DE19825419A1 - Verfahren zur Herstellung hochporöser Festkörper - Google Patents
Verfahren zur Herstellung hochporöser FestkörperInfo
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Abstract
Poröse Hydroxylapatitkeramiken werden bisher in erster Linie durch Sinterverfahren hergestellt, wobei durch Temperaturbehandlungen über 700 DEG C hochkristalliner Hydroxylapatit entsteht, das für den Einsatz als Knochenersatz entscheidende Nachteile hat, da es nicht am Knochenremodeling teilnimmt. Das neue Verfahren ist bei niedrigen Temperaturen durchführbar und erlaubt es, hochporöse Hydroxylapatitformkörper herzustellen, deren Kalziumphosphatstruktur dem biologischen Apatit entspricht. DOLLAR A Kalziumphosphatgranulat, das in der Struktur dem biologischen Apatit entspricht, wird mit einem Sol eines Alkoxides vermischt und durch die Gelbildung fixiert. Durch das Verhältnis von Sol zu Granulat und durch den Trocknungsprozeß wird eine Porosität bis 70% erzeugt. DOLLAR A Herstellung von Knochenersatz.
Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines hochporösen Materials, das
als Knochenersatz zur Ausfüllung von Knochendefekten, die durch Knochenkarzinom,
Unfälle o. ä. entstanden sind bzw. die angeboren sind, dienen.
Durch die Porenstruktur, die damit gegebene hohe innere Oberfläche und durch die mögliche
Variation des Feststoffgehaltes sind auch Anwendungen als Katalysator oder Katalysatorträger
möglich.
In der Patentliteratur werden eine Vielzahl von porösen Keramiken als Knochenersatz
beschrieben. In US Patent 5,133,756; 1992 wird die Keramik aus Rinderknochen hergestellt.
Die gesamte organische Matrix wird entfernt und der keramische Anteil wird bei
Temperaturen von 1100°C bis 1500°C getempert.
Ein anderes Verfahren (US Patent 4 861 733; 1989) geht vom Gerüst natürlicher Korallen
aus und wandelt das Kalziumcarbonat in einem hydrothermalen Prozeß in Kalziumphosphat
um. Der Vorteil dieser Verfahren ist, daß die Porenstruktur (Größenverteilung, Morphologie)
ideal zum Einwachsen des Knochengewebes ist.
Der entscheidende Nachteil dieser Keramiken ist, daß sie nicht resorbierbar sind. Gebildeter
Knochen unterliegt einem ständigen Umbau, auch als Remodeling bezeichnet, wobei
Osteoklasten den Knochen abbauen und die Osteoblasten ihn wieder aufbauen. Für die
beschriebenen Materialien bedeutet das, daß das Knochengewebe zwar ausgezeichnet in die
Porenstruktur hinein wächst. Der hochkristalline Hydroxylapatit der Keramik ist jedoch nicht
am Knochenremodeling beteiligt. Es bleibt daher ein Fremdkörper und beeinflußt die
mechanischen Eigenschaften. Insbesondere beim Knochenwachstum kommt es zu
Entzündungen im Übergang vom Gewebe zur Keramik.
Poröses Hydroxylapatit bzw. poröse, auf Hydroxylapatit basierende Keramiken sind eigentlich
ein idealer Knochenersatz, da sie durch eine spezielle Oberflächencharakteristik osteoinduktiv
sein können. Das bedeutet, daß diese Materialien eine Knochenbildung induzieren können,
wenn sie unter die Haut oder in Muskelgewebe implantiert werden, auch wenn keine
osteoinduktiven Proteine eingebaut sind. Diese Eigenschaft wird besonders erreicht, wenn die
Keramik ein Gemisch von Hydroxylapatit und resorbierbaren Kalziumphosphaten ist.
US Patent 4654614; 1987 gibt einen weiten Zusammensetzungsbereich mit 10 bis 90 Gew.-%
Hydroxylapatit und 90% bis 10% resorbierbarem Kalziumphosphat an. Als resorbierbares
Kalziumphosphat wird β-Trikalziumphosphat verwendet.
Auch bei dieser Keramik wird eine Porenstruktur im Bereich von 300 bis 700 µm bevorzugt.
Um die günstige Porenstruktur in der Keramik zu erzeugen, wird ein Verfahren angewandt,
das durch Aufschäumen von Eiweiß, anschließendem Mischen mit keramischem Pulver
(Hydroxylapatit-Trikalziumphosphat Gemisch) und einer Temperaturbehandlung, die ein
Härten des Eiweißes und eine anschließende Carbonisierung einschließt, gekennzeichnet ist.
Ein Oxidieren des Kohlenstoffs und eine Sinterung des Kalziumphosphats komplettiert den
Herstellungsprozeß.
Wird dem Kalziumphosphat ein sublimierbares Material bestimmter Körnung zugesetzt, so ist
auch eine definierte Porenstruktur zu erreichen (US Patent 4 654 614; 1987).
Organische Fasern mit einem Durchmesser von 1-30 µm, die im Verlauf des Prozesses
zersetzt werden, erzeugen für das Einwachsen des Knochengewebes günstige Strukturen
(US Patent 4 654 614; 1987).
Als Knochensubstitution wird auch ein Kollagenfließ mit mineralischen Bestandteilen
angegeben (US 4516276).
Zur Entwicklung einer resorbierbaren Keramik wurde der Einfluß verschiedener
Kalziumphosphate und Kombinationen von Kalziumphosphaten auf die Entwicklung von
Osteoblasten in vitro untersucht.
Sun et al. (Sun, J.S.; Tsuang, Y.H.; Liao, c.J.; Liu, H.C.; Hang, Y.S.; Lin, F.H.: The effects of
calcium phosphate particles on the growth of osteoblasts J. Biomed. Mater Res. 1997., 37 (3)
324-334) stellt dabei fest, daß eine Kombination von Hydroxylapatit und Beta-
Trikalziumphosphat eine hemmende Wirkung auf das Wachstum der Osteoblasten hat (im
Widerspruch zu den Ergebnissen von US Patent 4,654,614; 1987).
Auch wird der Einfluß verschiedener resorbierbarer Keramiken, wie z. B. CaNaPO4,
CaNaPO4 + MgNaPO4, CaNaPO4 + Mg2SiO4 u. a. auf das Wachstum der Osteoblasten in vitro
untersucht (Knabe, C.; Gildenhaar, R.; Berger, G.; Ostapowicz, W.; Fitzner, R.; Radlanski,
R.J.; Gross, U.: Morphological evaluation of osteoblasts cultured on different calcium
phosphate ceramics, BiomateriaIs 1997, 18 (20) 1339-1347).
Die beste Unterstützung des Wachstums der Osteoblasten wurde bei CaNaPO4 + MgNaPO4
und bei Ca2KNa(PO4)2 gefunden. Werden von der Keramik zuviele Ca-Ionen abgegeben,
wird das Zellwachstum gehemmt.
Um den Prozeß des Knochenremodeling unter Einbeziehung des Knochenersatzmaterials zu
optimieren, besteht die Aufgabe, die mineralische Phase des Knochenersatzmaterials der des
natürlichen Knochens anzupassen und gleichzeitig eine optimale Porenstruktur zu schaffen.
Der Mineralgehalt des gesunden Knochens beträgt ca. 65 Gew.-%. Der organische Anteil liegt
bei 25 Gew.-%. Der Rest ist absorbiertes Wasser.
Die mineralische Phase des Knochens wird im allgemeinen mit Hydroxylapatit beschrieben
(Ca10 (PO4)6 (OH)2). Biologischer Apatit unterscheidet sich jedoch von dem "puren"
Hydroxylapatit in der Stöchiometrie, der Zusammensetzung und insbesondere spielt der Grad
der Kristallinität (Kristallitgröße, Gitterdefekte) eine wichtige Rolle. Hierdurch unterscheidet
sich der biologische Apatit in vielen physikalischen und chemischen Eigenschaften von der
reinen kristallinen Phase.
Hervorzuheben ist die Substitution von PO4 3- durch CO3 3- und die Substitution von Ca2+ durch
Mg2+ im biologischem Apatit, wodurch "Unordnung" in die Kristallstruktur gelangt und damit
verschiedene Eigenschaften determiniert werden.
Für die Mineralresorption beim Remodeling, die durch Osteoklasten erfolgt, sind aus
physikalisch-chemischer Sicht die Löslichkeitseigenschaften sehr interessant.
Zahnschmelz-Apatit ist viel weniger löslich als Dentin, was wiederum eine geringere
Löslichkeit als der biologische Apatit des Knochens besitzt. Keramisches Hydroxylapatit hat
eine noch geringere Löslichkeit.
Die Löslichkeit des Apatites steht im direkten Verhältnis zum Ordnungsgrad der Kristalle
(Hench, L.; Wilson, J. An infroduction to hioceramics. Singapore: World Scientific (1993)).
Der biologische Apatit des Knochens ist durch sehr kleine Kristallitgrößen gekennzeichnet.
Im allgemeinen werden plättchenförmige Kristallite mit Abmessungen von ca. 25 nm × (2.5-5.0)
nm (Richtung der kristallographischen a-Achse x Richtung der kristallographischen
c-Achse) beschrieben (Moradian-Oldak, J.; Weiner, S.; Addadi, L.; Landis, W.J.; Traub, W.:
Electron imaging and diffraction study of individual crystals of bone, mineralized tendon and
synthetic carbonate apatite; Connect Tissue Res. 1991, 25 (3-4) 219-228).
Biologischer Apatit ist durch einen hohen Grad an Kristalldefekten gekennzeichnet.
Bei einer Wärmebehandlung von ca. 700°C beginnt der biologische Apatit des Knochens an
zu rekristallisieren und zu sintern. Es entsteht reiner kristalliner Hydroxylapatit (hoher
Ordnung) und CaO (Hench, L.; Wilson, J. An introduction to bioceramics. Singapore: World
Scientific (1993)).
Soll die mineralische Phase der Knochenersatzkeramik der des natürlichen Knochens
angepaßt werden, entfallen dementsprechend Sinterprozesse, wie sie bei den meisten
Verfahren üblich sind.
Der vorliegenden Erfindung liegt dem gegenüber die Aufgabe zugrunde, ein hochporöses
Knochenersatzmaterial herzustellen, in dem sich in vivo und auch bei Bedarf schon in vitro
Knochengewebe bildet und das vollständig resorbierbar ist, d. h. das den Remodelierungs
prozeß unterstützt. Es besteht die Aufgabe, den Feststoffgehalt zu minimieren und die
Porenstruktur dem Prozeß des Knochenremodelings anzupassen.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch ein Verfahren zur Herstellung hochporösen
Knochenersatzmateriales gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß Kalziumphosphatpulver
oder -granulat, das durch die verwendete Komponente, die Korngrößenverteilung, die
Morphologie, den Kristallinitätsgrad und vorhandene Gitterdefekten variierbar ist, mit einem
Sol eines oder mehrerer Oxide des Elementes X (X = Al, Ca, Mg, P, Si, Ti, Zr) möglichst
homogen vermischt in beliebige Formen gebracht wird und durch die einsetzende Gelbildung
fixiert wird.
Die Gelbildung des Sols wird durch Katalysatoren, den pH-Wert o. ä. so gesteuert, daß sie
möglichst schnell nach der Verteilung des Pulvers (oder Granulats) erfolgt. Wird ein
molekularer Precursor verwendet, wie z. B. Alkoxide des Elementes X, so ist natürlich durch
Zugabe einer genügenden Menge Wasser für eine Hydrolyse zu sorgen.
Bevorzugt werden alle Parameter (Katalysator, gegebenenfalls Wasser für die Hydrolyse,
pH-Wert u.ä.) für eine schnelle Gelbildung vor dem Zumischen des Pulvers oder Granulats
eingestellt, so daß das Pulver oder Granulat in ein instabiles Sol gemischt wird. Die
Reihenfolge ist aber nicht zwingend.
Als Lösungsmittel werden bevorzugt H2O, Alkohole oder Mischungen dieser Substanzen,
bevorzugt ein Ethanol-Wasser Gemisch, verwendet.
Beim Trocknen des Pulver (oder Granulat)-Gel-Gemisches kommt es zur Schrumpfung des
Formkörpers, deren Grad von verschiedenen Parametern abhängt, wie es in der Abb. 1
dargestellt ist. Die Schrumpfung kann durch eine entsprechende Wahl des Verhältnisses von
Lösungsmittel, Pulver (oder Granulat) und Gelprecursor auf einen Wert unter 10% reduziert
werden.
Das Entweichen des Lösungsmittels beim Trocknen, das die beschriebene Schrumpfung des
Formkörpers zur Folge hat, bewirkt außerdem die Bildung von Poren, die durch die Wahl der
Pulverkörnung (Granulat) und durch die Wahl des Verhältnisses von Pulver (Granulat) zu
Lösungsmittel und Gelprecursor beeinflußt werden kann.
Diese durch die Gelbildung und den Trocknungsprozeß systematisch erzeugte Porosität, die
durch Poren im Bereich von einigen Nanometern bis in den Bereich von einigen 100 µm
gekennzeichnet ist, ist die entscheidende Eigenschaft für die Anwendung des Materials.
Das Feststoffgerüst des Gels verbindet die Körner des Pulvers, wobei der Feststoffgehalt des
Gels (bzw. des Sols) einen bestimmten Wert nicht unterschreiten darf, da sonst der
Formkörper brüchig wird.
Eine Temperaturbehandlung bei bevorzugt 200°C, die bevorzugt 2h dauert und bevorzugt
durch ein vorsichtiges Aufheizen mit 1 Grad/min eingeleitet wird, vervollständigt den
Trocknungsprozeß.
Durch diesen Herstellungsprozeß entsteht ein hochporöser stabiler Formkörper, mit einer
Porosität bis 70 Vol-% und einer Porengrößenverteilung von einigen nm bis zu 100 µm.
Eine Temperaturbehandlung, bei der die Morphologie, der Kristallinitätsgrad, Gitterdefekte
o. ä. geändert werden, ist nicht erforderlich. Dadurch können diese Parameter auf die Funktion
insbesondere auf eine Unterstützung des Knochenremodelings abgestimmt werden.
Eine zweite Porenstruktur im Größenbereich von einigen hundert µm bis in den mm-Bereich,
die ein Einwachsen von Blutgefäßen ermöglichen sollen, werden in dem Formkörper erzeugt,
indem dem Sol zusätzlich Pulver mit einer Korngröße in der später gewünschten Porengröße
zugegeben werden, die nach der Gelbildung oder nach dem Trocknungsprozeß herausgelöst
werden.
Bevorzugt werden durchgehend Poren (Kanäle) erzeugt, indem Fasern des gewünschten
Durchmessers in das Sol eingebracht werden, die nach der Gelbildung oder nach dem
Trocknungsprozeß herausgelöst werden.
20 ml Tetraethoxysilan werden unter Rühren mit 2 ml Ethanol (70%ig) vermischt. Anschließend
werden 5 ml Wasser zugegeben und 0,15 ml konz. Salzsäure zugetropft.
Nach der Hydrolyse wird dieser Ansatz mittels Phosphatpuffer auf einen pH-Wert um 6 eingestellt.
Unter Rühren wird diesem Ansatz ca. 25 g Hydroxylapatit zugegeben.
Nach der Gelbildung wird mittels Phosphatpuffer ein pH-Wert um 7 eingestellt.
Die Proben werden an der Luft getrocknet, später bei 200°C (Aufbeizrate: 1°C/min; Dauer: 3
Stunden) getrocknet.
Das Material wird 2h bei 200°C sterilisiert, unter sterilen Bedingungen mit einer humanen
Osteoblasten-Zellösung benetzt und mit sterilem Medium bedeckt. Nach einer Kulturdauer von 10
Tagen wird die Probe mit Glutaraldehyd fixiert, mit isotonischer Kochsalzlösung gespült. Es folgt ein
Lösungsmittelaustausch mit Aceton und eine Trocknung bei 150°C (Dauer: 2h).
Das Material weist eine geringe Porosität und Porengrößen im Bereich von ca. 1- ca. 10 µm auf. Die
Osteoblastenzellen bleiben auf der Materialoberfläche haften, aterieren und bilden zytoplasmatische
Ausläufer. Die Abb. 2 zeigt eine rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des Materials mit
humanen Osteoblasten.
5 ml Tetraethoxysilan werden unter Rühren mit 13 ml absolutem Ethanol vermischt. Anschließend
werden 1,5 ml 0,1N Salzsäure zugetropft. Nach der Hydrolyse wird dieser Ansatz mittels
Phosphatpuffer auf einen pH-Wert um 6 eingestellt.
Unter Rühren wird diesem Ansatz 20 g Hydroxylapatit zugegeben.
Nach der Gelbildung wird dieser Ansatz mittels Phosphatpuffer auf einen pH-Wert um 7 eingestellt.
Die Proben werden an der Luft vorgetrocknet, später bei 200°C (Aufheizrate: 1°C/min; Dauer: 3
Stunden) getrocknet.
Das Material wird 2h bei 200°C sterilisiert, unter sterilen Bedingungen mit einer humanen
Osteoblasten-Zellösung benetzt und mit sterilem Medium bedeckt. Nach einer Kulturdauer von 10
Tagen wird die Probe mit Glutaraldehyd fixiert, mit isotonischer Kochsalzlösung gespült. Es folgt ein
Lösungsmittelaustausch mit Aceton und eine Trocknung bei 150°C (Dauer: 2h).
Das Material weist eine große Porosität und Porengrößen im Bereich von ca. 2- ca. 25 µm auf. Die
Osteoblastenzellen werden vom Material zunächst aufgesogen, bilden später zytoplasmatische
Ausläufer, die sich an der Oberfläche nachweisen lassen. Die Abb. 3 zeigt eine
rasterelektronenmikroskopische Aufnahme des Materials mit humanen Osteoblasten.
Claims (6)
1. Ein Verfahren einen hochporösen Festkörper herzustellen, dadurch gekennzeichnet:
- a) daß ein Pulver oder Granulat, daß durch seine chemische Zusammensetzung, die Körnigkeit, die Morphologie, den Kristallinitätsgrad und vorhandene Gitterdefekte variierbar ist und auf die Anwendung abgestimmt ist, mit einem Sol eines oder mehrere Oxide des Elementes X (X=Al, Ca, Mg, P, Si, Ti, Zr) möglichst homogen vermischt wird und durch die einsetzende Gelbildung fixiert wird,
- b) daß als Lösungsmittel für das Sol Wasser, Alkohole, bevorzugt ein Ethanol-Wasser Gemisch verwendet wird,
- c) daß 0.2 g bis 12 g Granulat oder Pulver auf 1 ml Sol gegeben werden,
- d) daß der Feststoffgehalt des Sols (Oxid) im molaren Verhältnis zum Lösungsmittel des Sols im Bereich von 1 : 4 bis 1 : 30 gewählt wird.
- e) daß das feuchte Gel mit dem enthalten Pulver oder Granulat getrocknet wird, wobei bevorzugt eine Trocknung bei Zimmertemperatur, bis ca. 90% des Lösungsmittels entwichen sind, erfolgt und anschließend eine Temperaturbehandlung bei 200°C nach einem Aufheizvorgang mit 1 Grad/Minute durchgeführt wird.
2. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Gelprecursor Alkoxide
(bevorzugt mit Ethylgruppen) verwendet werden, wobei bevorzugt ein Molverhältnis von Wasser zu
Alkoxid von 4 bis 10 und ein Molverhältnis von alkoholischem Lösungsmittel (bevorzugt Ethanol) zu
Alkoxid zwischen 0 und 20 gewählt wird.
3. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein weiteres Pulver, das in einem
Lösungsmittel, das weder das erste Pulver (Granulat) noch das Oxid (die Oxide) des Sols löst, löslich
ist und das nach dem Gelbildungsprozeß oder nach dem Trocknungsprozeß herausgelöst wird.
4. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß anstatt des löslichen Pulvers
Fäden oder Fasern in das Sol eingebracht werden, die nach der Gelbildung oder nach der Trocknung
herausgelöst werden, um durchgehende Kanäle im Formkörper zu erreichen.
5. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Pulver oder
Granulat Kalziumphosphat, bevorzugt Hydroxylapatit, das in den Strukturparametern dem
biologischen Apatit der humanen Knochenspongiosa angepaßt ist, gewählt wird und das hochporöse
Endprodukt als Knochenersatz eingesetzt wird,
6. Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, 2, 3, 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das hochporöse
Material mit humanen Osteoblasten, die von dem Patienten gewonnen werden, für den der
Knochenersatz bestimmt ist, besiedelt wird und in vitro vor der Implantation Knochengewebe
gezüchtet wird.
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