DE10338634A1

DE10338634A1 - Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial mit variabler mechanischer Festigkeit und Formkörper aus diesem Material

Info

Publication number: DE10338634A1
Application number: DE10338634A
Authority: DE
Inventors: Thomas Prof. Dr. Gerber
Original assignee: Artoss GmbH
Current assignee: Artoss GmbH
Priority date: 2003-08-22
Filing date: 2003-08-22
Publication date: 2005-03-17

Abstract

Die Erfindung betrifft ein anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial auf der Basis von Calciumphosphaten mit variabler mechanischer Festigkeit und Formkörper aus diesem Material, wobei im Formkörper Materialien unterschiedlicher mechanischer Festigkeit verwendet werden. DOLLAR A Es wird ein Material beschrieben, das kristallines Calciumphosphat in eine Xerogelmatrix einbettet. Diese Xerogelmatrix wird bevorzugt aus Siliziumdioxid bestehen. DOLLAR A Da ein Silicaxerogel ein poröses Material ist, in dem SiO4/2 Tetraeder locker verknüpft sind und eine hohe innere Oberfläche mit -SiOH Gruppen besitzt, kann in Abhängigkeit von der Größe der Kristallite des Calciumphosphates schon mit geringen Gewichtsanteilen eine Matrix aufgebaut werden, die die kristallinen Komponenten umschließt. DOLLAR A Um die mechanische Festigkeit des Materials zu variieren, wird die Xerogelmatrix partiell bis vollständig in eine Glasmatrix umgewandelt, ohne dass es zum Zusammensintern der Calciumphosphatkristalle kommt. DOLLAR A Für Anwendungen als Knochenersatz werden Formkörper aus diesen Materialkombinationen beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft ein anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial auf der Basis von Calciumphosphaten mit variabler mechanischer Festigkeit und Formkörper aus diesem Material, wobei im Formkörper Materialien unterschiedlicher mechanischer Festigkeit verwendet werden.

Die Transplantation von Knochen ist nach der Applikation von Blutbestandtteilen die zweithäufigste Transplantationsform beim Menschen (Fox, R.: New bone The Lancet 339, 463f. (1992)). So wurden in den USA 1993 250000 Knochentransplantationen durchgeführt (Kenley et al.: Biotechnology and bone graft substitutes. Pharmaceut. Res. 10, 1393 (1993)). Der Ersatz kongenitaler, posttraumatischer, als Folge von Osteomyelitiden und Tumoroperationen auftretender sowie osteoporotischer Knochendefekte ist von eminenter klinischer Bedeutung, da nur auf diese Weise eine funktionell umfassende Rehabilitation möglich ist.

In der Literatur werden eine Vielzahl von porösen Materialien als Knochenersatz beschrieben. 1992 wurde eine aus Rinderknochen hergestellte Keramik publiziert, wobei die gesamte organische Matrix entfernt und der keramische Anteil bei Temperaturen von 1100 °C bis 1500 °C getempert wird (Bauer G, Vizethum, F. Process for producing a bone replacement material. US Patent 5,133,756; 1992). Einige Verfahren zur Herstellung von porösen Knochenersatzstoffen nutzen das Gerüst natürlicher Korallen (Pollick S, Shors, EC, Holmes RE, Kraut RA. Bone formation and implant degradation of coralline porous ceramics placed in bone and ectopic sites. J Oral Maxillofac Surg 1995; 53(8): 915-23, White, EW. Calcium phosphate bone substitute materials. US Patent 4,861,733; 1989), die eine ideale Porenstruktur (Größenverteilung, Morphologie) für das Einwachsen des Knochengewebes aufweisen.

Der entscheidende Nachteil dieser Keramiken ist, daß sie nicht resorbierbar sind (Jenssen SS, Aaboe M, Pinholt EM, Hjorting-Hansen E, Melsen F, Ruyter IE. Tissue reaction and material characteristics of four bone substitutes. Int J Oral Maxillofac Implants. 1996; 11(1): 55-66). Gebildeter Knochen unterliegt einem ständigen Umbau, auch als Remodeling bezeichnet, wobei Osteoklasten den Knochen abbauen und die Osteoblasten ihn wieder aufbauen. Für die beschriebenen Materialien bedeutet das, dass das Knochengewebe zwar ausgezeichnet in die Porenstruktur hineinwächst, während der hochkristalline Hydroxylapatit der Keramik allerdings nicht am Knochenremodeling beteiligt ist. Er bleibt daher ein Fremdkörper und beeinflußt die mechanischen Eigenschaften des Knochenregenerates ungünstig. Zudem kommt es zu einer Entzündungsreaktion im Grenzbereich von Gewebe und Keramik (Günther KP, Scharf H-P, Pesch H-J, Puhl W. Einwachsverhalten von Knochenersatzstoffen. Orthopädie 1998; 27: 105-117, Sailer JD, Weber FE. Knochenersatzmaterialien. Mund Kiefer Gesichts Chir 2000; 4 (uppl. 1) 384-391).

Poröse, auf Hydroxylapatit basierende Materilien sind ein idealer Knochenersatz, da sie durch eine spezielle Oberflächencharakteristik die Geweberegeneration fördern. In der Literatur wird im allgemeinen festgestellt, dass diese Keramiken jedoch nicht im eigenlichen Sinne osteoinduktiv wirken (Heymann D, Delecrin J, Deschamps C, Gouin F Padrines M, Passuti N. In vitro assessment of associating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2001; 87(1): 8-17, Osborne JF, Newesely H. The material science of calcium phosphate ceramics. Biomaterials 1980; 1: 108-112, Vuola J, Taurio R, Goransson H, Asko-Seljavaara S. Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite implants after bonemarrow-induced osteogenesis. Biomaterials 1998; 19(1-3): 223-7). Es erfolgt vielmehr ein stoffschlüssiger Knochenanbau (bonding) durch die Proteinadsoption und die Anlagerung von Osteoblasten an eine primär das Implantat bedeckende biologische Apatitschicht (De Bruijn JD, Klein CPAT, De Groot K, Van Blitterswijk CA. Ultrastructure of the bone-hydroxylapatit interface in vitro. J Biomed Mater Res. 1992; 26: 1365-1382, Donath K, Hormann, K, Kirsch A. Welchen Einfluss hat Hydroxylapatitkeramik auf die Knochenbildung? Dtsch Z Mund Kiefer Gesichtschir. 1985; 9(6): 438-40).

Dagegen stellt Yuan et. al (Yuan H, Kurashina K, de Bruijn JD, Li Y, de Groot K, Zhang X. A preliminary study on osteoinduction of two kinds of calcium phosphate ceramics. Biomaterials 1999; 20(19): 1799-806) fest, dass in Abhängigkeit von der Mikrostruktur der Keramik bei gleicher chemischer und kristallographischer Struktur des Calziumphosphates osteoinduktive Eigenschaften hervorgerufen werden können.

Das bedeutet, dass diese Materialien eine dystope Knochenbildung induzieren können, z.B. wenn sie unter die Haut oder ins Muskelgewebe implantiert werden, wo keine anderen osteoinduktiven Stimuli vorhanden sind. Diese osteoinduktive Eigenschaften (bone formation in extraosseal sites) wird bei verschiedenen HA-Keramiken ebenfalls hervorgerufen, wenn sie mit Knochenmarkzellen getränkt wurden (Heymann D, Delecrin J, Deschamps C, Gouin F Padrines M, Passuti N. In vitro assessment of associating osteogenic cells with macroporous calcium-phosphate ceramics. Rev Chir Orthop Reparatrice Appar Mot 2001; 87(1): 8-17, Vuola J, Taurio R, Goransson H, Asko-Seljavaara S. Compressive strength of calcium carbonate and hydroxyapatite implants after bone-marrow-induced osteogenesis. Biomaterials 1998; 19(1-3): 223-7).

Dagulsi beschreibt die Zellreaktion, Biodegradation und -resorption sowie die Transformation in Karbonat-Hydroxylapatit eines zweiphasigen Materials (HA/TCP), das als Formkörper, Beschichtung als auch injizierbares Knochenersatzmaterial verwendet wurde (Dagulsi G. Biphasic calcium phosphate concept applied to artificial bone, implant coating and injectable bone substitute. 1998, 19(16): 1473-8).

Im Rahmen der Entwicklung eines resorbierbaren Knochenersatzstoffes wurde der Einfluß verschiedener Kalziumphosphate und Kombinationen von Kalziumphosphaten auf die Entwicklung von Osteoblasten in vitro untersucht. In einer vergleichenden Studie implantierten Oonishi et al. verschiedene biokeramische Materialien in Femurkondylen ausgewachsener Japanischer Weißer Kaninchen und geben im Ergebnis folgende Resorptionsaktivitäten an: HA mit geringem Kristallinitätsgrad, OCP > TeCP, TeDCPD, TeDCPA > αTCP, βTCP (Oonishi H, Hench LL, Wilson J, Sugihara F, Tsuji E, Kushitani S, Iwaki H. Comparative bone growth behavior in granules of bioceramic materials of various sizes. J Biomed Mater Res 1999; 44(1): 31-43).

Sun et al. stellten dabei fest, daß eine Kombination von Hydroxylapatit und β-Trikalziumphosphat eine hemmende Wirkung auf das Wachstum der Osteoblasten hat (Sun JS, Tsuang YH, Liao CJ, Liu, HC, Hang YS, Lin FH. The effects of calcium phosphate particles on the growth of osteoblasts. J Biomed Mater Res 1997; 37(3): 324-334).

Auch der Einfluß verschiedener resorbierbarer Keramiken, wie z.B. CaNaPO₄, CaNaPO₄ + MgNaPO₄, CaNaPO₄ + Mg₂SiO₄ u.a., auf das Wachstum der Osteoblasten wurde in vitro untersucht (Knabe C, Gildenhaar R, Berger G, Ostapowicz W, Fitzner R, Radlanski RJ, Gross U. Morphological evaluation of osteoblasts cultured on different calcium phosphate ceramics. Biomaterials 1997; 18(20): 1339-1347). Die beste Unterstützung des Wachstums der Osteoblasten wurde bei CaNaPO₄ + MgNaPO₄ und bei Ca₂KNa(PO₄)₂ gefunden. Werden von der Keramik zuviele Ca²⁺-Ionen abgegeben, wird das Zellwachstum gehemmt.

Oonishi et al. vergleichen in einer Studie an Femurkondylen ausgewachsener Kaninchen das Einwachsverhalten von Granulaten eines Bioglases und synthetischem, temperaturbehandeltem Hydroxylapatit (Oonishi H, Hench LL, Wilson J, Sugihara F, Tsuji E, Matsuura M, Kin S, Yamamoto T, Mizokawa S. Quantitative comparison of bone growth behavior in granules of Bioglass, A-W glass-ceramic, and hydroxyapatite. J Biomed Mater Res 2000; 51(1): 37-46). Im Gegensatz zum Bioglas wird der synthetische Hydoxylapatit nicht vollständig resorbiert.

Bioaktive Gläser werden ebenfalls als Knochenersatzmaterial beschrieben ( US 6054400 , 200; US 5658332 , 1997). Das anorganische Material liegt hier als glasiger Festkörper vor. Poren in der Größenordnung der Spongiosa erlauben ein Einwachsen des Gewebes. Kleinere Poren liegen in dem Material nicht vor.

Auch Glaskeramiken werden als Knochenersatz angeboten (z.B. US5981412 , 1999). Sie sind mit den bioaktiven Gläsern zu vergleichen, wobei in die Glasmatrix, die im Allgemeinen ein bioaktives Calciumsilicatglas ist, kristalline Komponenten wie z.B. Na2O 2CaO.3SiO2 eingelagert sind.

Als weitere Stoffgruppe für den Einsatz als Knochenersatz wurden Calciumphosphatzemente entwickelt ( US5997624 , 1999; US5525148 , 1996). Entscheidender Nachteil dieser Stoffgruppe ist es, dass keine definierten interkonnektierenden Poren in das Material eingebracht werden, womit sie auf sehr kleine Knochendefekte beschränkt sind.

In den Patenten DE0019825419 und DE0010003824 wurden Verfahren dargestellt, mit denen hochporöse Calciumphosphatkeramiken auf der Basis von HydroxylapatitHydroxylapatit unter Verwendung der Sol-Gel-Technik hergestellt werden können, die speziell für die Auffüllung und Rekonstruktion von Knochendefekten verschiedener Größe bestimmt ist. Die Verfahren zielen darauf ab, hochporöse Strukturen zu erzeugen. Mit dem Verfahren des Patentes DE19825419 wird eine Porosität von bis zu 70% erreicht, wobei die Poren im Bereich von 1-10 Mikrometer liegen. Mit dem Patent DE0010003824 wird ein Verfahren beschrieben, das zusätzlich eine Porenstruktur im Größenbereich von 0,1 bis ca. 1 Millimeter erzeugt, wie sie auch in der natürlichen Spongiosa vorliegt.

In dem Patent DE0010060036 wird einanorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial beschrieben, dass es ein lockeres Kristallgefüge besitzt, d.h. die Kristallite sind nicht wie in einem Festkörper (Keramik) dicht zusammengefügt, sondern nur über einige Molekülgruppen miteinander verbunden. Das Volumen, das im natürlichen Knochen vom Kollagen eingenommen wird, ist in dem Material als interkonnektierende Poren im Nanometerbereich vorhanden. Eine zweite Porengröße, ebenfalls interkonnektierend und im Bereich von einigen Mikrometern, ermöglicht ein Einwachsen von Kollagenfasern bei der Gewebebildung. Diese Fasern sind Keimbildner für die einsetzende Biomineralizierung (Bildung des körpereigenen biologischen Apatits). Das Material enthält eine dritte interkonnektiernde Porenkategorie, die der Spongiosa nachempfunden ist und damit im Bereich von ca. 100μm bis 1000μm liegt und damit ein Einwachsen von Blutgefäßen ermöglicht, wodurch die Resorption und die Knochenneubildung nicht nur als Front vom gesunden Knochen aus erfolgt, sondern aus dem gesamten Defekt heraus geschieht

Bei diesem Material steht die Förderung der Osteogenese und die Resorptionseigenschaft im Vordergrund, so dass das Remodellierung des Knochens unterstützt wird.

In der einschlägigen Fachliteratur wird darauf verwiesen, dass Knochenersatzmaterialien auf der Basis von Hydroxylapatit praktisch nicht resorbiert werden und einen Fremdkörper auf Dauer darstellen. Im Gegensatz dazu wird das hier beschriebene Material, das im wesentlichen aus Hydroxylapatit besteht, sehr gut resorbiert und gleichzeitig die Knochengewebsneubildung beschleunigt. Diese Eigenschaft wird durch das beschriebene lockere Kristallgefüge von Kalziumphosphaten determiniert.

Die mechanische Festigkeit dieses Materials ist relativ gering. Es kann keine mechanischen Stützfunktion übernehmen.

In der Rekonstruktionschirurgie und in der Orthopädie werden insbesondere bei größeren Defekten Knochenersatzmaterialien benötigt, die Komponenten mit höherer mechanischer Festigkeit enthalten. Im Zusammenhang mit Computertomographie am Patienten und computergestützter Fertigung können z.B. Ersatzpartien der Schädelknochens nachgeformt werden.

In der Literatur wird zunehmend vom positiven Einfluss von SiO₂ auf die Kollagen- und Knochenbildung berichtet.

Die Ergebnisse wurden sowohl bei in vitro als auch bei in vivo Experimenten erhalten.

Der positive Aspekt des SiO₂ bei der Knochenbildung wird durch das beschriebene Knochenersatzmaterial ( DE0010060036 ) aufgegriffen, indem in das lockere Kristallgefüge des Knochenersatzmaterials nanoporöses SiO₂ eingefügt wird. Das Material fungiert also während des Resorptionsprozesses als drug delivery für Siliziumdioxid.

Der vorliegenden Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde ein Knochenersatzwerkstoff zu liefen, der eine Bildung von Knochengewebe unterstützt (der also osteokonduktiv bzw. osteoinduktiv ist), der über die natürlichen Prozesse des Knochenremodeling resorbiert wird und der eine mechanische Festigkeit besitzt, die den verschiedenen Anwendungen angepasst werden kann.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Material gelöst, das kristallines Calciumphosphat in eine Xerogelmatrix eingebettet. Diese Xerogelmatrix wird bevorzugt aus Siliziumdioxid bestehen. Ein Xerogel ist ein trocknes Gel, das durch eine hohe innere Oberfläche und eine unvollständige Vernetzung der Baugruppen charakterisiert ist.

Damit liegt ein vollkommen neuer Materialtyp vor, der vergleichbar mit einer Glaskeramik ist, wobei nun die Matrix, die die kristallinen Komponenten enthält, kein Glas sondern ein Xerogel mit seiner typischen porösen Struktur ist. Die Xerogelmatrix soll ein Gewichtsanteil von 4 bis 80% einnehmen. Da ein Silicaxerogel ein poröses Material ist in dem SiO4/2 Tetraeder locker verknüpft sind und eine hohe innere Oberfläche mit -SiOH Gruppen besitzt kann in Abhängigkeit von der Größe der Kristallite des Calciumphosphates schon mit geringen Gewichtsanteilen eine Matrix aufgebaut werden, die die kristallinen Komponenten umschließt. Im Beispiel 2 wird die Matrix mit 6.6 Gewichts% SiO2 aufgebaut. In Abhängigkeit von der Größe der Kristallite ist eine Reduktion des Matrixanteils bis unter 5 Gewichtsprozent möglich.

Die Xerogelmatrix hat verschiedene Aufgaben. Zum einen verbindet sie natürlich die kristallinen Komponenten des Materials. Durch die relativ lockere Verknüpfung des Siliziumdioxides ist die mechanische Festigkeit des Materials eingeschränkt. Die Bruchfestigkeit liegt typischer Weise im Bereich von 2 bis 4 Mpa (Siehe Beispiel 4). Zum anderen erlaubt die Porosität des Xerogels natürlich die Resorption des Biomaterials und verbessert die Bioaktivität, die natürlich in erster Linie durch die Calciumphosphatkomponenten gegeben ist, indem sich während der Anwendung an die hohe innere Oberfläche körpereigene Proteine aus dem Blut des Patienten anlagern.

Schon mit diesem Material sind viele Anwendungen möglich. Für kleine Defekte, wie sie z.T. in der Kieferchirurgie auftreten, kann ein Granulat aus diesem Material zum Auffüllen verwendet werden. Bei größeren Defekten, wo der verbleibende Knochen die Form des Defektes noch genügend stabilisiert, sind Formkörper aus dem Material mit der Xerogelmatrix anzuwenden.

Reicht die mechanische Festigkeit des Materials nicht aus, so wird die Xerogelmatrix partiell bis vollständig in eine Glasmatrix umgewandelt, ohne dass es zum Zusammensintern der Calciumphosphatkristalle kommt. Das bedeutet, dass die Verknüpfung der Siliziumdioxidtetraeder vervollständigt wird.

Ein Gel- Glas Übergang verlangt bei reinem Siliziumdioxid eine relativ hohe Temperatur von ca. 1000°C. Da bei diesen Temperaturen die Möglichkeit besteht, dass die kristallinen Calciumphosphatkomponenten einen Phasenübergang machen, ist es günstig Netzwerkwandleroxide in das Netzwerk einzubauen. Damit erfolgt ein Gel – Glas Übergang bei weit geringeren Temperaturen und die Calciumphosphatkomponente verändert sich nicht. Typische Netzwerkwandlerkonzentrationen sind bis 35 Mol% bezogen auf den Siliziumdioxidanteil. Damit liegt die Matrix des Biomaterials als Gemisch aus einem Xerogel und einem Silicatglas vor. Als Netzwerkwandleroxid bietet sich Na2O an, da die Glasphase damit in Körperflüssigkeit löslich ist und damit auch resorbiert werden kann. Während der Resorption geht dann das Glas den umgekehrten Weg. D.h. aus dem Glas wird wieder eine gelähnliche Struktur.

Herkömmliche Glaskeramiken werden hergestellt, indem aus der Glasschmelze die kristallinen Komponenten durch Keimbildung und Keimwachstum entstehen, wodurch natürlich nur eingeschränkte Zusammensetzungen möglich sind.

Im Patent US5762950 wird Hydroxylapatit mit einem bioaktiven Glas vermischt und gesintert und auf diese Weise ein Material erhalten, das ein kristallines Calciumphosphat in einer Glasmatrix enthält. Bei der Glasmatrix handelt es sich hierbei um ein dreikomponentiges System von Na₂O CaO SiO₂, für das im Phasensystem ein bestimmter Bereich angegeben ist. Ein Natriumsilicatglas wird durch dieses Patent nicht abgedeckt.

Mit den in dieser Beschreibung dargestellten Materialarten besteht nun die Möglichkeit, Festigkeit und Resorptionseigenschaften des Materials zu optimieren. Eine Erhöhung der Festigkeit wird auf jeden Fall immer mit einer Verschlechterung der Biodegradation einhergehen.

Insbesondere Formkörper in einer Kombination von mechanisch festerem (Matrix besteht aus Glas) und dem poröseren Materialien (Matrix besteht aus Xerogel) zeigen interessante Anwendung insbesondere bei größeren Defekten oder auch bei Defekten, bei denen kein nativer Knochen als Leitschiene verblieben ist.

Erfindungsgemäß haben die Formkörper von mindestens einer Seite eine Schicht aus dem anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial mit dem Glas als Matrix (erhöhte Festigkeit) und das in dieser Schicht Löcher in der Größenordnung von 0.5 bis 5 Millimeter sind und diese Löcher einen Volumenanteil in der Schicht von 5 bis 80% einnehmen. Das gesamte Volumen einschließlich der Löcher in den festeren Material wird durch das Material, das ein Xerogel als Matrix besitzt eingenommen.

Die Löcherstruktur in der festen Schicht soll ein Einwachsen von Blutgefäßen ermöglichen.

Beispiele 1
Die 1 und 2 zeigen rasterelektronenmikroskopische Abbildungen mit unterschiedlichen Vergrößerungen eines Knochenersatzmaterials, das eine Siliziumdioxidxerogelmatrix besitzt. Für dieses Beispiel wurde β-Tricalciumphosphat als kristalline Komponente gewählt. Die Kristallite sind mit ca. 1 μm Durchmesser relativ groß. Die Aufnahmen zeigen eine Bruchkante, also das Innere des Materials. Besonders bei der höheren Vergrößerung ist sehr gut zu erkennen, dass die Kristallite in der Siliziumdioxid – Xerogelmatrix eingebettet sind. Das Siliziumdioxid hat einen Anteil von 14 Gewichtsprozent. Das Xerogel erscheint in den Aufnahmen als kompaktes Material, was natürlich an der Auflösung der rastermikroskopischen Aufnahmen liegt, die die Porosität der Xerogels nicht vollständig auflösen.
Beispiele 2
Die Abildungen 3 und 4 zeigen rasterelektronenmikroskopische Abbildungen eines weiteren Knochenersatzmaterials, das eine Silicaxerogelmatrix besitzt. Für dieses Beispiel wurde ebenfalls β-Tricalciumphosphat als kristalline Komponente gewählt. Die Kristallite sind mit ca. 1 μm Durchmesser relativ groß. Die 3 zeigt eine Oberfläche, an der die relative dichte Packung der kristallite und die Einbettung in die Matrix zu erkennen ist. Die Xerogelmatrix hat einen Anteil von 6.6 Gewichtsprozent, woran zu erkennen ist, das die Matrix selbst porös ist.
Die 4 zeigt eine Bruchkante, also das Innere des Materials.
Beispiel 3
Im Beispiel 3 wurde Hydroxylapatit als kristalline Komponente gewählt. Die Kristallite sind Plättchen mit einem mittleren Plättchendurchmesser von 150 nm und einer Plattchendicke von ca. 10-20 nm. Die 5 und 6 zeigen transmissionselektronenmikroskopische Aufnahmen der Strukturen. Hierzu wurde das Material in Epoxid eingebettet und es wurden ca. 60 nm dicke Schnitte angefertigt. Die Xerogelmatrix hat hier einen Anteil von 24 Gewichtsprozent. Es ist sehr schön zu erkennen, wie die Kristallite in der Xerogelmatrix eingebettet sind. Der Kontrastunterschied zwischen dem Epoxid (Einbettungsmaterial) und dem Siliziumdioxidxerogel ist nur sehr schwach. In 4 ist z.B. die Region A eine mit Epoxid gefüllte Pore und Region B ein typisches Gebiet in dem das Hydroxylapatit im Xerogel eingebettet ist.
Göttinger Minischweine wurden für die Tierexperimente genutzt, um die Eigenschaften des Materials als Knochenersatz zu testen. Die Tiere waren adult (ein Jahr alt) und hatten ein Gewicht zwischen 25 und 30 kg. Die Knochendefekte überschritten die kritische Größe von 5 cm³; ihre Abmessungen betragen ca. 3,0 cm·1,5 cm·1,5 cm. Sie wurden in den Unterkiefer gesetzt, komplett mit dem Knochenersatzmaterial gefüllt und mit Periost geschlossen. Nach 8 Monaten wurden die Schweine getötet, und die Unterkiefer entnommen und röntgenologische, histologische und rastermikroskopische Untersuchungen durchgeführt.
Die 7 zeigt den Unterkiefer mit dem ehemaligen Defekt, der mit dem Material des Beispiels gefüllt wurde 8 Monate nach der Operation. Das Defektgebiet ist klinisch vollkommen verheilt. Histologische Untersuchungen zeigen, dass über mehrere Versuchstiere gemittelt weniger als 1 % des Biomaterials im Defektgebiet vorzufinden ist.
Die 8 zeigt eine Vergleichsstudie mit einem Leerdefekt. Dieser Defekt wird mit Bindegewebe eingekapselt und verheilt nicht.
Die 9 zeigt eine Vergleichsstudie mit einem kommerziellen Knochenersatzmaterial auf Hydroxylapatitbasis. Der Defekt verheilt zwar, aber das Biomaterial wird nicht abgebaut und verbleibt als Fremdkörper im Knochen.
Die 10 zeigt eine lichtmikroskopische Aufnahme eines histologischen Schnittes. Es handelt sich um ein demineralisierten histologischen Schnitt mit Hämalaun Eosin Färbung. Es ist eine Lagune (L) im Biomaterial des Beispiels (B) zu erkennen. Auf dem Boden der Lagune sind Osteoklasten (O) dabei das Biomaterial abzubauen. Das bedeutet die Biodegradation des Materials erfolgt über Osteoklasten, was für eine Anwendung von entscheidender Bedeutung ist.
Beispiel 4
Mit der 11 wird die mechanische Festigkeit des Knochenersatzmaterials dokumentiert. Die Kurve A im Spannungs-Stauchungs-Diagramm zeigt das Material mit dem Siliziumxerogel als Matrix. Es handelt sich hierbei um ein Material mit 24 Gewichtsprozent Siliziumdioxid und mit Hydroxylapatit als kristalline Komponente.
Die Kurve B in dem Diagramm repräsentiert ein Material identischer Zusammensetzung, wobei hier die Xerogelmatrix in ein Glas überführt wurde. Die Bruchfestigkeit hat sich von ca. 3 auf 50 Mpa erhöht.
Beispiel 5
In 12 ist ein Formkörper dargestellt, der die Eigenschaft der beiden Materialien mit unterschiedlichen mechanischen Eigenschaften kombiniert und für größere Knochendefekte vorgesehen ist. Das Material mit dem Glas als Matrix bildet auf einer Seite eine Stützschicht, die eine Dicke in der Größenordnung von zwei Millimetern hat, die wiederum mit einem System von Löchern versehen ist. Das Volumen des Formkörpers als auch die Löcher in der stabilen Schicht werden durch das Material mit dem Xerogel als Matrix ausgefüllt, da dieses Material die besseren bioaktiven Eigenschaften hat. Die 13 zeigt einen weiteren möglichen Formkörper. Der Zylinder hat einen Mantel aus dem Material mit dem Glas als Matrix. Dieser Mantel hat ebenfalls ein System von Löchern, die wie das gesamte Volumen mit dem Material mit dem Xerogel als Matrix gefüllt sind.

Claims

Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial auf der Basis von Calciumphosphat, dadurch gekennzeichnet, dass kristallines Calciumphosphat in einer Siliziumdioxid Xerogelmatrix eingebettet ist, wobei die Xerogelmatrix einen Anteil von 4 bis 80 Gewichts % einnimmt.
Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Xerogelmatrix aus Siliziumdioxid und einem oder mehrerer Netzwerkwandleroxide besteht, wobei die Netzwerkwandleroxide einen Anteil in Bezug auf das Siliziumdioxid im Bereich von 0.5 bis 35 mol % besitzen.
Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Netzwerkwandleroxid Na₂O ist.
Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Calciumphosphat Hydroxylapatit ist, das in der Kristallitgröße bevorzugt dem biologischem Apatit des Knochens entspricht.
Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1,2,3 oder 4 dadurch gekennzeichnet, dass es aus Hydroxylapatit und einem lösliches Calciumphosphat besteht.
Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1,2,3,4,5 oder 6 dadurch gekennzeichnet, dass die Xerogelmatrix teilweise bis vollständig in den Glaszustand umgewandelt wurde.
Formkörper aus Anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1,2,3,4 oder 5 dadurch gekennzeichnet, dass in dem Formkörper interkonnektierende Poren im Größenbereich von 100μm bis 1000μm vorliegen und diese Poren einen Volumenanteil von 5 bis 50 Vol.% einnehmen.
Formkörper nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, dass der Formkörper von mindestens einer Seite eine Schicht aus dem anorganisches resorbierbares Knochenersatzmaterial nach Anspruch 6 besitzt und das in dieser Schicht Löcher in der Größenordnung von 0.5 bis 5 Millimeter sind und diese Löcher einen Volumenanteil in der Schicht von 5 bis 80% einnehmen und das diese Löcher wiederum mit dem anorganischen resorbierbaren Knochenersatzmaterial nach Anspruch 1,2,3,4 oder 5 gefüllt sind.