ES2274563T3 - Un compuesto de biomaterial sintetico. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fosfato de tricalcio de biomaterial biorreabsorbible que comprende calcio, oxígeno y fósforo, en el que una parte de al menos uno de dichos elementos está sustituida por un elemento que tiene un radio iónico de aproximadamente 0, 1 a 0, 4 Å.
Description
Un compuesto de biomaterial sintético.
La presente invención se dirige a un compuesto
de biomaterial sintético basado en fosfatos de calcio estabilizados
y más particularmente a la caracterización molecular, estructural y
física de este compuesto, denominado en el presente documento
Skelite^{TM}.
Durante mucho tiempo, el objetivo de la
investigación en biomateriales en el campo de la ortopedia ha sido
desarrollar estructuras sintéticas que muestren extensa
bioactividad. Los sustratos sintéticos bioactivos susceptibles de
incorporación en el procedimiento natural de remodelación ósea son
de interés en aplicaciones que incluyen ensayos de células óseas
in vitro [1], cementos óseos reabsorbibles in vivo [2,
3], recubrimientos implantables que potencian la unión de hueso
natural al implante [4], varias formas de prótesis implantables y
agentes de reparación ósea [5, 6], e ingeniería de tejidos ex
vivo [7]. El objetivo primordial para dichos materiales in
vivo es combinar la estimulación de actividad osteogénica en
tejidos óseos asociados para una curación óptima con la capacidad de
ser reabsorbidos progresivamente por los osteoclastos durante
remodelación continua normal [8]. In vitro, las funciones
relacionadas consisten en proporcionar sustratos de prueba de
laboratorio normalizados en los que puedan valorarse y cuantificarse
la función de reabsorción de osteoclastos o la producción de
osteoblastos de matriz ósea mineralizada [1]. Dichos sustratos deben
ser estables e insolubles en el entorno biológico hasta la actuación
de los osteoclastos, las células de reabsorción de mineral óseo
específicas.
Mientras el hidroxiapatito de calcio
(Ca_{5}(OH)(PO_{4})_{3} o HA) es el principal
componente inorgánico de hueso natural [9], también están presentes
elementos traza [10]. El hidroxiapatito de calcio es sólo uno de una
serie de compuestos de calcio-fósforo
(Ca-P) que son biocompatibles. Otros incluyen
fosfato de octacalcio [11] y las dos fases de fosfato de tricalcio
(Ca_{3}(PO_{4})_{2} o
\alpha-TCP/\beta-TCP) [12]. Los
compuestos, particularmente HA, pueden mostrar diferentes grados de
estequiometría con la proporción Ca/P oscilando entre 1,55 y 2,2
[13]. Dichos materiales pueden crearse artificialmente por
procesamiento cerámico de alta temperatura convencional [14] o por
química acuosa de baja temperatura [15, 16]. La mayoría de dichos
materiales artificiales muestran buena biocompatibilidad en el
sentido de que las células óseas toleran su presencia con pocos
efectos perjudiciales, y de hecho puede darse un depósito óseo
potenciado [17, 18]. Actualmente, la aplicación médica más
reconocida de los fosfatos de calcio es el recubrimiento de
dispositivos y componentes protésicos implantables por
pulverización térmica o de plasma para hacer la superficie
osteoconductora. Se ha observado que los productos cerámicos de
Ca-P que son estables en entornos biológicos son a
menudo una mezcla de compuestos individuales [19]. Sin embargo, a
pesar del potencial osteogénico de estos materiales artificiales,
ninguno participa activamente en el procedimiento completo de
remodelación de hueso natural.
En la solicitud PCT internacional publicada del
solicitante WO-94/26.972, se demostró que se
producía resorción mediada por células en una película fina con base
de calcio formada por el procesamiento a alta temperatura de una
suspensión coloidal de fosfato de calcio en sustratos de cuarzo.
Cuando se usaron in vitro, estas películas cerámicas
mostraron sucesos de resorción discreta múltiple (lagunas) a través
de su superficie como consecuencia de actividad de osteoclastos, sin
que surgieran evidencias de disolución del medio de cultivo. Los
márgenes regulares de estas lagunas se corresponden estrechamente
con el tamaño y forma de los bordes arrugados producidos normalmente
por los osteoclastos como medios por los que mantienen el bajo pH
localizado requerido para reabsorber naturalmente mineral óseo in
vivo. En estas cerámicas se produce también un depósito
potenciado de matriz ósea mineralizada en presencia de
osteoblastos.
Posteriormente en la solicitud PCT internacional
publicada del solicitante WO-97/09.286 se reveló que
estas cerámicas de película fina mostraban dos características
generales: (1) la presencia de una mezcla de Ca-P
que contenía fases que comprendían aproximadamente el 33% de HA y
aproximadamente el 67% de un fosfato de calcio estabilizado con
silicio y (2) una morfología única. De modo importante, se observó
que el procesamiento térmico del coloide de Ca-P a
1.000°C produjo un polvo de HA, mientras la misma suspensión
coloidal procesada en cuarzo tenía una composición de fase de
fosfato de calcio estabilizado con HA y silicio mezclados. El
análisis por rayos X por energía dispersiva de la película demostró
la presencia de Si en el recubrimiento mientras que la microscopia
electrónica de transmisión de sección transversal indicó una
estructura física microporosa.
A la vista de la importancia clínica de
desarrollar un injerto óseo sintético que sea osteogénico y pueda
participar en el procedimiento de remodelación basado en células
naturales del cuerpo, era importante concentrarse en el papel de los
aditivos introducidos, como el silicio, en la formación de un
compuesto de biomaterial basado en fosfato de calcio capaz de ser
asimilado y remodelado en el hueso natural con la ayuda de la
actividad de los osteoclastos y osteoblastos. Dado que el compuesto
sólo podría caracterizarse por el procedimiento de preparación, era
crucial poder caracterizar químicamente el compuesto más allá de su
estructura física microporosa. En particular, era importante
caracterizar la estructura molecular y química específica del
compuesto estabilizado para poder comprender por qué el nuevo
compuesto funcionaba tan bien en condiciones biológicas que afectan
al esqueleto. La caracterización química y molecular del compuesto
podría proporcionar también el desarrollo de otros usos del
compuesto en el tratamiento de varios tipos diferentes de dolencias
clínicas relacionadas con los huesos. Además, esto podría permitir
también más alteración química del compuesto con el fin de que
pudiera diseñarse para su uso en aplicaciones específicas in
vivo, in vitro y ex vivo.
El trabajo anterior publicado de los
solicitantes en los documentos WO-94/26.872 y
WO-97/09.286 ha apuntado a la transformación de HA
en un \alpha-TCP estabilizado. Sorprendentemente,
durante el difícil curso de caracterización explícita del compuesto
desde un punto de vista molecular, se descubrió que el compuesto
estabilizado resultante era en realidad un compuesto totalmente
nuevo descrito en el presente documento y denominado
Skelite^{TM}.
Se han creado películas finas con base de
fosfato de calcio estabilizado y cerámica en volumen y sólo ahora se
han caracterizado específicamente respecto a su estructura física y
química. El compuesto de biomaterial se prepara por procesamiento a
alta temperatura de un precipitado fino, formado a partir de una
suspensión coloidal y estabilizado usando un aditivo con un radio
iónico de tamaño adecuado que permite la sustitución en la retícula
Ca-P. El compuesto coexiste normalmente con
hidroxiapatito de calcio y es en sí un nuevo compuesto de fosfato de
calcio estabilizado que usa una morfología microporosa basada en
partículas interconectadas de 0,2 a 1,0 mm aproximadamente de
diámetro. El compuesto es esencialmente insoluble en medios
biológicos pero es reabsorbible cuando actúan osteoblastos sobre él.
También promueve el depósito de matriz ósea orgánico por osteblastos
y puede asimilarse en el hueso natural durante el curso natural de
remodelación ósea a través de la actividad de osteoclastos y
osteoblastos. El compuesto se ha analizado extensamente usando
difracción de rayos X, espectroscopia de infrarrojos, espectroscopia
por resonancia magnética nuclear y análisis de partículas por
difusión luminosa. Los resultados indican ahora que los rasgos
característicos del compuesto aparecen durante sinterización a
través de reacciones de sustitución en las que un elemento
estabilizante como silicio entra en la retícula de fosfato de calcio
en condiciones de alta reactividad química. Los rasgos
cristalográficos están unidos a través de la forma de glaserita de
la estructura de apatito.
Según un aspecto de la presente invención se
proporciona un compuesto de fosfato de tricalcio de biomaterial que
comprende calcio, oxígeno y fósforo, en el que al menos uno de los
elementos está sustituido por un elemento que tiene un radio iónico
de aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A}.
Según otro aspecto de la presente invención es
un compuesto de biomaterial que tiene la fórmula
(Ca)_{i}[(P_{1-x-y-z}
B_{x}C_{y}D_{z})O_{j}]_{2}, en el que B, C y D se seleccionan entre aquellos elementos que tienen un radio iónico de aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A}; x es mayor o igual que cero pero menor que 1; y es mayor o igual que cero pero menor que 1; z es mayor o igual que cero pero menor que 1; x + y + z es mayor que cero pero menor que 1; i es mayor o igual que 2 pero menor o igual que 4; y j es igual a 4 - \delta, en el que \delta es mayor o igual que cero pero menor o igual que 1.
B_{x}C_{y}D_{z})O_{j}]_{2}, en el que B, C y D se seleccionan entre aquellos elementos que tienen un radio iónico de aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A}; x es mayor o igual que cero pero menor que 1; y es mayor o igual que cero pero menor que 1; z es mayor o igual que cero pero menor que 1; x + y + z es mayor que cero pero menor que 1; i es mayor o igual que 2 pero menor o igual que 4; y j es igual a 4 - \delta, en el que \delta es mayor o igual que cero pero menor o igual que 1.
Los compuestos específicos de la presente
invención incluyen, pero no se limitan a,
Ca_{3}(P_{0,1750}Si_{0,25}O_{3,875})_{2} y
Ca_{3}(P_{0,9375}Si_{0,0625}O_{3,96875})_{2}.
El conocimiento de las propiedades específicas
químicas y moleculares del compuesto de la presente invención
permite el desarrollo de varios usos del compuesto en diversas
dolencias relacionadas con los huesos. Dicha aplicaciones pueden
incluir aplicaciones ortopédicas, maxilofaciales y dentales en las
que el compuesto puede fabricarse para que exista como un polvo fino
o grueso, pellas, piezas conformadas tridimensionales, estructura
macroporosas, películas finas y recubrimientos.
El compuesto de biomaterial de la presente
invención puede usarse para sustituir hueso natural en sitios de
cirugía esquelética en hospedadores humanos y animales. Este
procedimiento comprende las etapas de implantación del compuesto de
biomaterial en el sitio de cirugía esquelética en el que dicha
implantación promueve la formación de nuevo tejido óseo en las
interfaces entre el compuesto de biomaterial y el hospedador, la
eliminación progresiva del compuesto de biomaterial principalmente a
través de actividad de osteoclastos y la sustitución de esa porción
del compuesto de biomaterial eliminado por formación adicional de
nuevo tejido óseo por actividad de osteoblastos, siendo dicha
eliminación y sustitución progresiva inherente al procedimiento de
remodelación ósea natural.
El compuesto de biomaterial de la presente
invención puede usarse para reparar grandes espacios esqueléticos
segmentales y fracturas no consolidadas que aparecen por traumatismo
o cirugía en hospedadores humanos y animales. Este procedimiento
comprende las etapas de implantación del compuesto de biomaterial en
el sitio del espacio esquelético segmental o fractura no consolidada
en el que dicha implantación promueve la formación de nuevo tejido
óseo en las interfaces entre el compuesto de biomaterial y el
hospedador, la eliminación progresiva del compuesto de biomaterial
principalmente a través de actividad de osteoclastos y la
sustitución de esa porción del compuesto de biomaterial eliminado
por formación adicional de nuevo tejido óseo por actividad de
osteoblastos, siendo dicha eliminación y sustitución progresiva
inherente en el procedimiento de remodelación ósea natural.
El compuesto de biomaterial de la presente
invención puede usarse para ayudar al acoplamiento de una prótesis
implantable en sitios esqueléticos y para mantener la estabilidad a
largo plazo de la prótesis en hospedadores humanos y animales. Este
procedimiento comprende las etapas de recubrimiento de regiones
seleccionadas de una prótesis implantable con el compuesto de
biomaterial, la implantación de la prótesis recubierta en un sitio
esquelético en el que dicha implantación promueve la formación de
nuevo tejido óseo en las interfaces entre el compuesto de
biomaterial y el hospedador, la generación de un enlace interfacial
seguro entre el hueso del hospedador y el recubrimiento, la
eliminación progresiva subsiguiente del recubrimiento,
principalmente a través de actividad de osteoclastos tal que
disminuye el recubrimiento, y la sustitución de esa porción del
compuesto de biomaterial eliminado por formación adicional de nuevo
tejido óseo para generar un enlace interfacial seguro directamente
entre el hueso del hospedador y la prótesis.
El compuesto de biomaterial de la presente
invención puede usarse para proporcionar andamiaje de ingeniería de
tejidos para sustitución ósea en hospedadores humanos y animales.
Este procedimiento comprende las etapas de formar el compuesto de
biomaterial como una estructura macroporosa que comprende una
construcción de célula abierta con huecos interconectados, combinar
células óseas maduras y/o precursoras con la estructura macroporosa
y permitir que las células se infiltren en la estructura para
desarrollar nueva matriz mineralizada en toda la estructura.
El conocimiento de la estructura del nuevo
compuesto de la presente invención permite también el uso del
compuesto como un soporte para diversos agentes farmacéuticos que
incluyen, pero no se restringen a, factores de crecimiento óseo y
otros agentes que afectan al crecimiento y remodelación óseos.
El compuesto de biomaterial de la presente
invención puede usarse para suministrar agentes farmacéuticos al
sitio de cirugía esquelética en hospedadores humanos y animales.
Este procedimiento comprende la combinación de un agente
farmacéutico con el compuesto de biomaterial en un sitio de cirugía
esquelética, en el que dicha aplicación produce liberación
controlada del agente farmacéutico.
La invención proporciona también una composición
o un compuesto según la invención para su uso como un
medicamento.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de una composición o compuesto según la presente invención en
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dolencias
clínicas relacionadas con los huesos.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
el uso de una composición o compuesto según la presente invención en
la fabricación de un medicamento para sustituir hueso natural en
sitios de cirugía esquelética en hospedadores humanos y animales; o
para reparar grandes espacios esqueléticos segmentados y fracturas
no consolidadas que aparecen por traumatismo o cirugía en
hospedadores humanos y animales; o para ayudar al acoplamiento de
prótesis implantables en sitios esqueléticos y para mantener la
estabilidad a largo plazo de dichas prótesis en hospedadores
humanos y animales; o para proporcionar andamiaje de ingeniería de
tejidos para sustitución ósea en hospedadores humanos o
animales.
El compuesto de biomaterial puede combinarse
también con aditivos como los que aumentan la resistencia y
tenacidad mecánica del compuesto para proporcionar funciones
adicionales para aplicaciones específicas. El compuesto de
biomaterial puede combinarse también con varios materiales de
fosfato de calcio como hidroxiapatito de calcio,
\alpha-TCP, \beta-TCP, fosfato
de octacalcio, fosfato de tetracalcio, fosfato de dicalcio y óxido
de calcio bien como una mezcla física o como una solución
sólida.
El compuesto de biomaterial tiene una estructura
microporosa y nanoporosa diferenciable junto con una cristalografía
que es similar aunque diferente a la de
\alpha-TCP. El nuevo compuesto exhibe simetría
pseudorrómbica monoclínica y está en el grupo espacial monoclínico
P2_{l}/a. Por otra parte, el nuevo compuesto tiene una parte del
fósforo sustituido por un elemento que tiene un radio iónico
adecuado.
El conocimiento de la fórmula química del
compuesto de biomaterial y el mecanismo que subyace a su
bioactividad y estabilidad en entornos biológicos permite el uso de
este compuesto in vivo para el tratamiento de varias
dolencias clínicas relacionadas con los huesos. En particular, el
compuesto puede usarse para ayudar a reparar y restaurar hueso
natural que ha quedado comprometido por enfermedad, traumatismo o
influencias genéticas.
La presente invención se comprenderá mejor a
partir de la siguiente descripción con referencia a las Figuras, en
las que:
La Figura 1 muestra un espectro de difracción
de rayos X (\theta-2\theta) de polvo preparado a
partir del coloide Ca-P sin introducción de aditivos
y sinterizado a 1.000°C.
la Figura 2 muestra espectros de DRX de ángulo
de reflexión de una película fina del coloide Ca-P
sinterizado sobre cuarzo a 1.000°C.
la Figura 3 muestra espectros de
GA-DRX que ilustran el efecto de la temperatura de
sinterización en composición de fase de película fina;
la Figura 4 muestra espectros de
GA-DRX que ilustran el efecto del tiempo de
sinterización sobre composición de fase de película fina;
la Figura 5 muestra una micrografía MEB que
ilustra la morfología superficial característica de una película
fina del coloide Ca-P sinterizado sobre cuarzo a
1.000ºC;
la Figura 6 es una MET en sección transversal
de una película fina de Ca-P sobre cuarzo, (a)
película sinterizada a 1.000°C (b) película no sinterizada;
la Figura 7 muestra el tamaño medio de
aglomerado en el coloide Ca-P en función del período
de envejecimiento del coloide, según se determina usando análisis de
partículas por difusión luminosa;
la Figura 8 muestra un diagrama de zonas de
predominancia calculadas que ilustran el efecto de la actividad de
CaO en las estabilidades relativas de HA y TCP;
la Figura 9 muestra un espectro de DRX
\theta2\theta de polvo preparado a partir del coloide
Ca-P con silicio como aditivo introducido. Relación
de fase aproximada: 33 \pm 5% para HA y 67 \pm 5% para
Si-TCP;
la Figura 10 muestra el efecto de contenido en
silicio en la composición de fase de polvos de
Si-HAm, según se determina por difracción de rayos X
(\theta-2\theta);
la Figura 11 muestra micrografías MEB que
ilustran la morfología superficial característica de pellas de
cerámica de Si-HAm. Las pellas de
Si-HAm pueden reabsorberse por la actividad celular
específica de osteoclastos de un modo similar al que ocurre en el
hueso natural. (a) Morfología superficial de pella de cerámica de
Si-HAm (b) lagunas de osteoclastos en superficie de
pella de cerámica de Si-HAm; y 11(c) lagunas
de osteoclastos en superficie de hueso natural;
la Figura 12 muestra espectros de DRX
\theta-2\theta de polvo preparado a partir del
coloide Ca-P con titanio como aditivo
introducido;
la Figura 13 muestra el efecto de adición de Ti
sobre composición de fase de HAm; (a) sin soporte (polvo), (b) sin
soporte (pella de cerámica), (c) 2Me (polvo), (d) 2Me (pella de
cerámica), (e) ACAC (polvo) y (f) ACAC (pella de cerámica);
la Figura 14 muestra micrografías de MEB que
comparan la microestructura de pellas de Si-HAm
formadas a partir del coloide Ca-P frente a
materiales preparados a partir de fuentes comerciales. (a)
Si-HAm preparado usando TPOS como aditivo
introducido; y (b) HAc como una mezcla física con TPOS.
la Figura 15 muestra los espectros de DRX para
la mezcla física de CaSiO_{3} al 25% y \beta-TCP
al 75% sinterizados a 1.250°C durante 8 horas;
la Figura 16 muestra un espectro de DRX de alta
resolución de polvo de Si-HAm;
la Figura 17 muestra los espectros de RMN
comparando Si-HAm con materiales de referencia
disponibles comercialmente; (a) mezcla de polvos comerciales
CaSiO_{3} y SiO_{2}, (b) polvo de Si-HAm;
la Figura 18 muestra espectros de IR para
polvos sinterizados a 1.000°C: (a) HAc, (b) HAm y (c)
Si-HAm; y
la Figura 19 muestra un resumen de los
espectros de IR que ilustran el efecto del contenido de silicio en
el tramo P-O.
En los dibujos, se ilustran formas de
realización preferidas de la invención mediante ejemplos. Debe
entenderse expresamente que la descripción y los dibujos tienen sólo
fines de ilustración y de ayuda para la comprensión, y no pretenden
ser una definición de los límites de la invención.
Los solicitantes han desarrollado un
procedimiento para proporcionar un compuesto de fosfato de calcio
estabilizado de biomaterial sintético que es totalmente
biocompatible y tiene una morfología superficial capaz de apoyar
consistentemente la actividad de las células óseas en el mismo. Se
proporciona de acuerdo con el procedimiento descrito en la solicitud
PCT publicada en tramitación del solicitante
WO-97/09.286, cuyo objeto se incorpora en el
presente documento como referencia. La forma de realización
preferida para preparar el compuesto de la presente invención se
describe en el presente documento en los ejemplos adjuntos.
En el presente documento, el compuesto de la
presente invención se indica como un compuesto de biomaterial debido
a su naturaleza bioactiva tanto en sistemas in vitro como
in vivo. La bioactividad se refiere a la capacidad del
compuesto de biomaterial para apoyar la actividad de osteoclastos y
osteoblastos y a la capacidad de su asimilación con hueso natural
por la actividad de estas células. Aunque el compuesto se
caracterizó respecto al procedimiento por el que se preparó así como
por su morfología superficial, la estructura molecular se
desconocía y no pudo determinarse. Sin embargo, era esencial
caracterizar el compuesto adicionalmente respecto a su estructura
química, de manera que se comprendieran mejor las propiedades del
compuesto así como para comprender por qué el compuesto estaba tan
bien adaptado para actividad de osteoclastos y osteoblastos. El
conocimiento de la estructura química del compuesto permite también
la modificación del compuesto para uso terapéutico en el tratamiento
de ciertas dolencias clínicas.
Inicialmente se pensó según se describe en el
documento WO-97/09.286 que el compuesto era un
\alpha-TCP estabilizado con silicio. Sin embargo,
con un análisis más difícil y tedioso se descubrió sorprendentemente
que el compuesto era en realidad un compuesto completamente nuevo
nunca antes caracterizado y referido en el presente documento como
Skelite^{TM}. Cuando se usa silicio como el aditivo introducido
para formar Skelite^{TM}, el compuesto se refiere como
Si-TCP. Una razón de la gran dificultad en
establecer la fórmula química para el nuevo compuesto se debió a la
estructura grande y compleja de los compuestos de
Ca-P como HA, así como a las transiciones de fase
cambiantes que se produjeron durante el procedimiento de
sinterización. La identificación química de este compuesto se llevó
a cabo y se desarrolló sólo después de un largo análisis de varios
polvos, películas finas y pellas de Ca-P preparados
con aditivos introducidos según se describe en los documentos
WO-94/26.872 y WO-97/09.286. En
consistencia con lo desvelado en la solicitud internacional del
solicitante WO-97/09.286, se realizó un análisis
estándar de DRX en muestras preparadas por una diversidad de rutas
de procesamiento térmico y de composición. Los resultados se
consideraron inicialmente consistentes con la conclusión de que los
materiales eran una mezcla de \alpha-TCP y HA, y
que los silicatos de calcio predichos por la base de datos FACT [23]
existían como una fase vítrea en los límites del grano. Como no
había ningún archivo JCPDS disponible para Skelite^{TM} y las
posiciones de los picos eran indicativas de
\alpha-TCP usando técnicas de DRX estándar, la
identificación de Skelite^{TM} era imprevista. Por otra parte, no
podía esperarse encontrar que la sustitución estuviera teniendo
lugar a temperaturas tan bajas. Hubo que realizar una combinación
compleja y no evidente de técnicas de análisis para identificar con
éxito y caracterizar el nuevo compuesto. Estos estudios, descritos a
continuación, condujeron a la caracterización del nuevo compuesto,
un compuesto de fosfato de calcio estabilizado aditivo,
Skelite^{TM}.
Para mayor claridad, se definen seguidamente
varios materiales referidos en el presente documento. Para los
materiales disponibles comercialmente, HAc se refiere a
hidroxiapatito (HA) de calcio comercial, silicato de calcio se
refiere a CaSiO_{3} y sílice se refiere a SiO_{2}. Para los
materiales preparados internamente, HAm se refiere a hidroxiapatito
(HA) de calcio microporoso, Si-HAm se refiere a
Si-TCP más HAm. Estos materiales se definen en
detalle en la
Tabla 1.
Tabla 1.
Usando la reacción (1) y reacciones análogas,
puede obtenerse un precipitado coloidal fino de HA en agua amoniacal
en condiciones en las que el pH es mayor que 10.
(1)5Ca(NO_{3})_{2} +
3NH_{4}H_{2}PO_{4} + 7NH_{4}OH \ \rightarrow \
Ca_{5}(OH)(PO_{4})_{3} + 10NH_{4}NO_{3} +
6H_{2}O
La Figura 1 muestra que los polvos preparados a
partir de la suspensión coloidal de la ecuación (1) sin aditivos
introducidos y sinterizada a 1.000°C es HA (archivo JCPDS
#9-432). El tamaño de partícula de polvos
sinterizados, después de una ligera pulverización seguida de
sinterización, es de 1 \mum aproximadamente según se determina
por
MEB.
MEB.
La Figura 2 muestra que la película sobre cuarzo
tiene una estructura cristalográfica que era más compleja que la de
polvo sinterizado en las mismas condiciones. La estructura consiste
en dos fases principales, HA y Si-TCP, en las que el
Si-TCP se asemeja, aunque es diferente, al de la
cristalografía de \alpha-TCP (archivo JCPDS
nº9-348). Todos los picos de los espectros de DRX
podrían atribuirse a HA o Si-TCP y no había
distribuciones de picos características de otras fases (como
\beta-TCP o fosfato de octacalcio) distinguibles
del fondo.
La Figura 3 muestra que, como la temperatura de
sinterización era elevada, la composición de la película cambió.
Cuando se activó la película durante una hora a 800°C, la
composición de la película era del 94% de HA y el 6% de
Si-TCP; a 900°C había una mezcla del 62% de HA y el
38% de Si-TCP; a 1.000°C, la composición era del 33%
de HA y el 67% de Si-TCP. Se evaluaron los cambios
en la composición y la morfología de la película en función de la
duración de sinterización modificando el tiempo en que la película
fina sobre cuarzo permaneció en un horno mantenido a una temperatura
previamente ajustada. Un sistema controlado por ordenador permitió
definir la velocidad de rampa y la temperatura de mantenimiento. La
Figura 4 muestra que un tiempo de detención de cinco minutos produjo
la misma composición de fase en equilibrio que la observada después
de un tiempo de detención de una hora. El aumento del tiempo de
detención produjo un crecimiento del grano, como se demuestra
mediante estudios
MEB.
MEB.
La composición de fase podría modificarse
cambiando la humedad del entorno de sinterización mientras se
mantenían las condiciones de activación a 1.000°C durante una hora.
Se suprimió la reacción por la presencia de vapor de agua
incrementado. Otros factores externos o la adición de aditivos a la
suspensión de coloide no modificaron significativamente los
resultados obtenidos para películas finas sobre cuarzo.
La microscopia óptica, MEB y MET muestran que
las películas sinterizadas sobre cuarzo tienen una morfología
consistente que se ilustra en las Figuras 5 y 6(a). Mientras
las películas parecen estar compuestas por policristales
translúcidos al microscopio óptico con contraste de fase (x20), para
el mayor aumento conseguido usando un MEB (x10K) la morfología
superficial es la de un conjunto interconectado de partículas
redondeadas con un alto grado de porosidad según se observa en la
Figura 5. La dimensión media de estas partículas depende del tiempo
y la temperatura de sinterización. En la mayoría de las condiciones,
el tamaño medio se sitúa entre 0,2 y 1 \mum y el tamaño aumenta
con el tiempo y la temperatura de sinterización. La MET de sección
transversal (Figura 6(a)) de una partícula individual indica
la presencia de nanoporosidad en el cuerpo de la partícula. Es
importante observar que estos poros no se alteraron con la
exposición extendida al haz electrónico y, por tanto, eran
inherentes a la muestra y no un artefacto de preparación de la
muestra. La estructura granular subyacente era de 5 a 10 nm de
tamaño. Esto parecía reflejar el tamaño de los gránulos individuales
observado en las micrografías de MET de sección transversal de una
película fina seca pero no sinterizada sobre cuarzo, según se
observa en la Figura 6(b).
Para examinar la evolución de aglomeración de
partículas, se analizaron los tamaños de partícula de partes
alícuotas de la suspensión coloidal después de varios tiempos de
envejecimiento. La Figura 7 muestra que durante el período de
envejecimiento de 24 horas se produce una acusada variación en el
tamaño de partículas medido. La medida inicial da un tamaño de
partícula menor que 1 \mum, que aumenta a mayor que 10 \mum
después de 8 horas, pero posteriormente vuelve a descender hasta
aproximadamente 1 \mum después de 24 horas. Esto es indicativo de
aglomeración del precipitado fino con la estructura más estable que
tiene dimensiones en el intervalo de 0,2 a 1,0 \mum. La
sinterización subsiguiente de dichos aglomerados considera tanto la
morfología básica de las películas finas sobre cuarzo como la
microporosidad de la cerámica en volumen.
Para comprender el origen de la diferencia entre
un precipitado activado como un polvo o como una película fina
preparados en un sustrato de cuarzo, se activaron películas sobre
cuarzo durante 1 hora y posteriormente se analizó su composición
elemental en función de la distancia desde la interfaz de cuarzo
usando espectroscopia de rayos X por energía dispersiva (XED). Se
detectó silicio a concentraciones que se reducían con la distancia
desde la interfaz; sin embargo, no pudieron identificarse picos de
DRX para compuestos como silicato de calcio. Estos resultados
sugerían que el Si difundido desde el sustrato de cuarzo desempeñaba
un papel importante en la modificación de la morfología y
cristalografía de las películas finas.
Los polvos preparados a partir del coloide de
ecuación (1) combinados con aditivos selectivos muestran una
composición de fosfato de calcio única después de sinterización a
1.000°C. Inicialmente se postularon varias acciones posibles del
silicio como aditivo en este intervalo de temperatura como la
modificación de las reacciones de conversión de HA en sus compuestos
sucesores; la modificación de la estructura cristalográfica de HA y
sus productos sucesores por sustitución de silicio; y los cambios
morfológicos asociados con difusión superficial del aditivo o por
cambios inducidos por el aditivo en las propiedades
superficiales.
Se evaluaron estas posibilidades por la creación
de películas finas de cerámica, polvos y materiales en volumen en
los que las condiciones de procesamiento o la presencia de aditivos
cambiaron los productos finales. La base inicial para definir
cambios de procedimiento y selección de aditivo se determinó según
cálculos de termodinámica de equilibrio usando la base de datos y
programando en la Facility for the Analysis of Chemical
Thermodynamics (FACT) [23]. La Figura 8 muestra el diagrama de
fases calculado esperado para el sistema Ca-P en
función de temperatura inversa (K^{-1}) y presión parcial de
H_{2}O en la atmósfera de procesamiento térmico. El diagrama se
aplica a un sistema químico cerrado y usa una gran base de datos de
valores de la bibliografía para las energías libres de Gibbs de
formación. Se calcula la o las fases más estables para una gran
matriz de coordenadas que conduce a la colocación de los límites de
fase. El HA se descompone en \beta-TCP a
temperaturas inferiores a 1.100°C a una presión parcial baja de
H_{2}O. Se forma \alpha-TCP a temperaturas por
encima de 1.100°C aproximadamente. Las predicciones son
consistentes con datos cristalográficos de alta temperatura para
cerámicas de HA [24, 25]. La reacción de descomposición,
correspondiente a la línea diagonal más baja del diagrama, puede
escribirse como la ecuación (2):
(2)2Ca_{5}(OH)(PO_{4})_{3} \
\rightleftarrows \ 3Ca_{3}(PO_{4})_{2} + CaO +
H_{2}O
Como la conversión de HA en TCP produce la
formación simultánea de CaO y liberación de H_{2}O, los cambios en
la actividad de CaO y H_{2}O deben modificar la posición de los
límites de fase. Las líneas diagonales superiores muestran el límite
de fase cuando la actividad de CaO se hace progresivamente menor.
Este efecto puede lograrse prácticamente por combinación química de
CaO con otros compuestos como SiO_{2}. En presencia de sílice
(SiO_{2}), el compuesto resultante podría ser uno o más de varios
silicatos de calcio. Los cálculos muestran que los límites de
descomposición en el intervalo de temperatura de 800 a 1.100°C
concuerdan aproximadamente si CaO tiene la actividad esperada
cuando el CaO se combina con SiO_{2} del modo siguiente en la
ecuación (3):
(3)CaO +
SiO_{2} \ \rightleftarrows \
CaSiO_{3}
El producto de conversión que contiene fósforo
más estable es, sin embargo, \beta-TCP. Esto es
consistente con la extendida observación del mineral whitlockita
basado en HA dopado con magnesio como la forma natural de
\beta-Ca_{3}(PO_{4})_{2} [25].
Sobre la base de la información disponible en la base de datos FACT
no es posible explicar la observación de una fase similar a
\alpha-TCP como un producto de conversión por
debajo de 1.000°C además de suponer que \beta-TCP
no está nucleado cuando se forma CaSiO_{3} y que
Si-TCP se desarrolla como una forma alotrópica
metaes-
table.
table.
\newpage
Puede observarse que, sobre la base de
termodinámica clínica, cualquier reacción que cambie la actividad de
CaO debería modificar el diagrama de fases. Óxidos como TiO_{2}
sólo tienen un producto con CaO como en la ecuación (4):
(4)CaO +
TiO_{2} \ \rightleftarrows \
CaTiO_{2}
y por tanto pueden ser más
predecibles en su acción. Cálculos similares a los de Si mostraron
que para una presión de agua parcial similar, el límite de fase para
Ti estaba situado a una temperatura ligeramente
inferior.
La Figura 9 muestra que el patrón de DRX para un
polvo preparado usando una concentración de aditivo de 1 mol de
SiO_{2} a 1 mol de HAm es similar al obtenido para películas finas
en cuarzo. Para esta muestra, el silicio se añadió como un
ortosilicato de tetrapropilo en 2metoxietanol. El espectro se
comparó con los archivos JCPDS y se concluyó que era una mezcla de
HA y Si-TCP. Experimentos posteriores demostraron
que la composición de fase era independiente de si el aditivo se
introducía con 2-metoximetanol,
2,4-pentanodiona o sin soporte. La Figura 10 muestra
la composición de fase de polvos sinterizados a 2.000°C durante una
hora en función del contenido en silicio, según se determina por
DRX. Las fases presentes cambian desde ser predominantemente HA a
predominantemente un nuevo compuesto (Si-TCP) a una
proporción molar relativa Si/HAm de aproximadamente 0,6. La
conversión es ligeramente superior cuando se forman polvos en pellas
de cerámica. Mientras el nivel específico de conversión depende de
las condiciones de procesamiento, el intervalo típico
Si-TCP:HA es de 20:80 a 80:20. Debido a la mayor
relación señal-ruido y a un cambio más lineal del
fondo en función de 2\theta evidente en los espectros de DRX
\theta-2\theta de los polvos, la precisión de
determinación de la composición de fase en polvos aumenta. La
saturación de aditivo es evidente a proporciones molares superiores
a 1:1 que indican que el procedimiento restringe la integración de
más silicio. La Figura 11(a) muestra que la morfología
cristalina de una pella formada a partir de Si-HAm
era similar a la observada en las películas finas en cuarzo. La
cerámica comprende partículas redondeadas interconectadas de tamaño
medio 0,2 a 1,0 \mum con un alto grado de porosidad localizada. La
variación de la preparación del compuesto permite la formación de un
intervalo de estructuras microporosas compuesto por partículas de
intervalo de tamaño 0,1 a 2,0 \mum. La Figura 11(b) indica
que los materiales Si-HAm muestran intensa
evidencia de resorción osteoclástica similar a la que se produce en
el hueso natural según se muestra en la Figura 11(c).
El patrón de DRX para polvos preparados usando
Ti como aditivo mostró también que se produce conversión por adición
del Ti. Sin embargo, los resultados fueron más complejos, ya que la
fase predominante de TCP formada fue \beta-TCP
(Figura 12) con el grado de conversión dependiente del soporte usado
con el aditivo. Por otra parte, se produjo una potenciación del
grado de conversión en pulverización y procesamiento del polvo para
formar pellas de cerámica. Los resultados se resumen en la Figura
13. Las Figuras 13(a) y 13(b) muestran respectivamente
los efectos de la adición de titanio sin soporte para polvos y
pellas de cerámica. Sólo se produce una conversión sustancial en
pellas que se formaron por pulverización, prensado y resinterización
del polvo original. La adición de titanio es similar o incluso menos
efectiva cuando se usa 2Me como soporte (Figuras 13(c) y
13(d)). La conversión sustancial a aproximadamente 0,5 mol de
TiO_{2} por mol de HAm se produce en polvos sólo cuando se usa
ACAC como soporte y, de nuevo, esta conversión se produce con más
eficacia en las pellas repulverizadas, Figuras 13(e) y
13(f). Particularmente en las pellas de cerámica, la
composición de fase muestra una fracción sustancial de
\beta-TCP. La microestructura de pellas creadas a
partir de polvos en los que el aditivo era Ti mostraron un tamaño de
partícula de aproximadamente 0,3 \mum.
La interpretación más simple de las diferencias
entre los efectos de aditivos de Si y Ti se basa en la observación
de los efectos de precipitación de aditivos y los cambios observados
en el grado de conversión después de pulverización del polvo y
formación de la pella. En el caso de adiciones basadas en Si, el
grado de precipitación era esencialmente independiente del soporte y
en la formación en pellas de cerámica se produjeron cambios
relativamente menores en el grado de conversión. En contraste, las
adiciones de Ti fueron ineficaces cuando se produjo precipitación
cuando se introdujo el aditivo en la suspensión coloidal de
Ca-P (para sin soporte y 2Me). Las adiciones de Ti
fueron eficaces cuando no se produjo la precipitación (para ACAC) y
la conversión se hizo más intensa pulverizando el polvo para formar
pellas y resinterizando. Esto sugiere que la conversión a partir de
HA a TCP requiere contacto íntimo entre el aditivo y HA,
posiblemente a través de funcionalización superficial de las
partículas de HAm precipitadas en la suspensión coloidal por las
especies de aditivo o adsorción de las especies de aditivo en la
superficie de la partícula de HAm. Cuando el aditivo y HAm
precipitan como especies separadas, la conversión se produce sólo
con un entremezclado físico intenso y tratamiento térmico.
Con fines comparativos, los materiales de
referencia se prepararon por procesamiento térmico equivalente de
polvos disponibles comercialmente (ver Tabla 1) en un intento de
producir cerámica con una composición de fase y morfología
superficial similares. Los polvos comerciales se procesaron como
compuestos puros y en combinación con aditivos selectivos
introducidos como polvos inorgánicos o como especies organometálicas
en un soporte. Los resultados de DRX indican que la conversión de HA
comercial (HAc) no tiene lugar, pero que la fase resultante
primaria es \beta-TCP. La distribución de fase
típica es el 73% de \beta-TCP, el 20% de
\alpha-TCP y el 7% de HA. Estos resultados son
consistentes con la composición de fase predicha por termodinámica
según se observa en las ecuaciones (2) y (3) y se ilustra en la
Figura 8. De igual importancia es que la morfología superficial de
la cerámica preparada a partir de estos polvos muestra una
morfología escalonada o fracturada (Figura 14b) con apenas
interconexión, y un tamaño de partícula de un orden de magnitud
mayor que el observado en pellas de HAm de base coloidal (Figura
14a). La evidencia de una morfología microporosa se restringe a la
región superficial de las partículas. Las pellas preparadas de esta
forma no muestran indicio de resorción por osteoclastos.
La química de estado sólido de los polvos HAc
con aditivos introducidos sugiere que el comportamiento de
conversión en función de la temperatura, humedad y aditivo es
consistente con las ecuaciones (2) a (4). En particular, si tiene
lugar el mezclado físico del aditivo en los polvos HAc, se observa
la fase de \beta-TCP predicha por la termodinámica
química. En comparación, si se produce un mezclado íntimo de un
aditivo de silicio sin precipitar y un coloide
Ca-P, la fase resultante es Si-TCP.
Esta fase no es consistente con las predicciones de termodinámica
del equilibrio, pero está vinculada estrechamente con la presencia
de Si en la retícula Ca-P. Para usar la base de
datos FACT para predecir los límites de fase para transiciones a
este compuesto de Skelite^{TM}, se requerirán nuevos valores para
la energía libre de Gibbs.
El origen del compuesto de Skelite^{TM} y la
confirmación del mecanismo de formación se investigaron usando
técnicas que evalúan la localización del aditivo en las estructuras
de HA o TCP, en un intento por observar la presencia de los
productos de reacción predichos por las ecuaciones (3) y (4).
De modo significativo, en los espectros de DRX
tomados en las composiciones de polvo de base coloidal o mezclado en
las que el aditivo seleccionado era Si no había picos de silicato de
calcio identificables. Esto sugiere que Si forma una fase dispersa o
sustituida dentro de la retícula de fosfato. Autores anteriores [26,
27] han sugerido que el silicato de calcio y
\beta-TCP forman una solución sólida miscible a
altas temperaturas (> 1.350°C) en el intervalo de composición de
interés. Los espectros de DRX comunicados en estos experimentos
anteriores no se correspondían con los de
\alpha-TCP o Skelite^{TM} descritos actualmente,
demostrando así la singularidad de este compuesto. En esta obra,
cuando se mezcló físicamente CaSiO_{3} disponible comercialmente
con polvos de HAc o \beta-TCP (Tabla 1) y a
continuación se sinterizó durante 8 h en crisoles de alúmina en aire
a 1.250°C, los resultados mostraron que CaSiO_{3} nuclea una fase
cristalográfica consistente con el compuesto de Skelite^{TM}
(Si-TCP) (Figura 15). El grado de conversión a
Skelite^{TM} aumenta cuando se incrementa la temperatura de la
reacción. A 1.250°C y más, dependiendo de la cantidad de Si
presente, las mezclas de polvo muestran una tendencia creciente a
formar un fundido, eliminando así la estructura microporosa.
La comparación de tres picos principales en el
espectro de DRX de Skelite^{TM} y \alpha-TCP
entre 2\theta_{Cu} = 30 y 2\theta_{Cu} = 31°, suponiendo una
forma teórica de pico gaussiano con una anchura de 0,225°, muestra
que existe un desplazamiento de aproximadamente 0,1° a 2\theta
inferior en Si-TCP (Figura 16) resultante de un
aumento en los parámetros de la retícula. La presencia de este
importante desplazamiento se confirmó a través del examen estrecho
de la posición del pico de HA presente en los espectros de DRX. El
pico de HA, 2\theta_{Cu} = 31,8°, estaba dentro de 0,01° de lo
predicho por el archivo JCPDS, y con ello se aseguró la calibración
precisa del instrumento. Se produciría un desplazamiento del pico en
los espectros de DRX de \alpha-TCP al 2\theta
inferior si Si^{4+} (RI = 0,26 \ring{A} para NC = 4) sustituye
en sitios de P^{5+} (RI = 0,17 \ring{A} para NC = 4), aunque el
efecto no sería importante, ya que la estructura de retícula está
dominada por los poliedros de oxígeno del TCP. El hecho de que la
reacción de sustitución se produzca a 1.000°C sólo para partículas
coloidales en las que el Si está funcionalizado químicamente en la
superficie sugiere que las cinéticas de la sustitución son muy
lentas en el intervalo de temperatura bajas.
Se realizaron estudios de RMN de ángulo mágico
en polvos de Si-HAm. Las comparaciones se realizaron
con mezclas físicas simples de HAc, \alpha- y
\beta-TCP, CaSiO_{3} y SiO_{2} en proporciones
similares a las fases presentes en los polvos de
Si-HAm. Para Si-HAm, no pudieron
observarse señales de Si en ningunas de las condiciones de medida.
Se usó una comparación minuciosa con señales medidas en CaSiO_{3}
y SiO_{2} amorfo para establecer el nivel mínimo de sensibilidad
al que podían medirse los compuestos o estructuras locales. La
Figura 17 compara espectros de RMN, promediados por señal en 120.000
pulsos, para Si-HAm con lo obtenido de una mezcla
física simple de HAc y el 10% de partes iguales de CaSiO_{3} y
SiO_{2}. La ausencia de toda señal de RMN en el
Si-HAm indica que Si está altamente disperso en toda
la estructura cristalográfica de HAm, de manera que no pudo
identificarse una localización o compuesto claramente
definibles.
La Figura 18 compara espectros de infrarrojos de
polvos sinterizados de (a) HAc, (b) HAm y (c)
Si-HAm. El par de picos encontrados en los números
de onda mínimos cercanos a 600 cm^{-1} indica la presencia de
enlaces similares pero no idénticos. Los espectros para polvos de
HAc y HAm (sin aditivos) eran, por lo demás, generalmente similares.
La adición de silicio causa un estrechamiento sustancial del pico
del tramo P-O y un desplazamiento en su posición de
1.048 a 1.065 cm^{-1} (Figura 19).
Para evaluar estos cambios, se examinaron los
espectros de IR de CaSiO_{3}, CaO, SiO_{2} y
\beta-TCP comercial. El espectro de CaSiO_{3}
muestra una serie de picos distintivos en 717, 563 y 434 cm^{-1}
que no son aparentes en ningún otro de los espectros para polvos de
Si-HAm. El espectro de CaO tiene una secuencia
intensa de bandas por debajo de 463 cm^{-1} que tampoco se observa
en el espectro de Si-HAm. El espectro de SiO_{2}
muestra un pico muy intenso y bien resuelto en 1.104 cm^{-1}
característico del enlace Si-O. Una interpretación
de los espectros de Si-HAm es que la absorción del
enlace Si-O se produce más en los números de onda
inferiores que en el SiO_{2} puro. El desplazamiento aparente en
el tramo P-O puede explicarse por el crecimiento de
un pico Si-O. Es lógico que los picos
Si-O y P-O se produzcan en
posiciones similares, ya que el silicio y el fósforo están situados
uno junto al otro en la tabla periódica y tienen radios iónicos
similares. El hecho de que el pico de P-O parezca
más desplazado indica la formación de un nuevo compuesto de silicio,
Skelite^{TM}.
Un modelo estructural para la sustitución de
silicio basado en el análisis de IR es una retícula cristalina de
material de tipo TCP y tipo HA con dispersión molecular de silicio
por toda la retícula. Esto es consistente con los resultados de RMN
y DRX. El estrechamiento del pico P-O sugiere la
existencia de una distribución menos extensa de tipos de enlaces
P-O dentro de la estructura o un aumento en la
cristalinidad en comparación con el HAm sin aditivos
introducidos.
Las correlaciones significativas con la
bioactividad basada en células y la resistencia a la disolución a un
pH fisiológico normal de 6,4 a 7,3 son la presencia del compuesto
estabilizado de aditivo y la morfología microporosa. La morfología
se tiene en cuenta mediante la sinterización de partículas de tamaño
medio 0,2 a 1,0 \mum. La presencia de una fase de
Si-TCP que es esencialmente insoluble en medios
biológicos a baja temperatura usando silicio como aditivo
introducido es inesperada y se induce por la distribución de Si
sustituido en toda la estructura. Considerando que la estructura
subyacente de las partículas es la aglomeración de gránulos de
intervalo de tamaño de aproximadamente 1 a 20 nm, la dispersión
uniforme del aditivo de silicio y la funcionalización de la
superficie de un gránulo individual se aseguran por permeación de
sol de silicio en todo el aglomerado. El aspecto clave de esta
investigación fue la determinación de que el silicio no induce una
fase de \alpha-TCP resultante de la
descomposición de HA, sino que crea más bien una fase de
Si-TCP, un nuevo compuesto de biomaterial, por
sustitución de silicio en sitios de fósforo. El hecho de que el
silicio induzca un compuesto de Si-TCP puede
explicarse ahora a través de la cristalografía del sistema
calcio-fosfato y de la química de defectos asociada
con la sustitución de silicio en la retícula Ca-P.
Los expertos en la materia comprenderán que como compuesto de la
presente invención se comprenden también otros aditivos que tienen
un radio iónico que es diferente al del silicio según se describe en
el presente documento, pero que pueden sustituir aún en la retícula
Ca-P. Por tanto, el compuesto no se restringe sólo a
silicio como aditivo.
Es importante observar que en estos estudios se
ha seleccionado como término de referencia "radio iónico
efectivo" [34]. Las especificaciones de radio iónico
proporcionadas en el presente documento reflejan el radio iónico
efectivo para números de coordinación de 4, 6 u 8. Es evidente para
los expertos en la materia que, en la práctica de la presente
invención, puede usarse también "radio iónico cristalino" y
puede usarse así para definir especificaciones equivalentes para el
compuesto y la fórmula del compuesto según se describe en el
presente documento. En la Tabla 2 se proporciona un resumen del
radio iónico efectivo y el radio iónico cristalino para varios
elementos.
Cuando se sustituye Si en la retícula de HA, el
radio iónico de Si^{4+} (RI = 0,26 \ring{A} para NC = 4) sugiere
que Si^{4+} puede entrar en sitios de P^{5+} (RI = 0,17
\ring{A} para NC = 4) dentro de los tetraedros de PO_{4}^{3-},
aunque también puede incluirse en sitios de Ca^{2+} (RI = 1,0
\ring{A} para NC = 6). La tensión de la retícula y el defecto de
compensación serán significativamente diferentes en los dos casos y
los efectos de covalencia modificarán sustancialmente el resultado.
Una sustitución a baja temperatura de Si^{4+} en sitios de
P^{5+} crea menos tensión y se adapta bien a la covalencia. La
proporción de radios entre silicio y oxígeno es consistente con la
requerida para la coordinación tetraédrica de silicio en una
retícula de oxígeno. Dicha sustitución requiere la formación de un
solo defecto cargado positivamente para compensación de carga. Un
defecto evidente es un hueco de oxígeno por cada dos iones de
silicio, aunque la energía requerida para desplazar los enlaces
oxígeno-fósforo en un tetraedro de PO_{4}^{3-}
ya formado puede ser sustancial. Teóricamente, la sustitución de un
ión con un radio iónico apropiado y una valencia de \geq 3 en
sitios de Ca^{2+} podría proporcionar también compensación de
carga. Dichos elementos pueden incluir Ce, La, Sc, Y y Zr. Pueden
estar presentes restricciones en el uso de elementos particulares
debido a las aplicaciones particulares para uso como un
biomaterial.
En la formación del compuesto
Si-TCP, el análisis de composición sugiere que la
proporción Ca:P desciende desde aproximadamente 1,67 (HA) a 1,5
(TCP). Esto podría inducirse por (1) la eliminación de calcio de la
retícula, o (2) la introducción de fósforo adicional o un elemento
que sustituya al fósforo. Teóricamente podría producirse una
reducción en el contenido en calcio de la retícula por la formación
de silicato de calcio distribuido en la estructura. Sin embargo, no
puede encontrarse evidencia de silicatos de calcio como compuesto
bien definido ni en los resultados de RMN ni en los de IR. Así, debe
darse una sustitución extensa de silicio que forme una multitud de
sitios P-O sustituidos en la retícula.
En el caso de Ti^{4+}, el radio iónico de (RI
= 0,42 \ring{A} para NC = 4) impide probablemente su sustitución
en sitios de P^{5+} y, por tanto, debe entrar en el cristal en
sitios intersticiales más generales dentro de la retícula. Como el
titanio ha demostrado ser menos eficaz en la modificación de la
estructura cristalina para crear un TCP estabilizado, esto sugiere
que la nucleación de la fase Si-TCP está vinculada
íntimamente con la sustitución de silicio en sitios de fósforo. En
particular, siendo la fase observada en realidad un compuesto de
Ca-P-Si con una estructura
cristalográfica similar pero diferente a la de
\alpha-TCP en vez de \alpha-TCP
puro, resuelve conflictos respecto a la solubilidad reducida del
nuevo compuesto y al diagrama de fases de descomposición
predicho.
La cristalografía del diagrama de fases de
Ca-P se ha estudiado y se ha comparado de forma
extensa [12] en apatitos [28], \beta-TCP [29, 30]
y \alpha-TCP [31]. Se han observado diferencias
significativas entre las estructuras de \alpha- y
\beta-TCP [12, 31] y se han observado semejanzas
igualmente significativas entre \alpha-TCP,
apatitos y compuestos de
calcio-silicio-fosfato a través de
la estructura de glaserita [32]. Un componente primario de la
retícula de fosfatos es la presencia de tetraedros PO_{4}^{3-},
aunque estas estructuras pueden variar considerablemente en toda la
retícula compleja. Por ejemplo, en \alpha-TCP las
distancias P-O varían desde 1,516 a 1,568 \ring{A}
y los ángulos O-P-O varían desde
104,1 a 115,2° [31]. La sustitución de un Si en dichos sitios
implica una diversidad de entornos para dicho aditivo.
Según Elliott [33], el grupo espacial de HA
tiene tres clases de simetría vertical o en columna. Son columnas de
iones Ca^{2+} separados por una mitad del parámetro del eje c a lo
largo de ejes triples que suponen las dos quintas partes de los
iones de Ca^{2+} en la estructura. Estos iones reciben la
designación Ca(1). Los iones Ca^{2+} están unidos entre sí
por tetraedros PO_{4} en los que tres átomos de oxígeno proceden
de una columna y el cuarto procede de una columna adyacente. El
resultado es una red tridimensional de tetraedros PO_{4} con iones
Ca^{2+} en la malla, y canales que contienen el calcio residual,
Ca(2), e iones como OH^{-} que configuran la estructura de
HA.
La estructura \alpha-TCP
comprende también columnas de iones Ca^{2+} y PO_{4}^{3-}
paralelas al eje c [28]. Las columnas son en realidad columnas
anión-anión ..Ca Ca Ca Ca..... y columnas
catión-anión ... PO_{4} Ca PO_{4} \boxempty
PO_{4} Ca PO_{4} \boxempty Ca PO_{4} Ca PO_{4} ... en las
que \boxempty es un hueco [12]. La presencia de este hueco puede
facilitar la creación de huecos O^{2-} en los tetraedros
PO_{4}^{3-} vecinos requeridos para que den cabida a la
sustitución de Si^{4+} en sitios de P^{5+}. Existen columnas
análogas catión-anión en glaserita,
K_{3}Na(SO_{4})_{2}, con la salvedad de que el
hueco está ocupado por un ión K^{+}. Existen estrechas semejanzas
entre las estructuras de glaserita y apatito [26]. La estructura de
apatito puede obtenerse de la de \alpha-TCP por
sustitución de columnas catión-catión en la esquina
de la célula unidad de apatito por columnas de aniones (OH^{-} o
F^{-}). Las restantes columnas de cationes en
\alpha-TCP se convierte en iones Ca(l)
columnares en apatito, mientras que los iones PO_{4}^{3-} y
Ca^{2+} que forman las columnas catión-anión en
\alpha-TCP tienen aproximadamente las mismas
posiciones que los iones PO_{4}^{3-} y Ca(2) en el
apatito. En este análisis tiene importancia que la estructura de
glaserita está relacionada con silico-carnotita
Ca_{5}(PO_{4})_{2}SiO_{4} [30] y
\alpha-Ca_{2}SiO_{4} [31]. Esto es consistente
con el informe de que el sistema
Ca_{2}SiO_{4}-Ca_{3}(PO_{4})_{2}
forma una serie continua de soluciones sólidas a temperaturas
superiores basadas en la estructura de glaserita [27].
En contraste, no existen dichas semejanzas entre
la estructura de HA y \beta-TCP. La estructura de
\beta-TCP es una distorsión de la retícula
principal, Ba_{3}(VO_{4})_{2}, con capas
perpendiculares al eje c. No existen relaciones columnares entre
cationes en la estructura. Dado el tamaño del ión Ca^{2+}, existe
una reducción en el número de tetraedros PO_{4} en la estructura
en comparación con el de la retícula principal y una reducción en el
número de unidades de fórmula dentro de la célula unidad hexagonal.
Existen dos tipos de sitios de Ca en la célula unidad de
\beta-TCP: los conocidos como Ca(5) están
ocupados totalmente, mientras que un conjunto particular de sitios
de cationes conocidos como Ca(4) están ocupados sólo en la
mitad [12]. Al dopar TCP con Mg^{2+} (RI = 0,72 \ring{A} para NC
= 6), el Mg se distribuye primero aleatoriamente en los sitios
Ca(4) y Ca(5), pero posteriormente sólo se sustituye
en los sitios Ca(5). Como Mg^{2+} es menor que Ca^{2+}
(RI = 1,0 \ring{A} para NC = 6) y la distorsión original de la
estructura de Ba_{3}(VO_{4})_{2} se produjo
porque Ca^{2+} es menor que Ba^{2+} (RI = 1,35 \ring{A} para
NC = 6), la estructura de \beta-TCP se estabiliza
con la adición de Mg^{2+} para formar el mineral que aparece de
forma natural, whitlockita [31]. De hecho, la adición de Mg a
\beta-TCP a altas temperaturas tiende a
estabilizar la estructura claramente dentro del intervalo de
\alpha-TCP. En el caso de la adición de un ión
como Ti, el radio iónico ligeramente mayor (RI = 0,61 \ring{A}
para NC = 6) sugeriría que puede adaptarse también por sustitución
en sitios de catión Ca(5) con resultados que son menos
definidos que para Mg^{2+}. Como los defectos de compensación de
carga son necesarios, la estabilización o creación de huecos de
Ca^{2+} en sitios de Ca(4) serviría para este propósito.
Por tanto, el Ti de sustitución debería estabilizar la fase \beta
una vez formado TCP.
Un rasgo del compuesto caracterizado en el
presente documento es que la estructura de Skelite^{TM} sólo se
consigue cuando se produce contacto íntimo entre el precipitado y el
aditivo. Cuando se introduce silicio en polvos ya formados y
activados a temperaturas relativamente bajas, la fase
post-sinterizada resultante es predominantemente
\beta-TCP. En este caso, el silicio desempeña un
papel similar al descrito para el titanio anteriormente y actúa
simplemente reduciendo la actividad de CaO en la descomposición de
HA en los términos de la ecuación (3). En el caso de polvos
coloidales precipitados en estrecha asociación con un aditivo como
silicio, la actividad superficial será alta y se formarán complejos
altamente funcionalizados en la solución y en las interfaces de los
gránulos precipitados. A través de sinterización, se establecerá una
gama de tetraedros de PO_{4}^{3-} y SiO_{4}^{4-} junto con
los huecos de oxígeno necesarios. En este caso, tendrá lugar la
nucleación de la fase Si/P basada en glaserita. Mientras
anteriormente esto se interpretaba como una forma de
\alpha-TCP, en realidad es un compuesto totalmente
diferente con sus propios valores de solubilidad y bioactividad
(Si-TCP). Así, la composición de fase cristalina, la
morfología superficial y la morfología de volumen se originan a
partir del estado aglomerado y químicamente activo en el que se
precipita el material de partida, y el grado en el que este estado
controla la localización en la que se sustituye el catión
Si^{4+}.
De nuevo, aunque el silicio haya sido el más
extensamente estudiado y parezca ser el elemento sustituido
preferido de la invención, es evidente para los expertos en la
materia que cualquier aditivo que pueda entrar y distribuirse por
toda la estructura cristalina de la retícula de fosfato de calcio y
produzca el compuesto de la presente invención puede sustituirse por
silicio. Por tanto, el presente compuesto no se limita sólo a
silicio como elemento sustituido sino que puede incluir también
otros elementos adecuados que tienen un radio iónico adecuado de
aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A} como, por ejemplo, boro. Se
entiende también que en el compuesto de la presente invención pueden
estar presentes otros aditivos, además del silicio o boro. Dichos
elementos pueden formar parte también de la retícula
Ca-P en la que dichos elementos y/o la cantidad de
oxígeno pueden actuar para equilibrar la compensación de carga para
aditivos incorporados en el compuesto. Dichos aditivos pueden
seleccionarse entre el grupo constituido por Ce, La, Sc, Y y Zr.
Se entiende también por los expertos en la
materia que el nuevo compuesto de la presente invención puede
combinarse con un material de fosfato de calcio como hidroxiapatito
de calcio, \alpha-TCP,
\beta-TCP, fosfato de octacalcio, fosfato de
tetracalcio, fosfato de dicalcio, óxido de calcio y otros materiales
similares. La combinación resultante puede estar como una mezcla
física o como una solución sólida. Además, al compuesto de la
presente invención pueden añadirse adicionalmente otros aditivos
como polímeros o microfibras para aumentar la resistencia y la
tenacidad mecánicas. El tamaño de partícula de estos aditivos puede
seleccionarse de manera que el aditivo puede eliminarse a través de
fagocitosis por la acción de macrófagos. Los metales pueden estar
presentes también en combinación con el presente compuesto para
formar estructuras compuestas. Dichas estructuras pretenden estar
comprendidas también en la presente invención.
En resumen, se ha creado y caracterizado
específicamente un nuevo compuesto de biomaterial basado en fosfato
de calcio. Este nuevo biomaterial muestra dos rasgos destacados:
(1) Una composición única creada por la
introducción de aditivos, como silicio, en el precipitado coloidal
para formar por sinterización una fase de fosfato de calcio
estabilizado que comprende el nuevo compuesto.
(2) Una morfología microporosa característica
que procede de la aglomeración de partículas en el precipitado
coloidal y la sinterización del material para producir una red de
partículas interconectadas.
Se revela ahora a través de numerosas pruebas
analíticas difíciles e interpretación de datos complejos que este
compuesto de fosfato de calcio estabilizado es una nueva estructura
de aditivo estabilizado referida como Skelite^{TM} que puede
existir en combinación con HA, \alpha-TCP,
\beta-TCP u otras fases de fosfato de calcio
adecuadas. Se ha caracterizado que este nuevo compuesto tiene la
fórmula
(Ca_{1-w}A_{w})_{i}[(P_{1-x-y-z}B_{x}C_{y}D_{z}O_{j})]_{2},
en el que A se selecciona entre aquellos elementos que tienen un
radio iónico de aproximadamente 0,4 a 1,1 \ring{A}; B, C y D se
seleccionan entre aquellos elementos que tienen un radio iónico de
aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A}; w es mayor o igual que cero
pero menor que 1; x es mayor o igual que cero pero menor que 1; y es
mayor o igual que cero pero menor que 1; z es mayor o igual que cero
pero menor que 1; x + y + z es mayor que cero pero menor que 1; i es
mayor o igual que 2 pero menor o igual que 4; y j es igual a 4 -
\delta, siendo \delta mayor o igual que cero pero menor o igual
que 1. Los términos w y \delta pueden seleccionarse para
proporcionar compensación de carga de los elementos presentes en
el
compuesto.
compuesto.
Una etapa importante de procesamiento implica el
mezclado íntimo de silicio como un aditivo candidato con las
partículas de la suspensión coloidal para asegurar la disponibilidad
local de reactivos. En combinación con la semejanza de los radios
iónicos del silicio y el fósforo, esto crea un entorno favorable
para sustitución de silicio en sitios de fósforo en la retícula
Ca-P y el desarrollo de la estructura de TCP
estabilizada con silicio.
La singular composición no se produce en
ausencia de mezclado íntimo, ya que el efecto de silicio añadido en
estas circunstancias es sólo influir en la actividad de CaO como un
producto de descomposición de HA. Análogamente, el uso de aditivos
compuestos por iones más grandes, como titanio, no tiene cabida en
la retícula en sitios de fósforo, excluyendo así el importante
fenómeno de sustitución de fosfato. En ambos casos, el producto
resultante es, predeciblemente, \beta-TCP.
En vista de la capacidad de Skelite^{TM} para
participar en el procedimiento de remodelación ósea natural, existen
oportunidades importantes para el desarrollo de injertos óseos
sintéticos y productos de reparación ósea que son, de hecho,
bioactivos.
Un injerto óseo sintético que comprenda en la
totalidad o en parte el nuevo compuesto de la presente invención
tiene numerosas aplicaciones en la industria ortopédica. En
particular, existen aplicaciones en los campos de reparación de
traumatismos, fusión espinal, cirugía reconstructora, cirugía
maxilofacial y cirugía dental.
La regla de oro en la industria para tratar
hueso traumatizado es un injerto óseo autólogo, referido comúnmente
como un autoinjerto. Los trasplantes de autoinjertos implican un
procedimiento quirúrgico en el que se toma hueso sano de una parte
alternativa del esqueleto del paciente para reparar áreas de
traumatismo esquelético. Sin embargo, los autoinjertos requieren
procedimientos quirúrgicos dobles: uno para la extracción del
injerto y un segundo para reimplantación en el sitio dañado. Esto
hace el procedimiento muy caro y costoso en tiempo. Adicionalmente,
no es infrecuente que los pacientes sufran posteriormente dolor
crónico en el sitio de obtención del autoinjerto.
Otra técnica de injerto óseo usada ampliamente
es el uso de aloinjerto, un término que hace referencia a un injerto
de tejido de otra persona o animal. En esta situación, se extrae
hueso del donante y se implanta en el paciente. Los aloinjertos son
propensos a varias consecuencias negativas. Por ejemplo, el uso de
aloinjerto de un animal que no sea un ser humano conlleva
posibilidades de infección entre especies y rechazo inmunológico.
Incluso el aloinjerto de origen humano, que se usa más a menudo que
el tejido animal, expone al receptor del implante a las
posibilidades de rechazo y enfermedad.
El uso de Skelite^{TM} elimina el dolor y los
costes asociados con el procedimiento de obtención de hueso
requerido en trasplantes de autoinjerto. Por otra parte, como
Skelite^{TM} se genera en un laboratorio y es completamente
sintético, elimina la posibilidad de transmisión de infección y
enfermedad, además de eliminar fuentes de rechazo inmunológico por
el paciente.
Skelite^{TM} satisface la necesidad de un
material de reconstrucción ósea versátil. Su capacidad para
estimular inmediatamente el crecimiento local de hueso natural
proporciona estabilidad y rápida integración, mientras que el
procedimiento de remodelación ósea basado en células normales del
cuerpo reabsorbe lentamente y sustituye el implante con hueso
natural. Esto elimina las preocupaciones sobre compatibilidad a
largo plazo y durabilidad asociadas a tecnologías actuales de
implante artificial.
Los productos formados con Skelite^{TM}
implicarán diferentes configuraciones para abordar los requisitos de
aplicaciones particulares. Por ejemplo, los productos basados en
Skelite^{TM} pueden fabricarse como polvo fino o grueso, pellas,
piezas conformadas en tres dimensiones, estructuras macroporosas,
películas finas y recubrimientos. Además, estos productos podrían
contener potencialmente un factor de crecimiento óseo integrado para
acelerar la recuperación a corto plazo.
El uso de Skelite^{TM} en una configuración
macroporosa permite que la estructura porosa abierta actúe como
andamiaje para la integración de nuevo tejido óseo. La estructura
macroporosa se forma por el recubrimiento del compuesto sobre un
polímero reticulado y posteriormente por eliminación del polímero a
través de pirólisis. La estructura macroporosa comprende una
construcción de célula abierta con huecos interconectados que tiene
un tamaño de poro de 50 a 1.000 micrómetros aproximadamente. Debido
a este diseño, Skelite^{TM} es el sustituto óseo ideal para
implantación en sitios de defectos en los que se requieren medidas
especiales para estimular nuevo crecimiento óseo para conectar áreas
de pérdida importante de tejido debida a traumatismo o intervención
quirúrgica. El solicitante ha identificado dos enfoques primarios
para el uso clínico de dicho producto: implantación directa e
ingeniería de tejidos.
El enfoque más sencillo es implantar
directamente el andamiaje de Skelite^{TM} en la posición del
traumatismo esquelético en la que las propiedades bioactivas del
compuesto de biomaterial estimulan el mecanismo de reparación ósea
natural en el cuerpo. Una vez completo el procedimiento inicial de
curación, se sustituye progresivamente el andamiaje de
Skelite^{TM} con hueso natural como parte del procedimiento de
remodelación ordenada del cuerpo.
Son posibles versiones híbridas de productos
basados en Skelite^{TM} en los que se incorporan factores de
crecimiento óseo en el andamiaje como procedimiento posterior a la
fabricación o en el momento de cirugía. La disponibilidad del factor
de crecimiento en el sitio de reparación aumenta la velocidad de
formación de hueso nuevo, mejorando así el tiempo de recuperación
del paciente y reduciendo los costes globales de atención
sanitaria.
El concepto que subyace a la aplicación de
ingeniería de tejidos es extraer células óseas del esqueleto del
paciente usando una técnica de aspiración de médula ósea
establecida, y a continuación introducir cuidadosamente las células
recogidas (siembra celular) en la estructura de células abiertas del
andamiaje de Skelite^{TM} en una instalación de biotecnología
estéril. A continuación se incuban las células y el andamiaje de
manera que las células tengan la oportunidad de multiplicarse y
empezar a llenar el andamiaje con nueva matriz mineralizada.
Después de varias semanas, el implante biológico está preparado para
su implantación de nuevo en el paciente. Este procedimiento de
crecimiento óseo de biotecnología se denomina "ingeniería de
tejidos", y el procedimiento sirve para potenciar la capacidad de
los cirujanos de reconstruir zonas del esqueleto gravemente
comprometidas. Una vez integrado con éxito en el sitio de
reparación, el implante de Skelite^{TM} se remodela posteriormente
en hueso natural por la actividad permanente de las células
óseas.
Un refinamiento de este enfoque es extraer
selectivamente y cultivar en cultivo celular sólo células
precursoras especiales denominadas células madre mesenquimáticas
(CMM). Para que estas células se mantengan sanas durante el
procesamiento biológico, necesitan acoplarse a un soporte físico
adecuado. Además, el rendimiento de las células se beneficia de la
adición de factores de crecimiento óseo orgánicos. Skelite^{TM} es
un soporte adecuado, ya que permite la integración de factores de
crecimiento óseos y el acoplamiento de CMM especializadas. Además,
después de la implantación y la recuperación del paciente, se
remodela posteriormente el andamiaje de Skelite^{TM} en hueso
natural.
El uso de Skelite^{TM} en aplicaciones de
implantación directa o ingeniería de tejidos tiene importantes
ventajas sobre el uso de material de injerto óseo de fuentes
naturales, y en consecuencia los productos de Skelite^{TM} tienen
el potencial de sustituir al procedimiento de autoinjerto como
estrategia de tratamiento preferida del cirujano ortopédico.
Las ventajas clave de los productos implantables
formados a partir del material de Skelite^{TM} son:
- Estimula inmediatamente el crecimiento local
natural del hueso en el sitio implantado, proporcionando así
fácilmente estabilidad e integración total.
- Asegura la biocompatibilidad y la eficacia a
largo plazo.
- Actúa como un andamiaje bioactivo para su uso
en aplicaciones avanzadas de ingeniería de tejidos.
- Elimina el coste y el dolor crónico asociado a
los dobles procedimientos quirúrgicos requeridos en trasplantes de
autoinjerto tradicionales.
- Elimina los riesgos de rechazo inmunológico y
transmisión de infección.
- Cumple las necesidades de diversas
aplicaciones ortopédicas, ya que el producto está disponible en
diferentes configuraciones.
- Permite el uso de factores de crecimiento que
pueden aumentar aún más la velocidad de curación del hueso natural y
la posterior remodelación.
- Proporciona un medio para suministro de
fármacos de liberación controlada.
- Desaparece naturalmente a través del
procedimiento de remodelación ósea del cuerpo una vez completa la
función terapéutica.
El biomaterial Skelite^{TM} puede usarse
también para la incorporación de productos farmacéuticos
seleccionados en el compuesto para posterior potenciación de los
procedimientos de curación y remodelación ósea. A este respecto,
pueden liberarse de forma predecible productos farmacéuticos que se
hayan incorporado en los productos basados en Skelite^{TM} en el
sitio de implantación y, con ello, estar disponibles para ayudar al
procedimiento de regeneración ósea. El biomaterial Skelite^{TM}
puede diseñarse también como un vehículo de liberación lenta para
compuestos farmacéuticos apropiados.
Los candidatos primarios para incorporación en
productos basados en Skelite^{TM} son factores de crecimiento óseo
seleccionados. Estas proteínas se han identificado como críticamente
importantes para cultivar y mantener tejido óseo sano. En
particular, cuando se aplican en el sitio de hueso traumatizado, se
potencia el crecimiento natural del hueso con una mejora
correspondiente en la respuesta terapéutica global. Sin embargo, se
requiere un sistema de soporte compatible para suministrar dichos
productos biológicos terapéuticos en el sitio y garantizar la
liberación local de concentraciones apropiadas del fármaco. Los
estudios de implantes han demostrado que los productos formados a
partir del biomaterial Skelite^{TM} son adecuados para su uso como
soportes de fármacos. Los expertos en la materia comprenderán que en
el compuesto de Skelite^{TM} pueden incorporarse también otros
productos farmacéuticos como, por ejemplo, antibióticos que pudieran
ayudar en el procedimiento de curación del hueso.
A través de un procedimiento de aplicación de
líquido, el material Skelite^{TM} puede recubrirse en los
implantes ortopédicos y dentales para mejorar y promover fijación de
hueso natural y para mejorar la estabilidad del implante a largo
plazo. Dicho recubrimiento de aproximadamente 0,1 a 10 \mum actúa
en la interfaz con el propio tejido del paciente para promover
crecimiento de hueso natural durante las semanas que siguen
inmediatamente a la cirugía, y a continuación se sustituye
progresivamente por la actividad permanente de las células óseas una
vez completado el procedimiento inicial de curación. El resultado es
una unión intensa entre el implante y el hueso del hospedador. Éste
no es el caso de los recubrimientos de implantes convencionales de
fosfato de calcio en los que el recubrimiento biológicamente inerte
está sujeto a desprendimiento (deslaminación) mecánico del sustrato
metálico, causando fallos potencialmente catastróficos del
implante.
Las ventajas clave de un recubrimiento de
implante formado a partir de material Skelite^{TM} son:
- Promueve un rápido crecimiento óseo natural
durante el periodo de recuperación y después se sustituye
progresivamente a través del procedimiento de remodelación ordenada
del cuerpo.
- Elimina el recubrimiento como una fuente
potencial de fallos a largo plazo y reduce el riesgo para el
paciente de incurrir en una cirugía de revisión costosa y
complicada.
- Reduce el tiempo de recuperación del paciente
y los costes asociados de atención sanitaria.
- Permite una unión intensa directamente entre
el implante y el hueso natural del paciente.
- Implica un procedimiento de fabricación basado
en un procedimiento de aplicación de líquido que permite una
cobertura total del dispositivo, incluyendo geometrías superficiales
complejas.
Los ejemplos se describen con fines de
ilustración y no pretenden limitar el ámbito de la invención. Los
ejemplos ejemplifican aspectos de la invención para proporcionar un
compuesto de Skelite^{TM} que es una estructura de aditivo
estabilizado que tiene características físicas únicas y es
totalmente biocompatible con tejido óseo natural.
Los procedimientos de química sintética y
química orgánica referidos pero no descritos explícitamente en esta
descripción y los ejemplos se comunican en la bibliografía
científica y son bien conocidos para los expertos en la materia.
Se creó una solución de nitrato de calcio
disolviendo 4,72 g de Ca(NO_{3})_{2} en 80 ml de
una solución de DDH_{2}O que contenía aproximadamente 3 ml de
NH_{4}OH al 30%. Análogamente, se preparó una solución de fosfato
de amonio disolviendo 1,38 g de NH_{4}H_{2}PO_{4} en 192 ml de
una solución de DDH_{2}O que contenía aproximadamente 71 ml de
NH_{4}OH al 30%. El pH de las soluciones finales era
aproximadamente 11. Se añadió gota a gota la solución de fosfato de
amonio en la solución de nitrato de calcio para formar un
precipitado de fosfato de calcio. Al terminar la reacción, se
envejecieron la solución y el precipitado durante un periodo de 24
horas. Después de envejecimiento, se centrifugaron 240 ml de la
solución que contenía el precipitado durante 20 minutos a 500 rpm.
Sin perturbar los sedimentos, se desecharon 180 ml de sobrenadante
del frasco. A continuación se volvieron a suspender los sedimentos
por rotación del frasco en un agitador orbital durante una hora.
La suspensión coloidal de Ca-P
resultante puede usarse en una diversidad de preparados
adicionales.
Siguiendo los procedimientos para la formación y
envejecimiento de la suspensión coloidal del Ejemplo 1, se procesó
el coloide hasta la fase de reducción de volumen por centrifugado.
Se secó el precipitado durante aproximadamente 5 horas a 100°C y se
sinterizó durante una hora en un crisol de alúmina abierto al aire a
una temperatura de 1.000°C. Se formó un polvo fino a través de
pulverización mecánica del material sinterizado en un mortero y maja
motorizado (Retsch Modelo RM 100 EE.UU.).
Siguiendo los procedimientos para la formación y
envejecimiento de la suspensión coloidal del Ejemplo 1, se procesó
el coloide hasta la fase de reducción del volumen por centrifugado.
Para conservar las características de sol coloidal, se introdujo el
aditivo de silicio como un precursor organometálico de
sol-gel en un soporte orgánico. El precursor era
ortosilicato de tetrapropilo
(Si(OC_{3}H_{7})_{4} o TPOS) u ortosilicato de
tetraetilo (Si(OC_{2}H_{5})_{4} o TEOS). La
adición se realizó creando un sol usando un soporte precursor como
2-metoxietanol (CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OH o 2Me) o
2,4-pentanodiona (CH_{3}COCH_{2}COCH_{3} o
ACAC). La acción del soporte era asegurar que el aditivo no
precipitaba por adición a una solución acuosa que tenía un pH
similar al de la suspensión coloidal de Ca-P. Esto
aseguraba que el aditivo se mezclara uniformemente dentro del
coloide para crear un único precipitado en vez de dos precipitados
distintos. Se examinó el precipitado del aditivo en un experimento
separado con soluciones acuosas. Para los compuestos de silicio, el
precipitado era mínimo para 2Me, ACAC e incluso si no se empleaba
soporte. Se secó el precipitado con silicio introducido durante
aproximadamente 5 horas a 100°C y se sinterizó durante una hora en
un crisol de alúmina abierto al aire a una temperatura de 1.000°C.
Se formó un polvo fino a través de pulverización mecánica del
material sinterizado en un mortero y maja motorizado (Retsch Modelo
RM 100 EE.UU.). La presencia del aditivo en la cerámica sinterizada
se verificó mediante análisis químico en húmedo.
Siguiendo los procedimientos para la formación y
envejecimiento de la suspensión coloidal del Ejemplo 1, se procesó
el coloide hasta la fase de reducción del volumen por centrifugado.
Para conservar las características de sol coloidal, se introdujo el
aditivo de titanio como un precursor organometálico de
sol-gel en un soporte orgánico. El precursor era
n-propóxido de titanio
(Ti(OC_{3}H_{7})_{4}). La adición se realizó
creando un sol usando un soporte de precursor como
2-metoxietanol (CH_{3}OCH_{2}CH_{2}OH o 2Me) o
2,4-pentanodiona (CH_{3}COCH_{2}COCH_{3} o
ACAC). Se usó ACAC en particular por su fuerte acción quelante. Se
examinó el precipitado del aditivo en un experimento separado con
soluciones acuosas. Para n-propóxido de titanio, el
precipitado del aditivo tuvo lugar para sin soporte y 2Me, pero no
para ACAC. Se secó el precipitado con titanio introducido durante 5
horas aproximadamente a 100°C y se sinterizó durante una hora en un
crisol de alúmina abierto en aire a una temperatura de 1.000°C. Se
formó un polvo fino a través de pulverización mecánica del material
sinterizado en un mortero y maja motorizado (Retsch Modelo RM 100
EE.UU.). La presencia del aditivo en la cerámica sinterizada se
verificó mediante análisis químico en húmedo.
Se formaron pellas de cerámica a partir de polvo
previamente sinterizado que se había preparado según los Ejemplos 3,
4 ó 5, usando una pequeña cantidad de la suspensión coloidal
concentrada mezclada en el polvo sinterizado como agente
aglutinante. Los polvos se presionaron uniaxialmente en pellas con
una presión de 1 x 10^{8} N/m^{2} (15.000 psi). Se sinterizaron
las pellas finales durante una hora en aire a una temperatura de
1.000°C para crear componentes cerámicos con las características
deseadas. Después de procesamiento térmico, la pella era
aproximadamente de 1,5 g/cm^{3}, y la pella mostraba una
microporosidad uniforme por toda la estructura.
Se tamizó polvo sinterizado que se había
preparado según los Ejemplos 3, 4 ó 5 usando un agitador de tamiz
motorizado (Retsch Modelo AS200 BASIC, EE.UU.). Se recogió polvo que
tenía un tamaño de partícula de malla de -325 y posteriormente se
suspendió en agua para formar una suspensión espesa. Se recubrieron
completamente las superficies interiores y exteriores de una pieza
preformada de espuma de poliuretano (reticulada) de célula abierta
sumergiendo la espuma en la suspensión espesa. A continuación se
dejaron secar los componentes recubiertos con solución espesa y
posteriormente se sinterizaron a 1.000°C durante 1 hora. Durante el
procesamiento térmico, se eliminó la espuma de la estructura a
través de pirólisis. De modo importante, la forma del componente
cerámico final reproduce la forma original de la espuma, incluyendo
la estructura de célula abierta.
En la preparación de estos componentes, se
seleccionó la densidad de poro de la espuma para producir el tamaño
de poro requerido en la cerámica. Los tamaños de poro típicos
preparados estaban en el intervalo de 45 a 80 poros por pulgada (18
a 31 poros por cm). Se trató el recubrimiento de la espuma para
asegurar una cobertura completa de la espuma sin obstruir las
células. Se seleccionaron la duración y temperatura del
procesamiento térmico para asegurar la pirólisis de la espuma y
obtener las propiedades físicas deseadas de la estructura
macroporosa resultante.
Dependiendo de los requisitos de la aplicación,
se esterilizó el polvo del Ejemplo 4 o la estructura macroporosa del
Ejemplo 7 usando óxido de etileno o una técnica de esterilización
similar con dispositivo médico homologado. En una caperuza de flujo
laminar, se preparó un volumen de fármaco líquido según los
requisitos de dosificación. En el caso del agente BCSF^{TM} (Bone
Cell Stimulating Factor, factor de estimulación de células óseas),
esto requería la adición de solución salina normal estéril (NaCl al
0,9%) a partes alícuotas almacenadas liofilizadas previamente del
fármaco, a temperatura ambiente. Después de reconstitución, se
mezcló el fármaco por agitación suave con el polvo o se dispensó
lentamente sobre la superficie de la estructura macroporosa.
Reconociendo la avidez natural de la proteína
del material biocerámico, se dejó un periodo de 5 minutos para la
percolación del fármaco y la unión al polvo o a la estructura
macroporosa. Después de este periodo, el preparado estaba listo para
administración directa al paciente como dispositivo terapéutico o
para uso como un andamiaje de ingeniería de tejidos.
En el caso de administración terapéutica del
preparado basado en polvo, se inyectó un volumen predeterminado de
la suspensión (polvo más agente farmacéutico acoplado)
percutáneamente en el sitio esquelético deseado.
En el caso de administración terapéutica de
estructuras macroporosas, se requirió intervención quirúrgica para
implantar el dispositivo en sitios esqueléticos para efectuar la
reparación ósea subsiguiente.
Los materiales HA disponible comercialmente
(HAc), \alpha-TCP, \beta-TCP,
silicato de calcio y sílice recogidos en la Tabla 1 (a continuación)
se usaron como estándares de referencia para las técnicas analíticas
realizadas en la evaluación de los materiales HAm y
Si-HAm preparados internamente descritos en este
estudio.
Se adquirieron espectros de difracción de rayos
X (DRX) de películas finas usando una técnica de ángulo de reflexión
(GA-DRX) con un ángulo de incidencia \theta = 2°,
mientras que los polvos se examinaron usando geometría convencional
\theta-2\theta. La fuente fue un generador DRX
de ánodo rotatorio Rigaku de 12 kW acoplado con un objetivo de Cr
para una resolución de picos mejorada. La geometría de ángulo de
reflexión redujo de modo significativo la contribución del
sustrato. Por comodidad de comparación con otra bibliografía, todos
los espectros se convirtieron en los esperados para un ánodo de Cu
usando la siguiente relación: sen(\theta_{Cu}) =
(\lambda_{Cu}/\lambda_{Cr})sen(\theta_{Cr}), en
la que \lambda_{Cu} = 1,54056 \ring{A} y \lambda_{Cr} =
2,28970 \ring{A}. La composición de fase se determinó por
comparación de los espectros adquiridos con picos identificados en
la base de datos del Joint Committee on Powder Diffraction
Standards (JCPDS) de normalización [20]. De particular relevancia
para este estudio son los espectros de DRX de HA (JCPDS
#9-432), \alpha-TCP (JCPDS
#9-345) y \beta-TCP (JCPDS
#9-169). Después de la recogida de datos de DRX, se
restó el ruido de fondo y se calcularon las intensidades integradas
de picos distinguibles como HA, \alpha-TCP o
\beta-TCP. Estos valores se usaron a continuación
para determinar la composición de fase porcentual (más o menos el
5%).
Se realizaron microscopia óptica, microscopia de
barrido electrónico (MEB, usando un JEOL JSM 840) y microscopia
electrónica de transmisión (MET, usando un Philips CM20) para
evaluar la morfología superficial y de volumen. Se llevó a cabo un
análisis químico de las muestras mediante procedimientos químicos
húmedos y análisis de activación de neutrones. Se aplicaron
experimentos de resonancia magnética nuclear (RMN) en ^{29}Si
usando un espectrómetro Bruker NMR CXP 200 MHz con giro de ángulo
mágico usando una anchura de pulso de 5 ms y un retardo de pulso de
20 s. La espectroscopia de infrarrojos (IR) de polvos con uso de una
técnica de pellas de KBr usó un espectrómetro BOMEM
MB-120. Se pulverizaron y prensaron aproximadamente
2 mg de muestra y aproximadamente 200 mg de KBr en una matriz de 6
mm de diámetro a 10 toneladas durante 1 minuto para producir discos
uniformes para su análisis.
Se realizó un análisis de tamaños de partículas
del coloide Ca-P en varias fases del procesamiento
por observación de luz láser de He-Ne de 633 nm
difundida en diversos ángulos. Se prepararon las muestras añadiendo
10 gotas de la solución precipitada a 4 ml de agua amoniacal (una
parte de NH_{4}OH al 30% mezclada con cinco partes de agua) que
tenía un pH mayor que 10. Los resultados de estas suspensiones eran
reproducibles para muestras equivalentes y estables con el tiempo.
Se ajustó el espectro de potencia de la luz difundida en un ángulo
conocido según una distribución lorentziana y se analizó mediante
procedimientos estándar usando una viscosidad de solución de 8,9 x
10^{4} kg\cdotm^{-1}\cdots^{-1} y un índice de refracción
de 1,3312 [21, 22].
Aunque en el presente documento se han descrito
en detalle formas de realización preferidas, los expertos en la
materia entienden que pueden realizarse variaciones en las mismas
sin apartarse del ámbito de la invención según se define en las
reivindicaciones adjuntas.
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\newpage
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Claims (31)
1. Un compuesto de fosfato de tricalcio de
biomaterial biorreabsorbible que comprende calcio, oxígeno y
fósforo, en el que una parte de al menos uno de dichos elementos
está sustituida por un elemento que tiene un radio iónico de
aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A}.
2. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 1, en el que una parte del fósforo está sustituida
por al menos un elemento que tiene un radio iónico de
aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A}.
3. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 2, que comprende además un elemento adicional que
tiene una carga efectiva para compensar cualquier desequilibrio de
carga resultante de la sustitución parcial de fósforo.
4. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicho elemento es silicio.
5. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 1 ó 4, en el que dicho compuesto tiene una estructura
microporosa.
6. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 5, en el que dicho compuesto se forma como una
estructura macroporosa que comprende una construcción de célula
abierta con huecos interconectados que tienen un tamaño de poro de
aproximadamente 50 a 1.000 micrómetros.
7. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 6, en el que dicha estructura microporosa se forma
recubriendo dicho compuesto sobre un polímero reticulado y
eliminando posteriormente dicho polímero mediante pirólisis.
8. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 5, en el que dicho compuesto tiene una estructura
nanoporosa.
9. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto exhibe simetría
pseudorrómbica monoclínica y está en el grupo espacial monoclínico
p2_{l}a.
10. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 1 ó 2, en el que dicho compuesto se reabsorbe por la
actividad celular de osteoclastos y promueve la generación de nueva
matriz ósea mineralizada por la actividad de osteoblastos.
11. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 10, en el que dicho compuesto se sustituye
progresivamente por hueso natural in vivo.
12. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 10, en el que dicho compuesto es esencialmente
insoluble en medios biológicos a pH fisiológico humano de 6,4 a
7,3.
13. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 1 ó 2, en el que la proporción atómica
calcio-fósforo está en el intervalo de 1,5 a
1,67.
14. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 1, en el que dicho elemento es boro.
15. Una composición de biomaterial que
comprende el compuesto como se reivindica en cualquiera de las
reivindicaciones precedentes y que comprende además un material de
calcio seleccionado entre hidroxiapatito de calcio,
\alpha-TCP, \beta-TCP, fosfato
de octacalcio, fosfato de tetracalcio, fosfato de dicalcio y óxido
de calcio.
16. Una composición de biomaterial que
comprende el compuesto de biomaterial como se reivindica en la
reivindicación 15 y que comprende además colágeno.
17. Un compuesto de biomaterial que tiene la
fórmula:
(Ca)_{i}{(P_{1-x-y-z}B_{x}C_{y}D_{z})O_{j}}_{2}
en el que B, C y D se seleccionan entre aquellos elementos que
tienen un radio iónico de aproximadamente 0,1 a 0,4 \ring{A};
X es mayor o igual que cero pero menor que
1;
Y es mayor o igual que cero pero menor que
1;
Z es mayor o igual que cero pero menor que 1; x
+ y + z es mayor que cero pero menor que 1;
i es mayor o igual que 2 pero menor o igual que
4, y
j es igual a 4 - \delta, en el que \delta es
mayor o igual que cero pero menor o igual que 1.
\newpage
18. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 17, en el que \delta se determina por compensación
de carga de los elementos presentes en el compuesto.
19. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 17 ó 18, en el que B es silicio.
20. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 17 ó 18, en el que B es boro.
21. Un compuesto de biomaterial según la
reivindicación 17, en el que dicho compuesto se selecciona entre el
grupo consistente en
Ca_{3}(P_{0,750}Si_{0,25}O_{3,875})_{2} y
Ca_{3}(P_{0,9375}Si_{0,0625}O_{3,96875})_{2}.
22. Una composición de biomaterial que
comprende el compuesto de biomaterial como se reivindica en
cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 y que comprende además al
menos un material de calcio seleccionado entre el grupo consistente
en hidroxiapatito de calcio, \alpha-TCP,
\beta-TCP, fosfato de octacalcio, fosfato de
tetracalcio, fosfato de dicalcio y óxido de calcio.
23. Una composición de biomaterial según la
reivindicación 22, en la que B es silicio y en la que dicho
compuesto está mezclado con hidroxiapatito de calcio en una
proporción de aproximadamente 20:80 a 80:20.
24. Una composición de biomaterial según la
reivindicación 22, en la que dicha composición comprende
adicionalmente un aditivo para aumentar la tenacidad y resistencia
mecánica de dicha composición de biomaterial.
25. Una composición de biomaterial según la
reivindicación 22, en la que dicha composición existe como una
mezcla física o una solución sólida.
26. Una composición según la reivindicación 22,
en la que la composición existe como un polvo fino o grueso, pellas,
piezas conformadas tridimensionales, estructuras macroporosas y
recubrimientos.
27. Una composición según la reivindicación 22,
en la que dicha composición se reabsorbe por la actividad celular de
osteoclastos y promueve la generación de nueva matriz ósea
mineralizada por la actividad de osteoblastos.
28. Una composición según la reivindicación 22,
en la que dicha composición se usa como un soporte y comprende
adicionalmente un agente farmacéutico.
29. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14 ó 17 a 21 o una composición según una
cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 ó 22 a 28 para su uso
como un medicamento.
30. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 ó 17 a 21, o una composición según
una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 ó 22 a 28 en la
fabricación de un medicamento para tratar dolencias clínicas
relacionadas con el hueso.
31. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 14 ó 17 a 21, o una composición según
una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 16 ó 22 a 28 en la
fabricación de un medicamento para sustituir hueso natural en sitios
de cirugía esquelética en hospedadores humanos y animales; o para
reparar grandes espacios esqueléticos segmentales y fracturas no
consolidadas que proceden de traumatismo o cirugía en hospedadores
humanos y animales; o para ayudar a la unión de prótesis
implantables en sitios esqueléticos y para mantener la estabilidad
a largo plazo de dichas prótesis en hospedadores humanos y animales;
o para proporcionar andamiaje de ingeniería de tejidos para
sustitución ósea en hospedadores humanos y animales.
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