DE60305036T2 - Hydraulischer zement auf basis von calciumphosphat für chirurgische anwendungen - Google Patents

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    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Description

  • Die Erfindung betrifft einen auf Calciumphosphat basierenden hydraulischen Zement, der für chirurgische Anwendungen bestimmt ist, gemäß dem Oberbegriff des Anspruchs 1.
  • Calciumphoshatzemente (CPZ) sind Mischungen aus einem oder mehreren Calciumphosphatpulvern, die mit Wasser reagieren, um eine neue Calciumphosphatverbindung, im Allgemeinen ein Apatit, zu bilden. Durch diese chemischen Reaktionen erfolgt ein Aushärten der wasserhaltigen Masse. In vivo-Studien haben gezeigt, dass Calciumphosphatzemente (CPZ) im Allgemeinen biokompatibel, osteokonduktiv und auf irgendeine Art bioresorbierbar sind. Deshalb sind Calciumphosphatzemente (CPZ) Gegenstand eines breiten und wachsenden Interesses der medizinischen Gemeinschaft. Es sind verschiedene Produkte in den Markt eingeführt werden. Jedoch weisen alle diese Produkte Nachteile auf.
  • Aus US-A 4 880 610 ist eine Mischung aus einer wässrigen Lösung, α-Tricalciumphosphat (α-TCP; Ca3(PO4)2), Monocalciumphosphat-Monohydrat (MCPM; Ca(H2PO4)2·H2O) und Calciumcarbonat (CC; CaCO3) bekannt. Durch das Vorhandensein von MCPM ist die Masse anfangs sauer. Deshalb bilden sich während der ersten Sekunden der Abbindereaktion Dicalciumphosphat-Dihydrat-(DCPD, CaHPO4·2H2O) Kristalle, die folglich die Masse hart werden lassen. Diese Kristalle müssen aufgespaltet werden, um eine bestimmte Konsistenz der Masse beibehalten zu können und den Knochendefekt mit der Zementmasse ausfüllen zu können. Das Aushärten der Masse erfolgt in einem zweiten Schritt über die Bildung von Carbonatapatit. Aufgrund der Tatsache, dass die Masse in zwei Schritten härtet, kann der Zement nicht mit einem Stößel und einem Spatel gemischt werden: Er erfordert die Verwendung einer Mischapparatur, die große mechanische Kräfte aufbringt (um die DCPD-Kristalle zu zerkleinern). Für den Chirurgen ist dies offensichtlich ein Nachteil.
  • Aus US-A 5 338 356 ist eine Mischung aus einer wässrigen Lösung, α-TCP, Tetracalciumphosphat (TTCP; Ca4(PO4)2O), Dicalciumphosphat (DCP; CaHPO4) und Hydroxyapatit (HA, Ca5(PO4)3OH) bekannt. Diese Masse bindet über eine einzige Abbindereaktion ab, wobei ein Apatit gebildet wird. Dadurch ist der Mischvorgang sehr einfach. Jedoch vermindert die Gegenwart eines stark basischen Calciumphosphats (TTCP) die Bioresorbierbarkeit des abgebundenen Zementes [4], was unerwünscht sein kann. Außerdem ist die Zementformulierung mit ihren vier verschiedenen Pulver-Bestandteilen recht kompliziert.
  • Aus US-A 4 518 430 ist eine Mischung aus einer wässrigen Lösung, TTCP und DCP bekannt. Wie bei dem Zement gemäß US-A 5 338 356 vermindert die Verwendung eines basischen Calciumphosphats (TTCP) die Bioresorbierbarkeit des Zementes. Außerdem ist die Abbindereaktion langsam und muss in Abwesenheit von Blut stattfinden.
  • Aus US-A 4 619 655 ist bekannt, ein Halbhydratpflaster (= Calciumsulfathemihydrat, CSH; CaSO4·1/2H2O) zusammen mit einer Calciumphosphatkeramik, wie etwa einem "Calciumtriphosphat" zu verwenden. Diese Mischungen enthalten jedoch kein CSD. Außerdem wird die Calciumphosphatkeramik nicht als Pulver, sondern in Form von Partikeln beigemischt. Partikel, die größer als 20 μm sind, sind nicht reaktionsfreudig genug. Folglich würde die Abbindereaktion, die aus der Hydrolyse von α-Tricalciumphosphat-Partikeln resultieren könnte, einige Stunden benötigen, was für eine medizinische Anwendung viel zu lange ist.
  • Aus US-A 5 605 713 ist eine Mischung aus "drei bis vier Calciumphosphaten", insbesondere α-TCP, bekannt, wobei jedoch keiner der erwähnten Calcium-Bestandteile CSD ist.
  • Aus US-A 5 954 867 ist ein "Verfahren zum Herstellen eines Calciumphosphatzementes, der bei Raumtemperatur selbsttätig abbindet, wobei das Verfahren ein Vereinen eines Calciumphosphatsalzes, das im Wesentlichen frei von TTCP ist, mit einer weiteren Calciumquelle und einer wässrigen Lösung, die mit einer Base so eingestellt ist, dass ein pH-Wert von ungefähr 12,5 oder höher beibehalten wird, umfasst", bekannt. Solch ein stark basischer pH-Wert ist aufgrund der negativen Wirkung auf Gewebezellen, die zu einer geringen Kompatibilität eines derartigen Zementes führt, nicht wünschenswert.
  • Aus US 6 206 957 ist eine "Biozementmasse, umfassend (a) Tricalciumphosphat, (b) mindestens eine weitere calciumphosphathaltige Komponente, (c) einen Kohäsionsförderer und (d) einen Abbindebeschleuniger, wobei die Komponenten (a) und (b) ein Zementpulver bilden und die Komponenten (c) und (d) in einer wässrigen Lösung sind, wobei die Zementpulver...." bekannt. In diesem Patent wird nicht nur eine Calciumphosphat-Komponente verwendet, sondern es werden zwei Calciumphosphat-Komponenten verwendet, wovon eine α-TCP ist. CSD wird jedoch nicht erwähnt.
  • In der Fachliteratur beschrieben Nilsson u.a. (Key Eng.Mater, Bd. 218–220 (2202) S. 365–368) die Auswirkungen eines Mischens von α-TCP mit CSH. Aber wiederum wurde die Verwendung von CSD nicht erwähnt. Obwohl in Gegenwart von Wasser ein Teil des CSH in CSD hydrolysiert ist, so dass eine Verhakung von CSD-Kristallen stattfinden kann, muss diese Reaktion mit einer gleichzeitig ablaufenden zweiten Reaktion konkurrieren, nämlich mit der Hydrolyse von α-TCP und der Verhakung von Apatitkristallen. Das Auftreten von zwei konkurrierenden Parallelreaktionen lässt die Abbindereaktion kompliziert werden und führt zu Wechselwirkungen zwischen den beiden konkurrierenden Abbindereaktionen, was unzulängliche rheologische Eigenschaften der Zementmasse zur Folge hat. Unzulänglich bedeutet hierbei, dass die Masse mehr Wasser benötigt, um breiig zu sein, was sich nachteilig auf die Einspritzbarkeit der Zementmasse und die endgültigen mechanischen Eigenschaften des Zementes auswirkt.
  • Aus WO 02/05 861 LIDGREN ist eine Zementzusammensetzung bekannt, die auf einer wasserhaltigen Flüssigkeit, Calciumsulfathemihydrat (CSH) als einer ersten Reaktionskomponente, Calciumphosphat als einer zweiten Reaktionskomponente und einem Beschleuniger für die Reaktion von CSH mit Wasser basiert. Folglich finden wie bei der Mischung von Nilsson zwei simultane Abbindereaktionen statt, nämlich die Hydrolyse von CSH und von Calciumphosphat, was zu unzulänglichen rheologischen Eigenschaften der Zementmasse (schlechte Einspritzbarkeit) und einem ausgehärteten Zement mit minderwertigen mechanischen Eigenschaften führt.
  • Deshalb wäre es wünschenswert, einen Calciumphosphatzement zu schaffen, der die oben erwähnten Nachteile teilweise oder vollständig überwindet oder ihnen abhilft.
  • Unter einem weiten Aspekt betrachtet löst die vorliegende Erfindung die Aufgabe, einen hydraulischen Zement basierend auf Calciumphosphat für chirurgische Anwendungen zu schaffen, der keine stark basische Komponente wie etwa TTCP aufweist, aus einer begrenzten Menge von Komponenten gebildet ist, schnell abbindet und leicht zu mischen ist.
  • Die Erfindung löst die gestellte Aufgabe sowohl mit einem Zement, der die Merkmale des Anspruchs 1 zeigt, als auch mit der Verwendung eines derartigen Zementes, welche die Merkmale des Anspruchs 49 zeigt.
  • CSH hat eine Löslichkeit, die ungefähr zehnmal größer als jene von CSD ist. Folglich können geringe Mengen CSH eine sehr große Wirkung auf den Zement haben. Es ist deshalb sehr wichtig, die CSH-Menge auf ein Minimum zu beschränken, nämlich auf mindestens zehnmal weniger als den CSD-Anteil. Es ist jedoch vorzuziehen, diesen Anteil auf 1 bis 2%, insbesondere auf 0%, herabzu setzen.
  • Der Zement gemäß der Erfindung umfasst eine erste Komponente umfassend Partikel eines α-TCP-Pulvers, eine zweite Komponente umfassend Calciumsulfatdihydrat (CSD; CaSO4·2H2O) und eine dritte Komponente umfassend Wasser. Das α-TCP wirkt als abbindende Komponente, während das CSD ein Schmiermittel ist und gleichzeitig eine entsprechend Steuerung des molaren Verhältnisses Ca/P ermöglicht.
  • CSD ist ein Material mit guter Biokompatibilität. Es wird erhalten, indem CSH mit Wasser gemischt wird. CSD hat eine Löslichkeit in Wasser, die 10 mM (in Calcium-Ionen) nahe kommt, d. h. viel größer als die Konzentration der Calcium-Ionen im Körper ist. Als Folge davon schwindet in einen menschlichen Körper implantiertes CSD durch passive Auflösung. Da jedoch CSD eine viel bessere Löslichkeit als Hydroxyapatit aufweist und der Körper eine große Menge an Phosphat-Ionen enthält, kann sich in der Umgebung von CSD-Implantaten Hydroxyapatit ablagern. Die Ablagerung kann verstärkt sein, wenn in der Umgebung der CSD-Kristalle immer Hydroxyapatit-Kristalle vorhanden sind. In den Zusammensetzungen, die in diesem Patent beschrieben sind, wird α-TCP in eine Apatitverbindung umgewandelt. CSD-Kristalle können folglich in Hydroxyapatit umgewandelt werden: 5Ca2+ + 3HPO4 2- + H2O = Ca5(PO4)3OH + 4H+
  • Folglich werden in vivo implantierte α-TCP/CSD-Mischungen mit der Zeit dichter und fester, bis alles CSD aufgelöst ist. Außerdem ruft die Ablagerung von Hydroxyapatit eine leichte Ansäuerung der Zementumgebung hervor, was positiv ist, um eine gute Bioresorbierbarkeit beizubehalten.
  • Die Löslichkeitsdaten zeigen, dass der Gleichgewichts-pH-Wert zwischen CSD und Hydroxyapatit nahe pH 4 ist. Folglich sollte bei Einbringen des Zementes in reines Wasser der Gleichgewichts-pH-Wert zu diesem pH-Wert tendieren. in vivo wird der pH-Wert in den Zementporen immer zu einer Abnahme streben, um diesen niedrigen Gleichgewichts-pH-Wert zu erreichen. Die Körperflüssigkeiten sind jedoch auf einem pH-Wert nahe 7,4 gepuffert. Folglich wird es immer eine Konkurrenz zwischen den zwei letzteren Reaktionen geben: (a) Ansäuerung des Zementes, um das Gleichgewicht zu erreichen und (b) Pufferung des Zementes durch Körperflüssigkeiten.
  • Die Verwendung von CSD hat außerdem den Vorteil, dass die Fließfähigkeit der Zementmasse gefördert wird. Diese Verbesserung zeichnet sich dadurch aus, dass die Menge an Mischflüssigkeit vermindert werden kann, wenn die Menge an CSD größer wird.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben die Pulverpartikel der ersten Komponente einen mittleren Durchmesser, der kleiner als 20 μm und vorzugsweise kleiner als 10 μm ist. Üblicherweise ist der mittlere Partikeldurchmesser so gewählt, dass er 1 μm beträgt.
  • Die Abbindezeit des Zementes ist eine wichtige Zementeigenschaft. Wenn der Zement zu schnell abbindet, hat der Chirurg nicht genug Zeit, um den Zement zu verwenden, bevor er hart ist. Wenn die Abbindezeit zu lang ist, muss der Chirurg warten, bis er die Wunde schließen kann. Folglich ist eine mittlere Abbindezeit wünschenswert. Werte zwischen 1 und 20 Minuten sind in einem guten Bereich. Bevorzugte Werte sind im Bereich von 2 bis 15 Minuten, genauer im Bereich von 5 bis 12 Minuten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst mindestens eine der drei Zementkomponenten einen Abbinderegler, wobei ein Abbinderegler entweder ein Abbindebeschleuniger oder ein Abbindeverzögerer ist.
  • Die Abbindezeit kann über die Partikelgröße des α-TCP-Pulvers gesteuert werden: Je geringer die Partikelgröße ist, desto schneller verläuft die Abbindereaktion. Eine Verringerung der Partikelgröße kann jedoch schwierig zu erzielen sein (insbesondere bei Durchmessern unter 1 μm). Deshalb sollten andere Verfahren in Betracht gezogen werden. Eine sehr effiziente Vorgehensweise, um die Abbindezeit zu beschleunigen, ist, für hohe Konzentrationen von Phosphat-Ionen in der Mischungslösung zu sorgen. Dies kann auf zwei Wegen geschehen: (i) Ein lösliches Phosphatsalz wird als Pulver der Zementformulierung beigemischt. Aufgrund des Kontakts mit der Mischungslösung löst sich das Phosphatsalz und beschleunigt folglich die chemische Reaktion (Le Chatelier-Prinzip). (ii) Ein lösliches Phosphatsalz wird im Voraus in der Mischungslösung gelöst. Beispiele für lösliche Phosphatsalze sind Na2HPO4, NaH2PO4, K2HPO4, KH2PO4, NH4H2PO4. Typische Konzentrationen in der Mischungslösung sind im Bereich von 0,05 bis 1,00 M. Eine weitere Vorgehensweise, um die Abbindereaktion zu beschleunigen, ist, Keime für ein Apatitkristallwachstum beizumischen, da der Kristallkeimbildungsschritt der Abbindereaktion ein begrenzender Faktor ist. Üblicherweise können Apatitkristalle verwendet werden, vorzugsweise ein calciumarmes Hydroxyapatit oder Hydroxyapaptit-Pulver. Geringe Mengen (wenige Gewichtsprozent) reichen aus, um die Abbindezeit stark zu verkürzen.
  • Wenn die Abbindezeit zu kurz ist, können verschiedene Additive beigemischt werden, um die Abbindezeit zu verlängern. Typische Beispiele sind Verbindungen, welche die Kristallkeimbildung und/oder das Wachstum von Apatitkristallen hemmen. Bekannte Beispiele sind Pyrophosphate, Citrate oder Magnesium-Ionen. Eine besonders interessante Verbindung ist Calciumcarbonat (CC; CaCO3). Carbonat-Ionen sind im menschlichen Knochen gegenwärtig. Außerdem sind Carbonat-Ionen imstande, die Größe von Apatitkristallen zu verringern, wahrscheinlich über die Hemmung des Apatitkristallwachstums.
  • Das molare Verhältnis von Ca/P von α-TCP beträgt 1,5. Ein Hinzufügen von CSD wird zu einer Erhöhung des globalen molaren Verhältnisses von Ca/P führen. Gleichzeitig wird ein Hinzufügen von CSD eine zusätzliche Ablagerung von Apatit ermöglichen, folglich zu stärker ausgeprägten mechanischen Eigenschaften und zu einer geringeren Porosität führen. Es ist wohlbekannt, dass die Bioresorbierbarkeit von Calciumphosphatzementen vom molaren Verhältnis von Ca/P abhängt: Eine Zunahme des molaren Verhältnisses von Ca/P führt zu einer Abnahme der Bioresorptionsrate. Folglich kann die Resorbierbarkeit des Zementes durch den Anteil an in der Zementzusammensetzung verwendetem CSD gesteuert werden. Für eine niedrige Resorbierbarkeit ist ein molares Verhältnis von Ca/P größer als 2 ideal.
  • In den letzten Jahren hat die Häufigkeit osteoporotischer Frakturen dramatisch zugenommen. In Anbetracht des Fehlens einer geeigneten Heilmethode und der wachsenden Anzahl älterer Menschen, wird eine Fortsetzung dieses Trends erwartet. Osteoporotische Frakturen sind oft sehr schwer zu reparieren, da der Knochen sehr schwach ist. Es ist daher nicht möglich, Schrauben einzubringen, um Osteosyntheseplatten zu befestigen. Eine Vorgehensweise, um dieses Problem zu lösen, ist, einen Calciumphosphatzement in den osteoporotischen Knochen einzuspritzen, um ihn zu verfestigen. Um eine Extravasation des Zementes in die den Knochen umgebenden Gewebe zu vermeiden, ist es sehr wichtig, den Zement sichtbar zu machen. Die einfachste Möglichkeit ist, die Röntgensichtbarkeit des Zementes beispielsweise mit Hilfe von Kontrastmitteln zu verbessern. Es können (u.a.) Metallpulver von Tantal, Titan oder Wolfram verwendet werden. Es könnte jedoch nicht wünschenswert sein, derartige Pulver in teilweise bioresorbierbaren Zementen zu verwenden. Vorzugsweise werden flüssige Mittel verwendet, wie etwa Iodverbindungen. Beispiele sind Iopamidol, Iohexol und Iotrolan.
  • Das Einspritzen eines CPZ in einen osteoporotischen Knochen ist nur möglich, wenn der Zement gut spritzfähig ist. Oft sind CPZs nicht gut spritzfähig. Verantwortlich dafür sind eine zu große mittlere Partikelgröße und eine zu niedrige Viskosität der Mischungsflüssigkeit, was ein so genanntes Filterpressen zur Folge hat: Wenn ein Druck auf die Zementmasse ausgeübt wird (z. B. während des Zementeinspritzens), werden die flüssige Phase und die feste Phase voneinander getrennt. Die einfachste Methode, um das Problem zu lösen, ist, die Viskosität der Mischungsflüssigkeit zu erhöhen, beispielsweise durch Hinzufügen von geringen Mengen von Polysacchariden zu der Mischungsflüssigkeit. Typische Polymere, die verwendet werden können, sind Hyaluronsäure oder -salz, Chondroitinsulfat, Dermantansulfat, Heparansulfat, Heparin, Dextran, Alginat, Keratansulfat, Hydroxypropylmethylzellulose, Chitosan, Xanthangummi, Guargummi, Carrgeenan. Die interessantesten Verbindungen sind jene, die bereits für medizinische Anwendungen zugelassen sind, wie etwa Hyaluronat-Verbindungen. Typische Konzentrationen sind ungefähr 1 Gew.-%.
  • Die Viskosität der Mischungsflüssigkeit ist (wie oben gesehen) wichtig, um ein Filterpressen zu vermeiden. Die Viskosität der Zementmasse ist auch ein sehr wichtiger Faktor. Die Zementviskosität sollte hoch genug sein, dass ein zu schnelles Mischen mit Körperflüssigkeiten, wie etwa Blut, vermieden wird. Eine Mischung mit Körperflüssigkeiten könnte ein Abbinden des Zementes verhindern und folglich zu Komplikationen führen. Die Viskosität der Masse ist auch sehr wichtig, um eine Zementextravasion während einer Knochenverstärkung (Einspritzen von Zement in den Knochen) zu vermeiden: Je höher die Viskosität ist, desto geringer ist das Risiko einer Extravasion. Deshalb sollte die Zementviskosität höher als 1 Pa·s, vorzugsweise oberhalb von 10 oder sogar 100 Pa·s sein.
  • Die Viskosität der Zementmasse hängt offensichtlich vom Verhältnis Pulver-zu-Flüssigkeit (P/L) ab. Eine Zunahme des P/L-Verhältnisses führt zu einer Zunahme der Zementviskosität. Wenn das P/L-Verhältnis zu groß ist, dann ist die Menge an Mischungsflüssigkeit zu gering, um all die Poren zwischen den verschiedenen festen Partikeln auszufüllen und folglich eine Zementmasse zu bilden. Das Volumen der Mischungsflüssigkeit (VL) sollte im Bereich von 0,5 VT < VL < 10 VT sein, wobei VT das Pulvervolumen der Zementmasse ist. Üblichere Werte sind im Bereich von 1,0 VT < VL < 2,5 VT. Mit Volumen ist das tatsächliche Volumen (und nicht das scheinbare Volumen) gemeint, d. h. das Gewicht geteilt durch die Dichte des Materials.
  • CPZ-Partikel haben den Nachteil, dass sie keine Makroporen, d. h. Poren, die größer als 50 bis 100 μm im Durchmesser sind, aufweisen, wohinein Blutgefäße und Knochenzellen wachsen können. Dadurch findet die Bioresorption Schicht für Schicht und nicht überall in der Zementmasse statt. Um dies zu vermeiden, können der Zementmasse bioresorbierbare oder biologisch abbaubare Körner, insbesondere CSD-Körner, zugesetzt werden. Nach der Implantation werden sich die CSD-Körner auflösen und infolgedessen leere Poren hinterlassen. Üblicherweise sollten diese Körner, z. B. CSD-Körner, eine mittlere Größe im Bereich von 100 bis 500 μm haben.
  • Eine andere Methode, um Makroporen in der Zementstruktur zu schaffen, ist, Gasbläschen in der Zementmasse einzuschließen. Dieser Einschluss kann durch Zugeben eines die Oberflächenspannung beeinflussenden Mittels begünstigt werden. Die Oberflächenspannung beeinflussende Mittel können auch verwendet werden, um ein schlecht wasserlösliches Kontrastmittel, beispielsweise organische Iodverbindungen (siehe oben), in die Zementmasse einzuarbeiten. Das die Oberflächenspannung beeinflussende Mittel kann in eine der drei Komponenten des Zements, vorzugsweise in die dritte Komponente, eingearbeitet sein, wobei es vorzugsweise aus der Gruppe aus folgenden Stoffen ausgewählt ist:
    Natrium Docusate (C20H37NaO7S), Natriumlaurylsulfat (C12H25NaO4S), Stearinsäure (C17H35COOH), Alkyldimethyl(phenylmethyl)-ammoniumchlorid [CAS-Registernummer 8001-54-5], Benzethoniumchlorid (C27H42ClNO2), Cetrimid (C17H38BrN), Glycerylmonooleat (C21H40O4), Polysorbat 20 (C58H114O26), Polysorbat 21 (C26H50O10), Polysorbat 40 (C62H122O26), Polysorbat 60 (C64H126O26), Polysorbat 61 (C32H62O10), Polysorbat 65 (C100H194O28), Polysorbat 80 (C64H124O26), Polysorbat 81 (C34H64O11), Polysorbat 85 (C100H188O28), Polysorbat 120 (C64H126O26), Polyvinylalkohol ((C2H4O)n), Sorbitandiisostearat (C42H80O7), Sorbitandioleat (C42H76O7), Sorbitanmonoisostearat (C24H46O6), Sorbitanmonolaurat (C18H34O6), Sorbitanmonooleat (C24H44O6), Sorbitanmonopalmitat (C22H42O6), Sorbitanmonostearat (C24H46O6), Sorbitansesquiisostearat (C33H36O6.5), Sorbitansesquioleat (C33H63O6.5), Sorbitansesquistearat (C33H63O6.5), Sorbitantriisostearat (C33H63O6.5), Sorbitantrioleat (C33H63O6.5), Sorbitantristearat (C33H63O6.5), Glycerinmonooleat (C12H40O4), Isopropylmyristat (C17H34O2), Isopropylpalmitat (C19H38O2), Lanolin [CAS-Registernummer 8006-54-0], Lanolinalkohole [CAS-Registernummer 8027-33-6], wasserhaltiges Lanolin [CAS-Registernummer 8020-84-6], Lecithin [CAS-Registernummer 8002-43-5], mittlere Triglyceride (keine Registerummer), Monoethano lamin (C2H7NO), Oleinsäure (C17H33COOH), Polyethylenglycolmonocetylether [CAS-Registernummer 9004-95-9], Polyethylenglycolmonostearylether [CAS-Registernummer 9005-00-9], Polyethylenglycolmonolaurylether [CAS-Registernummer 9002-92-0], Polyethylenglycolmonooleylether [CAS-Registernummer 9004-98-2], polyethoxyliertes Rizinusöl [CAS-Registernummer 61791-12-6], Polyoxyl-40-stearat (C98H196O42), Polyoxyl-50-stearat (C118H236O52), Triethanolamin (C6H15NO3), anionisches emulgierendes Paraffin [CAS-Registernummer 8014-38-8], nichtionisches emulgierendes Paraffin (CAS-Registernummer 977069-99-0], und Natriumdodecylsulfat (NaC12H25SO4).
  • Oftmals sind Knochendefekte nicht auf ein traumatisches Ereignis zurückzuführen, sondern auf eine Erkrankung, z. B. einen Knochentumor, eine Infektion usw. In diesen Fällen wäre es interessant, Arzneimittel einzuarbeiten, insbesondere pharmazeutisch oder physiologisch aktive Substanzen, vorzugsweise Antibiotika, entzündungshemmende Arzneimittel, Zytostatika, Peptide und Proteine wie etwa Wachstumsfaktoren.
  • Die verschiedenen neuartigen Merkmale, welche die Erfindung charakterisieren, sind im Einzelnen in den beigefügten Ansprüchen, die Teil dieser Offenbarung sind, dargelegt. Zum besseren Verständnis der Erfindung, ihrer Verfahrensvorteile und der spezifischen Aufgaben, die durch ihre Anwendung erfüllt werden, sollten die Beispiele und Fallbeschreibungen herangezogen werden, in denen bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung veranschaulicht und beschrieben sind.
  • Beispiel 1
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,6 m2/g), 0,8 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 0,2 g Hydroxyapatit-Pulver (spezifische Oberfläche: 48 m2/g) und 2 ml 1,0 Gew.-% Hyaluronat-Lösung (relative Molekülmasse = 1000 kDa) wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form eingebracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 9,3 ± 1,1 min. Der Zement wurde für 24 h in eine Phosphatpufferlösung eingebracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 22 ± 5 MPa.
  • Beispiel 2
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,6 m2/g), 3,0 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 0,2 g calciumarmes Hydroxyapatit-Pulver (spezifische Oberfläche: 27 m2/g) und 2,8 ml 1,0 Gew.-% Hyaluronat-Lösung (relative Molekülmasse = 1000 kDa) wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form eingebracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 12,0 ± 2,2 min. Der Zement wurde für 24 h in eine Phosphatpufferlösung eingebracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 13 ± 3 MPa.
  • Beispiel 3
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,6 m2/g), 1,0 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 2,0 g CSD-Körner (Durchmesser 150 bis 250 μm, 85% scheinbare Dichte), 0,2 g calciumarmes Hydroxyapatit-Pulver (spezifische Oberfläche: 27 m2/g) und 2,5 ml 1,0 Gew.-% Hyaluronat-Lösung (relative Molekülmasse = 1000 kDa) wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form eingebracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 10,0 ± 2,4 min. Der Zement wurde für 24 hin eine Phosphatpufferlösung eingebracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 18 ± 4 MPa.
  • Beispiel 4
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,6 m2/g), 0,8 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 0,2 g calciumarmes Hydroxyapatit-Pulver (spezifische Oberfläche: 27 m2/g) und 2,5 ml einer Lösung enthaltend 0,2 M Na2HPO4 und 1,0 Gew.-% Hyaluronat (relative Molekülmasse = 1000 kDa) wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form eingebracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 4,3 ± 0,7 min. Der Zement wurde für 24 h in eine Phosphatpufferlösung einge bracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 28 ± 4 MPa.
  • Beispiel 5
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,6 m2/g), 0,8 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 2,4 ml einer Lösung enthaltend 0,2 M Na2HPO4 und 1,0 Gew.-% Hyaluronat (relative Molekülmasse = 1000 kDa) und 0,5 ml Iopamidol-Lösung wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form eingebracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 6,5 ± 0,9 min. Der Zement wurde für 24 hin eine Phosphatpufferlösung eingebracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 21 ± 5 MPa.
  • Beispiel 6
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,6 m2/g), 0,8 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 0,2g Hydroxyapatit-Pulver (spezifische Oberfläche: 48 m2/g) und 2 ml einer Lösung enthaltend 2,0 Gew.-% Hyaluronat (relative Molekülmasse = 1000 kDa) und 5 Gew.-% Gentamicinsulfat wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form eingebracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 13,3 ± 1,6 min. Der Zement wurde für 24 h in eine Phosphatpufferlösung eingebracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 19 ± 4 MPa.
  • Beispiel 7
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,6 m2/g), 0,8 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 0,2 g calciumarmes Hydroxyapatit-Pulver (spezifische Oberfläche: 27 m2/g), 0,2 g K2HPO4-Pulver und 2,8 ml einer Lösung enthaltend 1,3 Gew.-% Chondroitinsulfat (relative Molekülmasse = 1300 kDa) wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form einge bracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 5,9 ± 0,7 min. Der Zement wurde für 24 h in eine Phosphatpufferlösung eingebracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 25 ± 5 MPa.
  • Beispiel 8
  • Alle Zementkomponenten wurden eine Stunde lang bei 37 °C vorgewärmt. 5 g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 2,5 m2/g), 0,8 g CSD-Pulver (spezifische Oberfläche: 0,3 m2/g), 0,2 g calciumarmes Hydroxyapatit-Pulver (spezifische Oberfläche: 27 m2/g), 0,2 g K2HPO4-Pulver und 2,8 ml einer Lösung enthaltend 1,3 Gew.-% Chondroitinsulfat (relative Molekülmasse = 1300 kDa) wurden 60 Sekunden lang in einem Becherglas unter Verwendung eines Spatels gemischt. Danach wurde die Zementmasse in eine vorgewärmte Matrize bzw. Form eingebracht und bei 37 °C hart werden gelassen. Die Abbindezeit des Zementes betrug 5,9 ± 0,7 min. Der Zement wurde für 24 h in eine Phosphatpufferlösung eingebracht und mechanisch geprüft. Die Druckfestigkeit des Zementes betrug 25 ± 5 MPa.
  • Beispiel 9
  • x g α-TCP-Pulver (spezifische Oberfläche: 2,4 m2/g) wurden mit 0,37 g CSD (0,8 m2/g) und (4-0,37-x) g Calciumcarbonat (CaCO3, 1,5 m2/g) gemischt, wobei x zwischen 3,20 und 3,63 g variiert wurde. Das Pulver wurde dann mit 1,5 bis 1,7 ml einer Kaliumphosphatlösung (0,2 M KH2PO4) gemischt, und die sich ergebende Masse wurde 60 Sekunden lang geknetet. Anschließend wurde die Masse in eine Spritze eingebracht, deren Spitze zuvor abgeschnitten worden war, und es wurde die Abbindezeit der Masse bestimmt. Die Zementabbindezeit nahm mit einer Erhöhung des CaCO3-Gehalts schrittweise zu. Die Röntgenstrukturanalyse (XRD) des Zementes nach zwei Tagen Inkubation bei 37 °C zeigte, dass die Abbindereaktion durch die Beimischung von CaCO3 stark verlangsamt war. Jedoch war die spezifische Oberfläche des Zementes stark vergrößert (+ 50 % mit 5 % CaCO3).
  • Beispiel 10
  • In einer sterilen und geschlossenen Mischapparatur wurden die folgenden zuvor sterilisierten Komponenten, d. h. 7,26 g α-TCP (spezifische Oberfläche 2,4 m2/g), 0,74 g CSD (0,8 m2/g), 0,10 g NaH2PO4, 2,0 ml Iopamidol (organische Iodlösung) und 1,2 ml einer 4 %-igen Natriumhyaluronat-Lösung zusammengemischt. Nach 30 Sekunden Durchmischung wurde die Masse aus dem Mischer in zwei 2 ml-Spritzen eingespritzt. Die in den Spritzen vorhandene Masse wurde dann in die osteoporotischen Wirbel (Knochenmineraldichte = –3,5) eines Leichnams injiziert. Die Röntgenanalyse des Wirbels zeigte sowohl einen sehr guten Röntgenkontrast als auch eine ideale Zementverteilung (kugelförmige Verteilung).
  • Beispiel 11
  • 9 g α-TCP (spezifische Oberfläche = 2,4 m2/g) wurden mit 0,9 g CSD (0,8 m2/g), 2,1 g Calciumcarbonat-Pulver (CaCO3; 1,5 m2/g; mittlerer Durchmesser in der Anzahl: 1,9 m) und 4,5 ml einer 0,1 M MgSO4-, 0,1 M Na2HPO4- und 0,05 M Na2H2P2O7-Lösung gemischt. Nach 2 Minuten Mischen wurde die Masse in eine zylindrische Form eingebracht und mit einem Schwingungserzeuger in Schwingung versetzt, um Luftbläschen zu beseitigen. Die Oberseite der Form wurde dann mit einem feuchten Tuch bedeckt. Dreißig Minuten nach dem Abbinden (Abbindezeit = 47 min ± 5 min) wurde der Block ausgeformt und für 5 Tage in 10 ml Phosphatpufferlösung (pH 7,4, 0,15 M) auf 37 °C eingebracht. Nach dieser Zeit wurde der Block 3 Tage lang bei 60 °C getrocknet und dann (mit einem Mörser und einem Stößel) zermahlen und durchgesiebt. Die Körner im Bereich von 0,125 mm bis 2,8 mm wurden zur weiteren Verwendung bei einer in vivo-Anwendung gesammelt. Alle Arbeitsvorgänge wurden unter aseptischen Bedingungen mit sterilen Komponenten durchgeführt.
  • Beispiel 12
  • 9 g α-TCP (spezifische Oberfläche = 2,4 m2/g) wurden mit 0,9 g CSD (0,8 m2/g), 2,1 g Calciumcarbonat-Pulver (CaCO3; 1,5 m2/g; mittlerer Durchmesser in der Anzahl: 1,9 m), 4 g Maltosekristallen (0,2 mm Durchmesser) und 4,5 ml einer 0,1 M MgSO4-, 0,1 M Na2HPO4- und 0,05 M Na2H2P2O7-Lösung gemischt. Nach 2 Minuten Mischen wurde die Masse in eine zylindrische Form eingebracht und mit einem Schwingungserzeuger in schnelle Schwingung versetzt, um Luftbläschen zu beseitigen. Die Oberseite der Form wurde dann mit einem feuchten Tuch bedeckt. Dreißig Minuten nach dem Abbinden (Abbindezeit = 47 min ± 5 min) wurde der Block ausgeformt und für 5 Tage in 50 ml Phosphatpufferlösung (pH 7,4, 0,15 M) auf 37 °C eingebracht. Nach dieser Zeit wurde der Block zur weiteren Verwendung bei einer in vivo-Anwendung 3 Tage lang bei 60 °C getrocknet. Alle Arbeitsvorgänge wurden unter aseptischen Bedingungen mit sterilen Komponenten durchgeführt.

Claims (53)

  1. Ein hydraulischer Zement basierend auf Calciumphosphat für chirurgische Anwendungen umfassend: A) eine erste Komponente umfassend Partikel eines α-Tricalciumphosphatpulvers; B) eine zweite Komponente umfassend Calciumsulfatdihydrat (CSD); C) eine dritte Komponente umfassend Wasser, dadurch gekennzeichnet, dass D) der genannte hydraulische Zement nicht mehr Calciumsulfathemihydrat (CSH) als 10% der gesamten Menge des genannten Calciumsulfatdihydrates (CSD) enthält; wobei E) der genannte hydraulische Zement kein Tetracalciumphosphat enthält.
  2. Zement nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Calciumsulfathemihydrat (CSH) des Zementes kleiner als 5% des genannten Calciumsulfatdihydrates (CSD) ist.
  3. Zement nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Menge an Calciumsulfathemidydrat (CSH) des Zementes kleiner als 2%, vorzugsweise kleiner als 1 % des genannten Calciumsulfatdihydrates (CSD) ist.
  4. Zement nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass im wesentlichen kein Calciumsulfathemihydrat (CSH) im Zement detektierbar ist.
  5. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Pulverpartikel der genannten ersten Komponente einen mittleren Durchmesser von kleiner als 20 μm, vorzugsweise von kleiner als 10 μm haben.
  6. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der drei Zementkomponenten einen Abbinderegler umfasst.
  7. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens eine der drei Zementkomponenten einen Abbindebeschleuniger umfasst.
  8. Zement nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass die erste oder zweite Komponente einen Abbindebeschleuniger umfasst.
  9. Zement nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbindebeschleuniger ein Apatitpulver ist.
  10. Zement nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbindebeschleuniger ein Calcium mangelndes Hydroxyapatit oder Hydroxyapatit-Pulver ist.
  11. Zement nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbindebeschleuniger ein wasserlösliches Phosphatsalz ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Na2HPO4, NaH2PO4, K2HPO4, KH2PO4 oder NH4H2PO4.
  12. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Komponente einen Abbindebeschleuniger umfasst.
  13. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbindebeschleuniger ein gelöstes Phosphatsalz ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Na2HPO4, NaH2PO4, K2HPO4, KH2PO4 oder NH4H2PO4.
  14. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Abbinderegler ein Abbindeverzögerer ist.
  15. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die erste oder zweite Komponente einen Abbindeverzögerer umfasst.
  16. Zement nach Anspruch 14 oder 15 dadurch gekennzeichnet, dass der Abbindeverzögerer aus der Gruppe von Citraten, Pyrophosphaten, Carbonaten oder Magnesium Ionen genommen wird.
  17. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Abbindezeit der durch Mischen der genannten drei Komponenten bei 37°C erhaltenen Zementmasse zwischen 1 und 20 Minuten beträgt.
  18. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Abbindezeit der Zementmasse bei 37°C zwischen 2 und 15 Minuten beträgt.
  19. Zement nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Abbindezeit der Zementmasse bei 37°C zwischen 5 und 12 Minuten beträgt.
  20. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, dass das durch Mischen der drei Komponenten erhaltene molare Verhältnis von Ca/P der Zementmasse grösser als 1,5 ist.
  21. Zement nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Ca/P des Zementes 1,667 beträgt.
  22. Zement nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Ca/P des Zementes grösser als 1,667 ist.
  23. Zement nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass das molare Verhältnis von Ca/P des Zementes grösser oder gleich 2,0 ist.
  24. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass eine der Komponenten ein Röntgenstrahlenkontrastmittel enthält.
  25. Zement nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenstahlenkontrastmittel ein flüssiges Gemisch, vorzugsweise ein Iodgemisch ist.
  26. Zement nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenstrahlenkonstrastmittel ein organisches Iodgemisch ist, vorzugsweise Iopamidol (C17H22I3N3O8), Iohexol (C19H26I3N3O9) oder Iotrolan (C37H48I6N6O18).
  27. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass eine der genannten Komponenten, vorzugsweise die dritte Komponente, ein Additiv zur Kontrolle der Zementrheologie umfasst.
  28. Zement nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Komponente ein Additiv zur Kontrolle der Zementrheologie umfasst.
  29. Zement nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Kontrolle der Zementrheologie verwendete Additiv aus der Gruppe von Polysaccharidderivaten, vorzugsweise Hyaluronsäure oder -salz, Chondroitinsulfat, Dermantansulfat, Heparansulfat, Heparin, Dextran, Alginat, Keratansulfat, Hydroxypropylmethylzellulose, Chitosan, Xanthangummi, Guargummi oder Carrgeenan entnommen wird.
  30. Zement nach Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, dass das zur Kontrolle der Zementrheologie verwendete Additiv Hyaluronsäure und/oder Hyaluronsalz ist.
  31. Zement nach einem der Ansprüche 27 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des zur Kontrolle der Zementrheologie verwendete Additives grösser als 1 Gew.%, vorzugsweise grösser als 2 Gew.% der dritten Komponente ist.
  32. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 31, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumen VL der dritten Komponente im Bereich von 0,5 VT ≤ VL ≤ 10,0 VT ist, wobei VT das totale Pulvervolumen der ersten und zweiten Komponente ist.
  33. Zement nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass das Volumen VL der dritten Komponente im Bereich von 1,0 VT ≤ VL ≤ 2,5 VT ist, wobei VT das totale Pulvervolumen der ersten und zweiten Komponente ist.
  34. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 33, dadurch gekennzeichnet, dass die erste oder zweite Komponente des Zementes zusätzlich Körner umfasst, deren Durchmesser mindestens zweimal, vorzugsweise mindestens zehn mal grösser als der mittlere Durchmesser der genannten Pulverpartikel der genannten ersten Komponente sind.
  35. Zement nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, dass die Körner einen mittleren Durchmesser im Bereich von 100 μm bis 500 μm haben.
  36. Zement nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Körner einen mittleren Durchmesser im Bereich von 200 μm bis 350 μm haben.
  37. Zement nach einem der Ansprüche 34 bis 36, dadurch gekennzeichnet, dass die Körner aus Calciumphosphat, CSD, Polymer oder Bioglas hergestellt sind.
  38. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 37, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte erste und zweite Komponente in der Form von Partikeln mit einem mittleren Durchmesser grösser als 0,1 μm vorliegt.
  39. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 38, dadurch gekennzeichnet, dass eine oder mehrere der genannten drei Komponenten pharmazeutisch oder physiologisch aktive Substanzen, vorzugsweise Antibiotika, entzündungshemmende Arzneimittel, Arzneimittel gegen Osteoporose, Anti-Krebsarzneimittel, Peptide und Proteine wie Wachstumsstoffe umfasst.
  40. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass eine der drei Komponenten, vorzugsweise die dritte Komponente einen spannungsaktiven Wirkstoff umfasst, welcher vorzugsweise aus der Gruppe bestehend aus folgenden Stoffen ausgewählt wird: Natrium Docusate (C20H37NaO7S), Natriumlaurylsulfat (C12H25NaO4S), Stearinsäure (C17H35COOH), Alkyldimethyl(phenylmethyl)-ammoniumchlorid [CAS-Registernummer 8001-54-5], Benzethoniumchlorid (C27H42ClNO2), Cetrimid (C17H38BrN), Glycerylmonooleate (C21H40O4), Polysorbat 20 (C58H114O26), Polysorbat 21 (C26H50O10), Polysorbat 40 (C62H122O26), Polysorbat 60 (C58H126O26), Polysorbat 61 (C32H62O10), Polysorbat 65 (C100H194O28) Polysorbat 80 (C64H124O28), Polysorbat 81 (C34H64O11), Polysorbat 85 (C100H188O28), Polysorbat 120 (C64H126O26), Polyvinylalkohol ((C2H4O)n), Sorbitandiisostearat (Ca42H80O7), Sorbitandioleat (Ca2H76O7), Sorbitanmonoisostearat (C24H46O6), Sorbitanmonolaurat (C18H34O6), Sorbitanmonooleat (C24H44O6), Sorbitanmonopalmitat (C22H42O6), Sorbitanmonostearat (C24H46O6), Sorbitansesquiisostearat (C33H63O6.5), Sorbitansesquioleat (C33H63O6.5), Sorbitansesquistearat (C33H63O6.5), Sorbitantriisostearat (C33H63O6.5), Sorbitantrioleat (C33H63O6.5), Sorbitantristearat (C33H63O6.5), Glycerinmonooleat (C21H40O4), Isopropylmyristat (C17H34O2), Isopropylpalmitat (C19H38O2), Lanolin [CAS-Registernummer 8006-54-0], Lanolinalkohole [CAS-Registemummer 8027-33-6], wasserhaltiges Lanolin [CAS-Registernummer 8020-84-6], Lecithin [CAS-Registernummer 8002-43-5], mittlere Triglyceride (keine Registernummer), Monoethanolamin (C2H7NO), Oleinsäure (C17H33COOH), Polyethylenglycolmonocetylether [CAS-Registernummer 9004-95-9], Polyethylenglycolmonostearylether [CAS-Registernummer 9005-00-9], Polyethylenglycolmonolaurylether [CAS-Registernummer 9002-92-0], Polyethylenglycolmonooleylether [CAS-Registernummer 9004-98-2], polyethoxyliertes Rizinusöl [CAS-Registernummer 61791-12-6], Polyoxyl-40-stearat (C98H196O42), Polyoxyl-50-stearat (C118H236O52), Triethanolamin (C6H15NO3), anionisches emulgierendes Paraffin [CAS-Registernummer 8014-38-8], nichtionisches emulgierendes Paraffin [CAS-Registernummer 977069-99-0], und Natriumdodecylsulfat (NaC12H25SO4).
  41. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass die spezifische Oberfläche der Pulverpartikel der genannten ersten Komponente im Bereich von 0,05 bis 10,00 m2/g ist.
  42. Zement nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, dass die spezifische Oberfläche der ersten Komponente im Bereich von 2 bis 2 m2/g ist.
  43. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 42, dadurch gekennzeichnet, dass die Zementviskosität des Zementes eine Minute nach dem Start des Mischens des Zementes bei einer Scherrate von 400 s–1 grösser als 1 Pa·s ist.
  44. Zement nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Zementviskosität des Zementes eine Minute nach dem Start des Mischens des Zementes bei einer Scherrate von 400 s–1 grösser als 10 Pa·s, vorzugsweise grösser als 100 Pa·s ist.
  45. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 44, dadurch gekennzeichnet, dass er aus einer zu mischenden Pulver/Flüssigkeitsmischung besteht, wobei a) das Pulver die genannte erste und zweite Komponente umfasst; und b) die Flüssigkeit die dritte Komponente umfasst.
  46. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 45, dadurch gekennzeichnet, dass er aus den folgenden Teilen besteht: c) ein Pulver umfassend die erste und zweite Komponente; d) eine erste viskose Lösung umfassend die dritte Komponente; und e) eine zweite Lösung umfassend ein Kontrastmittel.
  47. Zement nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente a) zusätzlich wasserlösliches Phosphatsalz umfasst und die Komponente b) ein Polymer, vorzugsweise Sodiumhyaluronat umfasst.
  48. Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 47, dadurch gekennzeichnet, dass die Abbindezeit der Mischung der genannten drei Komponenten zwischen 2 bis 15 Minuten, vorzugsweise zwischen 5 und 12 Minuten beträgt.
  49. Verfahren zur Herstellung einer Matrix von Apatit als temporäres Knochenersatzmaterial, dadurch gekennzeichnet, dass die genannten drei Komponenten nach einem der Ansprüche 1 bis 48 zusammen gemischt werden und ein Aushärten ermöglicht wird.
  50. Verfahren nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass die erste und zweite Komponente vorgemischt sind und die dritte Komponente nachfolgend zugefügt wird.
  51. Temporäres Knochenersatzmaterial erhalten durch das Verfahren nach Anspruch 49 oder 50, dadurch gekennzeichnet, dass es einen Apatit umfasst.
  52. Temporäres Knochenersatzmaterial nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, dass es in der genannten Apatitmatrix eingebettetes CSD umfasst.
  53. Körner oder Blöcke erhalten durch Aushärten des Zementes nach einem der Ansprüche 1 bis 48 für in vivo Implantate.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015209007A1 (de) 2015-05-15 2016-11-17 Aesculap Ag Knochenersatzmaterialien, Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatzmaterials sowie medizinische Kits zur Behandlung von Knochendefekten

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE520688C2 (sv) * 2000-04-11 2003-08-12 Bone Support Ab Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
SE517168C2 (sv) 2000-07-17 2002-04-23 Bone Support Ab En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
SE522098C2 (sv) 2001-12-20 2004-01-13 Bone Support Ab Ett nytt benmineralsubstitut
SE0300620D0 (sv) 2003-03-05 2003-03-05 Bone Support Ab A new bone substitute composition
SE0302983D0 (sv) 2003-11-11 2003-11-11 Bone Support Ab Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed
CA2552906C (en) * 2004-03-08 2014-05-13 Dr. H. C. Robert Mathys Stiftung Hydraulic cement based on calcium phosphate for surgical use
SE527528C2 (sv) * 2004-06-22 2006-04-04 Bone Support Ab Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen
ES2246726B2 (es) * 2004-08-12 2007-11-01 Universitat Politecnica De Catalunya Espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable.
DE102004060666B3 (de) * 2004-12-15 2006-03-30 Heraeus Kulzer Gmbh Antibiotikum/Antibiotika enthaltendes Knochenersatzmaterial mit retardierender Wirkstofffreisetzung
US7459018B2 (en) * 2005-04-08 2008-12-02 Howmedica Leibinger Inc. Injectable calcium phosphate cement
US7416602B2 (en) 2005-04-08 2008-08-26 Howmedica Leibinger, Inc. Calcium phosphate cement
US7670423B2 (en) * 2005-06-03 2010-03-02 Halliburton Energy Services, Inc. Cement composition comprising environmentally compatible defoaming agents and methods of use
AU2005332589B2 (en) * 2005-06-09 2011-01-27 Dr. H.C. Robert Mathys Stiftung Shaped article
CA2619469C (en) 2005-09-09 2015-03-03 Wright Medical Technology, Inc. Composite bone graft cement comprising calcium sulfate dihydrate and brushite
CA2627537C (en) * 2005-11-15 2014-10-21 Dr. H.C. Robert Mathys Stiftung Non-setting paste for bone repair
US10130561B2 (en) * 2006-01-31 2018-11-20 Robert L. Karlinsey Functionalized calcium phosphate hybrid systems for confectionery and foodstuff applications
US8685421B2 (en) 2006-07-07 2014-04-01 Surmodics, Inc. Beaded wound spacer device
KR100844136B1 (ko) * 2006-09-28 2008-07-04 한국화학연구원 고강도 인산칼슘 시멘트
US20100136117A1 (en) * 2006-10-05 2010-06-03 De Groot Klaas Hydroxyapatite tissue filler and its preparation and use
US9023373B2 (en) 2007-01-31 2015-05-05 Indiana Nanotech Functionalized calcium phosphate hybrid systems for the remineralization of teeth and a method for producing the same
WO2008137190A2 (en) * 2007-02-06 2008-11-13 Indiana Nanotech Division Of Therametric Technologies, Inc. Hybrid organic/inorganic chemical hybrid systems, including functionalized calcium phosphate hybrid systems, and a solid-state method of producing the same
EP1958649A1 (de) * 2007-02-14 2008-08-20 Graftys Injizierbarer Kalzium-Phospat-Zement zur Freisetzung eines Knochenschwund-Inhibitors
US8288344B2 (en) * 2007-03-15 2012-10-16 Musculoskeletal Transplant Foundation Ceramic composition for filling bone defects
KR100981961B1 (ko) * 2008-01-30 2010-09-13 서울대학교산학협력단 음이온이 치환된 골 시멘트
US8603441B2 (en) * 2008-09-12 2013-12-10 Indiana Nanotech Llc Functionalized calcium phosphate hybrid systems for confectionery and foodstuff applications
GB0900269D0 (en) * 2009-01-08 2009-02-11 Univ Aberdeen Silicate-substituted hydroxyapatite
EP2228080A1 (de) 2009-03-03 2010-09-15 Graftys Galliierte Calciumphosphat-Biomaterialien
US8894958B2 (en) 2009-03-03 2014-11-25 Centre National De La Recherche Scientifique (C.N.R.S.) Galliated calcium phosphate biomaterials
US8623311B2 (en) 2009-03-03 2014-01-07 Graftys Gallium-doped phosphocalcic compounds
US8653029B2 (en) 2009-07-30 2014-02-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Flowable paste and putty bone void filler
AU2010327923B2 (en) * 2009-12-11 2015-05-07 Latitude 18, Inc. Inorganic phosphate compositions and methods
US20130139930A1 (en) 2009-12-18 2013-06-06 Latitude 18, Inc. Inorganic phosphate corrosion resistant coatings
KR101140650B1 (ko) * 2010-01-25 2012-05-03 한국화학연구원 고주입성 칼슘계 골시멘트 조성물
US9180137B2 (en) 2010-02-09 2015-11-10 Bone Support Ab Preparation of bone cement compositions
US20120093771A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-19 National Cheng Kung University Method for preparing a hardened calcium sulfate dihydrate block and use thereof
WO2012054010A1 (en) * 2010-10-19 2012-04-26 Jiin-Huey Chern Lin Bone cement formula and bioresorbable hardened bone cement composites prepared with the same
TWI453174B (zh) * 2010-10-19 2014-09-21 Univ Nat Cheng Kung 骨水泥配方及由其製備的生物可吸收的硬化骨水泥複合材料
ES2714701T3 (es) 2010-11-10 2019-05-29 Stryker European Holdings I Llc Proceso para la preparación de una espuma ósea polimérica
MX352422B (es) * 2012-04-23 2017-11-24 Genis Hf Composiciones de cemento bioactivas de autoendurecimiento con quitina parcialmente desacetilada como sustitutos de injertos de hueso.
US10207027B2 (en) 2012-06-11 2019-02-19 Globus Medical, Inc. Bioactive bone graft substitutes
TWI414326B (zh) * 2012-08-28 2013-11-11 Far Eastern Memorial Hospital 具有骨誘導能力之骨水泥
US9155671B2 (en) 2012-10-16 2015-10-13 Surmodics, Inc. Wound packing device and methods
CN103041443B (zh) * 2013-01-16 2014-09-03 浙江海圣医疗器械有限公司 一种硫磷复合型人工骨的制备
CA2901528C (en) * 2013-02-20 2022-07-26 Bone Support Ab Heat-treated, sintered and micronized hydroxyapatite powder for use in a hardenable bone substitute composition
US9486483B2 (en) 2013-10-18 2016-11-08 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
US9539286B2 (en) 2013-10-18 2017-01-10 Globus Medical, Inc. Bone grafts including osteogenic stem cells, and methods relating to the same
TWI651103B (zh) 2013-12-13 2019-02-21 萊特醫技股份有限公司 多相骨移植替代材料
US9579421B2 (en) 2014-02-07 2017-02-28 Globus Medical Inc. Bone grafts and methods of making and using bone grafts
US9463264B2 (en) 2014-02-11 2016-10-11 Globus Medical, Inc. Bone grafts and methods of making and using bone grafts
US10201457B2 (en) 2014-08-01 2019-02-12 Surmodics, Inc. Wound packing device with nanotextured surface
FR3030498B1 (fr) * 2014-12-23 2019-06-07 Saint-Gobain Weber Liant acido-basique comprenant des ciments a base de phosphate
CN107847638A (zh) 2014-12-29 2018-03-27 佰欧维恩图斯有限责任公司 用于骨修复中改善骨诱导性分子递送的系统和方法
US10016529B2 (en) 2015-06-10 2018-07-10 Globus Medical, Inc. Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same
US11426489B2 (en) 2015-06-10 2022-08-30 Globus Medical, Inc. Biomaterial compositions, implants, and methods of making the same
CN105251056B (zh) * 2015-10-28 2017-12-01 昆明理工大学 一种骨组织工程用多孔复合支架及其制备方法
SG11201809197XA (en) 2016-04-27 2018-11-29 Anika Therapeutics Inc Compositions for use in treating tendon degeneration
ES2958507T3 (es) * 2016-04-27 2024-02-09 Anika Therapeutics Inc Procedimientos y composiciones para el tratamiento del hueso degenerado
CN105948731A (zh) * 2016-04-29 2016-09-21 苏州蔻美新材料有限公司 一种仿骨生物陶瓷的制备方法
CN107952109A (zh) * 2017-11-27 2018-04-24 山东明德生物医学工程有限公司 一种注射型骨填充材料及制备方法
US11896736B2 (en) 2020-07-13 2024-02-13 Globus Medical, Inc Biomaterial implants and methods of making the same

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4518430A (en) * 1982-04-29 1985-05-21 American Dental Association Health Foundation Dental resptorative cement pastes
US4619655A (en) * 1984-01-26 1986-10-28 University Of North Carolina Plaster of Paris as a bioresorbable scaffold in implants for bone repair
US4880610A (en) * 1988-04-20 1989-11-14 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals--method and composition
AU5950790A (en) * 1989-06-30 1991-01-17 United States Gypsum Company Calcium sulfate hemihydrate composition having utility in the presence of blood
US5338356A (en) * 1991-10-29 1994-08-16 Mitsubishi Materials Corporation Calcium phosphate granular cement and method for producing same
US5605713A (en) * 1991-11-22 1997-02-25 Boltong; Maria G. Process for the preparation of calcium phosphate cements and its application as bio-materials
US5525148A (en) * 1993-09-24 1996-06-11 American Dental Association Health Foundation Self-setting calcium phosphate cements and methods for preparing and using them
DE19816858A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Tricalciumphosphathaltige Biozementpasten mit Kohäsionspromotoren
DE19853832A1 (de) * 1998-11-21 2000-05-25 Merck Patent Gmbh Polyalkensäuren enthaltende Calcium-Phosphatzemente
EP1235599B1 (de) * 1999-12-09 2003-07-23 Dr.h.c. Robert Mathys Stiftung Mit einem magnesiumsalz stabilisierter hydraulischer brushitzement
SE517168C2 (sv) * 2000-07-17 2002-04-23 Bone Support Ab En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral
GB0110726D0 (en) * 2001-05-02 2001-06-27 Biocomposites Ltd Bone implant composition

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102015209007A1 (de) 2015-05-15 2016-11-17 Aesculap Ag Knochenersatzmaterialien, Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatzmaterials sowie medizinische Kits zur Behandlung von Knochendefekten
WO2016184699A1 (de) 2015-05-15 2016-11-24 Aesculap Ag Knochenersatzmaterialien, verfahren zur herstellung eines knochenersatzmaterials sowie medizinische kits zur behandlung von knochendefekten

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