ES2252254T3

ES2252254T3 - Una composicion para un material sustituto de mineral oseo inyectable.

Info

Publication number: ES2252254T3
Application number: ES01950184T
Authority: ES
Inventors: Lars Lidgren; Nilsson Malin
Original assignee: Bone Support AB
Current assignee: Bone Support AB
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-16
Publication date: 2006-05-16
Anticipated expiration: 2021-07-16
Also published as: US20090018667A1; ATE313344T1; EP1301219A1; SE0002676D0; DE60116098D1; US20080286331A1; EP1301219B1; US20090192629A1; AU7120901A; AU2001271209B2; SE0002676L; JP2004503332A; JP5351369B2; SE517168C2; US7417077B2; US20040048947A1; WO2002005861A1; DE60116098T2

Abstract

Una composición inyectable para un material sustituto de mineral óseo con la capacidad de ser endurecido en un fluido corporal in vivo hasta un implante de sustituto óseo bi-fásico que con el tiempo obtiene una estructura porosa para el crecimiento interno del hueso, composición que comprende un polvo seco mezclado con un líquido acuoso, en que dicho polvo seco comprende un primer componente de la reacción de fraguado, que es un hemihidrato de sulfato de calcio con la capacidad de ser endurecido a un cemento de dihidrato de sulfato de calcio cuando reacciona con dicho líquido acuoso; un segundo componente de la reacción de fraguado, que es un fosfato de calcio con la capacidad de ser endurecido a un cemento de fosfato de calcio cuando reacciona con dicho líquido acuoso; y al menos un acelerador para la reacción de fraguado de dichos primer y/o segundo componentes de la reacción de fraguado con dicho líquido acuoso.

Description

Una composición para un material sustituto de mineral óseo inyectable.

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición inyectable para un material sustituto de mineral óseo con la capacidad de ser endurecido en un fluido corporal in vivo. Además de ello, la invención se refiere a un método para producir este material.

Antecedentes de la técnica

Durante la última década, casi se ha doblado el número de fracturas relacionadas con la osteoporosis, es decir, masa ósea reducida y cambios en la microestructura que conducen a un riesgo aumentado de fracturas óseas. Debido al tiempo de vida medio continuamente creciente, se estima que en 2020 las personas con más de 60 años de edad representaran un 25% de la población de Europa y que casi un 40% de todas las mujeres con más de 50 años de edad padecerán una fractura osteoporótica.

Con el objetivo de reducir o eliminar la necesidad de injertos óseos, se han hecho investigaciones para encontrar un sustituto de mineral óseo artificial adecuado. Actualmente, son usados al menos los siguientes sustitutos de minerales óseos para la curación de defectos óseos y fracturas óseas, a saber, sulfatos de calcio, por ejemplo yeso de estuco, fosfatos de calcio como por ejemplo hidroxiapatita y polímeros, por ejemplo, poli(metacrilato de metilo) (PMMA).

El sulfato de calcio (yeso de estuco) CaSO_{4}·½H_{2}O fue uno de los primeros materiales investigados como un sustituto para injertos óseos. Se han emprendido estudios desde 1892 para demostrar su aceptación por los tejidos y su elevada velocidad de resorción. Se ha llegado a la conclusión de que el yeso de estuco implantado en zonas del hueso subperióstico no produce ninguna reacción indeseada en el tejido más que la que está normalmente presente en una fractura. La regeneración del hueso en la zona de resorción subperióstica se produce más pronto que cuando se usa un injerto autógeno. El yeso de estuco no estimula la osteogénesis en ausencia de periostio óseo. El nuevo crecimiento óseo en el yeso de estuco es hueso normal. No se han apreciado efectos secundarios atribuibles a la implantación del yeso de estuco en los tejidos adyacentes ni en órganos distantes. Sin embargo, el yeso de estuco tiene el inconveniente de unos tiempos de fraguado muy largos, que constituyen problemas en la cirugía.

Otro grupo de materiales para sustituir tejido óseo en sitios de fracturas y otros defectos óseos es los cementos de fosfato de calcio. Debido a su biocompatibilidad y su osteoconductividad pueden ser usados para la sustitución y el aumento de huesos.

La hidroxiapatita, una sustancia cristalina que es el principal componente de los huesos, es usada principalmente como un sustituto óseo, pero no es suficientemente fuerte para ser usada bajo condiciones de soportar peso. Los experimentos han mostrado que el cemento de hidroxiapatita forma un implante estable con respecto a la forma y el volumen durante 12 meses y tiene la misma excelente compatibilidad con los tejidos que la exhibida por las preparaciones comerciales de hidroxiapatita cerámica. Un examen microscópico demostró claramente que el cemento de hidroxiapatita tenía un crecimiento interno progresivo de hueso nuevo a lo largo del tiempo.

Aunque lo ideal es conseguir hidroxiapatita, hay también fosfatos de calcio de tipo apatita que pueden ser obtenidos como sustitutos potenciales de hueso. En la Tabla 1 se presentan fosfatos de calcio que se forman mediante la precipitación espontánea a temperatura ambiente o corporal, así como el intervalo de pH, a los que estos componentes son estables.

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TABLA 1 Fosfato de calcio obtenidos por precipitación a temperatura ambiente o corporal

Ca/P	Fórmula	Nombre	pH
0,5	Ca(H_{2}PO_{4})·H_{2}O	MCPM	0,0-2,0
1	CaHPO_{4}·2H_{2}O	DCPD	2,0-6,0
1,33	Ca_{8}(HPO_{4})_{2}(PO_{4})_{4}·5H_{2}O	OCP	5,5-7,0
1,5	Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH	DCHA	6,5-9,5
1,67	Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH	PHA	9,5-12

Otros fosfatos de calcio pueden ser obtenidos a través de una sinterización a temperaturas elevadas, por encima de 100ºC (Tabla 2). Estos fosfatos de calcio no pueden ser obtenidos por precipitación a temperatura ambiente. Sin embargo, pueden ser mezclados con una solución acuosa solos o en combinaciones con otros fosfatos de calcio para formar una pasta de tipo cemento que fraguará con el tiempo.

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TABLA 2 Componentes que forman los cementos de fosfato de calcio

Ca/P	Compuesto	Fórmula	Nombre
1,5	\alpha-fosfato de tricalcio	\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2}	\alpha-TCP
1,5	\beta-fosfato de tricalcio	\beta-Ca_{3}(PO_{4})_{2}	\beta-TCP
1,67	Hidroxiapatita sinterizada	Ca_{10}(PO_{4})_{6}(OH)_{2}	SHA
2,0	Fosfato de tetraclacio	Ca_{4}(PO_{4})_{2}O	TTCP

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Los materiales sustitutos de mineral óseo pueden ser usados para preparar una pasta que puede ser inyectada directamente en un sitio de la fractura. La pasta es inyectada en el espacio vacío en el hueso y, tras endurecer, se obtiene un implante cuya forma se adapta a los contornos del hueco y soporta el hueso reticulado. Los materiales tanto de sulfato de calcio como de hidroxiapatita han sido intensivamente investigados como una posible alternativa a los injertos óseos autógenos para ayudar a restaurar los defectos óseos de un hueso y la fijación de una fractura ósea.

En relación con esto es importante que se obtenga una estabilidad completa tan rápidamente como sea posible durante o después de la cirugía con el fin de prevenir movimientos en el sitio de curación. Esta especialidad se aplica a las fracturas, pero también cuando se rellena una cavidad ósea o se sustituye hueso perdido durante una extirpación tumoral, la curación es inhibida por los movimientos y es impedido el crecimiento interno de hueso nuevo. Por tanto, el material inyectado debe curar rápidamente y adherirse firmemente al tejido óseo.

Es importante también que el material endurecido sea similar e estructura al hueso, de forma que pueda ser gradualmente resorbido por el cuerpo y sustituido con el nuevo crecimiento óseo. Este proceso puede ser facilitado si el cemento endurecido es proporcionado con poros, que pueden transportar nutrientes y proporcionar sitios de crecimiento para una nueva formación de hueso.

M. Bohner et al. describieron en "Sixth World Biomaterials Congress Transactions" (15-20/5 2000) un método para obtener un bloque de fosfato de calcio macroporoso usando una emulsión de lípido (aceite) hidrófobo en una pasta de cemento de fosfato de calcio acuoso o una emulsión de una pasta de cemento de fosfato de calcio acuoso en aceite. Después de fraguar, el bloque de cemento fue sinterizado a 1250ºC durante 4 horas. Análogamente, el documento CN 1193614 muestra un cemento óseo de fosfato de calcio poroso para reparar tejido duro humano. El cemento contiene un agente formador de poros que puede ser un tensioactivo no tóxico o una sal ligeramente soluble no tóxica sal ácida y sal alcalina.

Se han hecho estudios también en mezclas de los materiales sustitutos de minerales óseos anteriormente mencionados. En el documento US-A-4.619.655 se describe un material sustituto de mineral óseo que comprende una mezcla de un yeso de estuco, es decir, hemihidrato de sulfato de calcio, y partículas cerámicas de fosfato de calcio, compuestos preferentemente por hidroxiapatita o fosfato de tricalcio o sus mezclas. Según el documento US-A-4.619.655, los ensayos muestran que cuando yesos impermeables compuestos por mezclas 50/50 de hidroxiapatita/yeso de estuco fueron implantados en defectos experimentalmente creados en mandíbula de rata, el yeso de estuco fue completamente resorbido en pocas semanas y sustituido con tejido conectivo. Por lo tanto, se llegó a la conclusión de que el yeso de estuco actuaba como un medio de sujeción para la incorporación de hidroxiapatita en el
hueso.

Un reciente estudio presentado en el "Combined Orthopaedic Research Societies Meeting", 28-30 de septiembre de 1998, Hamamatsu, Japón, muestra también ensayos adicionales que se refieren a mezclas de yeso de estuco e hidroxiapatita. Según este estudio, una combinación de partículas de hidroxiapatita y yeso de estuco tenía una viscosidad que permitía una fácil colocación del material de implante y evitaba la migración de partículas de hidroxiapatita en los tejidos circundantes durante y con posterioridad a la implantación. Los experimentos mostraron que el yeso de estuco era absorbido en un período de tiempo relativamente corto, era fácilmente manipulado con partículas de hidroxiapatita y no interfirió con el proceso de curación del hueso.

El documento WO 9100252 muestra una composición que es capaz de endurecer en la sangre en aproximadamente 10-45 minutos. La composición comprende esencialmente hemihidrato de sulfato de calcio con pequeñas cantidades de dihidrato de sulfato de calcio. Pueden ser incluidos también en la composición materiales orgánicos e inorgánicos, como hidroxiapatita. Después del endurecimiento, las partículas de hidroxiapatita son obtenidas en un cemento de sulfato de calcio. El cemento de sulfato de calcio es disuelto rápidamente por los fluidos corporales acuosos en pocas semanas, dejando partículas sólidas de hidroxiapatita.

Análogamente, estas partículas de hidroxiapatita en un cemento de sulfato de calcio son obtenidas mediante el método del documento WO 9117722. La composición para ser usada en forma de un implante para animales comprende hemihidrato de sulfato de calcio, fosfato de calcio y sulfato de sodio. El fosfato de calcio es hidroxiapatita y el sulfato de sodio hace posible que la composición sea usada en presencia de sangre u otros fluidos corporales.

Sumario de la invención

El objeto de la invención es proporcionar una composición inyectable para un material sustituto de mineral óseo con la capacidad de ser endurecido en un fluido corporal in vivo, que se endurece durante la cirugía con control temprano acompañado del movimiento de fragmentos de fracturas, proporcionando también un implante duradero estable durante un año con elevada resistencia mecánica, y que durante este período posterior presenta una estructura porosa así como irregular para el crecimiento óseo interno.

Un objeto adicional de la presente invención es proporcionan este sustituto de mineral óseo inyectable para rellenar defectos en un hueso osteoporótico y para la fijación adicional de fracturas en hueso sustancialmente reticulado que no exhibe los inconvenientes de una viscosidad elevada en el suministro ni una baja dureza frente a fracturas.

Todavía, otro objeto de la invención es proporcionar un sustituto de material óseo inyectable que tenga una excelente biocompatibilidad y propiedades biológicas y reológicas favorables. El sustituto de mineral óseo debe ser también biodegradable que sea posible esterilizarlo por radiación o gas sin sufrir un deterioro significativo de las propiedades.

Con el fin de conseguir estos objetos, a la composición inyectable según la invención se le han proporcionado los aspectos característicos de la reivindicación 1.

Según la invención, se proporciona una composición que comprende dos tipos de materiales de cemento óseo, que son sometidos ambos a una reacción de endurecimiento en contacto con agua.

Un cemento de sulfato de calcio endurecido (yeso) permanecerá fraguado en un entorno seco. Incluso en otro entorno, como en una solución corporal simulada, este material comenzará a disgregarse inmediatamente. Por tanto, se obtendrá un material implantado con resistencia reducida en el cuerpo. El material sólido obtenido comenzará a degradarse eventualmente en 1-2 días.

Por otra parte, con el fin de inducir una reacción de fraguado (endurecimiento) en una solución corporal simulada o en un cuerpo con su sangre, puede ser usada solución salina. Usando solución salina se obtendrá un fraguado inmediatamente bajo cualesquiera condiciones, pero el implante obtenida se degradará todavía bastante rápidamente.

La segunda reacción, en la que un fosfato de calcio es endurecido (cementado) a un cemento de fosfato de calcio en presencia de agua, durará más tiempo, aproximadamente 18 h o más, con el fin de fraguar hasta un material de resistencia elevada. Durante este período de tiempo, el sulfato ya fraguado conferirá una resistencia inicial al implante, y cuando se complete la reacción de fraguado de fosfato de tricalcio a un material de resistencia elevada, se obtendrá una resistencia final, que dura durante meses o años.

A este respecto, la expresión "cemento de fosfato de calcio" se refiere a la definición reconocida ``S. E. Gruninger, C. Siew, L. C. Chow, A. O’Young, N. K. Tsao, W. E. Brown, J. Dent. Res. 63 (1984) 200) de un producto de reacción de un polvo o una mezcla de polvos que, después de mezclar con agua o una solución acuosa hasta dar una pasta, a una temperatura de aproximadamente temperatura ambiente o la temperatura corporal, reacciona con la formación de un precipitado, que contiene cristales de uno o más fosfatos de calcio y que fragua mediante el entrecruzamiento de cristales en el precipitado. Por tanto, pueden ser obtenidos productos diferentes de fosfato de calcio (cementos de fosfato de calcio) durante la reacción de fraguado dependiendo del (o de los) componente(s) de los polvos usados para la composición inyectable de la invención de pasta para un material sustituto de mineral óseo.

Descripción detallada de la invención

La invención se describirá seguidamente más en detalle, haciendo referencia a los dibujos que se acompañan, en los cuales

La Fig. 1 muestra los efectos de \alpha-fosfato de tricalcio sobre la resistencia a la compresión;

la Fig. 2 muestra los efectos del contenido de dihidrato de sulfato de calcio sobre el tiempo de inyección; y

la Fig. 3 muestra los efectos del contenido de agua y el contenido de dihidrato de sulfato de calcio sobre el tiempo de fraguado.

Con el fin de realizar un material sustituto de mineral óseo inyectable que tenga características mejoradas, se hicieron ensayos con el objeto de evaluar los efectos del tamaño de partículas, contenido de agua y acelerador de la viscosidad, tiempo de fraguado y porosidad del material sustituto de mineral óseo inyectable de la invención.

La composición inyectable para un material sustituto de mineral óseo según la invención comprende un polvo seco mezclado con un líquido acuoso. Un requisito principal de este material es su tiempo de fraguado, que puede estar en 5-12 minutos. Adicionalmente, la viscosidad del material debe estar adaptar para hacerlo inyectable en el hueso durante 1-5 minutos después del comienzo del procedimiento de mezcladura.

Los materiales evaluados comprendían hemihidrato de sulfato de calcio, también conocido como yeso de estuco. Se encontró que la adición de una pequeña cantidad de dihidrato de sulfato de calcio ya reaccionado y finamente triturado, CaSO_{4}·2H_{2}O, tenía un impacto decisivo sobre el tiempo de fraguado y el tiempo inyectable del sustituto de mineral óseo. Debido a la adición de un acelerador, el período de tiempo de fraguado fue considerablemente acortado, mientras el tiempo inyectable era todavía suficientemente largo para hacer posible inyectar el material de la invención, por ejemplo, en una cavidad ósea. Se supone que pueden ser usados otros aceleradores y mezclas de aceleradores, por ejemplo, almidón, mezclas de dihidrato de sulfato de calcio y lignosulfato, dihidratos de sulfato de calcio que tienen revestimientos compuestos, etc.

Las reacciones que forman hidroxiapatita, es decir, hidroxiapatita precipitada (PHA) o hidroxiapatita deficiente en calcio (CDHA), pueden ser clasificadas en tres grupos. El primer grupo consiste en fosfatos de calcio, que son transformados en hidroxiapatita mediante un procedimiento de hidrólisis en una solución acuosa (eq. 1-5).

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5Ca(H_{2}PO_{4})·H_{2}O \rightarrow Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + 7H_{3}PO_{4} + 4H_{2}O	(1)

5CaHPO_{4}·2H_{2}O \rightarrow Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + 2H_{3}PO_{4} + 9H_{2}O	(2)

5Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6}·5H_{2}O \rightarrow 8Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + 6H_{3}PO_{4} + 17H_{2}O	(3)

5Ca_{3}(PO_{4})_{2} + 3H_{2}O \rightarrow 3Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + H_{3}PO_{4}	(4)

3Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + 3H_{2}O \rightarrow 2Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + Ca(OH)_{2}	(5)

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La hidroxiapatita precipitada es el fosfato de calcio menos soluble a un pH por encima de 4,2. Esto significa que cualquier otro fosfato de calcio presente en una solución acuosa a este intervalo de pH tenderá a disolverse, con la precipitación de PHA como producto. Este procedimiento de hidrólisis (Ca(OH)_{2} - H_{3}PO_{4} - H_{2}O) es muy lento debido a la disminución de la supersaturación a medida que avanza la reacción.

El único fosfato de calcio que puede reaccionar a través de un procedimiento de hidrólisis hasta una apatita sin la formación de subproductos es el \alpha-fosfato de tricalcio (eq. 6), y la apatita formada en esta reacción es una hidroxiapatita deficiente en calcio.

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3\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2} + H_{2}O \rightarrow Ca_{9}(HPO_{4})_{5}OH

(6)

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El segundo grupo de reacciones a hidroxiapatita, es decir, hidroxiapatita precipitada (PHA) de hidroxiapatita deficiente en calcio (CDHA) es las combinaciones entre TTCP y otros fosfatos de calcio. El TTCP es el único fosfato de calcio con una relación Ca/P por encima de 1,67. Por tanto, esta sustancia puede ser mezclada con otros fosfatos de calcio con una relación Ca/P inferior para obtener PHA o CDHA sin la formación de ácidos o b ases como subproductos. Teóricamente, cualquier fosfato de calcio más ácido que el PHA puede reaccionar directamente con TTCP para forma HA o CDHA según las siguientes reacciones químicas.

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7Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + 2Ca(H_{2}PO_{4})_{2}·H_{2}O \rightarrow 6Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + 3H_{2}O	(7)

7Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + Ca(H_{2}PO_{4})_{2}·H_{2}O \rightarrow Ca_{9}(HPO_{4})_{3}(PO_{4})_{5}OH + 2H_{2}O	(8)

Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + CaHPO_{4}·2H_{2}O \rightarrow Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + 2H_{2}O	(9)

3Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + 6CaHPO_{4}·2H_{2}O \rightarrow 2Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH + 13H_{2}O	(10)

Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + CaHPO_{4} \rightarrow Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH	(11)

3Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + 6CaHPO_{4} \rightarrow 2Ca_{9}(HPO_{4})_{3}(PO_{4})_{5}OH + H_{2}O	(12)

3Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6}·5H_{2}O \rightarrow 4Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH + 4H_{2}O	(13)

3Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + 3Ca_{8}H_{2}(PO_{4})_{6}·5H_{2}O \rightarrow 4Ca_{9}(HPO_{4})(PO_{4})_{5}OH + 14H_{2}O	(14)

Ca_{4}(PO_{4})_{2}O + 2Ca_{3}(PO_{4})_{2} +H_{2}O \rightarrow Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH	(15)

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En las ecuaciones (7) y (8) se forma DCPD como un producto intermedio de la reacción, pero con PHA o CDHA al final de la reacción. Las reacciones (13), (14) y (15) son todas muy lentas. Sin embargo, usando las fórmulas (9)-(12) es posible producir un cemento que fragüe y se endurezca con el tiempo a temperatura ambiente o corporal y a un pH neutro.

Es posible también forma PHA como el producto final endurecido usando mezclas de fosfatos de calcio con una relación Ca/P de menos de 1,67. Esto se realiza usando fuentes adicionales de calcio, como Ca(OH)_{2} o CaCO_{3}, en lugar de TTCP. Un ejemplo es la reacción \beta-TCP + CDPD + CaCO_{3} \rightarrow PHA. Los cristales inicialmente formados de PHA a partir de la reacción entre CDPD y CaCO_{3} actúan como aglutinantes entre las partículas de \beta-TCP. Cuando se consume DCPD, la reacción continúa entre el carbonato de calcio restante y \beta-TCP con la formación de PHA. Sin embargo, parece que este último procedimiento tiene un efecto perjudicial sobre la resistencia mecánica del
cemento.

Es preferido que el fosfato de calcio con la capacidad de ser endurecido a cemento de fosfato de calcio cuando reacciona con un líquido acuoso es fosfato de tricalcio (TCP), fosfato de tetracalcio (TTCP), fosfato de dicalcio anhidro, monohidrato de fosfato de monocalcio (MCPM), dihidrato de fosfato de dicalcio (DCPD) o fosfato de octa-calcio (OCP). Preferentemente, el fosfato de calcio es \alpha-fosfato de tricalcio.

Con el fin de conferir una resistencia inicial a un material sustituto de mineral óseo, el hemihidrato de sulfato de calcio en la composición según la invención debe comprender 2-80% en peso, preferentemente 10-30% en peso del polvo en seco para ser mezclado con un líquido acuoso. Análogamente, el fosfato de calcio que va a ser endurecido a un cemento de fosfato de calcio debe comprender 10-98% en peso, preferentemente 70-90% en peso del polvo seco. En la composición, el líquido acuoso debe comprender entre 0,1 y 2 ml, preferentemente entre 0,5 y 1 ml por gramo de polvo.

Usando preferentemente componentes de la reacción en forma de partículas en la composición de la invención, se obtendrá inicialmente un material de implantes de resistencia elevada. El material de sulfato de calcio de fraguado rápido se formará en un bloque de un material de fraguado lento, es decir, el cemento de fosfato de calcio. Por tanto, cuando la resistencia inicial disminuye, aumenta la segunda resistencia final, y su resistencia final será mantenida dentro del cuerpo. Los poros, orificios y cavidades se formarán gradualmente a medida que se degrada el sulfato, que actúa como espaciador, y el implante finalmente fraguado y endurecido de un material de una resistencia elevada que parecerá como un hueso normal.

Las dos reacciones en la composición según la invención pueden ser controladas incluyendo un acelerador o un ratardante. Usando partículas semillas, pueden ser acelerados los procedimientos.

Si se añade este acelerador, el hemihidrato de sulfato de calcio fraguará rápidamente, es decir, en 10 minutos. El dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas es un acelerador adecuado para esta reacción, siendo el tamaño de partículas menor que 1 mm. Se obtiene una reacción más eficaz si el dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas tiene un tamaño de partículas de menos de 150 \mum, preferentemente menos de 100 \mum y lo más preferentemente menos de 50 \mum. El dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas debe comprender entre 0,1 y 10% en peso, preferentemente entre 0,1 y 2% en peso del hemihidrato de sulfato de calcio que va a reaccionar con un líquido acuoso. El acelerador debe estar adaptado de forma que se obtenga un material fraguado en 15 minutos, preferentemente en 8 minutos, que tenga una resistencia umbral de aproximadamente 30 MPa en una situación clínica. Preferentemente, el dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas es dihidrato de \alpha-sulfato de calcio.

La segunda reacción de una fosfato de calcio a un cemento de fosfato de calcio fragua lentamente, pero puede ser controlada para fraguar en 18 h en forma de un material sustituto de mineral óseo con una resistencia de aproximadamente 30 MPa. Esto se puede realizar añadiendo cemento de fosfato de calcio en forma de partículas endurecido a la composición. El cemento de fosfato de calcio endurecido puede ser hidroxiapatita (HA), hidroxiapatita preferentemente precipitado (PHA), fosfato de tricalcio (TCP) o una mezcla de los mismos. Debe tener una relación Ca/P entre 1,5 y 2. El cemento de fosfato de calcio en forma de partículas debe tener un tamaño de partículas que sea menor que 20 \mum, preferentemente menor que 10 \mum y comprende entre 0,1 y 10%, preferentemente entre 0,5 y 5% en peso del fosfato de calcio que va a reaccionar con un líquido acuoso.

La reacción de fosfato de calcio a cemento de fosfato de calcio puede ser acelerada también por medio de una sal de fosfato, por ejemplo, hidrógeno-fosfato de disodio (NaHPO_{4}), que se disuelve en el líquido acuoso. En este caso, el acelerador debe estar presente en el líquido acuoso a concentraciones de 0,1-10% en peso, preferentemente

\hbox{1-5% en peso.}

Los dos tipos de acelerador para la reacción de fosfato de calcio a cemento de fosfato de calcio pueden ser usados separadamente o en combinación.

En la composición según la invención, el líquido acuoso puede ser agua destilada o una solución equilibrada de sales, como PBS, PBSS, GBSS, EBSS, HBSS o SBF.

La capacidad de inyección de la composición según la invención puede ser mejorada de varias formas. Se ha mostrado sorprendentemente que puede ser añadido un componente reductor del pH a la composición de la invención, con lo que es mejorada su capacidad de inyección. Este componente reductor del pH es, por ejemplo, ácido ascórbico o ácido cítrico. Estos ácidos son incluidos en el líquido esterilizado o el polvo esterilizado de la composición en cantidades de 0,1-5% en peso, preferentemente 0,5-2% en peso.

Otra forma de mejorar la capacidad de inyección de la composición es añadir un aceite biológicamente compatible. La concentración del aceite debe ser entre 0,1 y 5% en peso, preferentemente entre 0,5 y 2% en peso. Un aceite adecuado para ser usado en la composición de la invención es vitamina E. El aceite puede estar entremezclado con el polvo esterilizado o bien incluido en el líquido esterilizado de la composición.

Como se estableció anteriormente, la adición de una pequeña cantidad de dihidrato de sulfato de calcio ya reaccionado tuvo un efecto sobre el tiempo inyectable del sustituto de mineral óseo. Por tanto, sustituyendo parte del hemihidrato de sulfato de calcio no reaccionado con dihidrato de sulfato de calcio reaccionado, pudo ser mejorada la capacidad de inyección de la composición. Pudo ser sustituido hasta un 95% del hemihidrato. Preferentemente, un 50-90% del hemihidrato es sustituido con el dihidrato, lo más preferentemente 80-90%.

Con el fin de mejorar adicionalmente el material sustituto de mineral óseo obtenido con la composición de la invención, es posible además incluir sustancias adicionales, por ejemplo, factores de crecimiento, sustancias anti-cancerígenas, antioxidantes y/o antibióticos, etc. El cemento óseo que contiene antibióticos es ya conocido y se ha mostrado que la adición de antibióticos a hidroxiapatita sintética y hueso reticulado libera dichos antibióticos en una concentración suficiente para tratar infecciones óseas cuando dichas sustancias son administradas al hueso.

Debe estar disponible un sistema de mezcladura eficaz con el fin de preparar la composición según la invención. La mezcladura puede tener lugar en un sistema convencional de mezcladura de cemento y la composición es inyectada por medio de un sistema de suministro conveniente. El recipiente de mezcladura es preferentemente del tipo que puede absorber el componente acuoso en el componente en polvo (patente alemana 4409610). Este sistema Prepack® es un sistema de mezcladura cerrado para el suministro en combinación con componentes previamente envasados en una bolsa de hoja flexible. Naturalmente, pueden ser usados otros dispositivos de mezcladura, por ejemplo, dos bolsas blandas interconectadas que pueden ser adaptadas a un cilindro de suministro.

La formación de burbujas de aire en la composición, que puede interferir con la reacción de endurecimiento del hemihidrato de sulfato de calcio y dar lugar a una resistencia mecánica inicial disminuida del material implantado durante la cirugía, puede ser evitada mezclando la composición bajo condiciones de presión subatmosférica, por ejemplo, a vacío. Sin embargo, puede ser usada también una presión atmosférica. Preferentemente, el componente de polvo de la composición es esterilizado por medio de radiación antes de ser mezclado con el componente líquido esterilizado.

Ejemplos

La invención se describirá e ilustrará seguidamente de forma adicional haciendo referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, debe apreciarse que estos ejemplos no deben concebirse como limitativos de la invención en modo alguno.

Ejemplo comparativo 1

Como un ensayo testigo, se determinó que el tiempo inyectable y el tiempo de fraguado de hemihidrato de sulfato de calcio puro eran de más de 10 y 20 minutos, respectivamente.

Ejemplo comparativo 2

Como un segundo ensayo testigo, se determinó también que el tiempo inyectable y el tiempo de fraguado de una mezcla de hemihidrato de sulfato de calcio e hidroxiapatita eran de más de 10 y 20 minutos, respectivamente.

Ejemplo comparativo 3

El tiempo inyectable (IT) y el tiempo de fraguado (SI) fueron estudiados para la primera reacción de un hemihidrato de sulfato de calcio a dihidrato de sulfato de calcio en presencia de un aditivo pasivo. Fueron evaluadas veinte mezclas diferentes de hemihidrato de sulfato de calcio, hidroxiapatita (HA) y acelerador (Acc), que tenían diferentes relaciones de hidroxiapatita y acelerador, véase la Tabla 3. El tiempo de fragua se determinó mediante un ensayo mecánico. Se dejó caer una varilla metálica que tenía un peso de 23 g, un diámetro de 10 mm y una longitud de 35 mm desde una altura de 35 mm. Se registró el tiempo en que la varilla no dejó ninguna marca en la muestra como el tiempo de fragua.

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TABLA 3

Ensayo	CaSO_{4}	HA	HA	ACC	IT	SI
Nº	(g)	(g)	(%)	(%)	(min)	(min)
1	32	4	10	10	1,5	3,0
2	28	8	20	10	1,5	4,0
3	24	12	30	10	1,5	4,0
4	20	16	40	10	2,0	6,0
5	16	20	50	10	1,5	6,0
6	34	4	10	5	2,0	5,0
7	30	8	20	5	1,5	5,0
8	26	12	30	5	2,5	7,0
9	22	16	40	5	2,5	7,5
10	18	20	50	5	2,0	7,0
11	35	4	10	2,5	1,5	5,0
12	31	8	20	2,5	2,5	5,0
13	27	12	30	2,5	2,0	7,5
14	23	16	40	2,5	2,5	7,5
15	19	20	50	2,5	2,5	10,0
16	35,6	4	10	1	2,5	7,0
17	31,6	8	20	1	3,0	9,0
18	27,6	12	30	1	3,5	10,5
19	23,6	16	40	1	4,0	13,0
20	19,6	20	50	1	4,0	14,5

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Ejemplo 1

Se produjeron diferentes cementos inyectables bi-fásicos, que estaban basados en \alpha-fosfato de tricalcio y hemihidrato de \alpha-sulfato de calcio.

La resistencia mecánica de cada cemento producido se evaluó con tiempo a 10 horas, 24 horas, 3 días y 14 días después de mezclar el cemento con agua. La evaluación se realizó a los períodos de tiempo dados por medio de una muestra cilíndrica (d = 6 mm, h = 12 mm) que había sido sumergida en una solución salina fisiológica de 37ºC. Los resultados se muestran en la Tabla 4 siguiente.

TABLA 4

Cantidad de	Resistencia a la	Resistencia a la	Resistencia a la	Resistencia a la
\alpha-TCP	compresión 10 h	compresión 24 h	compresión 3 d	compresión 14 d
% P	(MPa)	\pmS.D.	(MPa)	\pmS.D.	(MPa)	\pmS.D.	(MPa)	\pmS.D.
0	11	3,63	7,64	1,41	12,99	2,66	9,66	3,2
20	1,01	0,39	1,69	0,49	3,99	0,35	5,36	0,33
40	0,68	0,25	5,08	1,66	8,82	1,2	9,82	1,86
60	3,58	1,02	5,1	0,91	15,73	5,24	14,13	1,42
80	5,31	1,03	10,72	0,69	21,8	3,41	23,92	3,06
100	6,24	1,48	22,37	6,34	37,99	4,74	33,98	10,37

Ejemplo 2

La resistencia a la compresión se ensayó adicionalmente con referencia a \alpha-TCP que contenía menos de 20% en peso de hemihidrato de sulfato de calcio (CSH). (Se obtuvo CSH de la empresa Bo Ehrlander AB, Gothemborg, Suecia).

Los dos polvos se mezclaron juntos mecánicamente durante 5 minutos. Seguidamente, se añadió el líquido al polvo a una relación de líquido a polvo (L/P) de 0,32 ml·g^{-1}. El líquido contenía 2,5% en peso de Na_{2}HPO_{4} como acelerador.

Seguidamente se rellenaron los moldes y se sumergieron en una solución salina (0,9%) a 37ºC durante 7 días. Los resultados se muestran en la Tabla 5 siguiente y en la Fig. 1.

Como se observa en la Fig. 1, la resistencia a la compresión aumentó enormemente cuando el contenido de \alpha-TCP sobrepasaba 80% en peso.

TABLA 5

Contenido de CSH	Resistencia a la compresión	Desviación típica	Nº de muestras ensayadas
(% p)	(MPa)	(MPa)
0	62,62	7,98	7
5	34,80	9,65	7
10	23,54	10,37	8
15	22,45	5,12	10

Ejemplo 3

Durante cada una de las dos reacciones de fraguado, se forman cristales cuando hemihidrato de sulfato de calcio y fosfato de calcio, respectivamente, reaccionan con agua en las reacciones de fraguado. Inicialmente, se crean los núcleos de cristales y seguidamente se forma la estructura final del cristal mediante crecimiento a partir de los núcleos. Añadiendo los cristales ya formados de material fraguado, ya está completada la etapa de nucleación del procedimiento de fraguado, que disminuirá el tiempo necesario para cristalizar el material y hacerlo duro. Los cristales crecerán directamente a partir de partículas añadidas de dihidrato de sulfato de calcio e hidroxiapatita, respectivamente. Por tanto, estas partículas añadidas de material fraguado actuarán como aceleradores en las reacciones de fraguado.

Cuanto más pequeño sea el tamaño de partículas de acelerador añadidas al material, más eficaz será el efector acelerador obtenido, porque los cristales crecerán a partir de la superficie de las partículas. Si las partículas de acelerador son pequeñas, entonces la superficie de las partículas será grande por unidad de peso.

Cuando se usa \alpha-CaSO_{4}·2H_{2}O como acelerador, será más eficaz que \beta-CaSO_{4}·2H_{2}O cuando se usa \alpha-CaSO_{4}·½H_{2}O como el componente principal del material. Esto podría explicarse por la diferencia de formas de los cristales entre las dos formas de sulfato de calcio. Como los cristales están creciendo directamente a partir de la superficie de las partículas del acelerador, la reacción se produce más rápidamente si los cristales de acelerador tienen exactamente la misma forma que los cristales que se están formando en el componente principal del material.

Ejemplo 4

Los efectos del contenido de dihidrato de sulfato de calcio sobre el tiempo de inyección se muestran en la Fig. 2. En este caso, la relación líquido/polvo (L/P) es 0,4 ml/g. El límite de tiempo de inyección se definió cuando la carga alcanzó N, que es comparable a la fuerza más elevada a mano a la que es posible la inyección.

Ejemplo 5

Los efectos del contenido de agua y la cantidad de dihidrato de sulfato de calcio sobre el tiempo de fraguado se muestran en la Fig. 3, en la que L/P es la relación líquido-polvo (ml/g). El tiempo de fraguado se midió usando agujas Gillmore según el patrón ASTM C266.

Ejemplo 6

En la composición según la invención, la forma del hemihidrato de sulfato de calcio es importante. El hemihidrato de \alpha-sulfato de calcio (\alpha-CaSO_{4}·½H_{2}O) es ventajoso usarlo debido a su resistencia mecánica. El \alpha-CaSO_{4}·½H_{2}O tiene una resistencia a la compresión de 40,4 MPa en comparación con 14 MPa de \beta-CaSO_{4}·½H_{2}O.

Ejemplo 7 Biodegradación del sulfato de calcio con sustituto óseo de hidroxiapatita in vitro e in vivo

Se investigó la velocidad de degradación de sulfato de calcio con hidroxiapatita al 40% en peso. El material se colocó en un fluido corporal simulado junto con bolsas musculares en ratas. Se investigaron la resistencia mecánica y el tamaño del bloque obtenido con el tiempo como un índice de biodegradación.

Ensayos mecánicos

Se realizaron ensayos de resistencia a la compresión usando un dispositivo de ensayos MTS and Instron 8511.20. Después de recolectar los materiales, las muestras se colocaron directamente entre platos auto-nivelados y se comprimieron a 1 mm min^{-1} hasta que fallaron a temperatura ambiente.

Mediciones del volumen

Después de recolectar el material, un calibrador midió el volumen del bloque de material.

Estudio in vitro

Se prepararon cementos de sulfato de calcio o sulfato de calcio con hidroxiapatita mezclando con agua destilada a una relación L/P de 0,25 ml/g. Después de mezcla el cemento fue inyectado en un molde de PFTE y se dejó fraguar. Las muestras tenían 4 mm de diámetro y 8 mm de longitud. Se colocaron seis muestras cilíndricas en un fluido corporal simulado, y el líquido se cambió cada día. Después de una semana las muestras se colocaron directamente entre platos auto-nivelados y se sometieron a ensayos de resistencia a la compresión hasta que fallaron a temperatura ambiente.

Estudio in vivo Preparación de materiales

Se mezcló hemihidrato de sulfato de calcio (CaSO_{4}·½H_{2}O) con polvo de hidroxiapatita al 40% en peso (Ca_{10}(PO_{4})_{6}
(OH)_{2}; HA). La mezcla de POP-HA se sinterizó y se inactivó con aire. Se añadió un acelerador (un sulfato de calcio) a 0,4% en peso respecto al POP-HA y el material de polvo seco se esterilizó por irradiación gamma.

Se preparó un cemento mezclando el polvo con agua destilada a una relación L/P de 0,25 ml/g. Se prepararon materiales que contenían sulfato de calcio o sulfato de calcio + hidroxiapatita. Después de mezclar, el cemento se inyectó en un molde de PFTE y se dejó fraguar. Las muestras eran cilíndricas con un diámetro de 4 mm y una altura de 8 mm. Una vez fraguadas, las muestras se insertan el bolsas musculares de ratas.

Animales

Se usaron ratas Sprague-Dawley que pesaban aproximadamente 200 g y se mantuvieron en instalaciones para animales durante 1 semana antes de ser usadas. A los animales se les alimentó con una dieta estándar de laboratorio. Todas las ratas fueron anestesiadas con inyecciones peritoneales de 0,5-0,6 ml de una solución que contenía 1 ml de pentobarbital (60 mg/ml), 2 ml de diazepam (5 mg/ml) y 1 ml de solución salina (0,15 M). Se insertaron los implantes en los músculos de las ratas. Se usaron nueve ratas para cada período estudiado. Las ratas fueron sacrificadas mediante una inyección peritoneal de una sobredosis de pentobarbital a las 1 ó 4 semanas después de la implantación.

Resultados

Después de una semana de incubación se registró la resistencia mecánica de las muestras cilíndricas colocadas en el fluido corporal simulado o bolsas musculares en ratas, respectivamente. La resistencia mecánica de los materiales había disminuido desde 35 MPa hasta aproximadamente 5 MPa tanto in vitro como in vivo. El volumen de bloque restante era de solamente 1/3 a 1/10 del volumen de bloque original (Tabla 5).

Después de 4 semanas de incubación, la resistencia mecánica de los materiales había desaparecido totalmente, y las varillas de sulfato de calcio se habían absorbido casi completamente. El sulfato de calcio con hidroxiapatita estaba todavía presente, pero totalmente deformado, y el material estaba rodeado de tejido blando normal. El tejido penetró también en los materiales. Además de ello, la masa de material restante era mayor que el bloque original implantado.

La Tabla 6 muestra el volumen de material de cilindro restante (media \pm SE) en músculos de rata después de una incubación de 1 ó 4 semanas. El volumen original del material de cilindro era de 100 mm^{3}. Se realizó un análisis estadístico usando el método ANOVA de una dirección y en ensayo T de Student. Todos los resultados obtenidos exhibían una elevada significación estadística.

TABLA 6

Material	1 semana incubación	4 semanas incubación
	Nº de muestras	Volumen (mm^{3})	Nº de muestras	Volumen (mm^{3})
PoP	9	31,7 \pm 3,1	9	1,9 \pm 1,5
PoP + HA	9	6,1 \pm 1,5	8	159,4 \pm 21,7
PoP + HA + Vitamina E	8	9,1 \pm 2,0	8	196,0 \pm 17,9

El material implantado que comprendía sulfato de calcio e hidroxiapatita se degradó rápidamente en una semana tanto en fluido corporal simulado como en ratas. La velocidad de degradación fue la misma en fluido corporal simulado o bolsas musculares, indicando que solamente es necesario un método con el fin de demostrar la velocidad de degradación.

En conclusión, los ensayos del material combinado de sulfato y fosfato exhiben biodegradación in vitro e in vivo así como endurecimiento de los dos componentes con buenos resultados con referencia a la capacidad de inyección y fraguado.

Claims

1. Una composición inyectable para un material sustituto de mineral óseo con la capacidad de ser endurecido en un fluido corporal in vivo hasta un implante de sustituto óseo bi-fásico que con el tiempo obtiene una estructura porosa para el crecimiento interno del hueso, composición que comprende un polvo seco mezclado con un líquido acuoso, en que dicho polvo seco comprende

un primer componente de la reacción de fraguado, que es un hemihidrato de sulfato de calcio con la capacidad de ser endurecido a un cemento de dihidrato de sulfato de calcio cuando reacciona con dicho líquido acuoso;

un segundo componente de la reacción de fraguado, que es un fosfato de calcio con la capacidad de ser endurecido a un cemento de fosfato de calcio cuando reacciona con dicho líquido acuoso; y

al menos un acelerador para la reacción de fraguado de dichos primer y/o segundo componentes de la reacción de fraguado con dicho líquido acuoso.

2. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho primer y/o dicho segundo componente de la reacción de fraguado está en forma de partículas con un tamaño de partículas de 1-100 \mum, preferentemente 1-10 \mum.

3. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho hemihidrato de sulfato de calcio es hemihidrato de \alpha-sulfato de calcio.

4. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque dicho primer componente de la reacción de fraguado comprende 2-80% en peso, preferentemente 10-30% en peso de dicho polvo seco.

5. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho segundo componente de la reacción de fraguado se selecciona entre el grupo que comprende fosfato de tricalcio (TCP), fosfato de tetracalcio (TTCP), fosfato de dicalcio anhidro, monohidrato de fosfato de monocalcio (MCPM), dihidrato de fosfato de dicalcio (DCPD) y fosfato de octacalcio (OCP).

6. Una composición según la reivindicación 5, caracterizada porque dicho fosfato de tricalcio es \alpha-fosfato de tricalcio.

7. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-2 ó 5-6, caracterizada porque dicho segundo componente de la reacción de fraguado comprende 10-98% en peso, preferentemente 70-90% en peso de dicho polvo seco.

8. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho al menos un acelerador para la reacción de dicho primer componente de la reacción de fraguado con dicho líquido acuoso es dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas.

9. Una composición según la reivindicación 8, caracterizada porque dicho dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas es dihidrato de \alpha-sulfato de calcio.

10. Una composición según la reivindicación 8 ó 9, caracterizada porque dicho dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas tiene un tamaño de partículas de menos de 1 mm.

11. Una composición según la reivindicación 10, caracterizada porque dicho dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas tiene un tamaño de partículas de menos de 150 \mum, preferentemente menos de 50 \mum.

12. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 8-11, caracterizada porque dicho dihidrato de sulfato de calcio en forma de partículas comprende entre 0,1 y 10% en peso, preferentemente entre 0,1 y 2% en peso de dicho primer componente de la reacción de fraguado.

13. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho al menos un acelerador para la reacción de dicho segundo componente de la reacción de fraguado con dicho líquido acuoso es cemento de fosfato de calcio en forma de partículas.

14. Una composición según la reivindicación 13, caracterizada porque dicho cemento de fosfato de calcio en forma de partículas tiene una relación Ca/P entre 1,5 y 2.

15. Una composición según la reivindicación 13 ó 14, caracterizada porque dicho cemento de fosfato de calcio en forma de partículas es hidroxiapatita (HA), fosfato de tricalcio (TCP) o una mezcla de los mismos.

16. Una composición según la reivindicación 15, caracterizada porque dicha hidroxiapatita es hidroxiapatita precipitada (PHA).

17. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13-16, caracterizada porque dicho cemento de fosfato de calcio en forma de partículas tiene un tamaño de partículas que es menor que 20 \mum, preferentemente menor que 10 \mum.

18. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 13-17, caracterizada porque dicho cemento de fosfato de calcio en forma de partículas comprende entre 0,1 y 10% en peso, preferentemente entre 0,5 y 5% en peso de dicho segundo componente de la reacción de fraguado.

19. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho líquido acuoso comprende agua destilada o una solución de sales equilibrada.

20. Una composición según la reivindicación 1 ó 19, caracterizada porque dicho al menos un acelerador para la reacción de dicho segundo componente con dicho líquido acuoso es disuelto en dicho líquido acuoso.

21. Una composición según la reivindicación 20, caracterizada porque dicho acelerador hidrógeno-fosfato de disodio (Na_{2}HPO_{4}).

22. Una composición según la reivindicación 20 ó 21, caracterizada porque dicho acelerador comprende 0,1-10% en peso, preferentemente 1-5% en peso de dicho líquido acuoso.

23. Una composición según la reivindicación 1 ó 19, caracterizada porque dicho líquido acuoso comprende entre 0,1 y 2 ml, preferentemente entre 0,5 y 1 ml por gramo de dicho polvo.

24. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizada porque hasta 95%, preferentemente entre 80 y 90% de dicho hemihidrato de sulfato de calcio es sustituido con dihidrato de sulfato de calcio endurecido con el fin de mejorar su capacidad de inyección.

25. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizada porque comprende adicionalmente un aceite biológicamente compatible con el fin de mejorar su capacidad de inyección.

26. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho aceite biológicamente compatible es vitamina E.

27. Una composición según la reivindicación 26 ó 27, caracterizada porque dicho aceite biológicamente compatible comprende entre 0,1 y 5% en peso, preferentemente entre 0,5 y 2% en peso.

28. Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizada porque comprende adicionalmente un componente reductor del pH con el fin de mejorar su capacidad de inyección.

29. Una composición según la reivindicación 28, caracterizada porque dicho componente reductor del pH es ácido ascórbico o ácido cítrico.

30. Una composición según la reivindicación 28 ó 29, caracterizada porque dicho componente reductor del pH comprende entre 0,1 y 5% en peso, preferentemente entre 0,5 y 2% en peso.

31. Una composición según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho polvo seco está esterilizado.

32. Una composición según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende adicionalmente sustancias biológicamente activas, como factores de crecimiento y/o sustancias anti-cancerígenas y/o antibióticos y/o antioxidantes.

33. Método para producir un material sustituto de mineral óseo inyectable, en el que una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-32 es mezclada en un sistema cerrado de mezcladura y suministro, preferentemente bajo condiciones de presión subatmosférica.