PT1624904E - Meterial substituto de osso inorgânico reabsorvível - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "MATERIAL SUBSTITUTO DE OSSO INORGÂNICO REABSORVÍVEL" A invenção refere-se, em particular, a um granulado de hidroxiapatite/dióxido de silício de morfologia definida, a um material substituto de osso altamente poroso à base deste granulado e a uma cerâmica vítrea, por sua vez, baseada neste, como material substituto de osso, que se distingue por uma resistência mecânica variável e a corpos moldados deste material, em que no corpo moldado são utilizados, de um modo preferido, materiais de diferentes resistências mecânicas. Os materiais substitutos de osso, de acordo com a invenção, distinguem-se por uma boa reabsorbabilidade in vivo. 0 transplante de ossos é a segunda forma de transplante mais frequente em humanos a seguir à aplicação de componentes sanguíneos (Fox, R. : New bone The Lancet 339, 463 e seguintes (1992)). Assim, nos EUA realizaram-se em 1993, 250000

transplantes ósseos (Kenley et al.\ Biotechnology and bone graft substitutes. Pharmaceut. Res. 10, 1393 (1993)). A substituição de defeitos ósseos congénitos, pós-traumáticos, ocorrentes em consequência de osteomielites e operações a tumores, bem como osteoporóticos, tem uma importância clínica eminente, dado que uma reabilitação funcional completa só é possível deste modo.

Na literatura, é descrita uma variedade de materiais porosos como substitutos de osso. Em 1992 foi publicada uma cerâmica preparada a partir de osso bovino, em que a matriz 1 orgânica completa é removida e a fracção cerâmica é temperada a temperaturas de 1100 °C até 1500 °C (Bauer G, Vizethum, F. Process for producing a bone replacement material. Patente US 5133756; 1992) .

Alguns processos para a preparação de substâncias substitutas de osso porosas aproveitam o esqueleto de corais naturais (Pollick S, Shors, EC, Holmes RE, Kraut RA. Bone formation and implant degradation of coralline porous ceramics placed in bone and ectopic sites. J Oral Maxillofac Surg 1995; 53(8): 915-23, White, EW. Calcium phosphate bone substitute materiais. Patente US 4861733; 1989), que apresentam uma estrutura porosa ideal (distribuição da dimensão, morfologia) para o crescimento do tecido ósseo no seu interior. A desvantagem decisiva destas cerâmicas é o facto de estas não serem reabsorvíveis (Jenssen SS, Aaboe M, Pinholt EM, Hjorting-Hansen E, Melsen F, Ruyter IE. Tissue reaction and material characteristics of four bone substitutes. Int J Oral Maxillofac Implants. 1996; 11(1): 55-66). 0 osso formado está sujeito a uma reconstrução contínua, também denominada de remodelação, em que os osteoclastos decompõem o osso e os osteoblastos 0 reconstroem novamente. Para os materiais descritos, isto significa que o tecido ósseo cresce de facto excelentemente para dentro da estrutura porosa, mas a hidroxiapatite altamente cristalina da cerâmica não participa na remodelação do osso. Esta mantém-se, por conseguinte, um corpo estranho e influencia desfavoravelmente as propriedades mecânicas do osso regenerado. Além disso, dá-se uma reacção inflamatória na região limítrofe entre o tecido e a cerâmica (Gunther KP, Scharf H-P, Pesch H-J, Puhl W. Einwachsverhalten von Knochenersatzstoffen. Orthopádie 1998; 27: 105-117, Sailer 2 JD, Weber FE. Knochenersatzmaterialien. Mund Kiefer Gesichts Chir 2000; 4 (Suppl.l) 384-391).

Os materiais porosos à base de hidroxiapatite (HA) são um substituto de osso ideal dado que fomentam a regeneração dos tecidos através de uma caracteristica de superfície especial. Na literatura verifica-se, de um modo geral, que estas cerâmicas não actuam, contudo, de forma osteoindutiva, no verdadeiro sentido (Heymann D, Delecrin J, Deschamps C, Gouin F Padrines M, Passuti N. In vitro assessment of associating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2001; 87(1): 8-17, Osborne JF, Newesely H. The material Science of calcium phosphate ceramics. Biomaterials 1980; 1: 108-112, Vuola J, Taurio R, Goransson H, Asko-

Seljavaara S. Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite implants after bone-marrow-induced osteogenesis. Biomaterials 1998; 19(1-3): 223-7). Ocorre antes uma ocupação óssea envolvendo a substância (ligação) em resultado da adsorção proteica e da acumulação de osteoblatos a uma camada biológica de apatita que cobre primariamente o implante (De Bruijn JD, Klein CPAT, De Groot K, Van Blitterswijk CA. Ultrastructure of the bonehydroxylapatit interface in vitro. J Biomed Mater Res. 1992; 26: 1365-1382, Donath K, Hormann, K, Kirsch A. Welchen Einfluss hat Hydroxylapatitkeramik auf die Knochenbildung? Dtsch Z Mund Kiefer Gesichtschir. 1985; 9(6): 438-40).

Por outro lado, Yuan et. al (Yuan H, Kurashina K, de Bruijn JD, Li Y, de Groot K, Zhang X. A preliminary study on osteoinduction of two kinds of calcium phosphate ceramics. Biomaterials 1999; 20(19): 1799-806) verifica que em função da microestrutura da cerâmica, para uma estrutura química e 3 cristalográfica idêntica do fosfato de cálcio, é possível provocar propriedades osteoindutivas.

Isto significa que estes materiais podem induzir uma formação distópica do osso, p. ex., quando são implantadas sob a pele ou no tecido muscular onde não existem quaisquer outros estímulos osteoindutivos. Estas propriedades osteoindutivas (formação de osso em locais extra-ósseos) são igualmente induzidas, no caso de diferentes cerâmicas de hidroxiapatite (cerâmicas HA), se estas forem impregnadas com células de medula óssea (Heymann D, Delecrin J, Deschamps C, Gouin F Padrines M, Passuti N. In vitro assessment of associating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2001; 87 (1) : 8-17, Vuola J, Taurio R, Goransson H, Asko-Seljavaara S. Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite implants after bone-marrow-induced osteogenesis. Biomaterials 1998; 19(1-3): 223-7).

Dagulsi descreve a reacção celular, biodegradação e biorreabsorção, bem como a transformação em carbonato-hidroxiapatite de um material difásico (HA/TCP), que foi utilizado como corpo moldado, revestimento e também como material substituto de osso injectável (Dagulsi G. Biphasic calcium phosphate concept applied to artificial bone, implant coating and injectable bone substitute. 1998, 19(16): 1473-8).

No contexto do desenvolvimento de uma substância substituta de osso reabsorvível, estudou-se a influência de diferentes fosfatos de cálcio e combinações de fosfatos de cálcio sobre o desenvolvimento de osteoblastos in vitro. Num estudo comparativo, Oonishi et al. implantaram diferentes materiais biocerâmicos em côndilos do fémur de coelhos brancos 4 japoneses adultos e indicam, no resultado, as seguintes actividades de reabsorção: HA com grau de cristalinidade reduzido, OCP > TeCP, TeDCPD, TeDCPA > aTCP, βΤΟΡ (Oonishi H, Hench LL, Wilson J, Sugihara F, Tsuji E, Kushitani S, Iwaki H. Comparative bone growth behavior in granules of bioceramic materiais of various sizes. J Biomed Mater Res 1999; 44 (1) : 31-43).

Sun et al. verificaram, neste caso, que uma combinação de hidroxiapatite e fosfato β-tricálcio (βΤ-CP) tem uma acçâo inibidora sobre o crescimento dos osteoblastos (Sun JS, Tsuang YH, Liao CJ, Liu, HC, Hang YS, Lin FH. The effects of calcium phosphate particles on the growth of osteoblasts. J Biomed Mater Res 1997; 37 (3) : 324-334) . A influência de diferentes cerâmicas reabsorviveis, tal como, p. ex., CaNaP04, CaNaP04 + MgNaP04, CaNaP04 + Mg2Si04, entre outras, sobre o crescimento dos osteoblastos foi também estudada in vitro (Knabe C, Gildenhaar R, Berger G, Ostapowicz W, Fitzner R, Radlanski RJ, Gross U. Morphological evaluation of osteoblasts cultured on different calcium phosphate ceramics. Biomaterials 1997; 18(20): 1339-1347). O melhor suporte para o crescimento dos osteoblastos foi encontrado em CaNaP04 + MgNaP04 e em Ca2KNa(P04) 2. Quando a cerâmica cede demasiados iões de Ca2+, o crescimento celular é inibido.

Oonishi et al. comparam, num estudo em côndilos do fémur de coelhos adultos, o comportamento do crescimento para o interior de granulados de um biovidro e hidroxiapatite sintética tratada termicamente (Oonishi H, Hench LL, Wilson J, Sugihara F, Tsuji E, Matsuura M, Kin S, Yamamoto T, Mizokawa S. Quantitative comparison of bone growth behavior in granules of Bioglass, A-W 5 glass-ceramic, and hydroxyapatite. J Biomed Mater Res 2000; 51(1): 37-46). Ao contrário do biovidro, a hidroxiapatite sintética não é completamente reabsorvida.

Vidros bioactivos são igualmente descritos como material substituto de osso (documentos US 6054400; 2000; US 5658332; 1997). 0 material inorgânico encontra-se, neste caso, como corpo sólido vítreo. Poros na ordem de grandeza do osso esponjoso permitem um crescimento do tecido para o interior. Poros menores não se encontram no material.

Também as cerâmicas vítreas são propostas como substituto de osso (p. ex., documento US 5981412; 1999). Estas são comparáveis aos vidros bioactivos em que na matriz de vidro, que de um modo geral é um vidro de silicato de cálcio bioactivo, estão incorporados componentes cristalinos tal como, p. ex., Na20 2CaO3Si02.

Um grupo adicional de substâncias desenvolvido para o emprego como substituto de osso foi o dos cimentos de fosfato de cálcio (documentos US 5997624; 1999; US 5525148; 1996). Uma desvantagem decisiva deste grupo de substâncias é a de não serem introduzidos quaisquer poros definidos, intercomunicantes, no material, pelo que ficam limitados a defeitos ósseos muito pequenos.

Nas patentes DE 19825419 e DE 10003824 foram apresentados processos com os quais se podem preparar cerâmicas de fosfato de cálcio altamente porosas à base de hidroxiapatite, utilizando-se a técnica de sol-gel que são destinadas, em especial, ao preenchimento e reconstrução de defeitos ósseos de diferentes dimensões. Os processos visam produzir estruturas altamente 6 porosas. Com o processo da patente DE 19825419 é alcançada uma porosidade de até 70%, em que os poros se encontram na gama de 1-10 micrómetros. Com a patente DE 10003824, é descrito um processo que produz adicionalmente uma estrutura porosa, na ordem de grandeza de 0,1 até cerca de 1 milímetro, tal como esta está também presente no osso esponjoso natural.

No documento DE 10060036 é descrito um material substituto de osso inorgânico reabsorvível que possui uma estrutura cristalina solta, isto é, os cristalitos não estão unidos densamente, como num corpo sólido (cerâmica), mas ligados entre si apenas por via de alguns grupos moleculares. O volume que no osso natural é ocupado pelo colagénio encontra-se, nesse material, como poros intercomunicantes, na gama nanométrica. Uma segunda dimensão dos poros, igualmente intercomunicante e na gama de alguns micrómetros, possibilita o crescimento para o interior de fibras de colagénio aquando da formação de tecido. Estas fibras são agentes nucleadores para a biomineralização em iniciação (formação da apatite biológica endógena). O material contém uma terceira categoria de poros intercomunicante, que reproduz o osso esponjoso, na gama de cerca de 100 pm até 1000 pm e que possibilita, deste modo, o crescimento para o interior dos vasos sanguíneos, em resultado do qual, a reabsorção e a formação renovada do osso não ocorre apenas como frente, a partir do osso saudável, mas sucede a partir do defeito completo.

No caso deste material, a fomentação da osteogénese e a propriedade de reabsorção está em primeiro plano, para que a remodelação do osso seja promovida. 7

Na literatura da especialidade de referência aponta-se para o facto de os materiais substitutos de osso à base de hidroxiapatite não serem praticamente reabsorvíveis e representarem permanentemente um corpo estranho. Em contraposição, o material descrito no documento DE 10060036, que consiste essencialmente em hidroxiapatite, é muito bem reabsorvido e acelera simultaneamente a renovação do tecido ósseo. Esta propriedade é determinada pela estrutura cristalina mais solta, de fosfatos de cálcio, descrita. A resistência mecânica deste material é contudo relativamente reduzida. Não pode assumir qualquer função mecânica de suporte. Para além disso, as possibilidades de variação do material substituto de osso, de modo a poder ser utilizado para a substituição de fragmentos completos de osso (p. ex., partes de um osso tubular), são muito limitadas.

Na cirurgia de reconstrução e na ortopedia são necessários, em particular no caso de grandes defeitos, materiais substitutos de osso que contenham componentes com resistência mecânica mais elevada. Em associação com a tomografia computadorizada no doente e com a produção assistida por computador podem ser moldados, por réplica, p. ex., partes substitutas no osso craniano.

Por oposição, a presente invenção tem como objectivo disponibilizar um material substituto de osso que promove uma formação de tecido ósseo (que é portanto osteocondutivo ou osteoindutivo), que é reabsorvido por via dos processos naturais da remodelação óssea e que possui uma resistência mecânica que pode ser correspondentemente adaptada às diferentes aplicações. Defeitos no osso que têm origem, p. ex., em inflamações, estão na maioria das vezes rodeados em vários lados por osso saudável. Para estes defeitos, a resistência mecânica do material substituto de osso não desempenha qualquer função. Quando, contudo, faltarem segmentos de osso completos, pela fractura estilhaçada ou pela remoção de um tumor ósseo, o material substituto de osso tem de assumir uma função de suporte. Neste caso, a partir do material substituto de osso constrói-se um osso substituto (p. ex. um cilindro oco para um pedaço de osso tubular em falta) a partir do material substituto de osso, que é depois aparafusado com placas de osteossintese (placas metálicas que são removidas após a cicatrização) com o osso remanescente. 0 sistema de osso substituto, em material substituto de osso e placa de osteossintese, assume agora a função de suporte. Dado que é seguro que uma resistência mecânica aumentada tem como consequência uma reabsorção piorada, tem de se chegar a um compromisso, quanto às propriedades do material, em função da dimensão do defeito e carga mecânica.

Para a solução do objectivo são propostos granulados, materiais substitutos de osso altamente porosos à base destes granulados, cerâmicas vítreas baseadas nestes, como materiais substitutos de osso, com resistência mecânica variável, utilizações, meios, corpos moldados, processos etc. Para a solução são propostos, em particular, os produtos das reivindicações anexas 1 até 27, 34 e 61, os processos das reivindicações anexas 35 até 57 e as utilizações das revindicações anexas 28 até 33 e 58 até 60. O objectivo é assim solucionado, de acordo com a invenção, por um material que contém fosfato de cálcio cristalino incorporado numa matriz de xerogel. Esta matriz de xerogel consiste em dióxido de silício. 9

Um xerogel é um gel seco que é caracterizado por uma superfície interna elevada e uma reticulação incompleta dos grupos constituintes.

Deste modo, está presente um tipo de material completamente novo, que é comparável como uma cerâmica vítrea, em que agora, a matriz que contém os componentes cristalinos não é vidro, mas um xerogel com a sua estrutura porosa típica. A matriz de xerogel deve ocupar, de um modo preferido, uma fracção de peso de 4 até 80% relativamente à massa total do material substituto de osso. Dado que um xerogel de sílica é um material poroso, no qual tetraedros de Si04/2 estão unidos de forma solta e que possui uma elevada superfície interna com grupos -SiOH, pode construir-se uma matriz que envolva os componentes cristalinos, desde fracções de peso reduzidas, em função da dimensão dos cristalitos do fosfato de cálcio. Em função da dimensão dos cristalitos, é possível uma redução da fracção de matriz até abaixo de 5% em peso. A matriz de xerogel tem diferentes funções. Por um lado, liga obviamente os componentes cristalinos do material. Pela união relativamente solta do dióxido de silício, a resistência mecânica do material está limitada. A resistência à ruptura encontra-se tipicamente na gama de 2 até 15 MPa (ver exemplo 6). Por outro lado, a porosidade do xerogel permite a reabsorção do biomaterial e melhora a bioactividade que é obviamente fornecida, em primeiro lugar pelos componentes de fosfato de cálcio, na medida em que, durante a aplicação, à sua superfície interna elevada, se depositam proteínas endógenas do sangue do doente. As células não classificam, por conseguinte, o biomaterial como exógeno. 10

Objecto da invenção é assim um granulado e um grupo de materiais substitutos de osso baseados neste, que são descritos em seguida. 0 granulado baseia-se em fosfato de cálcio, no qual fosfato de cálcio cristalino está incorporado numa matriz de xerogel de dióxido de silício, em que os cristalitos apresentam um diâmetro médio de 10 nm até 2000 nm, de um modo preferido de 10 nm até 200 nm, em que, de um modo particularmente preferido, estão contidos cristalitos na forma de plaquetas com uma espessura de 2,5 nm até 10 nme um diâmetro médio de 10 nm até 200 nm. Os grãos de granulado apresentam um diâmetro médio de aproximadamente 1 pm até aproximadamente 1000 pm e a fracção de dióxido de silício encontra-se na gama de aproximadamente 2 até aproximadamente 80% em peso, de um modo preferido, na gama de aproximadamente 4 até aproximadamente 50% em peso.

Os poros no xerogel apresentam um diâmetro médio na gama de 0,5 nm até 20 nm. Estes perfazem, nos grãos de granulado, respectivamente, aproximadamente 10% em volume até aproximadamente 60% em volume em relação ao volume do grão de granulado.

De um modo preferido, o fosfato de cálcio é hidroxiapatite.

Numa forma de realização particular, o granulado pode compreender ainda fosfato de cálcio solúvel, em que o fosfato de cálcio solúvel está presente, de um modo preferido, numa fracção de aproximadamente 5% em peso até 50% em peso relativamente à fracção de fosfato de cálcio. O fosfato de cálcio solúvel é, em particular, fosfato β-tricálcico (β-TCP) . O xerogel do granulado pode compreender ainda um ou vários óxidos promotores de reticulação. 0(s) óxido(s) promotor(es) de 11 reticulação encontra(m)-se, de um modo preferido, numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido, numa fracção de 17% em mole até 30% em mole, relativamente ao dióxido de silício. O óxido promotor de reticulação é, em particular, Na20.

Na fig. 1 está representada esquematicamente, a título de exemplo, uma partícula de granulado de acordo com a invenção. Os cristalitos (representados a preto), no granulado, são mantidos juntos pelo xerogel de Si02 (representado a cinzento). A superfície das partículas de granulado encontra-se xerogel de S1O2. É de referir brevemente, que um grão de granulado na ordem de grandeza preferida com um diâmetro de, p. ex., 1 ym, contém cristalitos na ordem de grandeza dos 104, quando estes são plaquetas com um diâmetro de 100 nm e uma espessura de 10 nm e a matriz de xerogel ocupa 40% em peso do grão de granulado.

Com base no granulado descrito de hidroxiapatite/dióxido de silício, obtém-se um material substituto de osso altamente poroso e uma cerâmica vítrea como material substituto de osso com resistência mecânica variávei. O ponto de partida é um material substituto de osso altamente poroso que é caracterizado por os grãos de granulado estarem ligados entre si por via da matriz de xerogel e por, pelo empacotamento dos grãos de granulado, se formarem poros que se encontram na ordem de grandeza dos grãos de granulado. O material substituto de osso altamente poroso tem, por conseguinte, duas categorias de poros. A par dos poros agora mesmo descritos, que se formam pelo empacotamento dos grãos de granulado e se encontram, deste modo, na gama micrométrica, existem ainda os poros no interior do granulado e que foram 12 descritos acima. São os poros no xerogel que apresentam um diâmetro médio na gama de 0,5 nm até 20 nm.

Deste modo, no material substituto de osso altamente poroso, a porosidade encontra-se, de um modo preferido, em 30% em volume até 80% em volume.

Na fig. 2 está representada esquematicamente a estrutura do material substituto de osso altamente poroso. Uma diferença essencial para os materiais substitutos de osso do estado da técnica consiste no facto de o interior das partículas de granulado (isto é, os cristalitos) serem mantidos juntos de forma definida por Si02. A estrutura pode ser descrita por cada cristalito individual estar numa matriz de xerogel. O produto pode ser obtido por processos de preparação de cerâmica, em parte habituais, utilizando-se os granulados descritos, tal como descrito pormenorizadamente mais abaixo. A invenção refere-se ainda a um material substituto de osso altamente poroso, que compreende grãos de granulado do granulado mencionado acima, que formam uma estrutura tridimensional que a par dos poros existentes nos grãos de granulado, apresentam ainda poros na dimensão aproximada à dos grãos de granulado. Os diâmetros dos poros encontram-se deste modo na gama de 1 ym até 1000 ym, de um modo preferido na gama de 1 ym até 50 ym.

Pequenos pedaços (p. ex. corpos moldados, partículas, corpos) deste material substituto de osso altamente poroso, de um modo preferido, na forma de cilindros com um diâmetro médio de aproximadamente 0,4 até aproximadamente 2 mm e um comprimento de 1 até 6 mm, servem para o preenchimento de pequenos defeitos ósseos, de um modo preferido até uma dimensão de 10 cm3, em 13 particular quando os defeitos estão rodeados em dois lados, no máximo, por osso saudável. A invenção refere-se, deste modo, ainda a um material substituto de osso altamente poroso que é caracterizado por apresentar além disso (isto é, adicionalmente aos poros no interior dos grãos de granulados individuais e adicionalmente aos poros que são formados pelo empacotamento (tridimensional) dos grãos de granulado) macroporos intercomunicantes na gama de aproximadamente 100 ym até vários 1000 ym que têm uma fracçâo volumétrica de 10% em volume até 60% em volume. Deste modo, o material substituto de osso altamente poroso tem, de um modo preferido, uma porosidade total de 30% em volume até 90% em volume, de um modo particularmente preferido, uma porosidade total de 60% em volume até 80% em volume. A resistência à ruptura do material substituto de osso altamente poroso sem os macroporos descritos, encontra-se em 2 MPa até 15 MPa, de um modo preferido 3 até 10 MPa. Por meio dos macroporos, a resistência à ruptura do material baixa e já só alcança valores de 0,1 MPa até 4 MPa.

De acordo com uma forma de realização particular, o material substituto de osso altamente poroso compreende ainda um ou vários óxidos promotores de reticulação. 0(s) óxido(s) promotor(es) de reticulação encontram-se, de um modo preferido, numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido, numa fracção de 17 até 30% em mole, relativamente ao dióxido de silício. O Na02 é particularmente preferido. A invenção refere-se ainda a uma cerâmica vítrea como material substituto de osso (ou, expresso de outro modo, um 14 material substituto de osso compreendendo uma matriz vítrea) que é caracterizada(o) por, numa matriz vítrea, estar incorporado fosfato de cálcio cristalino, em que os cristalitos apresentam uma dimensão de 10 nm até 2000 nm e a fracção vítrea encontrar-se na gama de 4 até 80% em peso (relativamente à massa total do material), de um modo preferido na gama de 2 até 50% em peso, o vidro conter dióxido de silício como agente reticulante. Tal como o material substituto de osso altamente poroso, o material substituto de osso pode compreender ainda um ou vários óxidos promotores de reticulaçâo. Para evitar repetições em relação aos óxidos promotores de reticulaçâo faz-se referência, em todo o seu conteúdo, às formas de realização correspondentes referidas acima, que são igualmente válidas para o material substituto de osso descrito neste caso. A cerâmica vítrea de acordo com a invenção como material substituto de osso pode ser obtida a partir de um material substituto de osso altamente poroso mencionado acima, convertendo a matriz de xerogel-dióxido de silício com o agente promotor de reticulaçâo, de um modo preferido, óxido de sódio, ao estado vítreo.

Com este processo de conversão, o xerogel nanoporoso torna-se um reticulado vítreo completamente unido, que, com uma resistência à ruptura de aproximadamente 300 MPa até aproximadamente 400 MPa, aumenta a estabilidade mecânica do material substituto de osso. A resistência à ruptura do material substituto de osso descrito depende da porosidade residual descrita mais abaixo, de modo que não são alcançados valores teóricos. 15 A invenção refere-se, deste modo, também a um material substituto de osso no qual a matriz vitrea é silicato de sódio. Este apresenta, de um modo preferido, uma resistência mecânica na gama de 30 MPa até 200 MPa, de um modo preferido de 50 MPa até 120 MPa, e tem uma porosidade residual de 5 até 35%, em que os poros têm um diâmetro na gama de 1 ym até 200 ym. A figura 3 mostra esquematicamente a estrutura da cerâmica vitrea. Os cristalitos de fosfato de cálcio desenhados a preto têm uma estrutura idêntica ao de material substituto de osso altamente poroso, mas, agora, estes encontram-se numa matriz vitrea que está representada a cinzento. A porosidade residual não foi representada na representação esquemática. O processo da conversão de gel ao vidro está associado com uma sinterização do material substituto de osso altamente poroso. A nanoporosidade é completamente eliminada e a porosidade na gama micrométrica descrita é diminuída, de modo que se mantém uma porosidade residual de 2 até 35% em volume.

Por meio da fracção de fosfato de cálcio na matriz vítrea descrita, o material é biocompatível. O processo de reabsorção alterou-se contudo completamente, dado que não sobrou qualquer nanoporosidade.

Dado que a matriz vítrea é, de um modo preferido, vidro de silicato de sódio, na aplicação da cerâmica vítrea como material substituto de osso, os iões de sódio passam lentamente para a solução e o vidro converte-se novamente numa estrutura semelhante a gel com nanoporos. A porosidade residual na gama micrométrica fortalece ainda este efeito. Por meio deste 16 processo, a reabsorção deste material substituto de osso é por fim possível.

Caso o processo de transição da matriz de xerogel do material substituto de osso altamente poroso descrito para a matriz de vidro ocorra apenas parcialmente, pode-se obter um material substituto de osso que, em termos de propriedades mecânicas e de propriedades de reabsorção, pode ser ajustado continuamente entre os dois extremos, o material substituto de osso altamente poroso e a cerâmica vítrea, como material substituto de osso. A invenção refere-se (consequentemente) a um material substituto de osso que é caracterizado por o fosfato de cálcio cristalino estar incorporado numa matriz, em que os cristalitos apresentam uma dimensão de aproximadamente 10 nm até aproximadamente 2000 nm, a matriz consistir num xerogel e num vidro, a fracção de vidro da matriz encontrar-se entre 0 e 100% em volume, de um modo preferido 10% em volume até 80% em volume e de um modo particularmente preferido, entre 60% em volume e 80% em volume, o xerogel e o vidro consistirem em dióxido de silício e um agente promotor de reticulação, de um modo preferido numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido numa fracção de 17% em mole até 30% em mole, relativamente ao dióxido de silício, o agente promotor de reticulação ser, de um modo preferido, óxido de sódio e a matriz encontrar-se na gama de 2 até 80% em peso, de um modo preferido, na gama de 4 até 50% em peso do material substituto de osso. A transição parcial do xerogel para o vidro pode ser realizada por meio de um tratamento térmico. Dado que a temperatura vítrea do vidro de silicato de sódio se encontra, em função do teor de sódio, na gama de aproximadamente 460 °C até 17 aproximadamente 800 °C, é óbvio, que um tratamento térmico acima destas temperaturas conduz muito rapidamente ao vidro. Se o tratamento térmico for realizado a aproximadamente 20% até aproximadamente 5% abaixo da temperatura vitrea determinada para a composição, o processo torna-se mais lento e necessita de várias horas e pode ser interrompido a qualquer momento.

Uma segunda possibilidade de realizar, apenas parcialmente, a transição do xerogel para o vidro consiste na utilização de dois granulados fosfato de cálcio/dióxido de silício descritos que se diferenciam na fracção do agente promotor de reticulação. De um modo preferido selecciona-se um granulado sem agente promotor de reticulação (Na20) e um granulado com aproximadamente 20% em mole de Na02 relativamente ao xerogel. A partir destes granulados, prepara-se o material substituto de osso altamente poroso segundo o processo descrito abaixo. Se se realizar, subsequentemente, um tratamento térmico a cerca de 520 °C, as regiões com o Na02 passam então para o estado vítreo, as regiões sem Na02 mantêm-se no estado do xerogel dado que, neste caso, são necessárias temperaturas de cerca de 1000 °C.

No caso do material substituto de osso trata-se, de acordo com uma forma de realização especial, de um corpo moldado, em particular um paralelepípedo, uma placa, um cilindro oco ou uma cunha.

Objecto da invenção é, deste modo, também um corpo moldado do material substituto de osso altamente poroso descrito que compreende, pelo menos de um lado, uma camada de um material substituto de osso com resistência mecânica mais elevada mencionado acima, de um modo preferido, da cerâmica vítrea descrita, em que nesta camada estão contidos orifícios com um 18 diâmetro de 0,5 até 5 milímetros, que apresentam uma fracção volumétrica de 5 até 80% relativamente ao volume total da camada e estando estes orifício, por sua vez, preenchidos com o granulado mencionado acima e/ou com o material substituto de osso altamente poroso mencionado acima.

No caso do processo de preparação dos materiais presentemente descritos, que são ainda objecto da invenção, o ponto de partida é a preparação de um granulado de fosfato de cálcio que é caracterizado por os cristalitos, como descritos, se encontrarem numa matriz de xerogel. Partindo deste granulado, prepara-se o material substituto de osso altamente poroso que, por sua vez, é condição para a preparação da cerâmica vítrea como material substituto de osso.

De acordo com a invenção, na preparação do granulado contendo dióxido de silício, combina-se a preparação do fosfato de cálcio por via de uma reacção de precipitação, na qual se forma uma assim denominada lama argilosa, com um processo de formação de gel do dióxido de silício. Só é possível realizar que nanocristalitos podem ser incorporados numa matriz de xerogel.

No caso dos granulados de fosfato de cálcio contendo dióxido de silício trata-se, de um modo preferido, de granulados de hidroxiapatite/dióxido de silício que compreendem ainda, opcionalmente, fosfato de cálcio solúvel.

De um modo geral, a síntese para a preparação de fosfatos de cálcio e também, em particular, de hidroxiapatite, ocorre em solução aquosa (C.P.A.T. Klein, J.M.A. De Blieck-Hogerworst, J.G.C. Wolke, K. De Groot, Biomaterials, 11, 509 (1990)). A 19 síntese de hidroxiapatite pode realizar-se em meio alcalino e fornece cristalitos puros em termos de fases, termicamente estáveis (M. Asada, Y. Miura, A. Osaka, K. Oukami, S. Nakamura, J.Mat.Sci. 23, 3202 (1988); S. Lazic, j. Cryst. Growth, 147, 147 (1995)). A síntese de hidroxiapatite em meio neutro ou levemente ácido também é possível, mas mais difícil de controlar (H.E.L. Madsen, G. Thodvadarson, J. Cryst. Growth, 66, 369 (1984)).

Quando se pretende obter hidroxiapatite, parte-se, p. ex., de nitrato de cálcio e hidrofosfato de amónio com uma relação de cálcio para fosfato de 10:6 (documento US 5858318). Outros materiais de partida são NaHC03 e CaHP04 (Th. Leventouri, H.Y.

Moghaddam, N. Papanearchou, C.E. Bunaciu, R.L.Levinson, 0. Martinez, Mat. Res. Soc. Symp. Proc. 599, 79 (2000)) ou Ca (H2PO4)2 e CaCl ,2 (M.Okido, R. Ichina, K . Kuroda, R. Ohsawa, 0. Takai, Mat . Res, . Soc. Symp. Proc. 599, 153 (2000)) . Também se selecciona, neste caso, uma relação de cálcio para fósforo de 1,67, quando se pretende obter hidroxiapatite.

Também é possível realizar a reacção de precipitação com leite de cal e ácido fosfórico (documentos DE 4232443 Cl, US 4274879) . Se se preparar, p. ex. hidroxiapatite, por via destas substâncias de partida, o que por sua vez pode ser controlado pela relação de cálcio para fósforo das substâncias de partida, forma-se frequentemente fosfato dicálcico como produto secundário, o que é indesejado. É portanto vantajoso partir de substâncias de partida puramente solúveis e não utilizar leite de cal (uma dispersão).

Na literatura citada, está descrito como os parâmetros valor de pH, homogeneidade da mistura das substâncias de partida e temperatura influenciam a dimensão dos cristalitos e o grau de 20 cristalinidade dos produtos finais. Particularmente importante é a associação entre o valor de pH e a temperatura da solução (M.Okido, R. Ichina, K. Kuroda, R. Ohsawa, 0. Takai, Mat. Res. Soc. Symp. Proc. 599,153 (2000)). Assinalável é o facto da hidroxiapatite precipitar, em quase todas as soluções, na forma finamente cristalina, isto é, como nanocristalitos, e para determinadas aplicações, p. ex., como corpos de limpeza na limpeza dentária, serem mais procurados passos processuais que conduzam a cristalitos maiores (documento DE 4232443 Cl).

As quantidades de materiais de partida são seleccionadas de modo a que resulte uma relação de Ca/P de 1,50 até 1,67. O produto de precipitação, nesta gama, é sempre um assim denominado, "hidroxiapatite precipitada" (PHA. Caio-x (HP04) x (P04) 6-x (OH) 2-x. No decurso do tratamento adicional, que também inclui tratamentos térmicos a temperaturas acima de cerca de 650 °C, a partir da "hidroxiapatite precipitada" forma-se, em parte, apenas hidroxiapatite, quando a relação de cálcio para fosfato (relação de Ca/P) é exactamente de 1,67. No caso de uma relação de Ca/P de 1,5, a quase totalidade da hidroxiapatite é convertida em fosfato β-tricálcico. Através de uma relação de Ca/P entre 1,5 e 1,67, obtém-se uma mistura de fosfato β-tricálcico e hidroxiapatite, cuja composição final é ajustada pela relação de Ca/P. De um modo preferido, selecciona-se uma relação de Ca/P de 1,67 de modo a obter-se, de um modo preferido, exclusivamente hidroxiapatite no granulado. Se se pretender que, no granulado, esteja contido um fosfato de cálcio solúvel (para a aplicação in vivo é válido o valor de pH 7) , selecciona-se uma relação de Ca/P menor a 1,67 e o fosfato β-tricálcico solúvel forma-se durante decurso do processo. 21

Os cristais na solução tendem para a aglomeração. Se a substância sólida é isolada no seguimento da precipitação, então não é possível evitar a aglomeração dos cristais, em particular dos nanocristais (DE 4232443 Cl) . Formam-se portanto granulados de cristlitos de fosfato de cálcio a partir dos quais já não é possível obter o granulado de acordo com a invenção, no qual os cristalitos se encontram numa matriz de xerogel.

De acordo com a invenção, este problema é solucionado homogeneizando, por agitação, a solução com o fosfato de cálcio precipitado e aduzindo uma solução altamente concentrada de ácido silícico, sendo usado, de um modo preferido, ácido ortossilícico. De um modo preferido utiliza-se tetraetiloxissilano (TEOS) que se hidrolisa completamente. Para este efeito mistura-se, sob forte agitação, de um modo preferido, TEOS e ácido clorídrico 0,1 molar, numa relação volumétrica preferida de 30:9 até à hidrólise. A água necessária para a hidrólise é fornecida pela solução de ácido clorídrico. A relação de fosfato de cálcio na solução precipitada e no ácido silícico adicionado é seleccionada de modo a que se obtenha a composição do granulado, de acordo com a invenção, de aproximadamente 2% em peso até aproximadamente 80% em peso de dióxido de silício. Em particular, neste caso, deve-se ter em atenção que a partir de um litro de TEOS se formam 270 g de dióxido de silício. Se se pretender obter, p. ex. um granulado que contenha 30% em peso de dióxido de silício, então, para uma solução de 100 g de fosfato de cálcio, são necessários 43 g de dióxido de silício, o que, por sua vez, significa que se utilizam cerca de 160 mL de TEOS. Isto é independente de quanto solvente está contido na solução precipitada. 22

De acordo com a invenção ajusta-se agora o valor de pH da mistura do fosfato de cálcio precipitado e do ácido silicico numa gama de 2 até 8, de um modo preferido numa gama de 5 até 6,5. 0 ácido silicico na lama argilosa começa a condensar-se e a aumentar deste modo a viscosidade da mistura. Até uma viscosidade de, de um modo preferido, 2 x 105 cP, mistura-se para impedir uma sedimentação do fosfato de cálcio na mistura. A mistura é fixada pelo inicio da formação de gel do dióxido de silício. Os cristalitos de fosfato de cálcio encontram-se agora numa matriz de um hidrogel de dióxido de silício. Pela remoção do solvente, a matriz de hidrogel passa à matriz de xerogel de acordo com a invenção. Dado que o granulado de acordo com a invenção tem uma dimensão de grão de granulado de aproximadamente 1 ym até aproximadamente 1000 ym, é necessária uma cominuição. Esta cominuição realiza-se de um modo preferido no estado de um hidrogel. O hidrogel é agora armazenado num recipiente fechado, de um modo preferido à temperatura ambiente (eventualmente também a temperaturas de aproximadamente 60 °C até aproximadamente 80 °C) , de um modo preferido ao longo de um período de aproximadamente 24 h até 48 h. Durante este tempo, ocorre um envelhecimento do gel de dióxido de silício, isto é, no gel sólido realizam-se reacções adicionais de condensação.

Subsequentemente, seca-se o gel com fosfato de cálcio de modo a remover-se o solvente. A temperatura de secagem encontra-se, de um modo preferido, em aproximadamente 20 °C até 23 aproximadamente 150 °C, de um modo preferido seca-se a aproximadamente 120 °C.

Por meio de uma congelação do hidrogel húmido também se obtém, de acordo com a invenção, um granulado de fosfato de cálcio/dióxido de silicio (granulado de hidroxiapatite/dióxido de silicio). Através da cristalização da água, o fosfato de cálcio e o dióxido de silicio do hidrogel são comprimidos e formam deste modo granulados que são separados por filtração, após a descongelação do gelo. Os granulados separados por filtração secam-se, de um modo preferido, a aproximadamente 20 °C até aproximadamente 150 °C, de um modo preferido, a aproximadamente 120 °C.

Uma forma de realização particular da preparação dos granulados, de acordo com a invenção, é caracterizada por a mistura do fosfato de cálcio precipitado com o ácido silicico, cujo valor de pH está ajustado numa gama de 2 até 8, de um modo preferido numa gama de 5 até 6,5, ser seca por pulverização antes da formação de gel, o que tem a vantagem de as dimensões dos grãos de granulado, na gama de acordo com a invenção, poderem ser obtidas de modo simples. A pulverização por secagem é um processo conhecido no estado da técnica (conferir, p. ex., K. Masters, "Spray Drying", 2nd ed., John Wiley & Sons, New York, 1976).

Na secagem por pulverização, os produtos liquidos são pulverizados a gotículas finas na extremidade superior da torre de secagem. As gotas são secas durante a sua queda livre através uma corrente de ar quente na torre. A temperatura da corrente de ar quente encontra-se entre aproximadamente 80 °C e 24 aproximadamente 200 °C e só actua durante meio até um segundo sobre os produtos. A secagem por pulverização é, depois da liofilização, o segundo método de secagem aplicado industrialmente menos agressivo, em particular na indústria alimentar.

Se pelo início da condensação do ácido silicio se alcançar uma viscosidade cinemática de, de um modo preferido 0,5 a 50 cst, a mistura é seca por pulverização, em gue se ajusta a pressão à concentração e à viscosidade de modo a que se formem granulados de 10 pm e menores (ver para este caso Masters, Spray Drying Handbook, (1979) Georg Godwin Ltd;).

Pela evaporação do solvente, alcança-se a formação de gel e inicia-se uma transição do gel molhado para o xerogel. A secagem por pulverização faz com que, com a formação de gel das pequenas gotículas e a secagem das pequenas gotículas, se formem grãos de granulado de dimensão correspondente. O granulado é caracterizado por os cristalitos de fosfato de cálcio (de um modo preferido cristalitos de HA) serem mantidos unidos por um gel poroso de dióxido de silício.

Uma caracterização dos granulados realiza-se com microscopia electrónica e com espectroscopia de fotocorrelaçâo (E.R. Pike and J.B. Abbiss eds. Light Scattering and Photo Correlation Spectroscopy. Kluwer Academic Publisher, 1997).

Um tratamento térmico do granulado que se encontre na gama de aproximadamente 200 °C até aproximadamente 800 °C, que pode ser obtido segundo um dos processos descritos acima, garante que o solvente residual seja eliminado dos poros. Neste caso há que 25 ter em atenção que o álcool existente, no caso de ter sido utilizado como solvente, seja removido o mais completamente possível antes do tratamento térmico dado que, caso contrário, este contamina o produto subsequentemente, a temperaturas mais elevadas, por formação de carbono.

Um tratamento térmico a aproximadamente 700 °C até aproximadamente 900 °C, de um modo preferido, (aproximadamente 800 °C na presença de oxigénio (atmosfera de ar normal)), remove o carbono eventualmente existente por oxidação.

Uma forma de realização particular do granulado de acordo com a invenção contém, como descrito acima, 0,5% em mole até 35% em mole de um agente promotor de reticulação no xerogel, de um modo preferido Na20. O agente promotor de reticulação é introduzido, de um modo preferido, no granulado nanoporoso terminado, utilizando-se, de um modo preferido, uma solução aquosa. Um processo de secagem, de um modo preferido, a aproximadamente 120 °C até aproximadamente 200 °C remove subsequentemente o solvente (exemplo: para 100 g de um granulado com 30% em peso de dióxido de silício são dissolvidos 8 g de NaOH em 50 mL de água destilada). O granulado poroso absorve esta solução e é imediatamente seco de modo a evitar uma dissolução do xerogel na solução básica). O óxido promotor de reticulação encontra-se, deste modo, com 21% em peso no granulado, o que corresponde a 19,3% em mole de Na20 relativamente ao xerogel. A invenção refere-se deste modo também a um processo para a preparação de um granulado de acordo com a invenção, no qual, sob utilização de compostos de ortofosfato e compostos de cálcio 26 correspondentes (tal como, p. ex., nitrato de cálcio e hidrofosfato de amónio), por reacção do grupo ortofosfato PC>43~ e iões de cálcio em solução aquosa, se precipita uma hidroxiapatite que através das concentrações iónicas estabelecidas na solução, apresenta uma relação de Ca/P de 1,50 até 1,67, em que, de um modo preferido, se selecciona uma relação de Ca/P de 1,67, quando se pretenda que o produto final contenha exclusivamente hidroxiapatite como fosfato de cálcio, e em que se selecciona uma relação de Ca/P menor a 1,67 quando se pretenda que esteja presente, adicionalmente, fosfato β-tricálcico solúvel no produto final. O processo é caracterizado, além disso, por a hidroxiapatite precipitada ser incorporada homogeneamente num hidrogel de silicio, sem que se formem aglomerados na solução aquosa, o que se realiza aduzindo ácido silicico à solução aquosa, de um modo preferido, ácido ortossilicico, em particular tetraetiloxissilano hidrolisado (TEOS) e ajustando-se o valor de pH de tal modo que este se encontra na gama de 2 até 8, de um modo preferido, de 5 até 6,5, de modo a que ocorra uma formação de gel. A quantidade de TEOS utilizada é seleccionada de modo a que a fracção de dióxido de silicio se encontre na gama de 4 até 80% em peso, de um modo preferido na gama de 2 até 50% em peso, relativamente à massa total dos grãos de granulado. Através de um processo de secagem dá-se uma transição do hidrogel para o xerogel, pelo que os cristalitos de fosfato de cálcio estão numa matriz de xerogel. O granulado de fosfato de cálcio (fosfato de cálcio insolúvel) preparado de acordo com a invenção, o qual é, de um modo preferido, hidroxiapatite, eventualmente em combinação com fosfato de cálcio solúvel, de um modo preferido, fosfato 27 β-tricálcico, que contém dióxido de silício em concentração e morfologia definida, serve, como já mencionado, como material de partida para a preparação do material substituto de osso altamente poroso. 0 processo de preparação é descrito mais abaixo. Uma aplicação como material de partida para o revestimento por projecção por plasma (ver R. B. Heimann,

Plasma-Spray Coatings. Principies and Applications, Wiley-VCH Verlag (1998)) de implantes. Neste caso, as peças que têm contacto directo com o osso, tal como, p. ex., a haste de uma prótese da articulação da anca, são revestidas com o material. Uma aplicação em implantes dentários é igualmente possível.

Se se misturar o granulado com o líquido da medula óssea ou com o sangue do próprio doente, então este deve ser aplicado como medicamento injectável ou produto medicinal que serve para a construção de ossos osteoporóticos, para a estimulação da construção óssea na região de transição para implantes metálicos soltos ou para a estimulação da cicatrização de defeitos paradontais.

0 material substituto de osso altamente poroso, de acordo com a invenção, prepara-se a partir do granulado de acordo com a invenção. Neste caso, prepara-se uma lama argilosa a partir do granulado descrito e, de um modo preferido com água. A aproximadamente 100 g de granulado juntam-se, de um modo preferido, aproximadamente 100 mL até aproximadamente 300 mL de água. Depois do valor de pH ser ajustado, de um modo preferido, de modo a encontrar-se na gama de 5 até 6,5, a lama argilosa é vertida num molde desejado e seca. Deste modo obtém-se um material substituto de osso altamente poroso. O corpo moldado formado é comparável com um corpo verde como o que resulta habitualmente em processos cerâmicos (ver para este efeito: D. 28

Richerson, Modern Ceramic Engineering, Dekker Publ., J. Reed, Principies of Ceramic Processing, Nanocrystalline Ceramics, M. Winterer, Springer 2002).

Dado que os cristalitos de fosfato de cálcio, no granulado de fosfato de cálcio de acordo com a invenção, estão numa matriz de xerogel de dióxido de silicio, a superfície dos granulados consiste obviamente em dióxido de silicio que, na gama de pH seleccionada, propende a realizar uma reacção de condensação entre os grupos de SiOH das superfícies de grãos de granulado que estão em contacto. Através da pressão capilar no processo de secagem, as superfícies dos grãos de granulado comprimem-se e ligam-se por ligações -SiOSi. Deste modo o material substituto de osso altamente poroso obtém a sua estabilidade mecânica e as propriedades de acordo com a invenção descritas. Como aglutinante adicional pode-se juntar ácido silícico, em particular ácido ortossilícico, à lama argilosa. De acordo com uma forma de realização da invenção hidrolisa-se, para este efeito, TEOS com ácido clorídrico e adiciona-se à lama argilosa. Neste caso, usam-se, de um modo preferido, 3 mL até 15 mL de TEOS para 100 g de granulado. A secagem da lama argilosa realiza-se, de um modo preferido, a uma temperatura entre aproximadamente a temperatura ambiente e aproximadamente 200 °C, de um modo particularmente preferido, entre aproximadamente 80 °C e aproximadamente 130 °C. Após a secagem realiza-se um tratamento térmico adicional para a solidificação do material substituto de osso altamente poroso, de acordo com a invenção, a uma temperatura que depende da presença de agentes promotores de reticulação no xerogel do granulado. Sem agente promotor de reticulação (xerogel de dióxido de silício puro), o tratamento térmico realiza-se, de um 29 modo preferido, a aproximadamente 700 °C até aproximadamente 900 °C, de um modo preferido, a cerca de 800 °C. Com agentes promotores de reticulação no xerogel, a temperatura encontra-se, de um modo preferido, na gama entre aproximadamente 300 °C e aproximadamente 500 °C.

Através do processo descrito, o material substituto de osso altamente poroso, obtém a sua estrutura descrita e deste modo as propriedades descritas.

Adicionalmente aos nanoporos no xerogel, forma-se uma categoria de poros que é determinada pelo empacotamento dos grãos de granulado e sua dimensão. Uma estrutura de poros adicional, na ordem de grandeza de algumas centenas de pm até à gama dos mm, que deve possibilitar o crescimento para o interior de vasos sanguíneos, é produzida no corpo moldado adicionando-se à lama argilosa, adicionalmente, de um modo preferido, pós orgânicos com uma granulometria da dimensão dos poros desejados mais tarde, que são eliminados por calcinação depois do processo de secagem.

De um modo preferido produzem-se poros contínuos (canais) (na ordem de grandeza de algumas centenas de pm até à gama de mm) introduzindo-se, na lama argilosa, fibras orgânicas do diâmetro desejado, que são eliminadas por calcinação após processo de secagem.

Como material para o pó ou para as fibras considere-se, em particular, cera, dado que depois, uma secagem do material que é sempre acompanhada por um encolhimento reduzido, pode ser realizada a temperaturas em que a cera é mole e impede, deste modo, um fender do material. Uma temperatura de secagem 30 favorável é, deste modo, aproximadamente 40 °C. Subsequentemente, a cera pode ser removida dos poros por centrifugação a cerca de 100 °C. Resíduos de cera são subsequentemente eliminados por calcinação e a aproximadamente 800 °C remove-se o carbono formado. O processo para a preparação da cerâmica vitrea de acordo com a invenção descrita, parte do material substituto de osso altamente poroso descrito. Neste caso, a matriz de xerogel do material substituto de osso altamente poroso é convertido numa matriz vitrea sem que se dê uma junção por sinterização dos cristais de fosfato de cálcio. Isto significa que a união dos tetraedros de dióxido de silício é completada.

Uma transição gel-vidro exige, no caso de dióxido de silício puro, uma temperatura relativamente elevada de cerca de 900 °C até 1200 °C. Dado que a estas temperaturas existe a possibilidade de os componentes de fosfato de cálcio cristalinos sofrerem uma transição de fases, utiliza-se, de um modo preferido, um material substituto de osso altamente poroso com um agente promotor de reticulação no xerogel. Os agentes promotores de reticulação passaram já para o material substituto de osso altamente poroso pela utilização inicial de um granulado com um agente promotor de reticulação ou introduzem-se os agentes promotores de reticulação no material substituto de osso altamente poroso terminado, aplicando-se o mesmo método, tal como no caso do granulado. Deste modo ocorre uma transição gel-vidro a temperaturas muito mais reduzidas e o componente de fosfato de cálcio não se modifica. Concentrações de agente promotor de reticulação tipicas encontram-se a 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido, 17 até 30% em mole, relativamente à fracção de dióxido de silício. Como óxido promotor de 31 reticulação pode utiliza-se o Na20, dado que a fase vítrea é deste modo solúvel em líquido corporal e também pode, deste modo, ser reabsorvida.

Dado que a temperatura vítrea de vidro de silicato de sódio, em função do teor em sódio, se encontra na gama de aproximadamente 4 60 °C até aproximadamente 800 °C, é óbvio, que um tratamento térmico acima desta gama de temperaturas conduz muito rapidamente ao vidro. Se um tratamento térmico for realizado a aproximadamente 20% até aproximadamente 5% abaixo da temperatura vítrea determinada para a composição, o processo torna-se mais lento e necessita de várias horas e pode ser interrompido a qualquer momento.

Durante a reabsorção, o vidro percorre então a via contrária. Isto é, a partir do vidro forma-se novamente uma estrutura semelhante a gel.

Com os granulados de fosfato de cálcio/dióxido de silício, de acordo com a invenção, existe agora a possibilidade de optimizar a resistência e as propriedades de reabsorção do material substituto de osso, de acordo com a invenção. Um aumento da resistência implica, de qualquer modo, sempre um piorar da biodegradação.

Com o material substituto de osso de acordo com a invenção são possíveis múltiplas aplicações. Para pequenos defeitos, tal como estes ocorrem, em parte, na cirurgia do maxilar, um granulado do material substituto de osso altamente poroso pode ser utilizado para o preenchimento. No caso de defeitos maiores, onde o osso remanescente ainda estabiliza suficientemente a 32 forma do defeito, devem-se utilizar corpos moldados do material substituto de osso altamente poroso.

Os corpos moldados, em particular, numa combinação de materiais substitutos de osso mecanicamente mais sólidos (matriz consiste em vidro) e dos materiais substitutos de osso altamente porosos (matriz consiste em xerogel) revelam-se interessantes para uma aplicação, em particular, no caso de defeitos maiores ou também de defeitos nos quais não remanesceu qualquer osso nativo como quia condutor.

De acordo com a invenção, estes corpos moldados têm, pelo menos de um lado, uma camada do material substituto de osso inorgânico reabsorvivel com o vidro como matriz (resistência aumentada) e os orificios nesta camada estão numa ordem de grandeza de 0,5 até 5 milímetros e ocupam uma fracção volumétrica da camada de 5 até 80%. O volume total, incluindo os orifícios no material mais sólido, é ocupado pelo material que possui um xerogel como matriz. A estrutura de orifícios na camada sólida deve possibilitar um crescimento de vasos sanguíneos para o interior. A invenção refere-se, deste modo, ainda à utilização dos granulados e materiais substitutos de osso de acordo com a invenção para a preparação de corpos moldados, de um modo preferido de um paralelepípedo, uma placa, um cilindro oco ou uma cunha. A invenção possibilita ainda a utilização do granulado de dióxido de silício/fosfato de cálcio acima mencionado para o revestimento de implantes (ver acima). De um modo 33 particularmente preferido, o revestimento realiza-se por projecção por plasma. A invenção refere-se ainda à utilização de um granulado de acordo com invenção para a preparação de um medicamento ou produto medicinal para a construção de ossos osteoporóticos, para a estimulação da construção óssea na região de transição para implantes metálicos soltos ou para a estimulação da cicatrização de defeitos paradontais. Neste caso, mistura-se o granulado, de um modo preferido, com liquido da medula óssea ou sangue.

Objecto da invenção é ainda um medicamento ou produto medicinal que compreende um granulado de acordo com a invenção que está misturado com líquido da medula óssea ou sangue do doente (deste modo autólogo).

Objecto da invenção é ainda um medicamento ou produto medicinal que compreende um material substituto de osso altamente poroso de acordo com a invenção ou uma cerâmica vítrea como material substituto de osso, em que o material substituto de osso é colocado em contacto com líquido da medula óssea ou sangue do doente (deste modo autólogo) imediatamente antes da implantação, de modo a que os poros dos materiais de encham completamente. A presente invenção é explicada em seguida em maior detalhe com base em exemplos e figuras, sem ser limitada aos mesmos. 34

Exemplos

Exemplo 1 - Produção de granulado de fosfato de cálcio

Mistura-se, em conjunto, uma solução de 3 mmole/m3 de Ca(H2P04)2 e uma solução de 7 mmole/m3 de CaCl2 (com o que se obtém uma relação de Ca/P de 1,67) e ajusta-se um valor de pH de 7 com NH4OH. 0 material precipitado é medido por difractometria de pó. A figura 4 mostra o resultado. Trata-se de hidroxiapatite pura em termos de fases, o que não se altera mesmo durante os passos processuais seguintes. A solução com a hidroxiapatite precipitada é impedida de sedimentar, por mistura continua, e reconcentrada até remanescerem 50 g de hidroxiapatite em 100 mL de solvente. Misturam-se fortemente 60 mL de tetraetiloxissilano (TEOS) e 18 mL de ácido cloridrico 0,05 molar até a hidrólise do TEOS estar completa, o que requer um período de cerca de 15 minutos e é detectável por uma subida da temperatura da temperatura ambiente para cerca de 50 °C.

Aduz-se esta solução à solução com a hidroxiapatite precipitada, homogeneamente distribuída e ajusta-se o valor de pH a cerca de 6,0 com NH4OH. Agita-se ainda esta mistura até ser alcançada uma viscosidade de cerca de 2 x 105 cP (em resultado do início da formação de gel do dióxido de silício a solução torna-se pastosa) . Após a formação de gel, que se inicia de imediato, armazena-se a mistura 24 horas num recipiente fechado, granulando-se subsequentemente.

Segue-se a secagem a 80 °C durante um período de 2 horas. Deste modo ocorre a transição do hidrogel para o xerogel. 35

Lava-se o granulado em água destilada e, subsequentemente, seca-se novamente. Para este efeito seleccionou-se um tratamento térmico de 120 °C, num período de duas horas. O tratamento térmico subsequente a 800 °C exige um período de 1 hora. O granulado formado consiste em 75% em peso em fosfato de cálcio e em 25% em peso em dióxido de silício. O granulado formado é caracterizado por imagens de microscopia electrónica por varrimento, tal como estas podem ser observadas na figura 5. Reconhecem-se grãos de granulado na ordem de grandeza de 1 pm até 5 pm.

Prepara-se uma lama argilosa a partir do granulado com água e determina-se a distribuição da dimensão dos grãos de granulado pela dispersão dinâmica de luz (E.R. Pike and J.B. Abbiss eds. Light Scattering and Photo Correlation Spectroscopy. Kluwer Academic Publisher, 1997) . O resultado pode ser observado na figura 6.

As figuras 7 e 8 mostram imagens de microscopia electrónica de transmissão de cortes através dos grãos de granulado. Para este efeito, o material foi incorporado em epóxido e prepararam-se cortes com uma espessura de cerca de 60 nm. Os cristalitos são plaquetas com um diâmetro médio de plaqueta de 150 nm e uma espessura de plaqueta de cerca de 10-20 nm. Pode reconhecer-se muito bem como os cristalitos estão incorporados na matriz de xerogel embora a diferença de contraste entre o epóxido (material incorporador) e o xerogel de dióxido de silício seja apenas relativamente fraca. Na figura 7, p. ex., a região A é um poro preenchido com epóxido e a região B uma região típica na qual a hidroxiapatite está incorporada no xerogel. 36

Exemplo 2 - Produção de granulado fosfato de cálcio

Mistura-se homogeneamente, com um agitador magnético, uma solução aquosa de nitrato de cálcio e hidrofosfato de amónio com uma relação de cálcio para fosfato de 1,67 e ajusta-se um valor de pH de 10 com auxilio de NH4OH. Lava-se o material precipitado, quatro vezes, com água destilada e centrifuga-se e dispersa-se subsequentemente em etanol.

Relativamente a uma fracção sólida de 72,9 g de HA, misturam-se 30 mL de TEOS com 9 mL de uma solução a 0,1 mole/L de HC1 e 9 mL de etanol. Após a hidrólise do TEOS, junta-se esta mistura na lama argilosa de HA e distribui-se homogeneamente e ajusta-se um valor de pH de 6,0. A secagem por pulverização realiza-se pressionando a lama argilosa homogeneizada com ar pressurizado e uma pressão entre 50 e 100 kPa através de uma boquilha e a secagem rápida ocorre numa corrente de ar coaxial a uma temperatura de 100 °C. O tratamento térmico subsequente a 800 °C exige um período de 1 hora. O granulado formado diferencia-se pelas propriedades do granulado, em primeiro lugar, pela dimensão dos grãos de granulado que possui uma distribuição consideravelmente mais estreita e um máximo com um diâmetro de 18 μιη. 37

Exemplo 3 - Produção de granulado de fosfato de cálcio

Mistura-se, à temperatura ambiente, uma solução aquosa de ácido ortofosfórico 0,3 Μ (H3PO4) com uma suspensão aquosa de hidróxido de cálcio 0,1 M (Ca(OH)2). Deste modo, obtém-se uma relação de Ca/P de 1,5. Ajusta-se um valor de pH de 10 com NH4OH. Lava-se 0 material precipitado, quatro vezes, com água destilada e centrifuga-se e, subsequentemente, dispersa-se em água de modo que remanescem 50 g de fosfato de cálcio por 100 mL de solvente. Agitam-se fortemente 30 mL de TEOS e 9 mL de ácido clorídrico 0,05 molar até a hidrólise do TEOS estar completa, o que requer um período de cerca de 15 minutos e é detectável por uma subida da temperatura da temperatura ambiente para cerca de 50 °C.

Aduz-se esta solução à solução com a hidroxiapatite precipitada, homogeneamente distribuída, e ajusta-se o valor de pH a cerca de 6,0 com NH4OH. Agita-se ainda esta mistura até ser alcançada uma viscosidade de cerca de 2 x 105 cP (em resultado do início da formação de gel do dióxido de silício, a solução torna-se pastosa) . Após a formação de gel, que se inicia de imediato, armazena-se a mistura 24 horas num recipiente fechado, granulando-se subsequentemente.

Segue-se a secagem a 80 °C durante um período de 2 horas. Deste modo ocorre a transição do hidrogel para o xerogel.

Lava-se o granulado em água destilada e, subsequentemente, seca-se novamente. Para este efeito seleccionou-se um tratamento térmico de 120 °C, num período de duas horas. 38 0 tratamento térmico subsequente a 800 °C exige um período de 1 hora. O granulado formado consiste em 86% em peso em fosfato de cálcio e em 14% em peso em dióxido de silício.

As figuras 9 e 10 mostram imagens de microscopia electrónica de varrimento de um grão de granulado. Na figura 9 reconhece-se o interior numa aresta de ruptura de um grão de granulado moído. A figura 10 mostra a superfície de um grão de granulado. Neste exemplo, encontram-se cristalitos relativamente grandes, com cerca de 1 pm de diâmetro, na forma de fosfato β-tricálcico. O xerogel aparece nas imagens como material compacto o que se deve obviamente à resolução das imagens de microscopia electrónica de varrimento, que não permitem a resolução completa da porosidade do xerogel. Pode contudo reconhecer-se muito bem como o xerogel forma uma matriz, na qual se encontram os cristalitos e que o grão de granulado completo está rodeado de uma camada de xerogel.

Exemplo 4 - Produção do material substituto de osso altamente poroso

Mistura-se 100 g do granulado, cuja preparação está descrita no exemplo 1, que contém 25% em peso de dióxido de silício, com 150 mL de água destilada e verte-se em moldes de 8 mm·15 mm·30 mm respectivamente.

Segue-se uma secagem durante 3 horas a 80 °C. No tratamento térmico subsequente mantêm-se as amostras 2 horas a 120 °C e aumenta-se subsequentemente a temperatura até aos 800 °C e mantém-se durante uma hora. 39 0 material substituto de osso tem uma porosidade de cerca de 60%. A figura 11 mostra a imagem de varrimento electrónico do material. Os grãos de granulado, cuja forma original pode ser observada na figura 5, formam agora uma estrutura tridimensional contínua com poros na gama micrométrica. A nanoestrutura no interior do granulado está inalterada.

Exemplo 5 - Produção do material substituto de osso altamente poroso

Misturam-se 142 mL de água com 8 mL de solução de TEOS hidrolisado. Para a hidrólise juntam-se 18 mL de ácido clorídrico 0,05 molar a 30 mL de TEOS e agita-se até a hidrólise estar completa, o que pode ser reconhecido num aumento da temperatura da temperatura ambiente para cerca de 50 °C.

Distribuem-se homogeneamente 100 g de granulado, cuja preparação está descrita no exemplo 1, nesta solução. Segue-se um tratamento adicional, tal como no exemplo 4.

Pela introdução adicional do dióxido de silicio, a estrutura essencial do material não se altera (poros micrométricos e poros nanométricos) . Os granulados estão mais unidos, o que aumenta a resistência total do material substituto de osso altamente poroso em cerca de 50%. 40

Exemplo 6 - Produção do material substituto de ossos altamente poroso, mas com macroporos

Colocam-se fios de cera de 0,2 mm de diâmetro, sem qualquer ordem, nos moldes do exemplo 4, de modo que perfaçam uma fracção volumétrica de 30% do conteúdo do molde. A estes moldes junta-se uma lama argilosa de granulado de fosfato de cálcio contendo dióxido de silício, tal como esta está descrita no exemplo 5. A secagem realiza-se agora a 40 °C, dado que, neste caso, os fios de cera são moles e ainda não são líquidos e deste não se distribuem nos microporos formados, durante um período de 4 horas.

Num tratamento térmico a 800 °C durante um período de 1 hora a cera é eliminada por calcinação.

Os macroporos, que se formaram no lugar dos fios de cera, ocupam cerca de 30% em volume, de modo que se formou uma porosidade total de 72%, dado que a estrutura micro e nanométrica não se alterou face ao exemplo 5 ou 6.

Exemplo 7 - Produção de uma cerâmica vítrea

Ponto de partida para a produção da cerâmica vítrea, como material substituto de osso, é o material substituto de osso altamente poroso que foi preparado no exemplo 4.

Um corpo moldado deste material tem uma densidade de 0,8 g/cm3 e deste modo uma porosidade de cerca de 60%. Um volume de 1000 mL do corpo moldado contém 200 g de dióxido de silício. Para introduzir o agente promotor de reticulação no xerogel do 41 corpo moldado com o volume de 1000 mL, dissolvem-se 50 g de NaOH em 600 mL de água e introduz-se nos poros do corpo moldado. O corpo moldado absorve a solução completamente e realiza-se uma secagem a 120 °C. O óxido agente promotor de reticulação encontra-se deste modo com 20% em peso no corpo moldado, o que corresponde a cerca de 19% em mole de Na20 relativamente ao xerogel.

Realiza-se então um tratamento térmico a 650 °C, ao longo de duas horas. O xerogel passa deste modo para o estado do vidro. Origina-se vidro de silicato de sódio. O corpo moldado encolhe e mantém uma porosidade residual de cerca de 30%.

Com a figura 12 documenta-se a resistência mecânica dos materiais substitutos de osso. A curva A no diagrama de tensão-compressão mostra o material com xerogel de silício como matriz. Trata-se, neste caso, de um material com 24 porcento em peso de dióxido de silício e com hidroxiapatite como componente cristalino. A curva B no diagrama representa um material de composição idêntica, em que neste caso, a matriz de xerogel foi transformada num vidro. A resistência à ruptura elevou-se de cerca de 3 para 50 MPa.

Exemplo 7 - Teste in vivo do material substituto de osso altamente poroso

Utilizaram-se porcos anões Gõttinger para a experiência animal para testar as propriedades do material como substituto de osso. Os animais eram adultos (um ano de vida) e tinham um 42 peso entre 25 e 30 kg. Os defeitos ósseos excediam a dimensão critica de 5 cm3; as suas medidas perfazem cerca de 3,0 cm · 1,5 cm 1,5 cm. Estes foram colocados no maxilar inferior, completamente preenchidos com o material substituto de osso e fechados novamente com pele óssea. Após 8 meses, sacrificaram-se os porcos, e removeram-se os maxilares inferiores e realizaram-se estudos por raio X, histológicos e por microscopia electrónica de varrimento. A figura 13 mostra o maxilar inferior com um defeito antigo, que foi preenchido com o material do exemplo, 8 meses após a operação. A região defeituosa está clinicamente completamente cicatrizada. Estudos histológicos mostram que, numa média de várias cobaias, se encontra menos de 1% do biomaterial na região defeituosa. A figura 14 mostra um estudo comparativo com um defeito vazio. Este defeito é encapsulado com tecido conjuntivo e não cicatriza. A figura 15 mostra um estudo comparativo com um material substituto de osso comercial à base de hidroxiapatite. O defeito cicatriza de facto, mas o biomaterial não se decompõe e remanesce como corpo estranho no osso. A figura 16 mostra uma imagem por microscopia de luz de um corte histológico. Trata-se de um corte histológico desmineralizado corado por hemalúmen-eosina. Pode-se reconhecer uma lagoa (L) no biomaterial do exemplo (B) . No fundo da lagoa estão osteoclastos (0) a decompor o biomaterial. Isto significa que a biodegradação do material ocorre por via de osteoclastos, o que tem uma importância decisiva para uma aplicação. 43

Exemplo 8

Na figura 17 está representado um corpo moldado, que combina as propriedades de ambos os materiais com diferentes propriedades mecânicas e está destinado a defeitos ósseos maiores. 0 material com o vidro como matriz forma, por um lado, uma camada de suporte, que tem uma espessura na ordem de grandeza de dois milímetros que, por sua vez, está provida com um sistema de orifícios. 0 volume do corpo moldado, bem como os orifícios na camada estável, são preenchidos pelo material com o xerogel como matriz, dado que este material tem as melhores propriedades bioquímicas. A figura 18 mostra um outro corpo moldado possível. 0 cilindro tem um invólucro do material com o vidro como matriz. Este invólucro tem igualmente um sistema de orifícios que, tal como o volume total, é preenchido com o material com o xerogel como matriz.

Lisboa, 27 de Março de 2007 44

Claims (61)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Granulado à base de fosfato de cálcio, caracterizado por o fosfato de cálcio cristalino estar incorporado numa matriz de xerogel de dióxido de silicio, obtenível por preparação do fosfato de cálcio por via de uma reacção de precipitação, na qual se homogeneíza, por agitação, a solução com o fosfato de cálcio precipitado, se junta uma solução altamente concentrada de ácido silícico, se fixa a mistura por meio da formação de gel que inicia subsequentemente e se transforma numa matriz de xerogel por remoção do solvente, em que os cristalitos de fosfato de cálcio que se encontram na matriz de xerogel apresentam uma dimensão de aproximadamente 10 nm até aproximadamente 2000 nm e os grãos de granulado uma dimensão de 1 pm até 1000 pm e a fracção de dióxido de silício se encontra na gama de 2 até 80% em peso, de um modo preferido, na gama de 4 até 50% em peso, relativamente à massa total dos grãos de granulado.
2. 2. Granulado de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os poros, no xerogel, apresentarem um diâmetro médio na gama de 0,5 nm até 20 nm.
3. 3. Granulado de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por os poros nos grãos de granulado perfazerem respectivamente 10% em volume até 60% em volume relativamente ao volume do grão de granulado.
4. 4. Granulado de acordo com as reivindicações 1 até 3, caracterizado por o fosfato de cálcio ser hidroxiapatite. 1
5. 5. Granulado de acordo com as reivindicações 1 até 4, caracterizado por o granulado compreender ainda fosfato de cálcio solúvel.
6. 6. Granulado de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o fosfato de cálcio solúvel estar presente numa fracção de aproximadamente 5% em peso até 50% em peso relativamente à fracção de fosfato de cálcio.
7. 7. Granulado de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado por o fosfato de cálcio solúvel ser fosfato β-tricálcico.
8. 8. Granulado de acordo com as reivindicações 1 até 7, caracterizado por este compreender ainda um ou vários óxidos promotores de reticulação.
9. 9. Granulado de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o(s) óxido (s) promotor (es) de reticulação estar(em) presente (s) numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido numa fracção de 17 até 30% em mole, relativamente ao dióxido de silicio.
10. 10. Granulado de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado por o óxido promotor de reticulação ser Na20.
11. 11. Material substituto de osso altamente poroso, caracterizado por este compreender grãos de granulado do granulado de acordo com as reivindicações 1 até 10, que formam uma estrutura tridimensional que, a par dos poros presentes nos grãos de granulado, apresenta ainda poros com a dimensão aproximada dos grãos de granulado. 2
12. 12. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por este apresentar macroporos intercomunicantes na gama de aproximadamente 100 ym até vários 1000 ym.
13. 13. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado por este apresentar uma porosidade total de 30 até 90% em volume, de um modo preferido de 60 até 80% em volume.
14. 14. Material substituto de osso de acordo com as reivindicações 11 até 13, caracterizado por este apresentar uma resistência à ruptura de aproximadamente 0,1 MPa até 15 MPa, de um modo preferido 3 MPa até 6 MPa.
15. 15. Material substituto de osso de acordo com as reivindicações 11 até 13, caracterizado por este compreender ainda um ou vários óxidos promotores de reticulação.
16. 16. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o(s) óxido(s) promotor(es) de reticulação estar(em) presente (s) numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido numa fracção de 17 até 30% em mole, relativamente ao dióxido de silício.
17. 17. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado por o óxido promotor de reticulação ser Na20.
18. 18. Material substituto de osso, caracterizado por este compreender uma matriz vítrea, na qual está incorporado fosfato de cálcio cristalino, obtenível por preparação do 3 fosfato de cálcio por via de uma reacção de precipitação, na qual se homogeneíza, por agitação, a solução com o fosfato de cálcio precipitado, se junta uma solução altamente concentrada de ácido silícico, se fixa a mistura por meio da formação de gel que inicia subsequentemente e se transforma numa matriz de xerogel por remoção do solvente, e se converte subsequentemente a matriz de xerogel com um agente promotor de reticulação ao estado vítreo, em que os cristalitos apresentam uma dimensão de 10 nm até 2000 nm e a fracção de dióxido de silício se encontra na gama de 2 até 80% em peso, de um modo preferido na gama de 4 até 50% em peso, relativamente à massa total do material substituto de osso.
19. 19. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por este compreender ainda um ou vários óxidos promotores de reticulação.
20. 20. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por o(s) óxido(s) promotor(es) de reticulação estar(em) presente (s) numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido numa fracção de 17 até 30% em mole, relativamente ao dióxido de silício.
21. 21. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado por o óxido promotor de reticulação ser Na20.
22. 22. Material substituto de osso de acordo com as reivindicações 18 até 21, caracterizado por este ser obtenível a partir de um material substituto de osso de acordo com as reivindicações 11 até 17, no qual a matriz de xerogel de 4 dióxido de silício foi parcial até completamente convertida ao estado vítreo, em que a fracção de vidro da matriz se encontra entre 0 e 100% em volume, de um modo preferido 10 até 80% em volume e de um modo particularmente preferido, entre 60% em volume e 80% em volume.
23. 23. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 21 e 22, caracterizado por a matriz vítrea ser silicato de sódio.
24. 24. Material substituto de osso de acordo com as reivindicações 18 até 23, caracterizado por este apresentar uma resistência mecânica na gama de 30 MPa até 200 MPa, de um modo preferido de 50 MPa até 120 MPa.
25. 25. Material substituto de osso de acordo com as reivindicações 18 até 23, caracterizado por este ser um corpo moldado.
26. 26. Material substituto de osso de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o corpo moldado ser um paralelepípedo, uma placa, um cilindro oco ou uma cunha.
27. 27. Corpo moldado a partir do material substituto de osso de acordo com as reivindicações 11 até 17, caracterizado por este compreender, pelo menos de um lado, uma camada de um material substituto de osso de acordo com as reivindicações 18 até 24, em que nesta camada estão contidos orifícios com um diâmetro de 0,5 até 5 milímetros, que apresentam uma fracção volumétrica de 5 até 80% relativamente ao volume total da camada e estes orifício estão, por sua vez, preenchidos com o granulado de acordo com as reivindicações 5 1 até 10 e/ou com o material substituto de osso de acordo com as reivindicações 11 até 17.
28. 28. Utilização de um granulado de acordo com as reivindicações 1 até 10 para a preparação de corpos moldados.
29. 29. Utilização de acordo com a reivindicação 28, caracterizada por o corpo moldado ser um paralelepípedo, uma placa, um cilindro oco ou uma cunha.
30. 30. Utilização de um granulado de acordo com as reivindicações 1 até 10 para o revestimento de implantes.
31. 31. Utilização de acordo com a reivindicação 30, caracterizada por o revestimento ser um revestimento por projecção por plasma.
32. 32. Utilização de granulado de acordo com as reivindicações 1 até 10 para a preparação de um medicamento ou produto medicinal para a construção de ossos osteoporóticos, para a estimulação da construção óssea na região de transição para implantes metálicos soltos ou para a estimulação da cicatrização de defeitos paradontais.
33. 33. Utilização de acordo com a reivindicação 32, caracterizada por se preparar o granulado por mistura com líquido da medula óssea ou sangue próprio do doente e eventualmente com solução fisiológica salina.
34. 34. Medicamento ou produto medicinal, caracterizado por este compreender granulado de acordo com as reivindicações 1 até 6 10, que está misturado com líquido da medula óssea ou sangue de um doente.
35. 35. Processo para a preparação de um granulado de acordo com as reivindicações 1 até 10, caracterizado por se precipitar uma hidroxiapatite em solução aquosa, que, pela concentração iónica estabelecida na solução, apresenta uma relação de Ca/P de 1,50 até 1,67, em que se ajusta, segundo métodos conhecidos, o valor de pH, a homogeneidade da mistura dos materiais de partida e a temperatura, de tal modo que se formam cristalitos com a dimensão de 10 nm até 2000 nm e grãos de granulado com uma dimensão de 1 ym até 1000 ym, em que a hidroxiapatite precipitada é incorporada homogeneamente num hidrogel de silício, sem que se formem aglomerados na solução aquosa, aduzindo-se ácido silícico, de um modo preferido, ácido ortossilícico, à solução aquosa, e ajustando-se o valor de pH de tal modo que este se encontre na gama de 2 até 8, de um modo preferido de 5 até 6,5, de modo a que ocorra uma formação de gel, em que se selecciona a quantidade utilizada em ácido silícico de tal modo que a fracção de dióxido de silício se encontre na gama de 2 até 80% em peso, de um modo preferido na gama de 4 até 50% em peso, relativamente à massa total dos grãos de granulado formados, e em que se granula o hidrogel formado e se submete, subsequentemente, a um processo de secagem, para a formação de um xerogel, em resultado do qual, os cristalitos de fosfato de cálcio se encontram numa matriz de xerogel.
36. 36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizado por se armazenar o hidrogel num recipiente fechado, de um modo preferido, à temperatura ambiente e eventualmente 7 também a temperaturas de aproximadamente 60 °C até aproximadamente 80 °C de um modo preferido durante um período de aproximadamente 24 até 48 horas.
37. 37. Processo de acordo com a reivindicação 35 e 36, caracterizado por se realizar a secagem do hidrogel, de um modo preferido, a uma temperatura de 20 °C até aproximadamente 150 °C, de um modo preferido a aproximadamente 120 °C.
38. 38. Processo para a preparação de um granulado de acordo com as reivindicações 1 até 10, caracterizado por se precipitar uma hidroxiapatite em solução aquosa, que, pela concentração iónica estabelecida na solução, apresenta uma relação de Ca/P de 1,50 até 1,67, em que se ajusta, segundo métodos conhecidos, o valor de pH, a homogeneidade da mistura dos materiais de partida e a temperatura, de tal modo que se formam cristalitos com a dimensão de aproximadamente 10 nm até aproximadamente 2000 nm e grãos de granulado com uma dimensão de aproximadamente 1 pm até aproximadamente 1000 pm, em que a hidroxiapatite precipitada é incorporada homogeneamente num hidrogel de silício, sem que se formem aglomerados na solução aquosa, aduzindo-se ácido silícico, de um modo preferido, ácido ortossilícico, à solução aquosa, e ajustando-se o valor de pH de tal modo que este se encontre na gama de 2 até 8, de um modo preferido, de 5 até 6,5, de modo a que ocorra uma formação de gel, em que se selecciona a quantidade utilizada em ácido silícico de tal modo que a fracção de dióxido de silício se encontre na gama de 2 até 80% em peso, de um modo preferido na gama de 4 até 50% em peso, relativamente à massa total dos grãos de granulado 8 formados, e em que antes da formação de gel se realiza uma secagem por pulverização.
39. 39. Processo para a preparação de um granulado de acordo com as reivindicações 1 até 10, caracterizado por se precipitar uma hidroxiapatite em solução aquosa, que, pela concentração iónica estabelecida na solução, apresenta uma relação de Ca/P de 1,50 até 1,67, em que se ajusta, segundo métodos conhecidos, o valor de pH, a homogeneidade da mistura dos materiais de partida e a temperatura, de tal modo que se formam cristalitos com a dimensão de 10 nm até 2000 nm e grãos de granulado com uma dimensão de 1 ym até 1000 ym, em que a hidroxiapatite precipitada é incorporada homogeneamente num hidrogel de silício, sem que se formem aglomerados na solução aquosa, aduzindo-se ácido silícico, de um modo preferido, ácido ortossilícico, à solução aquosa, e ajustando-se o valor de pH de tal modo que este se encontre na gama de 2 até 8, de um modo preferido, de 5 até 6,5, de modo a que ocorra uma formação de gel, em que se selecciona a quantidade utilizada em ácido silícico de tal modo que a fracção de dióxido de silício se encontre na gama de 2 até 80% em peso, de um modo preferido na gama de 4 até 50% em peso, relativamente à massa total dos grãos de granulado formados, e em que se arrefece o hidrogel formado a temperaturas abaixo do ponto de congelação do solvente e se separe, por filtração, após a descongelação, os granulados de dióxido de silício/hidroxiapatite formados.
40. 40. Processo de acordo com as reivindicações 35, 38 ou 39, caracterizado por se utilizar, para a precipitação de hidroxiapatite, nitrato de cálcio e hidrofosfato de amónio com uma relação de cálcio para fosfato (relação de Ca/P) de 9 1.67, em que se ajusta o valor de pH a aproximadamente 7 até aproximadamente 10.
41. 41. Processo de acordo com as reivindicações 35, 38 ou 39, caracterizado por se seleccionar, para a precipitação de hidroxiapatite, nitrato de cálcio e hidrofosfato de amónio com uma relação de cálcio para fosfato (relação de Ca/P) de 1.67, se seleccionar uma relação de Ca/P menor a 1,67, contudo superior a 1,50, quando o granulado deva compreender adicionalmente fosfato β-tricálcico solúvel, e se seleccionar uma relação de Ca/P de 1,50, quando o granulado deva compreender apenas só fosfato β-tricálcico solúvel, e em que se ajusta o valor de pH a 7 até 10.
42. 42. Processo de acordo com as reivindicações 35 até 41, caracterizado por o ácido silicico ser tetraetiloxissilano (TEOS) hidrolisado.
43. 43. Processo de acordo com as reivindicações 35 até 42, caracterizado por se ajustar a pressão à concentração e à viscosidade de tal modo que se formam granulados de 10 ym e menores.
44. 44. Processo de acordo com a reivindicação 43, caracterizado por a viscosidade cinemática perfazer 0,5 até 50 cst.
45. 45. Processo para a preparação de um material substituto de osso de acordo com as reivindicações 11 até 17, caracterizado por se realizar, em primeiro lugar, o processo de acordo com as reivindicações 35 até 44 e agitar-se o granulado obtido com água para formar uma lama argilosa, em que, de um modo preferido, se junta 10 aproximadamente 100 até 300 mL de água sobre 100 g de granulado, se ajusta subsequentemente um valor de pH, de um modo preferido, entre aproximadamente 2 e 8, de um modo particularmente preferido entre aproximadamente 5 e 6,5, se verte a lama argilosa num molde desejado e se seca, em que a secagem se realiza, de um modo preferido a uma temperatura entre temperatura ambiente e 200 °C, de um modo particularmente preferido, a uma temperatura entre 80 °C e 130 °C.
46. 46. Processo de acordo com a reivindicação 45, caracterizado por se adicionar ácido silicico, de um modo preferido ácido ortossilicico à lama argilosa, de modo a que, de um modo preferido, 100 g de granulado obtenham 1 g até 4 g de ácido silicico.
47. 47. Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizado por o ácido silicico ser tetraetiloxissilano (TEOS) hidrolisado.
48. 48. Processo de acordo com as reivindicações 45 até 47, caracterizado por se produzir uma estrutura de poros adicional na ordem de grandeza de algumas centenas de pm até à gama dos mm, adicionando à lama argilosa, adicionalmente, pós orgânicos com uma granulometria da dimensão dos poros desejados mais tarde, que são eliminados por calcinação depois do processo de secagem.
49. 49. Processo de acordo com as reivindicações 45 até 47, caracterizado por se produzir uma estrutura de poros adicional, na forma de poros contínuos (canais), na ordem de grandeza de algumas centenas de pm até à gama dos mm, 11 adicionando à lama argilosa, adicionalmente, fibras orgânicas do diâmetro desejado que são eliminadas por calcinação depois do processo de secagem.
50. 50. Processo de acordo com as reivindicações 48 e 49, caracterizado por o material para o pó ou as fibras ser cera.
51. 51. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado por se realizar a secagem do material substituto de osso a aproximadamente 40 °C, se eliminar a cera dos poros, opcionalmente, por centrifugação a cerca de 100 °C, se calcinar subsequentemente os resíduos da cera e se eliminar o carbono formado a aproximadamente 800 °C.
52. 52. Processo de acordo com as reivindicações 45 até 51, caracterizado por se realizar um tratamento térmico de aproximadamente 700 °C até aproximadamente 900 °C, quando no granulado utilizado não estiverem presentes quaisquer agentes promotores de reticulação, ou de aproximadamente 300 °C até aproximadamente 500 °C, quando estiverem presentes agentes promotores de reticulação no granulado.
53. 53. Processo de acordo com as reivindicações 45 até 52, caracterizado por, nos poros do material substituto de osso, ser colocada uma solução com agentes promotores de reticulação, de modo a que, após secagem da solução, o óxido promotor de reticulação esteja presente numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido, numa fracção de 17 até 30%, relativamente ao dióxido de silício. 12
54. 54. Processo para a preparação de um material substituto de osso, de acordo com as reivindicações 18 até 26, caracterizado por se realizar um processo de acordo com as reivindicações 45 até 53, em que no granulado utilizado está contido óxido promotor de reticulação e/ou se introduz, pelo processo de acordo com a reivindicação 46, um óxido promotor de reticulação no material, em que o óxido promotor de reticulação está presente, no total, numa fracção de 0,5 até 35% em mole, de um modo preferido numa fracção de 17 até 30% em mole, relativamente ao dióxido de silicio e se submete o material substituto de osso altamente poroso obtido a um tratamento térmico de aproximadamente 350 °C até aproximadamente 800 °C, de modo a transformar a matriz de xerogel completa ou parcialmente a um vidro.
55. 55. Processo de acordo com a reivindicação 54, caracterizado por se utilizar dois granulados diferentes, de acordo com as reivindicações 1 até 10, que se diferenciam pela fracção do agente promotor de reticulação pelo que, no tratamento térmico, a transição do xerogel para o vidro ocorre apenas parcialmente.
56. 56. Processo de acordo com a reivindicação 55, caracterizado por se utilizar um granulado sem agente promotor de reticulação (Na20) e um granulado com cerca de 20% em mole de Na20 relativamente ao xerogel.
57. 57. Processo de acordo com a reivindicação 56, caracterizado por se realizar o tratamento térmico a aproximadamente 520 °C, em que as regiões com o Na20 passam para o estado 13 vítreo enquanto as regiões sem Na20 se mantêm no estado do xerogel.
58. 58. Utilização de material substituto de osso altamente poroso de acordo com as reivindicações 11 até 17 para a preparação de um medicamento ou produto medicinal para o preenchimento de pequenos defeitos ósseos.
59. 59. Utilização de acordo com a reivindicação 58, caracterizada por o material substituto de osso estar presente na forma de pequenos pedaços.
60. 60. Utilização de acordo com a reivindicação 59, caracterizada por os pedaços serem cilindros com um diâmetro médio de 0,4 até 2 mm e um comprimento de 1 até 6 mm.
61. 61. Medicamento ou produto medicinal, caracterizado por este compreender um material substituto de osso altamente poroso, de acordo com as reivindicações 11 até 17 ou um material substituto de osso de acordo com as reivindicações 18 até 26, cujos poros estão preenchidos com líquido de medula óssea ou sangue do doente a tratar. Lisboa, 27 de Março de 2007 14