방책으로서 자가이식 과정을 대체하는 가능성을 갖는다.

Skelite™ 물질로부터 형성된 이식성 생성물의 중요한 잇점은 다음과 같다:

- 이식 부위에서 국소 자연적 골 성장을 즉시 자극하고, 따라서 조기에 안정성 및 전체 동화를 제공한다.

- 장기간 생체 적합성 및 효능을 보장한다.

- 진보된 조직 공학 적용에 사용하기 위한 생체 활성 골격으로서 작용한다.

- 전통적 자가이식 조직편에서 요구되는 이중 수술 과정과 연관된 비용 및 만성 통증을 제거한다.

- 면역학적 거부 및 감염 전달의 위험을 제거한다.

- 생성물이 상이한 구조에서 유용하므로, 많은 정형외과 적용의 필요성에 부합한다.

- 자연 골 치유 및 후속 리모델링의 속도를 추가로 증가시킬 수 있는 성장 인자의 사용을 허용한다.

- 서방성 약물 전달 수단을 제공한다.

- 일단 요법적 작용이 완료되면, 신체의 골 리모델링 과정을 통해 자연히 소멸된다.

약물 담체 적용

Skelite™ 생체 물질은 또한, 골 치유 및 리모델링 과정을 추가로 개선하기 위해 선택된 약제를 화합물로 혼입하기 위해 사용할 수 있다. 이에 관해서는,Skelite™-기본 생성물로 혼입된 약제가 이식 부위에서 예측가능하게 방출될 수 있으며, 따라서 골 재형성 과정을 보조하기에 유용해질 수 있다. Skelite™ 생체 물질은 또한, 적합한 약제학적 화합물에 대한 서방성 비히클로서 설계될 수 있다.

Skelite™-기본 생성물로 혼입하기 위한 1차 후보는 선택된 골 성장 인자이다. 이들 단백질은 건강한 골 조직의 성장 및 유지에 결정적으로 중요한 것으로 확인되었다. 특히, 외상을 입은 골 부위에서 적용되는 경우, 자연적 골 성장은 전체 요법적 반응에서 상응하는 개선법을 사용하여 증강된다. 그러나 상용성 담체 시스템은 이러한 요법적 생물학적 물질을 이 부위에 전달하고 약물의 적합한 농도의 국소 방출을 보장하는 데에 필요하다. 이식 연구에 의해 Skelite™ 생체 물질로부터 형성된 생성물은 약물 담체로서 사용하기에 적합함이 나타났다. 당해 분야의 전문가는 다른 약제(예: 골 치유 과정을 보조할 수 있는 항생제)가 또한 Skelite™ 화합물에 혼입될 수 있음을 이해한다.

피막 적용

액체 적용 방법을 통해서, Skelite™ 물질을 정형외과 및 치과 이식편상에 피복하여 자연적 골 고정을 개선 및 촉진시키고 장기간 이식 안정성을 개선시킬 수 있다. 약 0.1 내지 10μm의 이러한 피막은 환자 자신의 조직과의 계면에서 작용하여 수술 직후에 수주 동안에 자연적 골 성장을 촉진시키고, 다음에 일단 최초 치유 과정이 완료되면, 골 세포의 진행 활성에 의해 점진적으로 대체된다. 결과는 이식편 및 숙주 골 사이에 강력한 결합이다. 이는 생물학적 불활성 피막이 금속 지지체로부터의 기계적 분리(박리)에 적용되어 강력하게 대이변적 이식 실패를 일으키는 전통적인 인산칼슘 이식 피막을 사용하는 경우가 아니다.

Skelite™ 물질로부터 형성된 이식 피막의 주요 잇점은 다음과 같다:

- 회복 기간 동안에 급속한 자연적 골 성장을 촉진시킨 다음에, 신체의 정연한 리모델링 과정을 통해서 점진적으로 대체된다.

- 장기간 실패의 유력한 근원으로서 피막을 제거하고, 환자에게 복잡한 비용 수정 수술이 일어날 위험을 감소시킨다.

- 환자 회복 시간 및 연관된 건강 보호 비용을 감소시킨다.

- 이식편 및 환자의 자연 골 사이에 직접 강력한 결합을 허용한다.

- 복잡한 표면 형태를 포함하는, 장치를 완전히 적용시키는 액체 적용 과정을 기본으로 하는 제조 방법을 포함한다.

발명의 요약

안정화된 인산칼슘계 박막 및 벌크 세라믹이 형성되고 이제서야 이의 물리적 및 화학적 구조에 대해서 특정하게 규정되었다. 생체 물질 화합물은 미세한 침전의 고온 처리에 의해 제조되며, 콜로이드성 현탁액으로부터 형성되고, Ca-P 격자로의 치환을 가능하게 하는 적합한 크기의 이온 반경을 갖는 첨가제를 사용하여 안정화된다. 화합물은 일반적으로 칼슘 하이드록시아파타이트와 공존하며, 자체가 직경 약 0.2 내지 1.0μm의 상호연결된 입자를 기본으로 하는 미소 다공성 형태를 갖는 신규한 안정화된 인산칼슘 화합물이다. 화합물은 필수적으로 생물학적 매질에 불용성이지만, 골아세포에 의해 작용하는 경우에 재흡수성이다. 이는 또한, 골아세포에 의한 유기 골 매트릭스 침착을 촉진시키고, 골아세포 및 골아세포의 활성을 통한 골 리모델링의 자연적 과정 동안에 자연 골로 동화될 수 있다. 화합물은 X선회절, 적외선 분광학, 핵 자기 공명 분광학 및 광 산란 입자 분석을 사용하여 광범위하게 분석되었다. 결과는 이제 화합물의 특징적 특징이 치환 반응을 통한 소결 동안에 일어나며, 여기에서 안정화 원소(예: 규소)가 높은 화학적 반응성의 조건하에 인산칼슘 격자에 도입된다. 결정학적 특징은 아파타이트 구조물의 글래서라이트 형태를 통해 연결된다.

본 발명의 양태에 따라서, 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물이 제공되며, 여기에서 하나 이상의 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다.

본 발명의 다른 양태에 따라서, 화학식 (Ca_1-wA_w)_i[(P_1-x-y-zB_xC_yD_z)O_j]₂을 갖는 생체 물질 화합물이 있으며, 여기에서 A는 약 0.4 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고; B, C 및 D는 약 0.1 내지 0.4Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고; w는 0 이상이지만 1 미만이고; x는 0 이상이지만 1 미만이고; y는 0 이상이지만 1 미만이고; z는 0 이상이지만 1 미만이고; x + y + z는 0을 초과하지만 1 미만이고; i는 2 이상이지만 4 이하이고; j는 4-δ(여기에서, δ는 0 이상이지만 1 이하이다)에 상당한다.

본 발명의 특정한 화합물은 Ca₃(P_0.750Si_0.25O_3.875)₂및 Ca₃(P_0.9375Si_0.0625O_3.96875)₂를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물의 특정한 분자 및 화학적 특성에 대한 지식은 많은 골-관련 임상적 조건에서 화합물의 여러 용도를 개발하게 한다. 이러한 적용은 정형외과, 상악골-안면 및 치과 적용을 포함할 수 있으며, 여기에서 화합물은 제조되어 미세한 또는 조악한 분말, 펠릿, 입체 성형 조각, 거대 다공성 구조물, 박막 및 피막으로 존재할 수 있다.

본 발명의 또다른 양태에 따라서, 사람 및 동물 숙주에서 골격 수술 부위에서의 자연 골을, 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)로 대체하는 방법이 있다. 이 방법은 골격 수술 부위에서 생체 물질 화합물을 이식하는 단계를 포함하며, 여기에서 이러한 이식은 생체 물질 화합물 및 숙주 사이의 계면에서 신규한 골 조직의 형성, 주로 골아세포 활성을 통한 생체 물질 화합물의 점진적 제거, 및 골아세포 활성에 의한 신규한 골 조직의 추가 형성에 의해 제거된 생체 물질 화합물 부분의 대체를 촉진시키고, 이러한 점진적 제거 및 대체는 자연적 골 리모델링 과정에서 타고난 것이다.

본 발명의 다른 양태에 따라서, 사람 및 동물 숙주에서 외상 또는 외과수술로부터 일어나는 대형 분절 골격 간극 및 비결합 골절을, 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)를 사용하여 수복하는 방법이 있다. 이 방법은 분절 골격 간극 또는 비결합 골절 부위에서 생체 물질 화합물을 이식하는 단계를 포함하며, 여기에서 이러한 이식은 생체 물질 화합물 및 숙주 사이의 계면에서 신규한 골 조직의 형성, 주로 골아세포 활성을 통한 생체 물질 화합물의 점진적 제거, 및 골아세포 활성에 의한 신규한 골 조직의 추가 형성에 의해 제거된 생체 물질 화합물 부분의 대체를 촉진시키고, 이러한 점진적 제거 및 대체는 자연적 골 리모델링 과정에서 타고난 것이다.

본 발명의 또다른 양태에 따라서, 사람 및 동물 숙주에서 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)을 사용하여 골격 부위로 이식성 보철의 부착을 보조하고 보철의 장기간 안정성을 유지하는 방법이 있다. 이 방법은 이식성 보철의 선택된 영역을 생체 물질 화합물로 피복하고, 피복된 보철을 골격 부위로 이식하는 단계를 포함하며, 여기에서 이러한 이식은 생체 물질 화합물 및 숙주 사이의 계면에서 신규한 골 조직의 형성, 숙주 골 및 피막 사이에서 안전한 계면 결합의 생성, 피막이 제거되도록 하는, 주로 골아세포 활성을 통한 피막의 점진적 제거, 및 숙주 골 및 보철 사이에 직접 안전한 계면 결합을 형성하는, 신규한 골 조직의 추가 형성에 의해 제거된 생체 물질 화합물 부분의 대체를 촉진시킨다.

본 발명의 또다른 양태에 따라서, 사람 또는 동물 숙주에서 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)을 사용하여 골 대체용 조직 공학 골격을 제공하는 방법이 있다. 이 방법은 상호연결된 공극을 갖는 개방 셀 구조를 포함하는 거대 다공성 구조물로서 생체 물질 화합물을 형성하고, 성숙한 및/또는 전구체 골 세포와 거대 다공성 구조물을 결합시키고, 구조물 전체에 걸쳐 신규한 무기질화 매트릭스를 전개시키도록 셀이 구조물을 팽창시키는 단계를 포함한다.

본 발명의 신규한 화합물의 구조에 대한 지식은 골 성장 인자 및 골 성장 및리모델링에 영향을 주는 다른 제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는 많은 약제학적 제제에 대한 담체로서 화합물을 사용하게 한다.

본 발명의 다른 양태에 따라서, 사람 또는 동물 숙주에서 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)을 사용하여 골격 수술 부위로 약제학적 제제를 전달하는 방법이 있다. 이 방법은 약제학적 제제와 생체 물질 화합물을 배합하고 생체 물질 화합물과 배합된 약제학적 제제를 골격 수술 부위에 적용함을 특징으로 하며, 이러한 적용에 의해 약제학적 제제의 국소적 서방출이 일어난다.

생체 물질 화합물은 특정한 적용의 추가 기능을 제공하도록 첨가제(예: 화합물의 기계 강도 및 인성을 증가시키는 것)와 배합할 수 있다. 생체 물질 화합물은 또한, 많은 인산칼슘 물질(예: 칼슘 하이드록시아파타이트, α-TCP, β-TCP, 인산팔칼슘, 인산사칼슘, 인산이칼슘 및 산화칼슘)과, 물리적 혼합물 또는 고용체로서 배합할 수 있다.

생체 물질 화합물은 α-TCP와 유사하지만 상이한 결정학에 따라 식별가능한 미소 다공성 및 나노 다공성 구조물을 갖는다. 신규한 화합물은 단사정계 의사-사방정계 대칭성을 나타내며, 단사정계 공간 그룹 P2₁/a에 존재한다. 또한, 신규한 화합물은 적합한 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된 인 부분을 갖는다.

생체 물질 화합물의 화학식 및 이의 생체 활성 뒤의 메커니즘 및 생물학적 환경에서의 안정성에 대한 지식에 의해 많은 골 관련 임상적 상태의 치료에 생체내에서 이 화합물을 사용하게 한다. 특히, 화합물은 질병, 외상 또는 유전적 영향에 의해 손상된 자연 골의 수복 및 회복을 보조하는 데에 사용할 수 있다.

실시예는 예시의 목적으로 기술되며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 실시예는 독특한 물리적 특징을 갖는 첨가제 안정화된 구조물이며, 자연 골 조직과 완전히 생체 적합성인 Skelite™ 화합물을 제공하기 위한 본 발명의 양태를 예시한다.

이러한 기술 및 실시예에서 언급되지만 명확하게 기술되지 않은 합성 화학 및 유기 화학의 방법이 과학 문헌에 보고되어 있으며, 당해 분야의 전문가에게 익히 공지되어 있다.

실시예 1

Ca-P 콜로이드성 현탁액(졸-겔)의 제조

질산칼슘 용액은 약 3ml의 30% NH₄OH를 함유하는 DDH₂O의 용액 80ml에 4.72g의 Ca(NO₃)₂를 용해시켜 형성시켰다. 유사하게, 인산암모늄 용액은 약 71ml의 30% NH₄OH를 함유하는 DDH₂O의 용액 192ml에 1.38g의 NH₄H₂PO₄를 용해시켜 제조하였다. 최종 용액의 pH는 약 11이었다. 인산암모늄 용액을 질산칼슘 용액에 적가하여 인산칼슘 침전을 형성시켰다. 반응의 완결시에, 용액 및 침전은 24시간동안 노화되었다. 노화 후, 침전을 함유하는 용액 240ml를 20분동안 500rpm에서 원심분리시켰다. 침강을 방해하지 않으면서, 180ml의 상등액을 병으로부터 폐기하였다. 다음에, 침강물은 병을 궤도 교반기상에서 1시간동안 회전시켜 재현탁시켰다.

수득된 Ca-P 콜로이드성 현탁액은 많은 추가 제조에 사용될 수 있다.

실시예 2

박막의 제조

박막을 투명 지지체상에 형성하기 위해서, 석영(무정형 실리카) 지지체를 물 및 크롬산을 사용하여 세정하고, 이어서 실시예 1의 콜로이드성 현탁액에 침지 피복하였다. 이는 계산기 조절된 선형 슬라이드상에 지지체를 흡인 설치하여 수행하였다. 설치된 지지체는 콜로이드성 현탁액으로 내리고, 즉시 2mm/s의 예정 속도로 철수시켰다. 침지 피복 후, 지지체를 주위 조건에서 건조시키고, 이어서 예정된 로에서 1시간동안 800 내지 1000℃ 범위의 온도에서 소결시켰다. 소결된 박막은 다결정성 박막의 균질한 반투명 외관 특징을 가졌다. 박막은 0.5 내지 1.0μm의 대략 두께를 갖고, 입자 크기는 0.2 내지 1.0μm 정도이었다.

실시예 3

첨가제가 도입되지 않은 Ca-P 분말의 제조

실시예 1의 콜로이드성 현탁액의 형성 및 노화에 대한 과정 후, 콜로이드를 원심분리에 의해 용적을 감소시키는 단계로 처리하였다. 침전을 약 5시간동안 100℃에서 건조시키고, 1시간동안 개방 알루미나 도가니에서 공기중에 1000℃의 온도에서 소결시켰다. 미세한 분말은 전동화된 막자사발 및 막자(Rstsch Model RM 100 USA)에서 소결된 물질을 기계적으로 분쇄하여 형성시켰다.

실시예 4

도입 첨가제로서 규소를 사용하는 Ca-P 분말의 제조

실시예 1의 콜로이드성 현탁액의 형성 및 노화에 대한 과정 후, 콜로이드를 원심분리에 의해 용적을 감소시키는 단계로 처리하였다. 콜로이드성 졸 특징을 보유하기 위해서, 규소 첨가제를 유기 담체중의 졸-겔 금속-유기 전구체로서 도입하였다. 전구체는 테트라프로필 오르토실리케이트(Si(OC₃H₇)₄또는 TPOS) 또는 테트라에틸 오르토실리케이트(Si(OC₂H₅)₄또는 TEOS)이었다. 첨가는 전구체 담체[예: (CH₃OCH₂CH₂OH 또는 2Me) 또는 2-4 펜탄디온(CH₃COCH₂COCH₃또는 ACAC)]를 사용하여 졸을 형성함으로써 수행하였다. 담체의 작용은 첨가제가 Ca-P 콜로이드성 현탁액과 유사한 pH를 갖는 수용액에 첨가시에 침전되지 않음을 보장하는 것이었다. 이는 첨가제가 콜로이드내에서 균질하게 혼합되어 두가지 별개의 침전보다는 한가지 침전을 형성함을 보장하였다. 첨가제의 침전은 수용액을 사용하여 별도의 실험으로 시험하였다. 규소 화합물에 대해서, 침전은 2Me, ACAC에 대해서 및 담체가 사용되지 않는 경우에도 최소이었다. 규소가 도입된 침전을 약 5시간동안 100℃에서 건조시키고, 1시간동안 개방 알루미나 도가니에서 공기중에 1000℃의 온도에서 소결시켰다. 미세한 분말을 전동화된 막자사발 및 막자(Rstsch Model RM 100 USA)에서 소결된 물질을 기계적으로 분쇄하여 형성시켰다. 소결된 세라믹내에서 첨가제의 존재는 습식 화학적 분석에 의해 체크하였다.

실시예 5

도입 첨가제로서 티탄을 사용하는 Ca-P 분말의 제조

실시예 1의 콜로이드성 현탁액의 형성 및 노화에 대한 과정 후, 콜로이드를 원심분리에 의해 용적을 감소시키는 단계로 처리하였다. 콜로이드성 졸 특징을 보유하기 위해서, 규소 첨가제를 유기 담체중의 졸-겔 금속-유기 전구체로서 도입하였다. 전구체는 티탄 n-프로폭사이드(Ti(OC₃H₇)₄)이었다. 첨가는 전구체 담체[예: (CH₃OCH₂CH₂OH 또는 2Me) 또는 2-4 펜탄디온(CH₃COCH₂COCH₃또는 ACAC)]를 사용하여 졸을 형성함으로써 수행하였다. ACAC는 특히 이의 강력한 킬레이트 작용 때문에 사용되었다. 첨가제의 침전은 수용액을 사용하여 별도의 실험으로 시험되었다. 티탄 n-프로폭사이드에 대해서, 첨가제의 침전은 무담체 및 2Me 둘다에 대해 일어나지만, ACAC에 대해서는 일어나지 않았다. 티탄이 도입된 침전을 약 5시간동안 100℃에서 건조시키고, 1시간동안 개방 알루미나 도가니에서 공기중에 1000℃의 온도에서 소결시켰다. 미세한 분말을 전동화된 막자사발 및 막자(Rstsch Model RM100 USA)에서 소결된 물질을 기계적으로 분쇄하여 형성시켰다. 소결된 세라믹내에서 첨가제의 존재는 습식 화학적 분석에 의해 체크하였다.

실시예 6

세라믹 펠릿의 제조

세라믹 펠릿은 실시예 3, 4 또는 5에 따라서 제조된 미리 소결된 분말로부터, 결합제로서 소결된 분말에 혼합된 소량의 농축된 콜로이드성 현탁액을 사용하여 형성시켰다. 분말은 1x10⁸N/m²[15,000psi]의 압력을 사용하여 펠릿으로 일축 가압성형시켰다. 최종 펠릿을 1시간동안 공기중에 1000℃의 온도에서 소결시켜 바람직한 특성을 갖는 세라믹 성분을 형성시켰다. 열 처리 후, 펠릿 밀도는 약 1.5g/cm³이고, 펠릿은 구조물 전체에 결쳐서 균질한 미소 다공성을 나타내었다.

실시예 7

거대 다공성 구조물의 제조

실시예 3, 4 또는 5에 따라서 제조된 소결된 분말을 전동화된 체 교반기(Retsch Model AS200 BASIC USA)를 사용하여 걸렀다. -325 메쉬의 입자 크기를 갖는 분말을 수집하고, 이어서 물에 현탁시켜 슬러리를 형성시켰다. 개방 셀(망상의) 폴리우레탄 포움의 예비성형된 조각의 내부 및 외부 표면은 포움을 슬러리에 침지시켜 완전히 피복시켰다. 다음에, 슬러리-피복된 성분을 건조시키고, 이어서 1000℃에서 1시간동안 소결시켰다. 열 처리 동안에, 포움을 열분해를 통해서 구조물로부터 제거하였다. 중요하게는, 최종 세라믹 성분의 형상은 개방 셀 구조를 포함하는 포움의 원래 형상을 모사한 것이다.

이들 성분의 제조에서, 포움의 기공 밀도는 세라믹에서 필요한 기공 크기를 형성하도록 선택되었다. 제조된 대표적 기공 크기는 inch당 45 내지 80pore 범위이었다. 포움의 피막은, 셀이 밀폐되지 않으면서, 포움의 완전한 적용범위를 보장하도록 처리하였다. 열 처리의 기간 및 온도는 포움의 열분해를 보장하고 수득된 거대 다공성 구조물의 바람직한 물리적 특성을 수득하도록 선택하였다.

실시예 8

관련 약제학적 제제를 갖는 약물 담체의 제조

적용 요건에 따라서, 실시예 4의 분말 또는 실시예 7의 거대 다공성 구조물은 에틸렌 옥사이드 또는 유사하게 승인된 의료 장치 멸균 기술을 사용하여 멸균시켰다. 적층 유동 후드에서, 액체 약물 용적은 투여 요건에 따라서 완성하였다. 제제 BCSF™(Bone Cell Stimulating Factor)의 경우, 이는 실온에서, 약물의 미리 동결건조된 저장 분취액에 멸균된 정상적 식염수 (0.9% NaCl)의 첨가를 필요로 하였다. 재구성 후, 약물은 분말과 함께 부드럽게 교반시켜 혼합하거나 거대 다공성 구조물의 표면에 걸쳐서 서서히 분배하였다.

바이오세라믹 물질의 천연 단백질 결합성을 인식하여, 5분의 기간이 약물이 삼출되고 분말 또는 거대 다공성 구조물에 결합되는 데에 허용되었다. 이 기간 후, 제제는 요법 장치로서 직접 환자에게 투여할 또는 조직 공학 골격으로서 사용할 준비가 되었다.

분말-기본 제제의 요법적 투여의 경우, 소정 용적의 현탁액(분말 + 부착된약제학적 제제)을 목적하는 골격 부위에서 경피 주사하였다.

거대 다공성 구조물의 요법적 투여의 경우, 외과수술 개입이 후속 골 회복을 유효하게 하도록 골격 부위에서 장치를 이식하는 데에 필요하였다.

실시예 9

공업용 참고 물질

표 1(다음)에 기재된 시판되는 HA(cHA), α-TCP, β-TCP, 규산칼슘 및 실리카 물질은 내부적으로 제조된 mHA 및 이 연구에서 기술된 Si-mHA 물질의 평가에서 수행된 분석 기술에 대한 참고 표준으로 사용되었다.

실시예 10

분석 기술

박막의 X선 회절(XRD) 스펙트럼은 여입사각(GA-XRD) 기술을 사용하여 입사각θ=2°로 수득하였으며, 여기에서 분말은 통상적인 θ-2θ 형태를 사용하여 시험하였다. 공급원은 개선된 피크 해상도에 대한 Cr 표적이 장착된 12kW Rigaku 회전 양극 XRD 발생기이었다. 여입사각 형태는 지지체로부터의 분포를 감소시켰다. 다른 문헌에 대해 편리하게 비교하기 위해서, 모든 스펙트럼은 다음 관계를 사용하여 Cu 양극에 대해 예상된 것으로 전환시켰다: sin(θ_Cu) = (λ_Cu/λ_Cr)sin(θ_Cr)(여기에서, λ_Cu=1.54056Å이고, λ_Cr=2.28970Å이다). 상 조성은 수득된 스펙트럼을, 표준의 Joint Committee on Powder Diffraction Standards(JCPDS) 데이터베이스[20]에서 확인된 피크를 비교하여 측정하였다. HA(JCPDS # 9-432), α-TCP(JCPDS # 9-348) 및 β-TCP(JCPDS # 9-169)의 XRD 스펙트럼은 이 연구에 특히 적당하였다. XRD 데이터를 수집한 후, 배경 노이즈는 삭제되고 HA, α-TCP 또는 β-TCP로서 식별가능한 피크의 통합된 강도를 계산하였다. 다음에, 이들 값을 사용하여 상 조성 비율을 측정하였다(±5%).

광학 현미경검사법, 주사 전자 현미경검사법(SEM; JEOL JSM 840을 사용) 및 투과 전자 현미경검사법(TEM; Phillips CM20을 사용)을 수행하여 표면 및 벌크 형태를 평가하였다. 샘플의 화학적 분석은 습식 화학적 방법 및 중성자 활성화 분석에 의해 수행하였다.²⁹Si 상에서 넓은-라인 핵 자기 공명(NMR) 실험은 5ms의 펄스 폭 및 20s의 펄스 지연을 사용하는 매직 각 회전으로 Bruker NMR CXP 200 MHz 분광계를 사용하여 수행하였다. KBr 펠릿 기술을 사용하는 분말의 적외선 분광법(IR)은 BOMEM MB-120 분광계를 사용하였다. 약 2mg의 샘플 및 약 200mg의 KBr을 분쇄시키고 6mm 직경의 다이에서 10tonne로 1분동안 가압성형시켜 분석용의 균질한 디스크를 제조하였다.

많은 처리 단계에서 Ca-P 콜로이드의 입자 크기 분석은 여러 각도에서 산란된 633nm He-Ne 레이저 광의 관찰에 의해 행하였다. 샘플은 pH가 10 이상인 암모니아수(물 5부와 혼합된 30% NH₄OH 1부) 4ml에 침전된 용액 10방울을 가하여 제조하였다. 이러한 현탁액으로부터의 결과는 동일한 샘플에 대해 재현되며 시간 경과에 따라 안정하였다. 공지된 각도에서 산란된 광의 분말 스펙트럼은 Lorentzian 분포에 적합하며 8.9 x 104kgm^-1s^-1의 용액 점도 및 1.3312의 굴절률[21,22]을 사용하여 표준 방법에 의해 분석하였다.

바람직한 양태가 본원에서 상세히 기술되었지만, 당해 분야의 전문가에 의해 첨부된 청구의 범위에 의해 한정된 본 발명의 범위를 이탈하지 않으면서 이에 대한 변형이 행해질 수 있음이 이해된다.

참고문헌

Claims

칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물로서, 상기 원소중 한가지 이상은 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환되는 생체 물질 화합물.
제 1 항에 있어서, 인 부분이 약 0.1 내지 0.4Å의 이온 반경을 갖는 하나 이상의 원소에 의해 치환됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제2항에 있어서, 상기 치환 원소가 규소임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 치환 원소가 붕소임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 2 항에 있어서, 상기 화합물이 약 0.4 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택된 하나 이상의 원소를 추가로 포함하고, 상기 추가 원소가 인 이외의 다른 위치에서 치환됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 5 항에 있어서, 상기 원소가 인의 부분 치환으로부터 초래된 전하 불균형을 보상하기에 유효한 전하를 가짐을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트, α-TCP, β-TCP, 인산팔칼슘, 인산사칼슘, 인산이칼슘 및 산화칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 인산칼슘 물질과 배합된 생체 물질 화합물.
제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 칼슘 하이드록시아파타이트와 약 20:80 내지 80:20의 비로 혼합됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 2 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 도 16의 X선 회절 스펙트럼에서 피크에 의해 규정됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
다음 화학식을 갖는 생체 물질 화합물:

(Ca_1-wA_w)_i[(P_1-x-y-zB_xC_yD_z)O_j]₂

상기 식에서,

A는 약 0.4 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고;

B, C 및 D는 약 0.1 내지 0.4Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고;

w는 0 이상이지만 1 미만이고;

x는 0 이상이지만 1 미만이고;

y는 0 이상이지만 1 미만이고;

z는 0 이상이지만 1 미만이고;

x + y + z는 0을 초과하지만 1 미만이고;

i는 2 이상이지만 4 이하이고;

j는 4-δ(여기에서, δ는 0 이상이지만 1 이하이다)에 상당한다.
제 10 항에 있어서, w 및 δ가 화합물에 존재하는 원소의 전하 보상에 의해 결정됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 10 항에 있어서, B가 규소임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 10 항에 있어서, B가 붕소임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 11 항에 있어서, A가 Ce, La, Sc, Y 및 Zr으로 이루어진 원소 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 10 항 내지 제 14 항 중의 어느 한 항에 있어서, 칼슘 하이드록시아파타이트, α-TCP, β-TCP, 인산팔칼슘, 인산사칼슘, 인산이칼슘 및 산화칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 인산칼슘 물질과 배합된 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 상기 화합물의 기계적 인성 및 강도를 증가시키는 첨가제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 16 항에 있어서, 상기 첨가제가 대식세포의 작용에 의한 식세포용해에 의해 제거가능한 크기의 개별 입자를 포함하는 물질의 것임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 17 항에 있어서, 상기 첨가제가 마이크로 탄소 섬유를 포함함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 Ca₃(P_0.750Si_0.25O_3.875)₂임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 Ca₃(P_0.9375Si_0.0625O_3.96875)₂임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 7 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 배합물이 물리적 혼합물로서 존재함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 7 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 배합물이 고용체로서 존재함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 미소 다공성 구조를 가짐을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, 상기 배합물이 미소 다공성 구조를 가짐을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 상기 미소 다공성 구조물이 약 0.1 내지 2.0μ 크기 범위의 입자를 포함함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 내지 제 25 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 약 50 내지 1000μ의 기공 크기를 갖는 상호연결된 공극을 갖는 개방 셀 구조를 포함하는 거대 다공성 구조물로서 형성됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 26 항에 있어서, 상기 거대 다공성 구조물이, 상기 화합물을 망상 중합체상에 피복하고, 이어서 상기 중합체를 열분해를 통해 제거함으로써 형성됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 내지 제 27 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 나노 다공성 구조물을 가짐을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 28 항에 있어서, 상기 나노 다공성 구조물이 약 1 내지 20nm 크기 범위의 과립을 포함함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 단사정계 의사-사방정계 대칭성을 가짐을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 단사정계 공간 그룹 P2₁/a에 존재함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 골아세포의 세포 활성에 의해 재흡수됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 골아세포의 활성에 의해 신규한 무기질화 골 매트릭스의 생성을 촉진함을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 내지 제 31 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 생체내에서 자연 골로 점진적으로 대체됨을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
제 1 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 6.4 내지 7.3의 사람의 생리학적 pH에서 생물학적 매질에 필수적으로 불용성임을 특징으로 하는 생체 물질 화합물.
콜라겐과 배합된, 제 1 항, 제 7 항, 제 10 항 또는 제 15 항에서 청구된 생체 물질 화합물.
정형외과, 상악골-안면 및 치과 적용에서 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에서 청구된 생체 물질 화합물의 용도(여기에서, 상기 화합물은 미세한 또는 조악한 분말, 펠릿, 입체 성형 조각, 거대 다공성 구조물, 박막 및 피막으로 존재한다).
이식성 보철상에서 두께 0.1 내지 10μ의 피막으로서, 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에서 청구된 생체 물질 화합물의 용도.
조직 공학에서 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에서 청구된 생체 물질 화합물의 용도.
약제학적 제제용 담체로서, 제1항 내지 제36항 중의 어느 한 항에서 청구된 생체 물질 화합물의 용도.
제 40 항에 있어서, 상기 화합물이 목적하는 이식 부위에서 약제에 대한 서방성 비히클로서 작용함을 특징으로 하는 용도.
제 41 항에 있어서, 상기 약제가 골 성장 인자임을 특징으로 하는 용도.
사람 및 동물 숙주에서 골격 수술 부위에서 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 상기 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)을 이식하는(여기에서, 이러한 이식은 상기 생체 물질 화합물 및 상기 숙주 사이의 계면에서 신규한 골 조직의 형성, 주로 골아세포 활성을 통한 상기 생체 물질 화합물의 점진적 제거, 및 골아세포 활성에 의한 신규한 골 조직의 추가 형성에 의해 제거된 상기 생체 물질 화합물 부분의 대체를 촉진시키고, 이러한 점진적 제거 및 대체는 자연적 골 리모델링 과정에서 타고난 것이다) 단계를 포함하여,

사람 및 동물 숙주에서 골격 수술 부위에서의 자연 골을 상기 생체 물질 화합물로 대체하는 방법.
사람 및 동물 숙주에서 분절 골격 간극 또는 비결합 골절 부위에서 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 상기 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)을 이식하는(여기에서, 이러한 이식은 상기 생체 물질 화합물 및 상기 숙주 사이의 계면에서 신규한 골 조직의 형성, 주로 골아세포 활성을 통한 상기 생체 물질 화합물의 점진적 제거, 및 골아세포 활성에 의한 신규한 골 조직의 추가 형성에 의해 제거된 상기 생체 물질 화합물 부분의 대체를 촉진시키고, 이러한 점진적 제거 및 대체는 자연적 골 리모델링 과정에서 타고난 것이다) 단계를 포함하여,

사람 및 동물 숙주에서 외상 또는 외과수술로부터 일어나는 대형 분절 골격 간극 및 비결합 골절을 상기 생체 물질 화합물을 사용하여 수복하는 방법.
사람 및 동물 숙주에서 이식성 보철의 선택된 영역을 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 상기 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)로 피복하고, 상기 피복된 보철을 골격 부위로 이식하는(여기에서, 이러한 이식은 상기 생체 물질 화합물 및 상기 숙주 사이의 계면에서 신규한 골 조직의 형성, 상기 숙주 골 및 상기 피막 사이에서 안전한 계면 결합의 생성, 피막이 제거되도록 하는, 주로 골아세포 활성을 통한 피막의 점진적 제거, 및 상기 숙주 골 및 상기 보철 사이에 직접 안전한 계면 결합을 형성하는, 신규한 골 조직의 추가 형성에 의해 제거된 상기 생체 물질 화합물 부분의 대체를 촉진시킨다) 단계를 포함하여,

사람 및 동물 숙주에서 상기 생체 물질 화합물을 사용하여 골격 부위로 이식성 보철의 부착을 보조하고 보철의 장기간 안정성을 유지하는 방법.
상호연결된 공극을 갖는 개방 셀 구조를 포함하는 거대 다공성 구조물로서 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 상기 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)을 형성하고, 성숙한 및/또는 전구체 골 세포와 상기 거대 다공성 구조물을 결합시키고, 상기 구조물 전체에 걸쳐 신규한 무기질화 매트릭스를 전개시키도록 셀이 상기 구조물을 팽창시키는 단계를 포함하여,

사람 또는 동물 숙주에서 상기 생체 물질 화합물을 사용하여 골 대체용 조직 공학 골격을 제공하는 방법.
약제학적 제제와 칼슘, 산소 및 인을 포함하는 생체 물질 화합물(여기에서, 하나 이상의 상기 원소는 약 0.1 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소에 의해 치환된다)을 배합하고, 상기 생체 물질 화합물과 배합된 약제학적 제제를 골격 수술 부위에 적용하는(여기에서, 이러한 적용에 의해 상기 약제학적 제제의 국소적 서방출이 일어난다) 단계를 포함하여,

사람 또는 동물 숙주에서 상기 생체 물질 화합물을 사용하여 골격 수술 부위로 약제학적 제제를 전달하는 방법.
제 43 항 내지 제 47 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 물질 화합물이 다음 화학식을 가짐을 특징으로 하는 방법:

(Ca_1-wA_w)_i[(P_1-x-y-zB_xC_yD_z)O_j]₂

상기 식에서,

A는 약 0.4 내지 1.1Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고;

B, C 및 D는 약 0.1 내지 0.4Å의 이온 반경을 갖는 원소로부터 선택되고;

w는 0 이상이지만 1 미만이고;

x는 0 이상이지만 1 미만이고;

y는 0 이상이지만 1 미만이고;

z는 0 이상이지만 1 미만이고;

x + y + z는 0을 초과하지만 1 미만이고;

i는 2 이상이지만 4 이하이고;

j는 4-δ(여기에서, δ는 0 이상이지만 1 이하이다)에 상당한다.
제 43 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 물질 화합물이 다음 화학식을 가짐을 특징으로 하는 방법:

Ca₃(P_0.75Si_0.25O_3.875)₂.
제 43 항 내지 제 48 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 물질 화합물이 다음 화학식을 가짐을 특징으로 하는 방법:

Ca₃(P_0.9375Si_0.0625O_3.96875)₂.
제 43 항 내지 제 50 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 물질 화합물이 칼슘 하이드록시아파타이트, α-TCP, β-TCP, 인산팔칼슘, 인산사칼슘, 인산이칼슘 및 산화칼슘으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 인산칼슘 물질과 배합됨을 특징으로 하는 방법.
제 43 항 내지 제 51 항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 생체 물질 화합물이 상기 화합물의 기계적 인성 및 강도를 증가시키는 첨가제를 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.