JP6478993B2 - バイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料 - Google Patents
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Description
Surfaces", 2009, Langmuir 25(9), 5018-5025および"Molecular Dynamics Simulation of the Early Stages of Nucleation of Hydroxyapatite at a Collagen Template", Crystal Growth Design, 2012, 12, 756-763において、ヒトの体温では、ヒドロキシアパタイトのコーラゲン繊維への核形成および結合は、コラーゲンアミノ酸構成要素であるグリシン、プロリンおよびヒドロキシプロリンのさまざまな部位、すなわち、結晶面(0001)および
上で行われ得、結晶面
上での結合が好ましいことを示している。このことは、人体において、コラーゲン繊維およびそのアミノ酸構成要素の構造は、ヒドロキシアパタイトの結晶構造に正確に対応する基質を与えることを証明しているため、骨形成は、エピタキシャル成長経路に従って、ヒドロキシアパタイト結晶とコラーゲン繊維とを相互結合させる。このエピタキシャル成長経路は、熱力学的に有利であり、最も低いエネルギー構成が得られる。
したがって、本発明は、新規のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料であって、該複合材料は、少なくとも部分的に繊維状のコラーゲン足場を含み、該コラーゲン足場は、円偏光二色性分光法によって示されると、三重螺旋性を有する成熟天然コラーゲン繊維を含み、該成熟天然コラーゲン繊維は、ナノ結晶ヒドロキシアパタイトのエピタキシャル成長した結晶によって少なくとも部分的に被覆されていることにより、該エピタキシャル成長したナノ結晶は、ヒトの骨塩と同じ形態およびヒトの骨塩と同じサイズ、すなわち、30〜50nmの長さおよび14〜25nmの幅を有する、バイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料に関する。
コラーゲン足場とヒドロキシアパタイトナノ結晶との、天然骨のように強いエピタキシャル結合により、本発明の合成または部分的に合成のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料は、優れた機械的特性、とりわけ機械的ストレスに対する高い耐性、特に高い耐トルク性(少なくとも30Ncm、一般的に約60Ncm)、高い圧縮強度および高い弾性を有している。その優れた機械的特性により、本発明のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料の成形体は、とりわけ身体の骨部分上で、ねじ込み可能であるとともに、機械的ストレス下で体積を永続的に保つ。このため、大きな骨欠損を修復するのに理想的に適合されている。
バイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料の、ヒト対象または動物における欠損部位での骨形成、骨再生、骨修復および/または骨置換のためのインプラントまたはプロテーゼとしての使用と、
バイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料を移植することによる、ヒト対象または動物における欠損部位での骨形成、骨再生、および/または骨修復を促進する方法とに関する。
a) 円偏光二色性分光法によって示されると、三重螺旋性を有する成熟天然コラーゲン繊維を含む、少なくとも部分的に繊維状のコラーゲン足場を、飽和Ca2+/HxPO4 (3−x)の飽和水溶液に浸漬して、複合インプラント材料の形成プロセスを実施することにより、該成熟天然コラーゲン繊維上にエピタキシャル成長したヒドロキシアパタイトナノ結晶を形成するステップを含み、該エピタキシャル成長したナノ結晶は、ヒトの骨塩と同じ形態および同じサイズを有しており、該プロセスはさらに、
b) 該水溶液から固形物を分離し、水洗し、乾燥させることによって、エピタキシャル成長したヒドロキシアパタイトナノ結晶の形成を停止するステップと、
c) ステップb)により得られた、分離し、乾燥させた物質を任意に殺菌するステップとを含む、プロセスに関する。
以下の説明は、次の図面を参照されるとよりよく理解されるであろう。
a) Bio-Gide(登録商標)由来の円柱形繊維状コラーゲン足場の調製
乾燥、圧密させた円柱形片の調製
超遠心ミルを用いて、Bio-Gide(登録商標)膜(ガイストリヒ・ファーマ・アーゲー、スイス)を微細に粉砕し、2.0mmふるいでふるいにかけた。0.2gのふるい分けしたコラーゲンを5mlの99.9%エタノールに入れ、このコラーゲンの塊をピンセットで24ウェルプレートの1つのウェルに入れ、2.0mm直径のテフロン(登録商標)シリンダで圧密した後、2.0mm直径のスエージ工具でウェルから抽出し、化学フード(chemistry hood)内で4時間乾燥させた。これらの操作を並行して6回実施し、乾燥、圧密させたコラーゲンの6つの円柱形片を得た。
3.571mlのEDC(1−エチル−3−[3−ジメチルアミノプロピル]カルボジイミド塩酸塩)エタノール溶液を100mlメスフラスコ内にピペットで移し、容積を99.9%エタノールで最終的に100mlにした後、200ml抽出フラスコ内に注ぎ入れ、これに上記で得た乾燥コラーゲンの6片を加えた。エタノールを乾燥器中真空下で1分間蒸発させた後、この乾燥器を大気圧に晒した。水平振とう器を用いて、混合物を110rpmで10分間撹拌下で架橋させた。EDC溶液を傾瀉し、コラーゲン円柱形片を200mlビーカー内に入れ、これに100mlのPBS(リン酸緩衝溶液)を加えて、真空下1分間で除去した。コラーゲン円柱形片を100mlのPBSにより50rpmで5分間撹拌下で洗浄し、このPBSを真空下で蒸発させずに傾瀉した。このプロセスを2回繰返した。コラーゲン円柱形片を100mlの99.9%エタノールにより50rpmで5分間撹拌下で洗浄し、このエタノールを真空下で蒸発させずに傾瀉し、このプロセスを2回繰返した。コラーゲン円柱形片を撹拌なしで100mlのジエチルエーテルにより洗浄し、化学フード内で14時間乾燥させた。
倍率5000倍のSEM(走査電子顕微鏡法)顕微鏡写真上でソフトウェアPhenom Pro(オランダ、ディレンバルグ通り9E、5652 AM アイントホーフェン(Dillenburgstraat 9E, 5652 AM Eindhoven)、フェノムワールド社(Phenom World)より市販のFEI Phenom Pro Tabletop SEM S/N: 0342; Phenom Pro Suite V. 1.1.0.920; Phenom Application System PW-220-001; Phenom Fribremetric PW-210-001)を使用した画像分析によって決定された、円柱形コラーゲン足場の(円偏光二色性分光法によって示される)三重螺旋性を有する成熟天然コラーゲン繊維の%は、約90%であった。
コラーゲンスポンジの調製:
EP−B1−810888の実施例1に記載されるように、再吸収可能な細胞外スポンジ状コラーゲンマトリクスを、新たに屠殺したブタの凍結した軟骨から、脱脂後、塩基処理および酸処理を行うことによって調製した。該マトリクスは、免疫学法によって、I型およびII型コラーゲンの混合物を含有することが示された。
超遠心ミルを用いて、スポンジ状マトリクスを微細に粉砕し、2.0mmふるいでふるいにかけた。0.2gのふるい分けしたコラーゲンを5mlの99.9%エタノールに入れ、このコラーゲン塊をピンセットで24ウェルプレートの1つのウェルに入れ、2.0mm直径のテフロンシリンダで圧密した後、2.0mm直径のスエージ工具でウェルから抽出し、化学フード内で4時間乾燥させた。
上記で得られた乾燥、圧密させたスポンジ状コラーゲンの円柱形片を、繊維状円柱形コラーゲン足場ついてa)で上に説明した手順と同様に、EDCにより架橋させ、PBS、エタノールおよびジエチルエーテルにより洗浄した。倍率5000倍のSEM顕微鏡写真上で画像分析ソフトウェアPhenom Proによって決定された、円柱形の部分的に繊維状のスポンジ状コラーゲン足場において三重螺旋性を有する成熟天然繊維の%は、約5%であった。
Bio-Gide(登録商標)膜(ガイストリヒ・ファーマ・アーゲー、スイス)を100mlの99.9%エタノールにより50rpmで5分間撹拌下で洗浄し、このエタノールを真空下で蒸発させずに傾瀉し、このプロセスを2回繰返した。その後、コラーゲン膜を撹拌なしで100mlのジエチルエーテルにより洗浄し、化学フード内で14時間乾燥させた。
500g(乾燥重量)の混合物のために、360gの無水リン酸二カルシウム粉末、144gの炭酸カルシウム粉末および220mlの脱イオン水を、実験用撹拌器を用いて500rpmで7分間混合した。この混合プロセスによるスラリーを直ちに高温で安定な白金カップに移した。満杯の白金カップを冷えた炉に配置した。毎時60℃の加熱率を用いることによって炉を1400℃に加熱した。加熱プロセスは、炉のスイッチを切ることによって72時間後に停止させた。試料を炉内で室温に冷却した。バルク焼結材料(純相α−Ca3(PO4)2)を炉および白金カップから取り出した。焼結プロセスによるバルク生成物は、420gの重量(16.7%の重量損失)を有していた。
a)実施例1a)で得られた繊維状コラーゲンの円柱形片のコーティング
0.5M PBS溶液の調製:30分間250rpmおよび4時間600rpmで撹拌下、室温で6.9gのNaH2PO4・H2Oを無菌脱イオン水に溶解することによって、100mlの0.5M NaH2PO4・H2O溶液(溶液A)を調製した。30分間250rpmおよび4時間600rpmで撹拌下、室温で8.9gのNa2HPO4・2H2Oを無菌脱イオン水に溶解することによって、100mlの0.5M Na2HPO4・2H2O溶液(溶液B)を調製した。
上記のように得られた5gのα−TCPの微粒子および100mlの0.5M PBS溶液と、実施例1a)で得られた繊維状コラーゲン円柱形片とをガラス秤量瓶に加え、これを5分間真空下で乾燥器内に配置し、その後大気圧に晒した。コーティング反応は、サーモスタット室において5〜50rpmで作動された水平振とう器上に上記瓶を配置することによって、3日間37℃の撹拌下で実施された。
a)の終わりに実施例1で得られた繊維状コラーゲン円柱形片のコーティングの他の実験は、PBS溶液の濃度を0.2M〜0.8Mに変えて、コーティング反応時間を12時間〜4日に変えて実施した。
実施例1)b)において得られた円柱形の部分的に繊維状のコラーゲンスポンジ円柱形片のコーティング、または実施例1c)の膜型繊維状コラーゲン足場の繊維状側のコーティングの実験は、PBS溶液の濃度を0.2M〜0.8Mに変えて、コーティング反応時間を12時間〜4日に変えて実施した。
a)物理化学的特性:
測定された孔隙率(細孔容積)は、(架橋条件を変えて)実施例1a)で得られた繊維状コラーゲンの円柱形片については96v/v%であり、実施例3)a)で得られたヒドロキシアパタイトによってコーティングされた円柱形片については85〜95v/v%であった。
b1)圧縮強度
圧縮強度(耐圧性)、すなわち、円柱形片が元の高さの50%まで圧縮するのに加えられる最大圧力を、機械的圧縮試験機(Zwick/Roell社により製造されたProline Z010)を用いて測定した。
弾性、すなわち、元の高さが圧縮後に50%または元の高さに回復した%を、機械的圧縮試験機(Zwick/Roell社により製造されたProline Z010)を用いて測定した。
Straumann(登録商標)骨ブロック固定法(http://www.straumann.ch/ch-index/products/products-biologics/products-bone-block-fixation.htmを参照されたい)と類似のプロトコルを使用した。
図1および図2は、12時間のコーティング反応時間にわたって0.2MのPBS濃度、および24時間のコーティング時間にわたって0.8Mのコラーゲンで、実施例3b)に記載されるようにコーティングされた実施例1c)の膜型コラーゲン足場の線維状側のSEM顕微鏡写真を示す図である。
ヒトMG63骨芽細胞様細胞は、実施例3b)で得られたコーティングされた膜型コラーゲン足場の全部位において、高い増殖率でコロニー形成することがわかった。図3を参照されたい。
Claims (16)
- バイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料であって、前記複合材料は、少なくとも部分的に繊維状のコラーゲン足場を含み、前記コラーゲン足場は、円偏光二色性分光法によって示されると、三重螺旋性を有する成熟天然コラーゲン繊維を含み、前記成熟天然コラーゲン繊維は、ナノ結晶ヒドロキシアパタイトのエピタキシャル成長した結晶によって少なくとも部分的に被覆されていることにより、前記エピタキシャル成長したナノ結晶は、ヒトの骨塩と同じ形態およびヒトの骨塩と同じサイズ、すなわち、30〜50nmの長さおよび14〜25nmの幅を有し、前記ナノ結晶ヒドロキシアパタイトのエピタキシャル成長した結晶は、X線回折分析によって決定されると、少なくとも30±15nmの厚さを有する層を形成する、バイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- 前記少なくとも部分的に繊維状のコラーゲン足場は、SEM顕微鏡写真上の画像分析および円偏光二色性分光法によって決定されると、その外面に、少なくとも2%の成熟天然コラーゲン繊維を含む、請求項1に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- 前記少なくとも部分的に繊維状のコラーゲン足場は、SEM顕微鏡写真上の画像分析および円偏光二色性分光法によって決定されると、その外面に、少なくとも10%の成熟天然コラーゲン繊維を含む、請求項1に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- 前記繊維状コラーゲン足場と前記ナノ結晶ヒドロキシアパタイトのエピタキシャル成長した結晶とのw/w比率は、5:95〜95:5であり、好ましくは、10:90〜90:10である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- 成形体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- 身体の骨部分の輪郭を有する構造の骨代用材料である、請求項5に記載の成形体。
- 乾燥状態で少なくとも30Ncmの耐トルク性を有する、請求項5または6に記載の成形体。
- 膜型である、請求項1〜5のいずれか一項に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料を調製するプロセスであって、前記プロセスは、
a) 円偏光二色性分光法によって示されると、三重螺旋性を有する成熟天然コラーゲン繊維を含む、少なくとも部分的に繊維状のコラーゲン足場を、α−TCP、β−TCP、TTCP、リン酸八カルシウム五水和物、リン酸二カルシウムまたはリン酸二カルシウム二水和物が微細に分散したリン酸緩衝溶液(PBS)である飽和Ca2+/HxPO4 (3−x)の飽和水溶液に浸漬して、複合インプラント材料の形成プロセスを実施することにより、前記成熟天然コラーゲン繊維上にエピタキシャル成長したヒドロキシアパタイトナノ結晶を形成するステップを含み、前記エピタキシャル成長したヒドロキシアパタイトナノ結晶は、ヒトの骨塩と同じ形態および同じサイズを有しており、前記プロセスはさらに、
b) 前記水溶液から固形物を分離し、水洗し、乾燥させることによって、前記複合インプラント材料の形成プロセスを停止するステップと、
c) ステップb)により得られた前記分離物を任意に殺菌するステップとを含む、
プロセス。 - ステップa)において、前記水溶液のpHは、5.5〜9.0の範囲内のままである、請求項9に記載のプロセス。
- ステップa)において、前記水溶液のpHは、6.5〜8.0範囲内のままである、請求項9に記載のプロセス。
- ステップb)における温度は、25〜45℃である、請求項9または10に記載のプロセス。
- ステップb)における温度は、35℃〜42℃である、請求項9または10に記載のプロセス。
- ヒト対象または動物における欠損部位での骨形成、骨再生、骨修復および/または骨置換のためのインプラントまたはプロテーゼとしての使用のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- 骨および軟骨の複合再生のためのインプラントとしての使用のための、請求項7に記載の膜型のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料。
- ヒト対象または動物における欠損部位での骨形成、骨再生、および/または骨修復を促進するための医薬を製造するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載のバイオミメティックなコラーゲン−ヒドロキシアパタイト複合材料の使用。
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