ES2714701T3 - Proceso para la preparación de una espuma ósea polimérica - Google Patents

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Abstract

Proceso para la preparación de una espuma ósea de fosfato de calcio en el que la espuma se obtiene mediante la mezcla de al menos dos fases, a) una primera fase que comprende agua, un propulsor en una cantidad de entre el 5 % y el 25 % en peso/peso basado en la primera fase, y un agente estabilizante en una cantidad de entre el 0,1 % y el 10 % en peso basado en la primera fase, b) una segunda fase que comprende una o más fuentes de calcio y/o fosfato seleccionadas de entre el grupo que consiste en a') al menos una fuente de calcio y/o fosfato seleccionada de entre fosfato tetracálcico, anhídrido de fosfato dicálcico, fosfato dicálcico dihidrato, fosfato alfa tricálcico, fosfato beta tricálcico, fosfato monocalcico monohidrato, hidroxiapatita, hidroxiapatita deficiente en calcio, fluorapatita, fosfato de calcio amorfo, fosfato de calcio, sodio y potasio, fosfato de calcio y sodio, fosfato de calcio y potasio, y pirofosfato de calcio; o como alternativa, b') al menos un compuesto de calcio seleccionado de entre carbonato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de calcio hemihidrato, óxido de calcio e hidróxido de calcio, y al menos un compuesto de fosfato seleccionado de entre ácido fosfórico y todos los fosfatos solubles; o de manera alternativa c') una mezcla de al menos un compuesto definido en la opción a) y al menos un compuesto definido en la opción b), y en el que la formación de espuma se realiza durante la mezcla de las al menos dos fases, y en el que la espuma de fosfato de calcio tiene una viscosidad de entre 100 y 100.000 cP a 20 ºC.

Description

DESCRIPCION
Proceso para la preparacion de una espuma osea polimerica
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso para preparar nuevos biomateriales, en particular, espuma osea. Antecedentes de la invencion
La capacidad natural del cuerpo humano para regenerar defectos oseos no es suficiente. Por lo tanto, para el cuerpo humano ffpicamente no es posible restaurar una fractura por sf solo. Los implantes medicos son utiles para proporcionar suficiente estabilidad para la fractura y para soportar el proceso de curacion.
En los casos en los que el dano oseo es demasiado grave, tambien pueden aplicarse cementos oseos para estabilizar los implantes y, por lo tanto, apoyar la curacion del defecto.
Los cementos oseos pueden actuar como un "conector" artificial entre el hueso natural y el implante. Por lo general, los cementos oseos se clasifican en dos clases generales, denominados cementos oseos de PMMA (metacrilatos de polimetilo) y cementos a base de fosfato de calcio.
Desde el descubrimiento de los cementos a base de fosfato de calcio a mediados de la decada de 1980, se han desarrollado diversas formulaciones. El principio subyacente de estos materiales es que una mezcla de una o mas sales de calcio con agua o una solucion acuosa forma un cemento que se debe a conjuntos de procesos de disolucion y precipitacion. El endurecimiento ffpicamente tiene lugar en condiciones fisiologicas. El producto de reaccion final (despues del endurecimiento) es ffpicamente una hidroxiapatita que es muy similar al material biologico en terminos de cristalinidad y no estequiometffa.
Una de las principales ventajas de las espumas de fosfato de calcio es su excelente biocompatibilidad y bioactividad. Ademas, la espuma es capaz de adaptarse a la geometffa del defecto.
Las propiedades de la espuma de fosfato de calcio resultante (espuma osea) se pueden ajustar modificando diversos parametros, tal como la composicion qrnmica del material de partida, la proporcion relativa de los constituyentes, aditivos (tales como semillas, acelerantes, retardantes, etc.), tamano de parffcula, valor de pH, relacion ffquido-polvo, temperatura, humedad o similares.
La porosidad de la espuma osea es otro parametro importante y tambien es importante para la durabilidad de, por ejemplo, los implantes. Por un lado, se desea una alta porosidad para permitir espacio para el tejido oseo recien formado. Por otro lado, cuanto mayor es la porosidad del material resultante, menor es su resistencia a la rotura. Ademas, la manipulacion de los productos actuales esta lejos de ser ideal. La aplicacion de cementos oseos en un hueco, por ejemplo, de un hueso osteoporotico, es muy diffcil ya que la pasta de cemento se fabrica fuera del sitio de aplicacion y se aplica posteriormente en el hueso danado. Por lo tanto, es muy diffcil aplicar la espuma en cavidades pequenas a las que no puede llegar el instrumento con el que se aplica la pasta al hueso danado.
El documento EP 1 787 626 describe una espuma de fosfato de calcio autoendurecible para su uso como biomaterial. La espuma se prepara mediante agitacion y batido mecanico y posteriormente se puede aplicar.
Las parffculas para la incorporacion de componentes en parffculas en un cemento de fosfato de calcio se conocen, por ejemplo, por los documentos US 5.525.148 expedido a Chow et al., US 5.820.632 expedido a Constantz et al., o JP 5.023.387 expedido a Hirano et al.
El documento US 7.070.722 describe un proceso para producir una espuma esteril para uso medico o veterinario, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas: a) formar una espuma fisiologicamente aceptable para su aplicacion a un cuerpo, comprendiendo dicha espuma un agente gelificante espumable, y en la que el agente gelificante se trata con un primer precipitante que es citrato de calcio, vidrio soluble en agua de liberacion de calcio, o una combinacion de los mismos, y en la que dicho primer precipitante se combina con dicho agente gelificante antes o durante la formacion de espuma del agente gelificante y estabiliza el agente de gelificacion; b) dejar curar la espuma obtenida de este modo; c) sumergir la espuma curada en un bano de un segundo precipitante que es citrato de calcio, vidrio soluble en agua de liberacion de calcio, o una combinacion de los mismos, para formar una espuma tratada; d) secar la espuma tratada; y e) esterilizar dicha espuma tratada seca mediante exposicion a irradiacion gamma u óxido de etileno. Los precipitantes adecuados incluyen citrato de calcio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, hidrógenofosfato de calcio (CaHPO4) y fosfato de bario.
El documento WO 2010/116321 A2 divulga un proceso para obtener una espuma compuesta de fosfato de calcio formando una espuma de biopolfmero y posteriormente combinando el biopolfmero espumado con polvo de cemento de fosfato de calcio.
Uno de los problemas asociados con las espumas oseas de fosfato calcico de la tecnica anterior es que se preparan de forma extracorporea y solo despues de que la preparacion se aplique al sitio de aplicacion correspondiente en el cuerpo mediante medios controlados manualmente, por ejemplo, una jeringa. Para sitios de aplicacion pequenos o formas geometricas complejas, existe la necesidad de una aplicacion mejorada de las espumas y/o espumas que se apliquen instantaneamente al sitio de aplicacion despues de la preparacion ("directa a la aplicacion del paciente"). Resumen de la invencion
Sena deseable proporcionar un proceso para la preparacion de una espuma de fosfato de calcio.
La invencion proporciona un proceso para la preparacion de una espuma de fosfato de calcio, l saeg múanteria objeto de la reivindicación 1. Se incorporan realizaciones adicionales en las reivindicaciones dependientes.
Segun una realización ejemplar de la invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de una espuma de fosfato de calcio en la que la espuma se puede obtener mediante la mezcla de al menos dos fases, comprendiendo una primera fase agua y comprendiendo una segunda fase una o mas fuentes para calcio y/o fosfato, y en el que la formacion de espuma se realiza durante la mezcla de las al menos dos fases. La primera y/o la segunda fase pueden opcionalmente comprender ademas un propulsor. Por el termino "durante la mezcla" de las al menos dos fases debe entenderse que la formacion de espuma del cemento comienza justo antes, inmediatamente cuando, o sustancialmente de inmediato cuando la primera y la segunda fase estan en contacto.
Por lo tanto, el proceso puede proporcionar una espuma osea que se hace espuma in situ mientras se mezcla la primera y la segunda fase, de modo que ya no se requiere una formacion de espuma secuencial de la pasta de cemento mezclada o de ninguno de sus precursores. El propulsor opcional se puede usar para formar la espuma de la primera y la segunda fase respectivas.
Se debe tener en cuenta que las caractensticas anteriores tambien pueden combinarse. La combinacion de las caractensticas anteriores tambien puede conducir a efectos sinergicos, incluso si no se describe explfcitamente en detalle.
Estos y otros aspectos de la presente invencion se haran evidentes y se aclararan con referencia a las realizaciones descritas en lo sucesivo en el presente documento.
Breve descripción de los dibujos
Las realizaciones ejemplares de la presente invencion se describiran a continuacion, al menos una parte de estas, con referencia a los siguientes dibujos.
Figura 1. Ilustra un aplicador de espuma osea en partes con un orificio de salida frontal una s reeaglúiznación de la invencion
Descripcion detallada de realizaciones ejemplares
Segun una realización ejemplar de la invencion, se proporciona un proceso para la preparacion de una espuma de fosfato de calcio en el que la espuma se puede obtener mediante la mezcla de al menos dos fases, seg laún reivindicacion 1, y en el que la formacion de espuma se realiza durante la mezcla de las al menos dos fases. La primera fase comprende un propulsor. La segunda fase tambien puede opcionalmente comprender, ademas, un propulsor.
La primera fase comprende un propulsor que permite la formacion de espuma de la primera y la segunda fase cuando se mezclan las al menos dos fases. Tras mezclar las al menos dos fases, la pasta de cemento se forma mediante la reaccion de la primera fase que comprende agua y la segunda fase que comprende una o mas fuentes de calcio y/o fosfato. La espumacion in situ de la pasta de cemento formada a partir de las al menos dos fases permite la omision de una etapa de formacion de espuma adicional (por ejemplo, realizada por agitacion mecanica) requerida por las pastas de cemento descritas en la tecnica.
La primera fase comprende, ademas, un agente estabilizante. El agente estabilizante soporta las burbujas formadas durante la formacion de espuma y permite de este modo una preparacion de estructuras de estado solido que presentan una macroporosidad mas alta. Una alta macroporosidad de la estructura de estado solido resultante es deseable para la regeneracion osea y otras condiciones de interes de la presente invencion, ya que facilita la angiogenesis.
El agente estabilizante es preferiblemente biocompatible.
El agente estabilizante se selecciona preferiblemente de entre el grupo que consiste en un tensioactivo, agentes gelificantes, sales de fosfato solubles, acidos organicos, y cualquier mezcla de los mismos, y mas preferiblemente es un tensioactivo.
El tensioactivo puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en un tensioactivo cationico, anionico o no ionico, y es preferiblemente un tensioactivo no ionico. En una realización preferida alternativa de la presente invencion, el tensioactivo es un tensioactivo polimerico.
El tensioactivo que puede aplicarse en la presente invencion se selecciona de entre el grupo que consiste en polietilenglicoles sustituidos, derivados de acido graso PEGilado, derivados de acido graso de glicerol PEGilado, acido graso de sorbitan PEGilado y derivados de copolfmeros de bloque de polipropilenglicol-PEG y preferiblemente se selecciona de entre el grupo que consiste en PEG-35-glicerol rizinoleato, PEG-40-glicerol-hidroxiestearato, copolfmero de bloque de polipropilenglicol-PEG, PEG-15-hidroxiestearato y PEG-20-sorbitan-monooleato. En particular, se prefieren PEG-35-glicerol rizinoleatos, PEG-40-glicerol-hidroxiestearatos, PEG-15-hidroxiestearatos, PEG-20-sorbitan-monooleatos. Los tensioactivos adecuados que pueden aplicarse en la presente invencion son, por ejemplo, Cremophor EL®, Cremophor RH40®, Poloxamer 188®, Solutol HS 15® o Tween 80®.
En caso de que este presente un agente estabilizante en la primera composicion, el agente estabilizante esta presente entre el 0,1 % y el 10 % en peso, el 0,5 % y el 7,5 % o el 0,5 % y el 3 % basado en la primera fase. En una realización preferida, en la que el agente estabilizante es un tensioactivo, el tensioactivo esta presente entre el 0,1 % y el 10 % en peso, el 0,5 % y el 7,5 % o el 0,5 % y el 3 % basado en la primera fase.
La primera fase comprende un propulsor. El propulsor puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en propano, butano, iso-butano, heptafluoropropano, pentafluorobutano y tetrafluoroetano, y cualquier mezcla de los anteriores. El propulsor esta presente entre el 5 % y el 25 % en peso/peso en base a la primera fase.
Las propiedades de la espuma tambien pueden ajustarse por la presion de vapor del propulsor en la primera fase. En una realización preferida de la invencion, la presion de vapor del propulsor es de aproximadamente 1,1 a aproximadamente 8 bar, preferiblemente de aproximadamente 1,3 a aproximadamente 6 bar, y mas preferiblemente de aproximadamente 1,5 a aproximadamente 5 bar.
Las composiciones de la presente invencion pueden comprender, ademas, componentes seleccionados de entre el grupo que consiste en aglutinantes, aceleradores, promotores de cohesion y cualquier mezcla de los anteriores. Los aglutinantes adecuados para su uso en la presente invencion se seleccionan de entre el grupo que consiste en alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietil almidon, almidon soluble, ciclodextrina, sulfato de dextrano, polivinilpirrolidona, almidon soluble, ciclodextrina, sulfato de dextrano, polivinilpirrolidona, quitosano, acido hialuronico y cualquier mezcla de los anteriores. Los aglutinantes estan presentes preferiblemente en el intervalo del 0,1 % al 10 % en peso, mas preferiblemente del 0,5 % al 5 % en peso basado en la primera fase. Se prefiere polivinilpirrolidona.
Los aceleradores de la reaccion de endurecimiento pueden seleccionarse de entre el grupo que consiste en Na2HPO4, NaH2PO4, citrato de tri-sodio dihidrato, KH2PO4, o K2HPO4 o cualquier mezcla de los mismos. Preferiblemente, el acelerador esta presente en el intervalo del 0,1 al 10 % (en peso), preferiblemente en el intervalo del 0,5 % al 5 % basado en la primera composicion.
Los reactivos de la segunda fase del cemento incluyen una fuente de calcio y una fuente de fosfato, que puede estar presente como un solo componente o como dos o mas componentes. En el caso de una unica fuente, tanto el calcio como el fosfato se incluyen en la misma. En caso de que se apliquen dos o mas componentes como fuente de calcio y/o fosfato, cada uno de ellos comprende calcio y fosfato o las fuentes de calcio y fosfato estan presentes en componentes separados. La segunda fase comprende una fuente de calcio y/o fosfato seleccionada de entre el grupo que consiste en
a) al menos una fuente de calcio y/o fosfato seleccionada de entre fosfato tetracalcico, anfndrido de fosfato dicalcico, fosfato dicalcico dihidrato, fosfato alfa tricalcico, fosfato beta tricalcico, fosfato monocalcico monohidrato, hidroxiapatita, hidroxiapatita deficiente en calcio, fluorapatita, fosfato de calcio amorfo, fosfato de calcio, sodio y potasio, fosfato de calcio y sodio, fosfato de calcio y potasio, y pirofosfato de calcio; o como alternativa, b) al menos un compuesto de calcio seleccionado de entre carbonato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de calcio hemihidrato, óxido de calcio e hidróxido de calcio, y al menos un compuesto de fosfato seleccionado de entre acido fosforico y todos los fosfatos solubles; o como alternativa
c) una mezcla de al menos un compuesto definido en la opcion a) y al menos un compuesto definido en la opcion b). A partir de estas fuentes de calcio y/o fosfato se refieren fosfato tetracalcico, anfndrido de fosfato dicalcico, fosfato dicalcico dihidrato, fosfato alfa tricalcico, fosfato beta tricalcico, fosfato monocalcico monohidrato, hidroxiapatita, hidroxiapatita deficiente en calcio, fluorapatita, fosfato de calcio amorfo, fosfato de calcio, sodio y potasio, fosfato de calcio y sodio, fosfato de calcio y potasio, y pirofosfato de calcio.
Incluso mas preferiblemente, la segunda fase comprende fosfato de tetra-calcio, fosfato de di-calcio o mezclas de los mismos, y preferiblemente la relacion de fosfato de tetra-calcio con respecto a fosfato de di-calcio esta entre 1:5 y 5:1 y mas preferiblemente entre 1:3 y 3:1. Una fuente adecuada de calcio y/o fosfato es, por ejemplo, la mezcla de fosfato dicalcico dihidrato, fosfato de tetracalcio que comprende citrato de tri-sodio vendido con el nombre comercial "HydroSet®" de Stryker®.
En una realización preferida adicional de la invencion, el tamano de partfcula de la fuente de calcio y/o fosfato esta en el intervalo de 0,05 a 100 pm, y preferiblemente esta entre 0,1 y 75 pm, mas preferiblemente esta entre 0,2 y 50 pm, e incluso mas preferiblemente entre 0,5 y 10 pm.
La distribucion del tamano de partfcula se determina mediante metodos conocidos por los expertos en la tecnica, tales como difraccion laser o espectroscopia de correlacion de fotones. En general, la difraccion laser se utiliza para determinar la distribucion del tamano de partfcula de partfculas de aproximadamente 0,5 pm o mas. Por ejemplo, se pueden usar aparatos adecuados, como un difractometro laser "Helos" de la empresa Sympatec. La espectroscopia de correlacion de fotones se aplica para una distribucion de tamano de partfcula de 5 pm o menos. Un aparato adecuado para la espectroscopia de correlacion de fotones es el Malvern Zetasizer Nano-ZS. Las distribuciones de tamano de partfcula entre 0,5 pm y 5 pm pueden analizarse por cualquiera de los dos metodos descritos anteriormente.
En una realización ejemplar adicional de la invencion, la segunda fase puede comprender preferiblemente un componente adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un alcohol, un propulsor y cualquier mezcla de los mismos.
La espuma preparada por el proceso de la presente invencion puede comprender un agente activo (tal como agentes anticancerosos, antibioticos y/o antioxidantes), una celula viable, o un factor de crecimiento o una combinacion de los anteriores. Preferiblemente, estos componentes adicionales se anaden en forma de una solucion o suspension. Se prefiere el uso de una suspension de osteoblastos.
El proceso de la presente invencion permite una preparacion in situ de la espuma osea. Por lo tanto, la formacion de espuma comienza inmediatamente cuando se mezclan la primera y la segunda fase. Despues de la formacion de la espuma, se endurece en menos de 60 minutos, menos de 50 minutos, menos de 40 minutos, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, menos de 8 min, o menos de 5 min a 37 °C.
En una realización ejemplar de la presente invencion, la relacion de la primera fase y la segunda fase esta entre 10:1 y 1:10, y preferiblemente entre 8:1 y 1:8, e incluso mas preferiblemente 5:1 y 1:5.
La espuma de fosfato de calcio preparada por el proceso según la presente invencion comprende cemento de fosfato de calcio y al menos un agente estabilizante.
El agente estabilizante se selecciona preferiblemente de entre el grupo que consiste en un tensioactivo, agentes gelificantes, sales de fosfato solubles, acidos organicos, y cualquier mezcla de los mismos, y mas preferiblemente es un tensioactivo.
Las sales de fosfato solubles adecuadas se seleccionan preferiblemente de entre el grupo que consiste en fosfatos primarios (fosfatos de dihidrógeno), fosfatos secundarios (fosfatos de hidrógeno) y fosfatos terciarios, preferiblemente fosfatos alcalinoterreos o alcalinos tales como NaH2PO4, KH2PO4, Na2HPO4, K2HPO4, Na3PO4, o K3PO4.
Los acidos organicos adecuados se seleccionan preferiblemente de entre el grupo que consiste en un acido organico seleccionado de entre acido oxalico, acido acetico, acido formico, acido malico, acido maleico, acido malonico, acido succmico, acido fumarico, acido ftalico, acido tereftalico, acido cftrico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico, acido p-toluensulfonico, acido trifluoroacetico, acido ascorbico, acidos grasos y similares. Se prefiere el acido cftrico. El tensioactivo puede seleccionarse de entre el grupo que consiste en un tensioactivo cationico, anionico o no ionico, y es preferiblemente un tensioactivo no ionico. En una realizacion preferida alternativa de la presente invencion, el tensioactivo es un tensioactivo polimerico. Con respecto a los tensioactivos preferidos, se hace referencia a los tensioactivos preferidos mencionados anteriormente.
La espuma de fosfato de calcio preparada por el proceso según la presente invencion tiene preferiblemente una viscosidad que permite una aplicacion directa de la espuma de fosfato de calcio al sitio de aplicacion, por ejemplo, con el aplicador de la presente invencion descrito anteriormente. La espuma de fosfato de calcio se puede aplicar y puede rellenar pequenas cavidades antes de endurecerse. La viscosidad de la espuma de fosfato de calcio preparada por el proceso según la presente invencion (no endurecida) esta entre 100 y 100.000 cP a 20 °C.
La espuma de fosfato de calcio preparada por el proceso según la presente invencion presenta (despues del endurecimiento) una macroporosidad en el intervalo del 5 al 90 % en vol., preferiblemente en el intervalo del 15 a 80 % en col., mas preferiblemente entre el 20 y el 80 %, incluso mas preferiblemente entre el 25 y el 80 % en volumen y mas preferiblemente el 30 y el 80 %, y mucho mas preferiblemente entre el 35 y el 80 %. Dicha espuma endurecida (una estructura de estado solido) comprende poros que tienen un diametro que comprende entre 10 y 1000 pm, preferiblemente entre 100 y 800 pm. El tamano de los poros puede ajustarse mediante diversos parametros, tales como la concentracion del agente estabilizante o el tamano de partfcula de las fuentes de calcio y/o fosfato.
Preferiblemente, los macroporos estan interconectados. La interconexion de los poros puede ser inducida por el proceso de formacion de espuma. Sin embargo, la interconectividad de los poros puede aumentarse mediante medidas conocidas por los expertos, tal como la incorporacion de componentes particulados en la segunda fase. Estos componentes particulados deben ser insolubles en el cemento, pero se disuelven despues de haber sido expuestos a condiciones fisiologicas despues de que la espuma de cemento se haya endurecido. Dichas partfculas se mencionan, por ejemplo, en los documentos US 5.525.148 expedido a Chow et al., US 5.820.632 expedido a Constantz et al., o JP 5.023.387 expedido a Hirano et al., cada uno incorporado en el presente documento por referencia.
Preferiblemente, la espuma de fosfato de calcio preparada por el proceso s leag púrnesente invencion presenta un tiempo de endurecimiento medido por el metodo de agujas de Gillmore durante de menos de 45 min, menos de 35 min, menos de 25 min, menos de 15 min, menos de 10 min, menos de 8 min, o menos de 5 min. De manera alternativa, tambien se puede prepararse un Zwick/Roell Materialprufer Z2.5 para determinar el tiempo de endurecimiento.
En una realización ejemplar adicional, la espuma de fosfato de calcio es preferiblemente estable durante al menos 15 min, al menos 30 min, al menos 40 min, al menos 45 min, al menos 50 min, o al menos 60 min. La estabilidad de la espuma se mide mediante el llamado "metodo del cilindro", en el que un cilindro de medicion se llena con espuma y, mediante la determinacion de la espuma respectiva y el volumen de ftquido en puntos de tiempo espedficos, se determina la estabilidad de la espuma. Si la estabilidad de la espuma es suficiente, la espuma se endurece en la estructura espumada para formar una estructura de estado solido correspondiente.
En una realización ejemplar adicional de la invencion, la espuma de fosfato de calcio preparada por el proceso segun la presente invencion es autoendurecible, preferiblemente en condiciones fisiologicas (por ejemplo, temperatura, ambiente acuoso).
En aun otra realización ejemplar de la invencion, la espuma preparada mediante el proceso se lagú pnresente invencion comprende ademas preferiblemente un agente de reticulacion. El agente de reticulacion ayuda en el endurecimiento de la espuma.
Se han descrito anteriormente agentes tensioactivos y propulsores adecuados para el uso.
La estructura de estado solido y la espuma de fosfato de calcio preparadas por el proceso segun la presente invencion se pueden usar en cirugfa osea, regeneracion osea, relleno de defectos oseos, estabilizacion de fracturas oseas, fijacion de protesis o implantes, y andamios de ingeniena tisular.
La figura 1 ilustra un aplicador de espuma osea con un orificio de salida frontal. El aplicador de espuma osea comprende un primer recipiente 10 para almacenar una primera composicion y un segundo recipiente 20 para almacenar una segunda composicion. Ambos recipientes tienen cada uno una salida 11, 22. El aplicador comprende, ademas, una disposicion de mezcla 30 que tiene una primera entrada 31 y una segunda entrada 32, y una salida de aplicacion 33. La primera salida esta conectada a la primera entrada, y la segunda salida esta conectada a la segunda entrada. La disposicion de mezcla sirve para mezclar la primera y la segunda composicion. El proceso de mezcla puede activarse mediante una unidad de activacion 40. La unidad de activacion esta adaptada para activar un transporte de la primera composicion desde el primer recipiente y la segunda composicion desde el segundo recipiente hasta la disposicion de mezcla. La disposicion de mezcla comprende un volumen de mezcla 34 que esta conectado a la primera entrada, la segunda entrada y la salida de aplicacion, en la que el volumen de mezcla esta adaptado para mezclar la primera composicion y la segunda composicion dentro del volumen de mezcla para formar una espuma de la primera composicion y la segunda composicion mezcladas al salir de la salida de aplicacion. Los recipientes 10, 20 pueden almacenarse en una primera parte de carcasa. La disposicion de mezcla 30 puede estar situada de manera movil en la primera parte de carcasa 51, de modo que una segunda parte de carcasa 52 pueda cubrir los recipientes 10, 20 y la disposicion de mezcla 30. Un elemento de activacion 40 en forma de un boton pulsador puede servir como una palanca para empujar hacia abajo toda la disposicion de mezcla 30 para liberar las dos composiciones del recipiente respectivo 10, 20.
En todos los dispositivos descritos, el primer recipiente puede comprender agua y, opcionalmente, un propulsor, y el segundo recipiente puede comprender una o mas fuentes de calcio y/o fosfato. Por lo tanto, la espuma osea se puede obtener in situ por activacion del aplicador de espuma osea. El agua del primer recipiente y las fuentes de calcio y/o fosfato del segundo recipiente pueden entrar cada una en el volumen de mezcla. Dentro del volumen de mezcla, la espuma osea se generara in situ. La espuma osea generada puede salir del volumen de mezcla a traves de la salida de aplicacion, de modo que la espuma osea pueda aplicarse directamente al sitio de aplicacion del paciente, al dirigir la salida de aplicacion directamente al sitio del paciente. La salida de aplicacion puede estar dotada de una extension como un tubo o un conducto para una aplicacion mas sencilla (no se muestra). La punta de la salida de aplicacion o la extension se puede proporcionar con un cabezal de aplicacion (no se muestra). El cabezal de aplicacion puede tener una pluralidad de aberturas y/o boquillas, cada una apuntando en direcciones diferentes. Esto permite una mejor distribucion de la espuma aplicada. La finalizacion del proceso qmmico de generacion de espuma tambien puede tener lugar en el sitio del paciente, es decir, al menos una parte de la reaccion qmmica, la expansion final y/o el endurecimiento de la espuma osea.
En las reivindicaciones, la palabra "que comprende" no excluye otros elementos o etapas, y el artfculo indefinido "un" o "una" no excluye una pluralidad. El mero hecho de que ciertas medidas se vuelvan a mencionar en las reivindicaciones dependientes mutuamente diferentes no indica que una combinacion de estas medidas no se pueda utilizar para obtener ventajas.
Lista de referencias:
10 primer recipiente
11 primera salida
20 segundo recipiente
22 segunda salida
30 disposicion de mezcla
31 primera entrada
32 segunda entrada
33 aplicacion de salida
34 volumen de mezcla
40 unidad de activacion
51 primera parte de carcasa
52 segunda parte de carcasa

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Proceso para la preparacion de una espuma osea de fosfato de calcio en el que la espuma se obtiene mediante la mezcla de al menos dos fases,
a) una primera fase que comprende agua, un propulsor en una cantidad de entre el 5 % y el 25 % en peso/peso basado en la primera fase, y un agente estabilizante en una cantidad de entre el 0,1 % y el 10 % en peso basado en la primera fase,
b) una segunda fase que comprende una o mas fuentes de calcio y/o fosfato seleccionadas de entre el grupo que consiste en
a') al menos una fuente de calcio y/o fosfato seleccionada de entre fosfato tetracalcico, anhudrido de fosfato dicalcico, fosfato dicalcico dihidrato, fosfato alfa tricalcico, fosfato beta tricalcico, fosfato monocalcico monohidrato, hidroxiapatita, hidroxiapatita deficiente en calcio, fluorapatita, fosfato de calcio amorfo, fosfato de calcio, sodio y potasio, fosfato de calcio y sodio, fosfato de calcio y potasio, y pirofosfato de calcio; o como alternativa, b') al menos un compuesto de calcio seleccionado de entre carbonato de calcio, sulfato de calcio, sulfato de calcio hemihidrato, óxido de calcio e hidróxido de calcio, y al menos un compuesto de fosfato seleccionado de entre acido fosforico y todos los fosfatos solubles; o de manera alternativa
c') una mezcla de al menos un compuesto definido en la opcion a) y al menos un compuesto definido en la opcion b), y
en el que la formacion de espuma se realiza durante la mezcla de las al menos dos fases, y en el que la espuma de fosfato de calcio tiene una viscosidad de entre 100 y 100.000 cP a 20 °C.
2. Proces soegún la reivindicación 1, en el que el agente estabilizante se selecciona de entre un tensioactivo, un agente gelificante, sales de fosfato solubles, acidos organicos y cualquier mezcla de los mismos y, preferiblemente, es un tensioactivo.
3. Proces soegún la reivindicació 1n o la reivindica 2c,i eónn el que el tensioactivo se selecciona de entre (i) un tensioactivo cationico, anionico o no ionico y es preferiblemente un tensioactivo no ionico;
(ii) un tensioactivo polimerico; o
(iii) derivados de acido graso PEGilado, derivados de acido graso de glicerol PEGilado, acido graso de sorbitan PEGilado y derivados de copolfmeros de bloque de polipropilenglicol-PEG y preferiblemente se selecciona de entre el grupo que consiste en PEG-35-glicerol rizinoleato, PEG-40-glicerol-hidroxiestearato, copolfmero de bloque de polipropilenglicol-PEG, PEG-15-hidroxiestearato y PEG-20-sorbitan-monooleato.
4. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 3, en el que el tensioactivo esta presente entre el 0,5 % y el 7,5 % o el 0,5 % y el 3 % en base a la primera fase.
5. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el propulsor en la primera fase se selecciona de entre propano, butano, iso-butano, heptafluoropropano, pentafluorobutano y tetrafluoroetano y cualquier mezcla de los anteriores.
6. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la primera fase se formula con una presion de vapor del propulsor de 1,1 a 8 bar, preferiblemente de 1,3 a 6 bar, y mas preferiblemente de 1,5 a 5 bar.
7. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la primera fase comprende componentes adicionales seleccionados de entre el grupo que consiste en aglutinantes, aceleradores, promotores de cohesion, y cualquier mezcla de los anteriores, y en el que el aglutinante se selecciona preferiblemente de entre polivinilpirrolidona y/o el acelerador se selecciona preferiblemente de entre Na2HPO4, NaH2PO4, citrato trisodico dihidrato, KH2PO4, o K2HPO4 o cualquier mezcla de los mismos.
8. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la segunda fase comprende fosfato de tetra-calcio, fosfato de di-calcio o una mezcla de los mismos, y preferiblemente la relacion de fosfato de tetracalcio con respecto a fosfato de di-calcio esta entre 1:5 y 5:1, y mas preferiblemente entre 1:3 y 3:1, y/o en el que el tamano de partfcula de la fuente de calcio y/o fosfato esta en el intervalo de 0,05 a 100 pm, y preferiblemente esta entre 0,1 y 75 pm, y mas preferiblemente esta entre 0,2 y 50 pm.
9. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la segunda fase comprende un componente adicional seleccionado de entre el grupo que consiste en un alcohol, un propulsor y cualquier mezcla de los mismos.
10. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la espuma comprende, ademas, un agente activo, una celula viable, un factor de crecimiento, o una combinacion de los mismos.
11. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el agente activo se anade en forma de una solucion o suspension.
12. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el activo es una suspension de osteoblastos.
13. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que la espuma se endurece en menos de 60 minutos, menos de 50 minutos, menos de 40 minutos, menos de 30 minutos, menos de 15 minutos, menos de 10 minutos, menos de 8 min, o menos de 5 min a 37 °C.
14. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la relacion de la primera fase con respecto a la segunda fase esta entre 10:1 y 1:10, y preferiblemente entre 8:1 y 1:8.
15. Proces soegún cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la formacion de espuma comienza cuando se mezclan la primera y la segunda fase.
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