CN114209880B - 一种有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法及其产品和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法，包括：(1)将化学式为(G‑X‑Y)n的固体多肽GXY溶解后，再用中性缓冲液稀释得到溶液A，其中，G是Gly，甘氨酸；X、Y代表脯氨酸Pro或羟脯氨酸Hyp，n＝5‑200；(2)将溶液A加热后降温恒温处理，GXY自组装得到二维的GXY纤维；(3)将固体多肽GXY溶解在含有蛋白交联剂的缓冲液中，作为溶液B；(4)将溶液B用氨气处理，然后自组装得到三维的GXY凝胶；(5)将GXY纤维和GXY凝胶或GXY凝胶浸泡在矿化液中，得到有序矿化多肽的生物复合材料。本发明还公开了通过上述制备方法得到的有序矿化多肽的生物复合材料。该制备方法得到的有序矿化多肽的生物复合材料为类骨生物复合材料，可应用于骨组织的修复。

Description

一种有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法及其产品和 应用
技术领域
本发明涉及多肽的自组装和矿化，具体涉及一种有序矿化多肽的复合生物材料的制备方法及其产品和应用。
背景技术
在生物体内，胶原生物矿化可以制造出骨和牙硬组织，并且具有优异的力学性能。在这个过程中，胶原作为基质通过模板效应和物理限域空间作用可以控制羟基磷灰石(HAP)的在胶原纤维内取向生长，使得生成的晶体的c轴和纤维的长轴平行。目前，以胶原为支架合成制备的骨修复材料已有广泛的研究，但是由于材料引起的免疫反应以及胶原的有限供给限制了它们在临床的广泛应用。其他的一些人工合成的聚合物如聚乳酸，也可以制备骨修复材料，但是在材料内缺乏有序的晶体结构，一定程度上影响了它们的修复效果。在复合生物材料中，控制矿物晶体取向生长是一个很大的挑战。
在2001年Hartgerink等人报道了，使用带电荷的两亲性的聚合物自组装成纤维，矿化实现了HAP晶体在纤维上的有序生长，但在文章中没有报道是否可以制备成块状的矿化材料。胶原分子本身就可以作为模板来诱导HAP晶体的取向矿化，这对于仿生胶原结构来设计生物聚合物是有启示的。
在对胶原分子的氨基酸序列分析以后，发现G-X-Y序列(其中G是Gly，甘氨酸；X代表Pro，脯氨酸；Y代表Hyp，羟脯氨酸)构成了胶原分子的主要成分，并且这个序列有利于稳定它的三螺旋结构。许多的分子模拟计算结果表明((Gly-Pro-Hyp)12)可以诱导晶体有序成核，而且Hyp-Pro-Gly序列和[(Pro-Hyp-Gly)10]3可以和HAP的(001)晶面强烈的结合。此外，研究发现(Gly-Pro-Pro)10多肽链可以调控钙离子形成与HAP晶体类似的几何分布。这些结果表明GXY序列可以在一定程度上通过影响矿物离子来影响晶体的成核生长，受此启发我们设计了类胶原的多肽聚合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法，得到的有序矿化多肽的生物复合材料为类骨生物复合材料。
本发明采用的技术方案如下：
一种有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法，包括：
(1)将化学式为(G-X-Y)n的固体多肽GXY溶解后，再用中性缓冲液稀释得到溶液A，其中，G是Gly，甘氨酸；X、Y代表脯氨酸Pro或羟脯氨酸Hyp，n＝5-200；
(2)将溶液A加热后降温恒温处理，GXY自组装得到二维的GXY纤维；
(3)将固体多肽GXY溶解在含有蛋白交联剂的缓冲液中，作为溶液B；
(4)将溶液B用氨气处理，然后自组装得到三维的GXY凝胶；
(5)将GXY纤维和GXY凝胶或将GXY凝胶单独浸泡在矿化液中，得到有序矿化多肽的生物复合材料。
本发明主要分为两大步骤，一是GXY的自组装，二是GXY的有序矿化。GXY是模拟胶原分子结构设计合成的，通过成核-生长的机制实现自组装，并通过分子间形成的氢键稳定已形成的结构。此外，GXY纤维通过钙磷矿化液的处理，可以实现有序矿化，得到一个晶体取向和纤维长轴平行的有机-无机复合材料，并且有机-无机比重接近骨的数值。
在本发明中，受胶原矿化的启发，设计合成了类胶原的多肽GXY，并成功的实现了GXY的自组装并制备了类骨生物复合材料，并确保了晶体的有序矿化。此外，对形成的复合材料分析发现其有机-无机的比重接近骨的这一数值。
优选地，溶液A中GXY的浓度选择为0.1～1.0mg/mL，GXY浓度过低会导致多肽纤维不能形成。
优选地，步骤(2)中，溶液A需要加热到50-120℃处理，这一步是关键步骤，缺少高温处理会直接导致GXY纤维不能形成，然后GXY再在25-50℃下恒温孵育1-10天，也是影响GXY纤维形成的关键步骤。
优选地，在步骤(3)中，将固体多肽GXY配置浓度为20～40mg/mL GXY后溶解在含有蛋白交联剂的缓冲液中，作为溶液B，溶液B中GXY的浓度为10～100mg/mL。GXY浓度过低会导致GXY凝胶无法形成。
优选地，在步骤(3)中，所述蛋白交联剂选自戊二醛，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺体系。
优选地，步骤(4)中，溶液B需要用氨气处理来调节溶液的pH值至6.5-9.1，使GXY可以自组装，并进一步交联形成三维结构的凝胶。同样的GXY在温度为25-40℃下恒温孵育1-20天，也是影响GXY凝胶形成的关键步骤。
优选地，步骤(5)中，GXY纤维的有序矿化，具体包括：将自组装好的GXY纤维和GXY凝胶一起或将GXY凝胶单独，直接浸泡在含钙磷的矿化液中，并加入高分子有机聚合物，例如聚天冬氨酸，聚丙烯酸，来稳定磷酸钙的前驱体，极大程度的降低溶液中的HAP成核结晶。最终实现了GXY纤维上的有矿化。
本发明还提供了一种由上述方法制备得到了有序矿化的GXY纤维的有机-无机材料(有序矿化多肽的生物复合材料)，矿化后形成的GXY纤维直径在100-500纳米，并且HAP晶体c轴平行于纤维的长轴。这种生物复合材料的有机-无机比重接近天然矿物骨的这一数值。所述的这种有序矿化多肽的生物复合材料，可以应用到骨组织的修复中。
本发明提供的制备方法通过模拟胶原分子结构，设计合成了GXY多肽分子，并通过高温处理，自组装形成了纤维，并在高浓度条件下制备得到了GXY凝胶材料。首次通过仿生矿化的策略，实现了GXY纤维和GXY凝胶内的有序的全矿化。矿物晶体沿着纤维的长轴生长，最终得到的晶体的c轴平行于纤维长轴，从而实现了晶体的取向生长。进一步通过热重分析，发现矿化的凝胶复合材料的有机-无机比重在1.9左右，接近天然矿物骨的这一数值，暗示了其潜在的应用于骨组织的修复。
附图说明
图1为本发明实施例1和2制备的(Pro-Hyp-Gly)10(POG10)自组装的纤维及凝胶的表征图；
图2为本发明实施例1和2制备矿化的POG10纤维的TEM；
图3为本发明实施例2矿化POG10凝胶材料的热重分析图；
图4为本发明的摘要示意图，展示了GXY自组装形成凝胶，再矿化形成具有有序结构的有机-无机生物复合材料。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一份3mg POG10溶解在0.15mL的100mM乙酸中，充分溶解得到30mg/mL POG10乙酸溶液。取0.05mL的30mg/mL的POG10乙酸溶液加入到0.45mL PBS(主要成分：1.06mM磷酸氢二钾，2.97mM磷酸氢二钠，155.17mM氯化钠)中稀释得到浓度为3mg/mL POG10水溶液，并使用1M HCl和1M NaOH调节POG10水溶液的pH为7.0，作为溶液A。取0.05mL溶液A加入到0.25mLPBS溶液中，稀释得到0.5mg/mL POG10作为溶液B。取3mL溶液滴在300目的透射电镜镍网上，在37℃的恒温水浴箱中孵育24小时，取出用去离子水清洗3次。乙酰双氧铀染色15秒，在TEM下观察。
将负载在镍网上的POG10纤维浸泡在矿化液中，在37℃的恒温水浴箱中矿化6小时，取出分别通过水，50％乙醇，100％乙醇清洗一次，空气中干燥。此处使用的矿化液中包含1.67mM CaCl2,9.5mM Na2PO4,150mM NaCl,0.04％NaN3和240mg/mL聚天冬氨酸(pAsp，分子量27kDa)。
本实施例中，POG10自组装形成纤维的TEM图如图1所示，图1中a)是POG分子结构示意图；图1中b)是POG10纤维的TEM图。从图1中b)可以看出，形成的POG10纤维直径在100纳米左右，并且没有类似于胶原的67纳米的D-band条带，也就意味着，POG10纤维是没有像胶原纤维上存在的孔洞区域。
本实施例中POG10纤维矿化以后的TEM图见图2中a)，从TEM中可以看到矿化的POG10纤维的直径在200纳米左右。通过选取电子衍射可以证实POG10纤维表明形成的矿物是HAP晶体，且c轴和纤维的长轴平行，是一个有序的矿化。POG10纤维可以成功的实现纤维内的矿化，从而制备得到一种有机-无机的复合物材料。
实施例2
配置一份含有0.01g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和0.04g N-羟基琥珀酰亚胺的100mM，pH＝5.5的吗啉乙磺酸水溶液中作为溶液A。将一份3mg POG10加入到0.15mL的溶液A中，震荡直至所有POG粉末溶解在溶液A中。然后和15％的氨水一起密封在一个干燥器中，通过氨气渗透到POG10的溶液中调节其pH值，放置4小时取出。接着在37℃的恒温水浴箱中孵育72小时，取出水，50％乙醇，100％乙醇分别清洗一次，临界点干燥，电镜观察。
将POG10凝胶浸泡在矿化液中，在37℃的恒温水浴箱中矿化5天。取出分别通过水，50％乙醇，100％乙醇清洗一次，临界点干燥。此处使用的矿化液中包含1.67mM CaCl2,9.5mM Na2PO4,150mM NaCl,0.04％NaN3和240mg/mL聚天冬氨酸(pAsp，分子量27kDa)。
本实施例中，POG10凝胶图在图1中和矿化的凝胶材料在图2中，图1c是POG10凝胶的光学图和图1d是临界点干燥后的SEM图。图2中b)是POG10凝胶切片TEM观察图，POG10纤维在凝胶内部有序排列，并实现了全矿化。图2中c)的图高分辨TEM图显示矿物为HAP晶体，并且晶体的c轴是和纤维的长轴方向一致的。此外图2中d)能量扩散X射线元素分析进一步证实了POG10实现了有序矿化。从TEM图可以看出，POG10形成凝胶，内部结构显示出了片状结构，矿化之后可以看到并行排列的POG10纤维。
进一步，将矿化的POG10凝胶材料，干燥之后做热重分析如图3所示。热烘分析可以得到有机物和无机物在凝胶中所占的比重，我们得到的矿化POG10凝胶的有机-无机比重在1.9左右，这一数值也接近天然组织骨的数值，也进一步表明其可以潜在应用于骨组织的修复。
上述实施例仅用于解释说明本发明的发明构思，而非对本发明权利保护的限定，凡是依据本发明的技术和方法实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明的技术和方法方案的范围内。

Claims (6)

1.一种有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将化学式为(G-X-Y)n的固体多肽GXY溶解后，再用中性缓冲液稀释得到溶液A，其中，G是Gly，甘氨酸；X、Y代表脯氨酸Pro或羟脯氨酸Hyp，n＝5-200；
(2)将溶液A加热后降温恒温处理，GXY自组装得到二维的GXY纤维；
(3)将固体多肽GXY溶解在含有蛋白交联剂的缓冲液中，作为溶液B；
(4)将溶液B用氨气处理，然后自组装得到三维的GXY凝胶；
(5)将GXY纤维和GXY凝胶或将GXY凝胶单独浸泡在矿化液中，得到有序矿化多肽的生物复合材料；
在步骤(1)中，所述溶液A的浓度为0.1～1.0mg/mL；
在步骤(2)中，将溶液A加热到50-120℃后降温至25-50℃，然后恒温放置1-10天；
在步骤(3)中，将固体多肽GXY配置浓度为20～40mg/mL GXY后溶解在含有蛋白交联剂的缓冲液中，作为溶液B，溶液B中GXY的浓度为10～100mg/mL；
在步骤(4)中，将溶液B用氨气处理到pH值为6.5-9.1，并在温度25-40℃下，放置1-20天，自组装得到三维的GXY凝胶。
2.根据权利要求1所述的有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述蛋白交联剂选自戊二醛，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺体系。
3.根据权利要求1所述的有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法，其特征在于，在步骤(5)中，在矿化液中同时加入高分子聚合物，所述高分子聚合物为聚天冬氨酸或聚丙烯酸。
4.一种根据权利要求1-3任一所述的有序矿化多肽的生物复合材料的制备方法得到的有序矿化多肽的生物复合材料。
5.根据权利要求4所述的有序矿化多肽的生物复合材料，其特征在于，所述有序矿化多肽的生物复合材料的直径为100-500纳米，矿物晶体的c轴取向和纤维的长轴方向平行。
6.一种根据权利要求4所述的有序矿化多肽的生物复合材料在制备骨组织的修复产品上的应用。
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