DE3038047C2

DE3038047C2 - Füllmaterial

Info

Publication number: DE3038047C2
Application number: DE3038047A
Authority: DE
Inventors: Yoshiaki Fukuda; Shigeo Aichi Niwa; Mikiya Ono; Kazuhiko Sawai; Hideo Tokio / Tokyo Tagai; Shinobu Nagoya Aichi Takahashi; Hiroyasu Yokose Saitama Takeuchi
Original assignee: Mitsubishi Mining and Cement Co Ltd
Current assignee: Mitsubishi Mining and Cement Co Ltd
Priority date: 1979-10-08
Filing date: 1980-10-08
Publication date: 1984-10-04
Also published as: NL190314C; JPS5654841A; JPS6343106B2; GB2063841B; NL8005542A; NL190314B; GB2063841A; DE3038047A1; FR2466983B1; US4429691A; US4497075A; FR2466983A1

Description

nem Aluminiumoxid (AbOj) bestehen und künstliche Rodix dentis aus gesintertem teriären Calciumphosphat (Ca₅(PO₄)J) oder gesintertem Hydroxylapatii (CaS(PO₄)JOH) vorgeschlagen. Es wurde berichtet, daß diese Materialien ausgezeichnete Verträglichkeit gegenüber dem lebenden Körper zeigten und daß beispielsweise keine merkliche Membranbildung, verursacht durch die Fremdkörperreaktion, beobachtet wird, wenn ein gesinterter Formkörper aus Hydroxylapatit in einen Knochen im lebenden Körper impiantiert wird, was die direicte Verbindung zwischen dem gesinterten Körper und dem Knochengewebe anzeigt- Diese Impiantationsmaterialien haben jedoch den Nachteil, daß sie zu hart und brüchig sind, ähnlich wie die üblichen Keramikmaterialien, und daß daher ihre Zähigkeit und Schlagfestigkeit verbessert werden sollte um sie praktisch als künstliche Knocken oder künstliche Radix dentis anwenden zu können.

Außerdem waren Mittel zum Bedecken und/oder Ausfüllen von Knochendefekien bekannt, die aus einer gelbildenden Lösung aus physiologischer Kochsalzlösung und mindestens einem Pelysaccharid und/oder Gelatine bestehen (DE-OS 27 56 2*56). Diese Mittel können zusätzlich Knochen bildende bzw. das Knochenwachstum fördernde Substanzen enthalten, wie Kristalle von Apatit Ein Hinweis auf eine spezielle Kristallgröße der einzusetzenden Apatitkristalle bzw. auf Merkmale ihrer Herstellung wird dort jedoch nicht gegeben.

Zum Ausfüllen von Knochendefekten waren außerdem hydroxylapatithaltige Massen vorgeschlagen worden, die durch Kalzinieren von Zähnen oder Knochen, also von natürlichen Materialien, hergestellt werden (DE-OS 28 40 064).

Der Erfindung liegt demgegenüber die Aufgabe zugrunde, ein Füllmaterial zum Ausfüllen von Knochendefekten oder Hohlräumen in Knochen zur Verfugung zu stellen, das nicht nur ausgezeichnete Verträglichkeit mit dem lebenden Körper hat und keine Fremdkörperreaktionen verursacht, sondern das außerdem die Bildung von neuem Knochengewebe merklich erleichtert und die zur Heilung der Struktur und Funktion des Knochengewebes erforderliche Zeit merklich verkürzt. Dabei soll darauf geachtet werden, daß dut Füllmaterial derart ausgebildet ist, daß es das gute Einwachsen von Knochen bildendem Gewebe ermöglicht und schließlich mit dem Knochengewebe verwächst und dabei einen einheitlichen orthoplastischen Knochen bildet.

Gegenstand der Erfindung ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ein Füllmaterial zum Füllen von Knochendefekten oder Hohlräumen in Knochen, bestehend aus einem Gemisch, welches durch den Zusatz von 0,1 bis 2 Gew.-Teilen Wasser oder einer isotonischen Nitriumchloridlöaung zu einem Gew.-Teil einer pulverförmigen Calciumphosphatverbindung der allgemeinen Formel

Ca4PO₄)„OH (1,33 < m/n < 1,95)

mit Apatit-Kristallstruklur fließfähig gemacht oder plastifiziert ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Calciumphosphatverbindung eine Korngröße der Apatit-Kristalle von 5 nm bis 10 μπι aufweist und mit Hilfe eines Naßverfahrens synthetisiert und dann bei einer Temperatur von 500 bis 1100" C kalziniert worden ist.

Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist ein Füllmaterial zum Füllen von Knochendefekten oder Hohlräumen in Knochen, das aus einer Calciumphosphatverbindung der allgemeinen Formel

(1.33 < m/n £ 1,95)

besieht <oder diese enthält, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die Calciumphosphaiverbindung Apatit-Kri-Stallstruktur mit einer Korngröße der Kristalle von 5 nm bis 10 μιτι aufweist, in Form eines gesinterten Granulats mit einem Porenanieil von 30% oder darüber vorliegt und durch Zugabe von 20 bis 50 Gew.-°/o Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht, zu der pulverförmigen Calciumphosphatverbindung. Granulieren und anschließendes Sintern bei einer Temperatur von 1100 bis 1350" C gebildet worden ist.

Die Erfindung kann durch die Figuren erläutert werden.

Fig. 1 ist eine Mikrofotografie eines Querschnitts einer entkalkten Probe aus dem Oberschenkelbein eines Kaninchens, die einen mit dem erfindungsgemäßen Füllmaterial gefüllten Hohlraum aufweist. Das Oberschenkelbein wurde dem Kaninchen entnommen, welches einc Woche nach dem Zeitpunkt der Implantation getötet wurde.

Fig.2 ist eine ähnliche MikrofOiOg^rafie wie Fig. i, zeigt jedoch das Oberschenkelbein, welches dem Kaninchen entnommen wurde, nachdem dieses vier Wochen 2^r> nach dem Zeitpunkt der Implantation getötet worden war.

Fig. 3 zeigt eine ähnliche Mikrofotografie wie Fig. 1, zeigt jedoch das Oberschenkelbein, das dem Kaninchen entnommen wurde, das nach dem Ablauf von drei Mojo naten getötet wurde.

Fig.4 ist eine Mikrofotografie ähnlich wie Fig. 1. zeigt jedoch das Oberschenkelbein eines Kaninchens mit einem Hohlraum, welcher nicht mit dem erfindungsgemäßen Füllmaterial, sondern mit pulverförmigem Aluminiumoxid gefüllt ist. Das Oberschenkelbein wurde dem Kaninchen entnommen, welches einen Monat nach dem Zeitpunkt der Implantation getötet wurde, und

Fig. 5 ist eine Mikrofotografie ähnlich wie Fig.4, zeigt jedoch das Oberschenkelbein mit einer;; Hohlraum, der mit einem handelsüblichen organischen Knochenzement an Stelle des Aluminiumoxidpulvers gefüllt is·

Bekannt sind verschiedene Arten von Calciumphosphatverbinclungcn, einschließlich eine Verbindung, die als Hydroxykipaiii bezeichnet und durch die theoretische Formel Ca₁(PO₄J₁OH dargestellt wird. Eine Gruppe von Mineralien, die allgemein als Apatit bezeichnet werden, kann durch die allgemeine Formel M4RO₄)„X dargestellt werden, in der die mit M bezeichnete Stelle durch ein zweiwertiges Kation, wie Ca^{2 +} , Sr^{2 +} , Ba^{2 +} , Pb² ♦, Zn² \ Mg^{2 (} und Fe² ^f oder ein dreiwertiges oder einwertiges Kation, wie AP'. Y^{1 +} , La^{1 +} , Na ⁺ , K⁺ und H⁴ besci/.t ist, die durch RO₄ bezeichnete Stelle durch ein *mon, wie PO₄ ^J-, VO₄ ^J-, BOj^J-, CrO₄ ³-. SO₄--, COj²- und SiO₄ ⁴- und die durch X bezeichnete Stelle durch ein Anion, wie OH", F-, Cl-. O²~ jnd COj²" besetzt ist.

Diese Gruppe umfaßt zahlreiche Verbindungen mit ähnlichen Kristallstrukturen. Der vorstehend erwähnte bO Hydroxylapatit ist eine typische Verbindung mit Apatit-Kristallstrüktur und mit einer Zusammensetzung, die theoretisch durch die Formel Ca5-(Ρ0Λ0Η wiedergegeben wird. Die Zusammensetzung dieser Verbindung, wenn diese durch Synthese künstlich hergestellt wird, entsprich! jedoch n'cht stets der theoretischen Formel, sondern laßt sich durch die Formel Ca,„(PO₄)„OH wiedergeben, worin das Molverhältnis m/n im Bereich 1,33 £ m/n < 1.95 liegt. Zwar wurden zahlreiche Hypo-

ihesen im Hinblick auf die Erscheinung aufgestellt, daß der Wert m/n (Molverhältnis) in weitem Bereich schwankt, man nimmt jedoch an, daLt dies auf die spezielle Kristallstruktur der Apatitverbindung zurückzuführen ist. Wenn die Zusammensetzung innerhalb des vorstehend angegebenen Bereiches liegt, kann die angestrebte Verbindung synthetisiert werden, wobei das Vorliegen eines Gemisches aus verschiedenen Phasen vermieden wird. Für die Zwecke der Erfindung werden Verbindungen mit einer Zusammensetzung innerhalb <Jes vorstehend angegebenen Bereiches, die in kristallographischer Hinsicht Apatitstruktur haben, als Calciumphosphatverbindungcn mit Apatil-Kristallsiruktur oder Apatit-Calciumphosphaiverbindungen bezeichnet, die Hydroxylapatit der theoretischen Zusammensetzung einschließen. Die durch die Formel CiIm(P(Xi)₁₁OH dargestellten Calciumphosphatvcrbindungen lassen sich leicht durch Einführung von verschiedenen Ionen an den Giiterplätzen von Ca. PO₄ und OH modifizieren. Es ist zu betonen, daß die erfindungsgemüß verwendeten Verbindungen solche Modifikationen einschließen, die durch die Gegenwart von beliebigen anderen Ionen modifiziert sind, soweit die Vertraglichkeit mit dem lebenden Körpergewebe nicht verlorengeht und so lange in der Zusammensetzung der Bereich des Verhältnisses m/n innerhalb des Bereiches 1.335 nr//i£ 1.4) gehalten wird.

Die Kristallkorngröße (oder Kristallitkorngrößc) der erfindungsgemäß verwendeten Apatit-Caleiumphosphatverbindune soll im Bereich von 5 nm bis IO μίτι liegen.

Ein besonders bevorzugter Bereich beträgt mehr als 20 nm bis weniger als 3 um. Die Kristallkorngröße des Hydroxylapatits. der das harte Gewebe des lebenden Körpers bildet, liegt im Bereich von mehreren zehn bis mehreren hundert nm. Es ist notwendig, daß die Kristallkorngröße des pulvcrförmigen Füllmaterial gemäß der Erfindung ungefähr der Kristaiikorngröße des Hydrox- \lapatits entspricht, der im lebenden Körper vorliegt, um die Bildung von neuem Knochengewebe in der Nachbarschaft der Teilchen des Füllmaterial zu fördern, das in die Defekte oder Hohlräume eingefüllt worden ist. und um ein gleichförmiges lebendes Gewebe durch die Verwendung zwischen den neu gebildeten Knochen und den Teilchen des Füllmaterials auszubilden. Wenn die Kristallkorngröße der Apatil-Calcium-Phosphai-Verbindung mehr als ΙΟμπι beträgt, wird die Bildung neuer Knochen verzögert, wodurch eine verlangsamte Heilung der Defekte resultiert und darüber hinaus die neugcbildeten Knochen nicht gleichförmig sind. Wenn im Gegensatz dazu die Kristallkorngröße weniger als 5 nm beträgt, sind die Füllmaterialteilchen in dem neuen Knochen weniger krisctllisierbar. so daß :hre Fähigkeit zur Verwachsung kein zufriedenstellendes Maß erreicht.

Es wird bevorzugt, daß die Korngrößenverteilung der erfindungsgemäu verwendeten Apatit-Calciumphospha;verbindung derart ist. daß der Pulveranteil mit einer Teilchengröße von'300 um oder weniger 90% oder mehr des Gesamtgewichts ausmacht. Wenn der Anteil an Teilchen mit einer Teilchengröße von 300 μίτι oder weniger 90 Gew.-'-'s nicht erreicht, so neigen die Teilchen dazu, sich aus dem Wasser abzuscheiden, wenn das Füllmaterial mit Wasser oder einer isotonischen Natriumchloridlösung vermischt wird, um fließfähig gemacht oder plastifiziert zu werden. Als Ergebnis davon besteht die Gefahr, daß das Füllmaterial nicht plastifiziert werden kann oder daß die Teilchen nur im unteren Bereich

des ! lohlraums scdimenticrt werden, wobei die Bildung eines ungefüllten Hohlraums im oberen Teil verursachl wird, wenn das Füllmaterial in den lebenden Körper eingcfülli wird. Sofern die Teilchengrößenverteilung inncrhalb des vorstehend angegebenen Bereiches liegi kann das Vorliegen eines gewissen Anteils an größeren Teilchen mit einer Korngröße von etwa mehreren mm toleriert werden.

Apatit-Calciumphosphat einer Zusammensetzung inncrhalb des vorstehend definierten Bereiches, das mit Hilfe des üblichen Naßverfahrens synthetisiert wird wird im allgemeinen in Form eines Niederschlages aus winzigen Teilchen erhalten und ist in Abhängigkeit von der Temperatur und anderen Bedingungen in der Synihcsesiufc gewissen Schwankungen unterworfen. Es kann durch Filtration oder Zentrifugalabscheidung aus dein Lösungsmittel abgetrennt und dann bei einer Temperatur unterhalb 500"C getrocknet werden, wonach es unter Bildung eines äußerst feinen pulverförniigen Maicrials pulverisiert wird. Das mit Hilfe des Naßverfahrens hergestellte, vorstehend beschriebene Material wird bei einer Temperatur im Bereich von 500° bis 1100 C. vorzugsweise 700" bis 900°C kalziniert, gegebenenfalls einer Pulverisationsbehandlung zur Bildung eines pulverförmiger Materials unterworfen und danach zur Verwendung als Füllmaterial zum Einfüllen in Defekte oder Hohlräume in Knochen fluid oder plastisch gemacht. Auf diese Weise wird die Kristallinität der Teilchen verbessert, das Materia! in ausreichender Weise durch das Erhitzen sterilisiert, um bakterielle Infektionen zu verhindern und um darüber hinaus Fremdkörpcrrcaktionen, die durch organische Materialien verursachl werden, zu vermeiden. Wenn das Kalzinieren bei einer Temperatur von nicht mehr als 500°C durchgeführt wird, ist es unzufriedenstellend, da kein merkliches Wachstum der Teilchen stattfindet. Wenn die Kalz.inicrungstcmperatur auf höhere Werte als 900"C erhöht wird, kann das Wachstum der Kristallkörner übermäßig stark werden. Wenn die Temperatur des Erhitzens MOO⁰C überschreitet, werden die Teilchen rasch gesintert und verbacken miteinander unter Klumpcnbildung.

Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Füllmaterials in der Form eines gesinterten Granulats können das Pulver oder die Teilchen, die nach einem beliebigen bekannten Naß-. Trocken- und hydrothermalen Synthese-Verfahren hergestellt worden sind, mit Hilfe einer hydraulischen Presse verformt und dann gesintert wcf den. wonach gegebenenfalls die Pulverisation erfolgt, um porose Teilchen zu erhalten. Der Temperaturbereich für die Sinterung beträgt 1100 bis 1350⁰C und ein sp*.:ieli bevorzugter Temperaturbereich für die Sinterung ist 1200° bfs 1300"C. Wenn die Temperatur auf höhere Werte als 1100'C erhöht wird, verschmelzen die Teilchen miteinander und bilden größere Teilchen mit Poren oder Hohlräumen. Diese Tendenz wird verstärkt, wenn die Temperatur auf mehr ais 1200°C erhöht wird. Wenn die Temperatur auf mehr als 1300°C erhöht wird, beginnt die Umwandlung der Apatit-Calciumphosphatverbindung in tertiäres Calciumphosphat und die Zersetzung wird stark beschleunigt, wenn die Temperatur 1350 C erreicht. Wenn solche porösen Teilchen als Füllmaterial verwendet werden, kann das lebende Gewebe in die Poren der Teilchen eindringen. Als Ergebnis davon wird das Wachstum von neuem Knochengewebe durch Verwendung von größeren Teilchen, die mit Poren ausgestattet sind, gefördert.

Das mit Hilfe des vorstehend erwähnten Synthese-

Verfahrens hergestellte Pulver und/oder die durch Kalzinieren oder Sinterung dieses Pulvers erhaltenen Teilchen werden durch Zugabe einer Flüssigkeit, wie Wasser oder einer isotonischen Natriumchloridlösung, fließfähig gemacht uder plastifiziert und dann in die Defekte ι oder Hohlräume in den Knochen eingefüllt. Durch das Fließfähig- bzw. Fluidinachcn oder Plastifizieren des Pulvers oder der Teilchen wird vermieden, daß das feine Pu^1-^r verstreut wird und in nicht erwünschten Bereichen des Körpers des Patienten haftet, außer in dem to verletzten Bereich, so daß jeder störende Einfluß, der durch das Haften von verstreutem PuUer versursachi wird, ausgeschlossen wird. Ein anderer Vorteil, der durch die Verwendung eines fluid gemachten oder plastifizierten Füllmaterials erzielt wird, besteht darin, daß r> die Defekte oder Hohlräume in den Knochen vollständig und gleichmäßig durch einen einfachen Injektionsvorgang mit dem Füllmaterial gefüllt werden. Die Menge der zuzusetzenden Flüssigkeit schwankt in Abhängigkeit vor. der Teilchengröße des verwendeten !'üürriu- μ terials und dem Vorliegen oder der Abwesenheit von Poren. Wenn Wasser oder eine isotonischc Natriunichloridlösung verwendet wird, kann die zuzusetzende Menge dieser Flüssigkeit innerhalb des Bereiches gewählt werden, in welchem keine Abscheidung des Was- r. sers auftritt und das Pulver oder die Teilchen ausreichend plastifiziert werden, so daß sie leicht in die Hohlräume eingefüllt werden können. Im allgemeinen werden 0,1 bis 2 Gewichtsteile Wasser oder einer isotonischen Natriumchloridlösung zu einem Gewichtsteil des jo Füllmaterials gegeben.

Pas vorstehend erwähnte Pulver oder die Teilchen können in eine Granuliervorrichtung, beispielsweise eine Walzen-Granulier-Maschine, gegeben werden und mit einer Flüssigkeit, wie Wasser oder einer isotoni- π sehen Natriumchloridlösung, versetzt werden, um ein körniges Material zu bilden. Die bevorzugte Gestalt der Körner ist sphärisch oder pillenförrnig, um das Einfüllen zu erleichtern, und der Durchmesser der Körner kann in Abhängigkeit von den Dimensionen der Defekte oder Hohlräume, in weiche das körnige Füllmaterial eingefüllt werden soll, variiert werden. Im allgemeinen liegt der bevorzugte Durchmesser im Bereich von 0,5 bis 5 mm. Die Menge der für die Granulierung verwendeten Flüssigkeit beträgt vorzugsweise 20 bis 50 Gcw.-%, i^r, bezogen auf das Gesamtgewicht. Die Körner können in einem Behälter, wie einer versiegelten Glasflasche, aufbewahrt und zum Gebrauch in den verletzten Bereich eingegossen werden. Durch Verwendung des körnigen Füllmaterials kann der Hohlraum gleichmäßig mit diesen Körnern gefüllt werden, zwischen denen Hohlräume verbleiben. Wenn eine dichte Füllung gewünscht wird, können die Körner einfach mit Hilfe eines Stabes oder eines ähnlichen Instruments in den Hohlraum eingestampft werden, da die Körner plastisch sind. Diese plastischen Körner haben den Vorteil, daß sie beim Gebrauch leicht gehandhabt werden können und daß ihre Endfülldichte nach Wunsch kontrolliert werden kann.

Die vorstehend beschriebenen Körner können bei 1100° bis 1350⁰C, vorzugsweise 1200° bis 1300⁰C gesin- w) tert werden, wobei gesinterte Perlen gebildet werden. Die Sinterungstemperatur ist aus dem gleichen Grund, der vorstehend für die Sinterung des Pulvers beschrieben wurde, auf den angegebenen Bereich beschränkt. Da die so gebildeten gesinterten Perlen porös sind, kann h5 das lebende Gewebe in die Poren eindringen, so daß die Bildung von neuen Knochen in der Nachbarschaft der die gesinterten Perlen bildenden Teilchen merklich ge-

fördert wird und du» gesinterte Material rasch mit dem neuen Knochen verwachst. Um von diesem Vorteil Gebrauch /u machen, beträgt die Porosität der gesinterten Perlen mehr als 30%. Wenn die Porosität nicht mehr als _J0% beträgt, wird der vorteilhafte Effekt vermindert. Das lebende Gewebe kann leicht in die Poren mit einem Durchmesser von mehr als 100 μπη eindringen. Es wird daher bevorzugt, daß mehr als 50% der Poren einen Durchmesser von mehr als 100 μιη aufweisen. Diese gesinterten Perlen sind vorzugsweise kugelig, so daß sie fließfähig sind, obwohl die einzelnen Perlen fest sind. Es kann daher gesagt werden, daß diese gesinterten Perlen fluidisiert werden können bzw. fließfähig gemacht werden, wie vorstehend angegeben wurde, um in die verletzten Bereiche eingegossen /u werden, so daß sie diese leicht und sofort ausfüllen. Darüber hinaus kann die Korngröße dieser Perlen frei in der Stufe der Bildung der Perlen eingestellt werden. Wenn die Korngrößenverteilung innerhalb eines schmalen Bereiches geregelt wird, kann der verletzte Hereich des Knochens bei niederer Dichte mit einem erhöhten Anteil von Poren gefüllt werden. Wenn im Gegensatz dazu die Korngrößenverteilung breit ist und Perlen mit unterschiedlichen Durchmessern vorliegen, können Füllungen mit relativ hoher Dichte ausgebildet werden. Allgemein ausgedrückt, wird die Bildung von neuen Knochen beschleunigt, wenn ein relativ großer Anteil von Hohlräumen vorliegt.

Die vorstehend beschriebenen porösen gesinterten Perlen können als solche in trockener Form angewendet werden, da sie fließfähig sind, wie vorstehend erwähnt wurde. Die porösen gesinterten Perlen können jedoch mit der pulverförmigen Calciumphosphatverbindung vermischt werden und das Gemisch kann dann mit Wasser oder einer isctonischen Natriumchloridlösung verknetet werden, um es in Form einer Paste anzuwenden. Wenn die porösen Perlen in die Paste eingemischt sind, kann dadurch die Porosität der gesamten Paste erhöht werden. Die gesinterten Perlen können in einem Anteil zugesetzt werden, bei dem die Fluidität oder Plastizität des pastenförmigen Füllmaterials nicht verloren geht und der bevorzugte Anteil beträgt weniger als 30 Gew.-%. bezogen auf das Gesamtgewicht der Paste. Das erfindungsgemäße Füllmaterial mit dem vorstehend angegebenen Aufbau hat Fluidität oder Plastizität, so daß beliebige Defekte oder Hohlräume in Knochen unabhängig davon, wie kompliziert ihre Gestalt ist, gleichförmig und vollständig damit gefüllt werden können.

Feinpulverisiertc Materialien haben im trockenen Zustand wasserabweisende Eigenschaften, wodurch das E^:ndringcn des lebenden Gewebes in das trockene Füllmaterial behindert wird. Da jedoch die Calciumphosphatverbindung angewendet wird, nachdem sie mit Wasser oder einer isotonischen Natriumchloridlösung benetzt worden ist oder nachdem sie granuliert wurde, dringt das lebende Gewebe leicht in das Füllmaterial ein. welches in den Knochendefekt eingefüllt wurde. Als Ergebnis der kombinierten Wirkung der Dispersion des Pulvers und des Eindringens bzw. Eindiffundierens von lebendem Gewebe wird die Bildung von neuem Knochengewebe gefördert. Wenn das erfindungsgemäße Füllmaterial in einen Defekt oder Hohlraum eines Knochens eingefüllt wird, so umgibt bereits nach Ablauf einer kurzen Zeit neues Granulationsgewebe die Teilchen und die Teilchen liegen dispergiert in dem Granulationsgewebe vor. Es ist zu betonen, daß keinerlei Riesenzcllen, die durch Fremdkörper verursacht werden.

auftreten, da das erfindungsgemäße Pulver aus der Apatit-Calciumphosphatverbindung bemerkenswert verbesserte Verträglichkeit mit dem lebenden Gewebe hat. Unter diesen Bedingungen haften Osteoidc mit begleitenden Osteoblasten an den Randbercichen der Teilchen, ohne daß durch Fremdkörper verursachte Membranen gebildet werden und neue Knochengewebe werden von den Randflächen der Teilchen ausgehend und in ihrer Nachbarschaft rasch gebildet und im Verlauf der Zeit gehen die Granulationsgewebe in Bindegewebe über. Das pulverförmige erfindungsgemäße Füllmaterial hat eine große Oberfläche, wodurch die Bildungsgeschwindigkeit des neuen Knochens beträchtlich erhöht wird. Das auf den Oberflächen der Teilchen gebildete neue Knochengewebe wächst weiter und vernetzt die Teilchen, die in geringen Abständen vorliegen. Während die vernetzenden Strukturen wachsen, bildet sich an verschiedenen Stellen neue gitterartige Knochensubstanz und schließlich sind alle Füllmaterialtcilchen miteinander durch die neue dichte gitterartige Knochensubstanz zu einer Einheit verbunden.

Als Ergebnis hat sich eine einheitliche Struktur gebildet, in der Pulverteilchen der Apatit-Calciumphosphatverbindung in einem neu gebildeten Knochenbalken dispergiert sind, der niedere Calciumdichte hat. Der neue Knochen wird allmählich dichter und bildet ein neues Knochengewebe mit der gleichen Zusammensetzung wie der umgebende alte Knochen und bedeckt damit den Defekt bzw. füllt den Hohlraum des Knochens aus. Schließlich ist der verletzte Bereich vollständig ausgeheilt, ohne daß merkliche Unterschiede bestehen, da die Teilchen des Füllmaterials in dem neuen Knochen assimiliert sind. Die Bildung von Knochengewebe, die durch das erfindungsgemäße Füllmaterial stimuliert wird, schreitet jedoch nicht zu weit über die funktionellen Erfordernisse hinaus fort, die im allgemeinen für normales Knochengewebe notwendig sind. In dieser Hinsicht zeigt das erfindungsgcmäße Füllmaterial den weiteren Vorteil, daß Anteile des Materials, die in unnötige Bereiche eingefüllt wurden, von dem lebenden Körper absorbiert werden. Wie vorstehend erwähnt wurde, bildet sich neues Knochengewebe zuerst auf den Oberflächen der Füllmaterialtcilchen. Es wird daher bevorzugt, daß die spezifische Oberfläche der Teilchen Stellung von F.rsat/matcrialien für harte Gewebe, einschließlich küiist'icher Knochen und künstlicher Radix dcritis, die aus gesintertem einkristallinem Aluminiumoxid (Saphir), gesintertem polykristallinen! Aluminium-

^r) oxid oder gesintertem Hydroxylapatit bestehen und die mit den! Ziel entwickelt wurden, lediglich die Fremdkörperreaktion /wischen dem Knochengewebe und dem Material zu verhindern und das Haftvermögen zu verbessern. Anders ausgedrückt, fördert das erfindungsgemaße Füllmaterial die Sclbstregenerierung oder die Selbstheilungs-Fähigkeii des Knochengewebes des Patienten, die an den Defekten oder Hohlräumen in den Knochen stattfindet und das Füllmaterial selbst wird in das Knochengewebe eingebaut und verwächst mit diescm. Aus diesem Grund ist die eigene Festigkeit des crfindungsgcmäli verwendeten Materials unwichtig.

Obwohl eine merkliche Wirkung nur durch Einfüllen des erfindungsgemäßen Füllmaterials in Defekte oder Hohlräume in Knochen erreicht werden kann, wird die Bildung von neuem Knochen weiter gefördert, wenn ein Teil des Füllmaterial die Knochenmarkhöhle erreicht. Neue Knochen werden zuerst in den defekten Bereichen gebildet, wo die Füllmaterialteilchen mit dem Knochenmark in Berührung kommen und wachsen dann allmählich in die Hohlräume hinein. Das neu gebildete Knochengewebe, das in der Knochenmarkhöhle gebildet wird und letzten Endes im wesentlichen wieder entfernt wird, wird jedoch unter der Einwirkung von Osteoblasten durch den lebenden Körper absorbiert

ίο und die notwendige Menge des neuen Knochens verbleibt nur in dem erforderlichen Bereich. Nach dieser Methode ist es möglich, die Heilung zu gewährleisten und die zur Behandlung erforderliche Dauer zu verkürzen. Das erfindungsgemäße Füllmaterial erfüllt seine Funktion nur dann, wenn es in jenem Medium des lebenden Körpers angewendet wird, in dem Knochengewebe gebildet werden soll, anders ausgedrückt, nur dann, wenn es in die Defekte oder Hohlräume von Knochen eingebracht wird. Ein Versuch, bei dem das erfindungigemäße Füllmaterial in das Oberschenkel-Muskelgewebe eines Kaninchens eingespritzt wurde, zeigte, daß keinerlei Anzeichen einer Knochenbildung in dem Muskelgewebe auftraten.
Wie vorstehend ausführlich beschrieben wurde, zeigt

erhöht wird und daß eine große Anzahl an Teilchen in 45 das crfindungsgemäße Material bemerkenswert verbes-

der Volumeneinheit vorhanden ist. um die Knochenbildungsgeschwindigkeit zu erhöhen. Auch die Zwischenräume zwischen den Teilchen sollten in gewissem Ausmaß geringer sein, um zu ermöglichen, daß das neue Knochengewebe die Teilchen miteinander vernetzt und so somit ein Knochenbalken gebildet wird und schließlich die gesamte Struktur unter Bildung einer gitterartigen Knochensubstanz verbunden wird. Die Assimilationsgcschwindigkeit wird erhöht, wenn die Teilchengröße geringer ist, da die Verbindung von den Oberflächen der Teilchen in Richtung der inneren Bereiche von dem neu gebildeten Knochen assimiliert wird. Im Hinblick auf die vorstehenden Ausführungen werden kleinere Teilchen bevorzugt, um die Knochenbildungsgeschwindigkeil zu erhöhen. Da jedoch osteogene Materialien aus dem Ie- w> benden Körper zwischen die Teilchen eindringen sollen, wird die Teilchengröße spontan begrenzt und die untere Grenze der Teilchengröße ist daher durch die Zufuhr derostcogenen Materialien bestimmt.

Wie aus der vorstehenden Beschreibung im Hinblick hS auf den Aufbau, die Wirkung und Funktion der Erfindung klar ersichtlich ist, unterscheidet sich die '■ Erfindung völlig von dem üblichen technischen Prinzip der Bcreitscric Verträglichkeit mit oder Anpaßbarkeit an lebende Gewebe und hat außerdem ausgezeichnete osteogene Wirkung. Darüber hinaus ist das erfindungsgemäße Füllmaterial insofern vorteilhaft, als es in das einzubringende Knochengewebe einwächst und eine synergistische Wirkung hervorruft, indem es die Regenerierung oder Selbstheilwirkung des Knochengewebes selbst bemerkenswert fördert. Das erfindungsgemäße Füllmaterial wird in einfacher Weise angewendet und die Ausgangsmaterialicn für das Füllmaterial können aus unerschöpflichen Quellen gewonnen werden, so daß es möglich wird, den Mangel an autoplastischen Knochen zu kompensieren.

Das erfindungsgemäße Füllmaterial kann nicht nur zum Füllen von Defekten oder Hohlräumen in Knochen angewendet werden, um Knoi-Iicntumoren oder Knochenbrüche zu heilen, oder für arihroplastische Operationen. Operationen zur Spinalfusion und für die Operation zur Bandscheibenfusion angewendet werden, sondern auch zum Ausfüllen des verletzten Bereiches, der durch den Proccssus aiveoiaris gebildet wird, verursacht durch Pyorrhea aiveoiaris.

Die Erfindung wird nachstehend ausführlicher an-

h;;n·:' niehrei >.r Beispiele beschrieben.

Ir: dieser Beschreibung und den Patentansprüche'! wird die Krislall-Korngröße der Cakmniphnspliatvcr bindung mil Apatit-Kristallsmikiur durch den Wci ι der ('■Achse jedes Krisiallils angegeben, der :ins der I IaIbwertsbreite der durch Ronigcnstrjihlen-Beiig-'uig erhaltenen Beugungslinie erhalten wird, wobei der Absland (002) 20 = 25,9" betrag;, wenn die Kristall-Korngröße weniger als 0,1 μιτι betrügt. Wenn die Krislall-Korngrößc dagegen mehr als 0,1 μιη beträgt, wird diese durch ι den praktisch bestimmten durchschnittlichen Durchmesser der Kristallkörner in Längsrichtung angegeben, der durch Messung mil Hilfe eines Scanning-I'lekironcnmikrospkops erhallen wird.

ι Beispiel I

Eine Calciumphosphatverbindung mil Apaiitstrukiiir (Molverhältnis Ca/P = 1,65) wurde mit I IiIIe eines Meßverfahrens hergestellt, wobei Phosphonium- !>< >ηΓ..·η. j weise zu einer Lösung von Calciumhydroxid gegeben wurde. Dip erhaltene Verbindung in Fo.-m eines getrockneten Pulvers wurde 5 Stunden lang bei 850"C kalziniert. Die Größe bzw. Abmessung der Kristallite wurde durch die Röntgenstrahlcnbeugung gemessen, wobei ; festgestellt wurde, daß der durchschnittliche Durchmesser der Kristallite längs der ("-Achse eiwa 60 um und der durchschnittliche Durchmesser der Kristallite längs der ,/-Achse etwa 50 nm betrug. Gröbere Pulveranteile wurden entfernt, so daß sämtliche Teilchen ein Sieb einer Maschenweite von 300 μιτι passierten. Dem so erhaltenen Pulver wurde eine isotonischc Natriumehloridlösung unter Bildung einer Pasie zugesetzt und die Paste wurde dann in die Knochenmarkhöhle des Oberschenkelknochens eines Kaninchens eingefüllt. Der gefüllte Anteil wurde beobachtet. Die Bildung von neuem Knochengewebe in der Nachbarschaft des eingefüllten Pulvers wurde nach nur einer Woche vom Zeitpunkt des Einfüiiens der Paste aus der Apa'il-Calciumphosphatverbindung beobachtet und es wurde keinerlei merkliches Anzeichen einer Frcmdkörpcrreakiion beobachtet. Das gebildete neue Knochengewebe wuchs rasch und es wurde festgestellt, daß die Teilchen der Verbindung vollständig in die neu gewachsenen Knochen eingelagert und mit dem Knochengewebe verwachsen waren. Aus dem Vorstehenden ist ersichtlich, daß clas aus dieser Verbindung bestehende Pulver merkliche osteogene Kapazität hat. die als spezieller Effekt der Apaiit-Calciumphosphatverbindung angesehen werden kann im Vergleich mit dem Ergebnis eines ähnlichen Vergleichsversuches, in welchem pulverförmiges Aluminiumoxid verwendet wurde.

Beispiel 2

Jede der pulverförmigcn Verbindungen, die mit I lilfe des Naßverfahrens synthetisiert wurden und die Verhältnisse m/n von 1,38, 1,56, 1.73 bzw. 1,89 hallen, wurden 2 Stunden bei 850"C kalziniert. Die Kristallkorngrößen dieser Proben, die durch Bestimmung der Durchmesser der Kristallite mit Hilfe der Röntgenbeugungsmethode gemessen wurden, halten folgende Werte:

/I Il	ilurelischiii¹	M Melier	uiirchsehnilllichcr
	UlllVhlllL^	er	Uiirchinciser liiiiL's
	liiri(.'s <\|ιτ (	Ai Ilse	UlT ,7 '\l'l)SL-
1.58	~>8 nm		40 n-i
1.56	M nm		45 η m
1.73	72 η m		52 nm
1,89	80 nm		60 mn

Die kal/inieneii pulveiförmigen Materialien wurden gesiebt, wobei Pulverprobcn mit Korngrößen von weniger als 149 um erhalten wurden, (ede pulverförmige Probe wurde der Röntgenstralilenbeiigung unterwor-

■ den. um festzustellen, daß alle pulverförniigeii Proben die Beiigungsmusier des Hulroyvlapalits zeigten und keine anderen Verbindungen einhielten. Nach der in Beispiel I beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise wurde |cde der piilverförmigen Verbindungen in die

■; K:;;;chenrn;irkMuhli.· des Oberschenkelknochens eines Kaninchens eingebracht und die Bildung von neuem Knochengewehe in dem gefüllten Bereich wurde beobachtet, um /u bestätigen, daß die Wirkung jedes dieser Materialien auf die Bildung von Knochengewebe gleich

ί der in Beispiel I beobachteten war.

W;e vorstehend erläutert v\ lüde, wird die Zusammensetzung der künstlich synthetisierten Apatit-Calciumpliosphaiverbindungen nicht immer durch die theoretische allgemeine Formel Ca,(PO.i)iOH wiedergegeben.

i) sondern kann auch durch die allgemeine Formel Ca,„(POi).,OI I wiedergegeben werden, worin das Verhältnis m/n, (I. h. das Molverhältnis von Ca zu P innerhalb des Bereiches von 1.33 bis 1,95 schwankt. Erfindungsgcmaß werden alle diese Verbindungen, deren

ti Zusammensetzung im vorstehend angegebenen Bereich liegt, unter der Bezeichnung Apatit-Calciuniphosphatverbindung /usamniengefü¹¹!. Bei Betrachtung der in diesem Beispiel er/äehen Ergebnisse erscheint die Feststellung vernünftig, daß alle diese Verbindungen, deren

in Zusammensetzung tier vo; ,teilend angegebenen Definition genügt, ähnliche Wirkungen zeigen, wie die Ergebnisse des Tierversuches, der in Beispiel 1 beschrieben ist.

Beispiel 3

Das in Bcisp-icl I verwendete pulverförmige Material, bestehend aus einer Apalil-Calciumphosphatverbintlung mil einem Molverhältnis von m/n = 1.65. das mit

1 iilfe des Naßverfahrens hergestellt worden war. wurde ^r)0 bei ! IOC ausreichend getrocknet und dann gesiebt, so daß eine Probe erhallen wurde, die ein Sieb einer Maschenweite von 149 μπι passierte. Das getrocknete und gesieb;e Pulver wurde durch Formpressen zu einem rechtwinkeligen Parallelepiped einer Größe von Vi 2 χ 3 χ 5 cm verformt, das eine Porosität von etwa 50% halle. Dieses rechtwinkelige Parallelepiped wurde

2 Stunden lang an der Luft bei 1300'C gesintert, wobei ein Sinterkörper mit einer Dichte von etwa 95% der theoretischen Dichte erhalten wurde. Der Sinterkörper

Wi wurde zerkleinert und pulverisiert und die Pulverteilchen wurden dann fraktioniert, wobei eine weitere Probe mit einer Korngrößenverteilung im Bereich von bis 0.04 mm erhallen wurde. Diese beiden Proben, d. h. die getrocknete Pulverprobe und die gesinterte Probe,

hi wurden in ähnlichen Tierversuchen angewendet, wie sie πι den vorhergehenden Beispielen unter Verwendung des kalzinierten Pulvers durchgeführt worden waren. Die Ergebnisse der Tierversuche -/ciinnn H-.n

Knochen rasch in der Nachbarschaft des getrockneten Pulvers und auch in der Nachbarschaft de,- gesinterten Körner gebildet wurden, ähnlich wie in den vorhergehenden Beispielen.

Ein Vergleich zwischen der Bildungsgeschwindigkeit des Knochengewebes unter Verwendung der pulverförmigen kalzinierten Materialien gemäß Beispielen 1 und Z der Bildungsgeschwindigkeit des Knochengewebes bei Anwendung des getrockneten Pulvers gemäß Beispiel 3 und der Bildungsgeschwindigkeit des Knochengewebes bei Anwendung der gesinterten Körner gemäß Beispiel 3 wurde durchgeführt um die Wirkungen der Kalzinierung und Sinterung für den Fall festzustellen, in welchem eine mit Hilfe des Naßverfahrens synthetisierte Apatit-Calciumphosphatverbindung verwendet wird. Der Vergleich zeigte, daß das kalzinierte pulvcrförmige Material die besten Ergebnisse verursachte, daß die gesinterten Körner den nächsten Platz belegten und daß das getrocknete Pulver diesen beiden Substanzen etwas unterlegen war. Nach der Röntenstrahlen-Beugungsanalyse bestand jedes der getrockneten pulvcrförmigen Materialien aus feinen Krisialliten. die längs der C-Achse eine Ausdehnung von 5 bis 30 nm hatten und jedes der kalzinierten pulverförmigen Substanzen bestand aus Kristalliten, deren Ausdehnung längs der C-Achse etwa 20 bis 100 nm betrug, während die Kristall-Korngröße der in diesem Beispiel verwendeten gesinterten Körner im Bereich von 0.5 um als unterer Grenzwert bir 7 j μπι als oberer Grenzwert liegt, wobei die Durchschnittsgröße 5 μπι beträgt, wie durch Scanning-Elektronenmikroskopie bestimmt wurde.

Aus diesen Ergebnissen ist klar ersichtlich, daß pulverförmige oder körnige Materialien aus einer Calciumphosphat-Verbindung, die im wesentlichen aus Hydroxylapatit-Kristailen besteht und durch die Formel Ca_n^POi)_nOH. in der das Molverhältnis durch die Gleichung 1.33 S m/r, £ 1.95 ausgedrückt wird, dargestellt wird, ausgezeichnete osteogcne Wirkung haben, so daß sie die Regenerierung des Knochengewebes merklich beschleunigen, wenn sie in Defekte oder I lohlräume von Knochen eingefüllt werden. Es ist ersichtlich, daß die vorstehend angegebene Verbindung aus dem gleichen anorganischen Material besteht, welches das Knochengewebe des lebenden Körpers bildet, so daß die Verbindung mit dem umgebenden Knochengewebe verwächst, während der neue Knochen wächst und kalzifiziert wird. |ede beliebige Apatit-Calciumphosphal-Verbindung kann als Ausgangsmatcria! für das erfindungsgemäße Füllmaterial angewendet werden, unabhängig von dem zu seiner Herstellung angewendeten Syntheseverfahren. Zusätzlich zu dem pulverförmigen Material, welches mit Hilfe des Naßverfahrens synthetisiert wird, können auch pulvcrförmigc Materialien oder Teilchen, die mit Hilfe des Trockenverfahrens oder des hydrothermalen Verfahrens hergestellt wurden, eingesetzt werden, um das Füllmaterial gemäß der Erfindung herzustellen. Wenn irgendeine der verschiedenen Apatit-Calciumphosphatverbindungen. die mit Hilfe der verschiedenen Verfahren hergestellt und Nachbehandlungen unterworfen wurden, angewendet wird, so schwankt die ßildiingsgeschwindigkeit des neuen Knochens in der Nachbarschaft der Teilchen in Abhängigkeit von der Korngröße der Kristalle, welche die piilvei lormigc Verbindung darstellen. Ans diesem Grund ist es nicht vorteilhaft, wenn die Korngröße der Kristalle in dem Pulver /u grob ist unil die Krislallkorngröße muH daher entsprechend dem technischen Prinzip der Ij fm dung innerhalb eines Bereiches von "> nm bis !() |im liegen. Es wird das pulverförmige Produkt verwendet, das durch Kalzinieren der mit Hilfe eines Naßverfahrens synthetisierten Verbindung bei einer Temperatur von 500 bis 1100"C erhalten wird, da dieses bewirkt die Bildung von neuem Knochen rasch zu fördern. Das Füllmaterial, das durch Sintern der Apatit-Calciumphosphat-Verbindung bei einer Temperatur im Bereich von 1100 bis 1350⁰C hergestellt wird, und das Füllmaterial, das mit Hilfe des Trockensyntheseverfahrens hergestellt wird, können eine kleine Menge an Kristalliten von tertiärem Calciumphosphat (Ca^PO^) enthalten, die keine Apatit-Kristallstrukiur haben.Tertiäres Calciumphosphat in einer Menge von etwa 3 bis 5 Gew.-% wurde dem in diesem Beispiel verwendeten gesinterten

r> Pulver zugemischt und durch Röntgenstrahlen-Beugungsanalyse nachgewiesen. Das zugemischte tertiäre Calciumphosphat beeinträchtigt jedoch die wesentliche Funktion des erfindungsgemäßen Füllmaterials nicht ernsthaft, so lange sein Mischungsanteil auf etwa

ίο 5 Gew.-% beschränkt ist und ein Füllmaterial, das eine kleine Menge an tertiärem Cnlciumphosphat enthält kann daher ohne störende Wirkungen als erfindungsgemäßes Füllmaterial eingesetzt werden.

2'> B e i s ρ i e I 4

740 g; Calciumhydroxid wurden in 20 I Wasser suspendiert. Eine etwa 30gewichtsprozentige Lösung von Phosphorsäure wurde tropfenweise zu der Suspension

Ji) gegeben, während die Suspension gerührt und bei 40⁰C gehalten wurde, bis der pH-Wert der Flüssigkeit, 8,8 erreichte. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und die Suspension wurde dann bei 40°C 48 Stunden lang ruhig stehengelassen, um sie zu altern.

i-i Dabei wurde ein Niederschlag von Apatit-Calciumphosphat erhalten. Dieser Niederschlag wurde mit Hilfe eines Saugfiltcrs abfiltriert, gewaschen und dann in einem Trockner mit zirkulierender Heißluft, der bei 105"C gehalten wurde, 24 Stunden lang getrocknet. Der

•»ο dabei erhaltene Kuchen wurde in einem keramischen Mühlengcfäß pulverisiert, wobei ein trockenes Pulver mit einer solchen Teilchengröße erhalten wurde, daß es ein Sieb einer Masehcnweilc von 300 μπι passierte. Das Pulver wurde dann 6 Stunden lang in einem bei 800"C

■r> gehaltenen elektrischen Ofen kalziniert. Die Kristallkorngröße des kalzinierten Pulvers wurde durch Röntgcnstrahlenbcugung gemessen, wobei festgestellt wurde, daß der Durchmesser der Kristallkörner längs der C -Achse etwa 55 nm und der Durchmesser längs der

Ίο ./-Achse etwa 47 nm betrug. Nach dem Kühlen der Außenseile des Ofens wurde das kalzinierte Pulver unter Verwendung eines Siebs mit einer Maschenweite von 149 μιτι klassiert, um gröbere Teilchen zu entfernen und dann I Stunde lang in dem elektrischen Ofen durch erncutes Erhitzen auf 800"C" sterilisiert. Auf diese Weise wurde eine im Ticrexperimcnt anzuwendende kalzinierte Pulverprobe hergestellt und in eine saubere Glasampulle eingcsicgclt.

Die Pulverprobe wurde der Röntgcnslrahlen-Beu-

Wi giing unterworfen, um zu bestätigen, daß die Probe aus kristallinem I lydroxyjapatil bestand und keine andere Verbindung vorhanden war. Sie wurde außerdem der chemischen Analyse unterworfen, wobei ein Molverhalt μ is von Ca /u I*. ti. h. ein Verhältnis von m/n von 1.67. aufgefunden wurde, welches mit der theoretischen Zusammensetzung einer llydroxylnpatitvcrbindung der Formel C,i-,(POi)iOl I übereinstimmte.

Kaninchen mit einem Gewicht von je etwa 4 kg wur-

den als Versuchstiere für das nachstehende Tierexperiment ausgewählt Unter intravenös verabreichter Anästhesie wurden durch den Oberschenkelknochen jedes Kaninchens zwei Löcher mit einem Durchmesser von je etwa 3 mm unter einem Abstand von 15 mm gebohrt. In die Knochenmarkhöhle zwischen den beiden Löchern wurde eine Paste eingespritzt, die durch Vermischen von 10 g des Pulvers mit 8 ml einer isotonischen Natriumchloridlösung erhalten wurde. Die Kaninchen wurden eine Woche bis sechs Monate nach der Implantation getötet und nach dem Markieren mit Tetracyclin wurden die Oberschenkelknochen in dem Bereich zwischen den beiden Löchern quer geschnitten. Aus den Knochen jedes der getöteten Kaninchen wurden entkalkte und nicht entkalkte Proben zubereitet und die histologischen Veränderungen dieser Proben wurden beobachtet.

F i g. 1 ist eine Mikrofotografie in etwa 200fachcr Vergrößerung eines Querschnitts durch eine entkalkte Probe, welche den mit der Paste gefüllten Bereich zeigt. Diese Probe wurde nach einer Woche von dem Zeitpunkt der Implantation an aus dem Kaninchen entnommen.

Wie aus der Figur ersichtlich ist, sind Teilchen 1 aus der Apatit-Calciumphosphai- Verbindung in dem jungen Granulationsgewebe 3 verstreut und das Osteoid mit dem begleitenden Osteoblasten haftet an den Randbereichen der Teilchen I. Neues gitterartiges Knochengewebe 2 wird in den Bereichen gebildet, in denen die Teilchen 1 relativ dichter vorliegen und dieses neu gebil-L?ete Knochengewebe vernetzt die Teilchen. Es werden jedoch keinerlei durch Fremdkörper verursachte Ricsenzellen beobachtet. Es ist ein Unterscheidungsmerkmal des erfindungsgemäßen Füllmaterial, daß das neu gebildete Knochengewebe mit den Randbereichen der Teilchen 1 der Apatit-Calciumphosphai-Verbindung in Berührung steht, ohne daß eine Fremdkörpermembran gebildet wird. Dies zeigt, daß diese Verbindung merklich verbesserte Verträglichkeit mit dem lebenden Körper und beträchtlich hohe osteogene Kapazität besitzt. In der Figur bezeichnet die Bezugsziffer 7 den Cortical-Knochen (cortical bone).

Vier Wochen nach dem Zeilpunkt der Implantation sind alle Teilchen der Apatit-Calciumphosphai-Verbindung miteinander durch die neuen Knochen verbunden und bilden eine einheitliche und dichte Struktur aus gitterartigem Knochengewebe.

Fig. 2 ist eine mikroradiografisehc Fotografie (in einer Vergrößerung von etwa 200) des Querschnitts einer nicht entkalkten Probe, welche den Bereich zeigi, der mit der Paste gefüllt ist. welche die Teilchen der Apatit-Calciumphosphat-Verbindung enthält. Die Probe wurde dem Kaninchen vier Wochen nach dem Zeitpunkt der Implantation entnommen. Es kann gezeigt werden, daß hochdichte Teilchen 1 der Apatit-Caleiumphosphat-Verbindung in verteilter Form in einem Streifen niederer Dichte aus dem neuen Knochen 4 vorhanden sind und daß der Abstand zwischen den neuen gitterartigen Knochen mit dem Knochenmarkgewebe 5 ausgefüllt sind. Es wird auch beobachtet, daß der neue Knochen rasch gebildet wird, ohne daß diese Bildung von Fremdkörperreaktionen begleitet ist, und daß alle eingefüllten Teilchen 1 in den neu gebildeten Knochenbalkcn 4 aufgenommen werden und miteinander verbunden werden. Fig.4 ist eine Mikrofotografie (in etwa 400facher Vergrößerung) der entkalkten Probe, welche den mit Bohrung versehenen Teil des Oberschenkelknochens des Kaninchens zeigt, der drei Monate nach dem Zeitpunkt der Implantation dem Kaninchen entnommen wurde. Der gebohrte Bereich, d. h. der künstlich gebildete Defekt des Knochens in dem Oberschenkelknochen (Corticalknochen) ist durch den neuen Corticalknochen 6 vollständig wiederhergestellt und der gebohrte Bereich bildet einen einheitlichen Körper mit dem umgebenden ursprünglichen Oberschenkelbein (Corticalknochen 7). Obwohl verstreute Teilchen 1 in dem Teil des neu gebildeten Knochens zu beobachten sind, wird kei-

lü nc Frerridkörperreaktion festgestellt, was die ausgezeichnete Verträglichkeit des Füllmaterials mit dem lebenden Körper zeigt.

Es wird außerdem beobachtet, daß in der Knochenmarkhöhle junges Knochenmarkgewebe 5 vorhanden ist. Es kann ferner gezeigt werden, daß das Knochenmarkgewebe in diesem Bereich durch das Einspritzen der Paste aus der Apatit-Calciuimphosphat-Verbindung regeneriert und verjüngt wird.
Obwohl die Knochenbildung in manchen Bereichen selbst sechs Monate nach der Implantation beobachtet wird, herrscht doch in der Knochenmarkhöhle die Absorption von Knochen vor und die Gesamtzahl der gitterartigen Knochenstreifen wird vermindert und diese werden gröber. Andererseits wird der in dem gebohrten Bereich gebildete neue Knochen in Corticalknochen umgewandelt und verwächst mit dem umgebenden ursprünglichen Oberschenkelbein. Dies zeigt, daß die Bildung von neuem Knochen in dem Defekt und in der Knochenmarkhöhle nicht unbegrenzt fortschreitet, sondem letzten Endes dem funktioncllen Bedarf des lebenden Körpers angepaßt wird. Im Hinblick auf diese Tatsache kann das erfindungsgemäße Füllmaterial als ideales Füllmaterial betrachtet werden.

s^r> Beispiel5

Eine mit Hilfe des Naßverfahrens synthetisierte Calciumphosphat-Verbindung wurde entwässert und getrocknet, wobei ein Kuchen gebildet wurde, der zwei Stunden lang bei 1000⁰C kalziniert wurde. Die Kristallkorngröße wurde mit Hilfe eines Scanning-Elektronenmikroskops gemessen, wobei eine durchschnittliche Kristallkorngrößc von 0.2 μηι festgestellt wurde, wobei Jer Mindesiweri der Krislallkorngröße 0.1 μηι und der

•n Maximalwert der Kristallkorngröße 0.4 μιτι betrug. Dieser Kuchen wurde in einer keramischen Mühle pulverisiert, wobei eine Pulverprobe erhalten wurde, die ein Sieb einer Maschenweitc von 149 μνη passierte. Die Pulverprobe wurde der Röntgenstrahlen-Reugungsanalyse

ϊο unterworfen, um zu bestätigen, daß die Probe nur aus dem kristallinen Hydroxylapatil bestand und keine andere Verbindung in ihr enthalten war. Die Probe wurde außerdem einer chemischen Analyse unterworfen, wobei festgestellt wurde, daß das Molverhältnis Ca/P 1,63

Yi betrug. Diese Pulverprobe wurde erneut 5 Stunden lang auf 500⁰C erhitzt, um sie zu sterilisieren. Auf diese Weise wurde eine für Tierversuche y.u verwendende Pulverprobe hergestellt und in eine saubere Glasampulle eingcsicgclt.

Wi Ein Teil des Corticalknochens des Oberschenkelbeins eines erwachsenen Kaninchens, das ein Gewicht vor» etwa 4 kg hatte, wurde entfernt, um künstlich einen Defeki einer Größe von etwa 2 mm χ 5 mm zu bilden. Ein Gcwichisicil eines gitterartigen Knochens, der von dem

hi Kaninchen selbst entnommen wurde, wurde mit einem Ciewichisteil der pulverförmiger Apatit-Calciumphosphai-Verbindung vermischt und feiner wurden 0,3 Gewichtsteile destilliertes Wasser zugesetzt und das Ge-

misch verknetet, um es zu plastifizieren. Das plastifizierte Gemisch wurde in den in dem Knochen ausgebildeten Defekt eingefüllt Die gleiche Operation wurde an einer Gruppe von Kaninchen vorgenommen, die dann nacheinander getötet wurden. Der Teil des Oberschenkelbeins, der den Defekt enthielt, wurde quergeschnitten, um histologische Proben herzustellen und die histologischen Veränderungen wurden beobachtet.

Eine Woche nach der Operation wurde in der Nachbarschaft der Teilchen der Apatit-Caiciumphosphat-Verbindung merkliche Bildung von neuem Knochengewebe beobachtet und die Teilchen der Apatit-Calciumphosphat-Verbindung und die autoplastisch implantierten Knochenstücke waren miteinander durch die vernetzende Struktur dieser neuen Knochen verbunden, ohne daß Fremdkörperreaktioneii auftraten. Nach vier Wochen wurde eine beträchtliche Entwicklung des Wachstums eines neuen Knochenbalkens beobachtet und sämtliche Teilchen der Apatit-Calciumphosphat-Verbindung und die gitterartigen Knochenteile waren durch die neuen Knochenbalken miteinander verbunden, so daß der mit dem Füllmaterial gefüllte Bereich nun vollständig aus dem gitterartigen Knochengewebe bestand. Drei Monate nach der Operation wurde beobachtet, daß das gitterartige Knochengewebe in Corticalknochengewebe umgewandelt war und mit dem umgebenden ursprünglichen Oberschenkelbein verwachsen war. so daß der künstlich ausgebildete Knochendefekt vollständig ausgeheilt war.

Dieses Ergebnis zeigt, daß ein Mangel an autoplastisch entnommenen Knochen durch pulvcrförmige CaI-ciumphosphat-Verbindung ersetzt werden kann, welche Apatit-Kristallstruktur hat und in r.nen Knochendefcki eingefüllt werden kann. Au^f diese Weise kann erfindungsgemäß das Ziel der Hcilbe.i indlung innerhalb kürzerer Dauer erreicht werden.

Vergleichsbcispiel I

Hochreines Aluminiumoxidpulver mit einem Gehalt 4<> an AI₂Oj von 99.9%. das zu 100% ein Sieb einer Maschenweite von 149 um passierte, wurde verwendet. Nach der gleichen Verfahrensweise wie in den vorhergehenden Beispielen wurde eine Paste aus dem Aliiminiumoxidpulver hergestellt, die dann in die Knochen- 4> markhöhle des Oberschenkelbeins einer Gruppe von Kaninchen eingespritzt wurde. Das Fortschreiten der Bildung von neuem Knochen wurde untersucht.

Fig.4 ist eine Mikrofotografie (etwa 400fachc Vergrößerung) einer entkalkten histologischcn Probe, die ■'> <> durch Schneiden des Oberschenkelbeins eines Kaninchens einen Monat n;;ch der Operation erhalten wurde. Im Hinblick auf die Tatsache, daß in der Nachbarschaft der Aluminiumoxid-Teilchen keine feststellbaren Riesenzellen oder durch Fremdkörper verursachte Mein- v> brannn vorhanden waren, kann geschlossen werden, daß die Teilchen gute Verträglichkeit mit dem lebenden Körper haben. Obwohl die Aluminiumoxidteilchen 1 in dem Granulationsgewebe 3 dispergicrt sind, ist in ihrer Nachbarschaft kein neues Knochengewebe gebildet, w> Trotzdem sind einige neue gitterartige Knochen 2 in der Nähe des Corticalknochens 7 zu beobachten, von denen angenommen wird, daß sie durch die Stimulation der eingespritzten Paste gebildet wurden. f!s ist jedoch ersichtlich, daß die Aluminiurnoxidtcilchcn 8 keine ostco- b^r, gene Wirkung haben (nur durch gewisse Stimulation werden einige neue Knochen im Knochenmark gcbil-

Vergleichsbeispiel 2

Eine Paste wurde aus handelsüblichem organischen Knochenzementpulver (Produkt der Howmedica Co, Handelsname: Simplex«), einem Polymethylmethacrylatharz, hergestellt. Diese Paste wurde in die Knochenmarkhöhle des Oberschenkelbeins eines Kaninchens in gleicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen eingespritzt und die histologische Veränderung Jes mit

in der Füllung versehenen Bereiches wurde beobachtet. Fig.5 zeigt eine Mikrofotografie (in etwa 200facher Vergrößerung) einer entkalkten histologischen Probe des mit der Injektion versehenen Bereiches nach einer /.eil von einem Monal nuch dem Zeitpunkt der Opera- ?ion.

Die Knochenmarkhöhle des Oberschenkelbeins mit der Knochcnzemcnipaste ist mit Riesenzellen 9 gefüllt, die durch Fremdkörper verursacht werden, wodurch eine intensive Fremdkörperreaktion angezeigt wird. Keinerlei Bildung von neuem Knochen isi an irgendeiner Stelle zu beobachten. Es ist außerdem festzustellen, daß die Teilchen 11 des Knochenzements in dispergiertem Zustand vorliegen und daß Fett-Teilchen 10 an verschiedenen Stellen vorhanden sind.

Die vorstehend beschriebenen Beispiele der Erfinll

p
dung stellen vorteilhafte Alisführungsformen dar.

Hierzu 3 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Füllmaterial zum Füllen von Knochendefekten oder Hohlräumen in Knochen, bestehend aus einem Gemisch, welches durch den Zusatz von 0.1 bis 2 Gew.-Teilen Wasser oder einer isotonischen Natriumchloridlösung zu einem Gew.-Teil einer pulvcrförmigen Calciumphosphatverbindung der allgemeinen Formel

(1.33 < m/n έ 155)

mit Apatit-Kristallstruktur fließfähig gemacht oder plastifiziert ist, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumphosphatverbindung eine Korngröße der Apatit-Kristalle von 5 nm bis 10 μίτι aufweist und mit Hilfe eines Naßverfahrens synthetisiert und dann bei einer Temperatur von 500 bis 1100⁰C kalziniert worden ist.

2. Füllmaterial zum Füllen von Knochendefekten oder Hohlräumen in Knochen, das aus einer Caiciumphosphatverbindung der allgemeinen Formel

Ca„^PO4)_nOH (U3 S m/n < 1,95)

besteht oder diese enthält, dadurch gekennzeichnet, daß die Calciumphosphatverbindung Apatit-Kristallstruktur mit einer Korngröße der Kristalle von 5 nm bis 10 μπι aufweist, in Form eines gesinterten Granulats mit einem Porenanteil von 30% oder darüber vorlieg· und durch Zugabe von 20 bis 50Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht, zu der pulverförmigen Calciumphosphaivcrbindung. Granulieren und anschließendes Sintern bei einer Temperatur von 1100 uis 1350°C gebildet worden ist.

Die Erfindung betrifft allgemein ein Material für medizinische Zwecke und speziell ein anorganisches Füllmaterial, das zum Füllen von Defekten oder Hohlräumen in den Knochen des lebenden Körpers dient, die durch Operationen zur Entfernung eines Knochentumors oder durch andere Ursachen gebildet wurden, wobei die Bildung von neuem Knochengewebe in den gefüllten Bereichen gefördert wird und das Füllmaterial mit dem Knochengewebe verwachsen ist nachdem die verletzten Bereiche vollständig ausgeheilt sind.

Auf dem Gebiet der Chirurgie oder Orthopädie begegnet man häufig der Bildung von Knochendefekten oder Hohlräumen in Knochen durch hochkomplizicric Brüche oder durch Operationen zur Entfernung eines Knochentumors und diese Defekte oder Hohlräume müssen durch Verwachsung geheilt würden. Nach einer bekannten Methode wird ein gitterartiger Knochen aus dem Hüftknochen oder einem anderen Knochen des Patienten selbst entnommen und in den verletzten Teil des Knochens eingefüllt, um die Heilung des Knochengewebes zu fördern. Diese bekannte Methode ist jedoch insofern nachteilig, als der Patient durch die schwerwiegenden Eingriffe, die bei der Operation erforderlich sind, größere Schmerzen erleidet, da weiteres Knochengewebe außer dem verletzten Bereich zur Verwendung entnommen wird. Darüber hinaus ist es nicht immer möglich, eine ausreichende Menge eines körpereigenen (autoplastischen) Knochens aus dem Körper des Patienten zu entnehmen, um einen großen Defekt oder Hohlraum des Knochens zu füllen und es sind bestimmte Ersatzmaterialien erforderlich, um in einem solchen Fall den Mangel an erforderlichem Knochengewebe zu kompensieren.

Außer der Methode der autoplastischen Füllung sind die homogene Knochenimplantationsmethode und die heterogene Knochenimplantationsmethode bekannt

ίο Bei der homogenen Knochenimplantationsmethode hat man die Verwendung von gefrorenen Knochen und entkalkten Knochen untersucht, diese Methode hat jedoch noch nicht das Stadium der klinischen Anwendung erreicht. Bei der heterogenen Knochenimplantationsmethodc wird in manchen Fällen ein sogenannter Kielcder Trägerknochen, der durch Entfernung der Proteine aus Rinderknochen erhalten wird, angewendet Diese bekannten Methoden sind jedoch in beiden Fällen nicht nur von Fremdkörperreaktionen begleitet, sondern haben auch keine osteogene Wirkung, so daß der postoperative Verlauf nicht immer gut ist. Es besteht daher ein steigendes Bedürfnis nach einem künstlichen Füllmaterial zum Ausfüllen von Defekten oder Hohlräumen von Knochen, das ausgezeichnete Verträglichkeit mit dem lebenden Körper zeigt und hohe osteogene Wirkung hat, um die Kncchenbildungsreaktion in dem gefüllten Bereich und dessen Nachbarschaft zu fördern, um auf diese Weise die Heiluag der Struktur und Funktion des verletzten Knochengewebes zu beschleunigen.

Um die zur Heilung eines gebrochenen Knochens erforderliche Zeit zu verringern, wendet man manchmal eine Methode der inneren Fixierung an, bei der der gebrochene Knochen direkt durch Verwendung einer Metallplatte, eines Nagels oder einer Schraube fixiert

r> wird. Jedoch auch bei Anwendung dieser Methode ist es häufig, daß zur vollständigen Heilung eine sehr lange Dauer, wie 6 Monate oder sogar ein ganzes Jahr, erforderlich ist. Darüber hinaus müssen bei der AnwenJung der inneren Fixiermethode die für die innere Fixierung

•40 verwendeten Materialien nach der !Teilung des gebrochenen Knochens aus dem Körper des Patienten entfernt werden, so daß der Patient starken physischen, psychologischen und wirtschaftlichen Belastungen unterliegt. Wenn ein Füllmaterial der vorstehend erläuterten Art entwickelt wird, welches das Knochenbildungsvermögen fördert und die Heilung des gebrochenen oder verletzten Bereiches beschleunigt, so wird es möglich, das therapeutische Ziel in kurzer Dauer zu erreichen, ohne daß die innere Fixiermethode angewendet werden muß. Ein Füllmaterial der vorstehend genannten Art kann auch zur Bekämpfung der Pseudoarthrose angewendet werden. Es wird daher angenommen, daß die Entwicklung eines solchen Füllmaterials von großem medizinischen Wert wäre und dem Wohlergehen der Menschen nützlich ist.

Andererseits wurden bisher verschiedene Metalle und Kunststoffmaterialien als Ersatzmaterialien für harte Gewebe des lebenden Köpers angewendet. Diese üblichen Materialien neigen jedoch dazu, in der aggres-

W) sivcn Umgebung in dem lebenden Körper gelöst oder abgebaut zu werden und ihre Anwendung ist häufig mit Giftwirkung oder Fremdkörperreaktionen begleitet. Aus diesem Grunde haben in den letzten Jahren biologische Materialien aus Keramik, die verbesserte Verträg-

b5 lichkeit gegenüber dem lebenden Körper zeigen, allgemeine Aufmerksamkeit erregt. In letzter Zeit wurden künstliche Knochen, künstliche Gelenke und künstliche Radix dentis. die aus einkristallinem oder polykristalli-