ES2204198T3 - Cemento hidraulico de brushita estabilizado con una sal de magnesio. - Google Patents
Cemento hidraulico de brushita estabilizado con una sal de magnesio.Info
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Abstract
Cemento de brushita para aplicaciones quirúrgicas constituido por un primer componente que incluye un fosfato de calcio básico y un segundo componente que incluye un fosfato ácido y un tercer componente constituido por agua así como un cuarto componente utilizado para estabilizar el producto final de la reacción de fraguado entre los componentes que comprende una fuente de magnesio caracterizado porque: A) la solubilidad de la fuente de magnesio es más pequeña que 100 g/ml y B) los componentes se eligen en una cantidad tal que: (i) el pH de la pasta de cemento durante el fraguado es inferior a 6, 5 y (ii) el producto final de la reacción de fraguado comprende dihidrato de fosfato dicálcico [CaHPO4.2H2O).
Description
Cemento hidráulico de brushita estabilizado con
una sal de magnesio.
La presente invención se refiere a un cemento
para aplicaciones quirúrgicas según la parte precaracterizante de la
reivindicación 1, un procedimiento de estabilización de un cemento
de brushita usado como materia de sustitución de hueso temporal,
según la parte caracterizante de la reivindicación 48 y la materia
de sustitución de hueso temporal obtenida por dicho procedimiento
según la reivindicación 49.
Un determinado número de estos cementos
hidráulicos, con base de fosfatos de calcio, destinados a utilizarse
en cirugía se conocen en la técnica anterior y siendo preparados a
partir de dos componentes (polvo/líquido) mezclándolos de manera
intra-activa y aplicándoles, en una consistencia
pastosa, al lugar apropiado donde se endurecen in situ. Los
inconvenientes de los cementos hidráulicos de la técnica anterior
con base de fosfatos de calcio son:
a) tiempos de fraguado cortos impracticables que
no permiten su utilización para procesos quirúrgicos elaborados;
b) una débil inyectabilidad, es decir, que la
pasta de cemento fresca tiene tendencia a taponar la aguja de
inyección y/o se descompone al contacto de los líquidos
fisiológicos, lo que impide su implantación mediante procesos de
cirugía invasiva mínima;
c) una débil compacidad, es decir, que los
cementos hidráulicos usuales necesitan cantidades muy grandes de
agua de mezcla con el fin de hacerlos inyectables o para conferirles
un tiempo de fraguado apropiado, que conduce a una muy pequeña
resistencia a la rotura después del endurecimiento y
d) una resorción demasiado rápida, es decir, que
el cemento se resorbe más rápidamente que la tasa de crecimiento
ósea, lo que conduce a un intervalo no óseo entre el hueso y el
cemento, lo que es perjudicial para las propiedades mecánicas del
cemento.
En la patente
US-A-4880610 de CONSTANTZ, se
describe un procedimiento de fabricación de una composición mineral
de fosfato de calcio in situ mediante la combinación de
cristales de ácido fosfórico exentos de agua con una fuente de
calcio que conduce a una hidroxiapatita. Resulta evidente que la
utilización de ácido fosfórico al 100% en la pieza donde se opera y
la aplicación de una pasta que contiene ácido fosfórico al 100% en
el cuerpo humano deben considerarse como no siendo un proceso ideal
sino que necesita una mejora.
En la patente
US-A-5129905 de CONSTANTZ - con el
fin de reducir al mínimo el problema, se han sustituido los
cristales de ácido fosfórico por monohidrato de fosfato monocálcico
(MCPM) o fosfato monocálcico (MCP). Sin embargo, el objetivo era de
nuevo obtener una materia de hidroxiapatita, que tiene un largo
período de resorción. Un largo período de resorción no es propicio
para la velocidad del remodelado óseo. El inconveniente de una
resorción prolongada es que el hueso tratado mediante cemento
permanecerá, durante un tiempo prolongado, en una situación
biomecánica anormal, que puede crear problemas postoperatorios
secundarios. Además, el cemento no resorbido puede también romperse
en trozos o fragmentos después de una carga mecánica prolongada, lo
que aumenta la probabilidad de complicaciones postoperatorias, por
ejemplo reacciones inflamatorias asépticas. La velocidad de
resorción del cemento ideal debe estar también lo más próxima
posible a la velocidad espontánea de la nueva formación ósea, lo que
corresponde a los órdenes de magnitud de 20 micrómetros por día. Una
velocidad de resorción demasiado rápida tampoco es deseable. Algunos
estudios realizados con yeso de París y cemento de fosfato de calcio
han demostrado que la velocidad de resorción es más rápida que la
velocidad de crecimiento óseo, lo que conduce a un intervalo entre
el hueso y el cemento. Esto es evidentemente desventajoso en cuanto
a la estabilidad mecánica del lugar defectuoso.
A partir de la patente
US-A-5 605 713 de BOLTONG, se conoce
una composición de fosfato de calcio que puede contener (entre otros
componentes) \beta-TCP, MCPM, agua y sales de
magnesio. Sin embargo, la invención está limitada a valores del pH
en el intervalo de 6,5 a 8,0, intervalo en el cual no se precipita
la brushita. Un pH inferior a 6,5, ventajosamente por debajo de 4,
es necesario para obtener brushita. En el margen del pH de 6,5 a
8,0, el fosfato octocálcico y la hidroxiapatita son las fases
precipitadas. Sin embargo, estas fases son bastante menos solubles
que la brushita con pH neutro y conducen así a velocidades de
resorción demasiado lentas.
A partir de la solicitud de patente
PCT/EP98/06330, se conoce una composición de fosfato de calcio que
contiene brushita (dihidrato de fosfato dicálcico;
CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O) como producto final de la reacción de
fraguado. Sin embargo, este cemento tiene una velocidad de resorción
demasiado rápida in vivo, que conduce a inestabilidades
mecánicas y reacciones inflamatorias.
La invención tiene por objeto reivindicado
resolver los problemas anteriormente descritos. La presente
invención prevé un cemento para aplicaciones quirúrgicas según la
reivindicación 1, un procedimiento de producción de una materia de
sustitución del hueso temporal según la reivindicación 48 y una
materia de sustitución de hueso temporal según la reivindicación
49.
Las diferentes características de novedad que
caracterizan la invención son precisadas, en particular, en las
reivindicaciones adjuntas a la parte que constituye la presente
memoria descriptiva. Para la mejor comprensión de la invención, sus
ventajas operativas y objetos concretos alcanzados por medio de su
utilización, se hará referencia a los ejemplos que siguen en los
cuales se ilustran, en detalle, formas de realización ventajosas de
la invención.
El primer componente del cemento, según la
invención, comprende un fosfato de calcio básico, ventajosamente
fosfato \beta-tricálcico
[\beta-Ca_{3}(PO_{4})_{2};
\beta-TCP], fosfato
\alpha-tricálcico
[\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2};
\alpha-TCP], fosfato tetracálcico
[Ca_{4}(PO_{4})
\hbox{ _{2} O;} TetCP],
oxiapatita [Ca_{10}(PO_{4})_{6}O; OXA],
hidroxiapatita [Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH; HA] o
hidroxiapatita deficitaria en calcio
[Ca_{10-x}(HPO_{4})_{x}(PO_{4})_{6-x}(OH)_{2-x};
CDHA] bajo la forma de polvo. También puede ser una mezcla de dos o
tres de los últimos compuestos. El \beta-TCP es el
compuesto preferido. El segundo componente del cemento, según la
invención, comprende un fosfato de calcio ácido, ventajosamente
monohidrato de fosfato monocálcico
[Ca(H_{2}\hbox{PO _{4} ) _{2} }\cdotH_{2}O;
MCPM], fosfato monocálcico
[Ca(H_{2}PO_{4})_{2}; MCP] o ácido fosfórico
[H_{3}PO_{4}] bajo la forma de polvo. Puede ser también una
mezcla de dos o tres de los últimos compuestos. El MCPM es el
compuesto preferido.
El tercer componente del cemento, según la
invención, comprende agua.
El cuarto componente del cemento, según la
invención, comprende una fuente de magnesio utilizada para
estabilizar el producto final de la reacción de fraguado.
La reacción de fraguado está caracterizada por
varias reacciones parciales: una disolución del primer componente,
una disolución del segundo componente y una precipitación del
producto final de la reacción de fraguado, es decir, la brushita
(dihidrato de fosfato dicálcico; CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O). En
condiciones normales, la reacción de disolución del segundo
componente es mucho más rápida que la del primer componente. Como el
segundo componente es ácido, la pasta de cemento alcanza valores de
pH de 2 a 4 en función de la composición y de la distribución de los
tamaños de partículas del cemento. Cuando el segundo componente está
completamente disuelto, la disolución progresiva del primer
componente, que es básico, provoca una elevación del valor del pH de
la pasta de cemento. Sin embargo, el pH del cemento según la
invención, al final de la reacción de fraguado, se sitúa siempre en
el margen de 2 a 6. Es también en este margen en el que la brushita
se precipita de manera preferente. A los valores de pH más elevados
(6 y mayores), no se precipita la brushita: el fosfato octocálcico y
la hidroxiapatita con las fases precipitantes. Sin embargo, estas
fases son mucho menos solubles que la brushita con pH neutro y por
lo tanto, deberían conducir a velocidades de resorción demasiado
lentas.
La distribución de tamaños particulares y el área
superficial específica media de los componentes sólidos tiene una
gran influencia sobre las propiedades
físico-químicas del cemento, en particular el tiempo
de fraguado, las propiedades mecánicas y la aplicabilidad. En
términos generales, los polvos con un área superficial concreta
elevada conducen a tiempos de fraguado cortos, propiedades mecánicas
elevadas y una buena aplicabilidad. Sin embargo, esta regla ya no es
válida cuando los polvos son aglomerados. Una gran cantidad de
líquido de mezcla se necesita para mojar los polvos, lo que da lugar
a propiedades mecánicas débiles. Por consiguiente, los polvos deben
ventajosamente ser desaglomerados.
Una buena aplicabilidad depende mucho de la
aplicación. En determinados casos, una pasta más bien líquida es
deseable (refuerzo de hueso osteoporoso). En otros casos, una pasta
muy espesa puede ser más adecuada, por ejemplo, para una cirugía
plástica. Un polvo con un pequeño tamaño de partícula media presenta
solamente una gama muy estrecha en la cual una pasta puede formarse
con agua: la pasta es sólida y descomponible o bien, muy líquida. De
una manera general, se prefiere una pasta espesa, porque la pasta es
más fácilmente aplicable y permanece estable en contacto con los
fluidos corporales. Es por ello por lo que se elige normalmente una
pasta que contenga polvos con un gran tamaño de partícula media. Una
gama típica para el tamaño de partícula media de los polvos es de
0,1 a 100 micrómetros.
La solubilidad de los diferentes componentes
sólidos tiene una gran influencia sobre el tiempo de fraguado del
cemento. Si el primer componente es muy soluble, la reacción de
fraguado es rápida. Si el primer componente es débilmente soluble,
la reacción de fraguado tiende a ser lenta. Por ejemplo, la
utilización del polvo de \alpha-TCP o de TetCP muy
soluble, como primer componente, conduce a tiempos de fraguado muy
cortos. La utilización del polvo de \beta-TCP más
bien soluble, como primer componente, conduce a tiempos de fraguado
cortos. Por último, la utilización del polvo de HA, de CDHA o de
OXA, más bien insoluble, conduce a largos tiempos de fraguado. Por
ello, con el fin de obtener un tiempo de fraguado del orden de
magnitud de 5 a 20 minutos, es deseable utilizar un polvo de
\beta-
\hbox{TCP} con una pequeña área superficial
específica, un polvo de CDHA o de HA con una gran área superficial
específica. Suponiendo que los polvos sean desaglomerados, una gama
típica para el tamaño de la partícula media de los polvos es de 0,1
a 1 micrómetro para el polvo de CDHA, OXA o HA, de 1 a 10
micrómetros para el polvo de \beta-TCP y de 5 a
100 micrómetros para el polvo de \alpha-TCP o de
TetCP.
A pesar de la utilización de grandes partículas
de \alpha-TCP, TetCP y/o
\beta-TCP, el tiempo de fraguado de un cemento que
contenga \alpha-TCP, TetCP y/o
\beta-TCP, como primer componente, es normalmente
demasiado corto. El tiempo de fraguado del cemento, según la
presente invención, tal como se mide a 25ºC, debe ser ventajosamente
de por lo menos 1 minuto, típicamente menos de 2 minutos y
ventajosamente, menos de 5 minutos. Es así como se utiliza
normalmente un regulador de velocidad de fraguado. Se elige entre el
grupo constituido por el pirofosfato de sodio, el pirofosfato de
potasio, el acetato de sodio, el acetato de potasio, el citrato de
sodio, el citrato de potasio, el fosfocitrato de sodio, el
fosfocitrato de potasio, el sulfato de sodio, el sulfato de potasio,
el hemihidrato de sulfato de calcio, el pirofosfato de sodio, el
dihidrógeno pirofosfato de sodio, el sulfato de magnesio y los
bifosfonatos de sodio y potasio. El regulador de velocidad de
fraguado puede añadirse previamente disuelto en el tercer componente
o bajo la forma de un sólido (polvo). Sin embargo, en este último
caso, el regulador de velocidad de fraguado debe ser muy soluble, de
tal manera que el sólido se disuelva casi instantáneamente al
contacto con el agua. El pirofosfato de sodio y el sulfato de sodio
son normalmente los reguladores de velocidad de fraguado preferidos.
Si se utiliza el HA, el OXA o el CDHA como primer componente, el
tiempo de fraguado es normalmente demasiado largo. El tiempo de
fraguado puede disminuirse añadiendo reguladores de velocidad de
fraguado apropiados. Reguladores de velocidad de fraguado eficaces
son compuestos que contienen iones de ortofosfato como las sales de
ortofosfatos de sodio, magnesio o potasio o el ácido fosfático.
El tercer componente que comprende agua puede
comprender también ácido fosfórico (OPA) y/o ácido sulfúrico (SA),
que de nuevo tiene la función de un regulador de velocidad de
fraguado y conduce también a una microestructura mejorada de los
cristales de brushita finales.
Para controlar la velocidad de resorción del
cemento, se pueden añadir gránulos que tengan un diámetro medio que
sea más grande que el diámetro medio del primer componente
precitado. Ello conduce a una estructura de conglomerado de cemento
finalmente endurecido, siendo los gránulos incorporados en la matriz
de brushita formada por el proceso de fraguado. El diámetro de
partícula medio de estos últimos gránulos debe ser al menos 2 veces
mayor, ventajosamente por lo menos 10 veces mayor comparativamente
con el diámetro medio de las partículas del primer componente. El
diámetro de partícula medio de estos gránulos debe situarse en el
margen de 50 a 2000 micrómetros. En una realización ventajosa, debe
situarse en el margen de 100 a 500 micrómetros, y más ventajosamente
en el margen de 200 a 350 micrómetros. Los gránulos pueden
componerse de fosfatos de calcio, por ejemplo,
\alpha-TCP, TetCP, OXA,
\beta-TCP, HA, CDHA, fosfato de calcio bifásico
(BCP ), yeso, biovidrio y polímeros, por ejemplo, láctidos,
polisacáridos, colágeno o proteínas. La composición ventajosa para
estos gránulos es el \beta-TCP. La ventaja de
utilizar gránulos es la degradación diferencial de tal cemento. La
matriz de cemento es degradada más rápidamente o más lentamente que
los gránulos residuales. Ello es de especial interés para la
aplicación en el campo de la osteoporosis o para una reconstrucción
del surco maxilar, donde es deseable un gránulo que se degrada más
lentamente, por ejemplo, hecho de hidroxiapatita o de BCP. La
utilización de un gránulo rápidamente resorbible (por ejemplo, yeso)
puede permitir la obtención de una estructura de cemento macroporoso
después de un corto tiempo de implantación.
El volumen V_{L} del tercer componente debe
ventajosamente ser igual o superior al volumen V_{T} =
(W_{MCPA} x 0,615 + W_{MCPM} x 0,5 + W_{OPA} x 1,102 +
W_{SA} x 1,101) ml/g del segundo componente, donde W_{MCPA},
W_{MCPM}, W_{OPA} y W_{SA} son los pesos respectivamente de
MCP, MCPM, ácido fosfórico y ácido sulfúrico. El volumen V_{L} se
sitúa normalmente en el margen de 0,5 x V_{T} \leq V_{L}
\leq 10 x V_{T}, ventajosamente en el margen de 1,2 x V_{T}
\leq V_{L} \leq 2,5 x V_{T}. La cantidad de líquido de
mezcla (tercer componente) tiene una gran influencia sobre las
propiedades físico-químicas del cemento, en
particular el tiempo de fraguado y las propiedades mecánicas. El
tiempo de fraguado y la porosidad del cemento aumentan con un
incremento de V_{L}. Como las propiedades mecánicas son
disminuidas por una elevación de la porosidad, un valor óptimo para
V_{L} puede elegirse habida cuenta del tiempo de fraguado y de las
propiedades mecánicas.
Para optimizar la compatibilidad del cemento
in vivo, el cemento debe contener un exceso de componentes
básicos, es decir un exceso del primer componente comparativamente
con el segundo componente. Dicho en otros términos, la relación
molar Ca/P del cemento debe ser superior o igual a 1,0. La relación
molar Ca/P puede escribirse de la manera siguiente [suponiendo que
x = 1 en CDHA
[Ca_{10-x}(HPO_{4})_{x}(PO_{4})_{6-X}(OH)_{2-x})]:
relación Ca/P = (W_{MCP}/236 + W_{MCPM}/252 + 3 x W_{TCP}/310
+ 4 x W_{TetCP}/366 + 10 x W_{OXA}/986 + 5 x W_{HA}/502 + 9 x
W_{CDHA}/948)/(2 x W_{MCP}/236 + 2 x W_{MCPM}/252 + 2
W_{TCP}/310 + 2 x W_{TetTCP}/366 + 6 x W_{OXA}/986 + 3 x
W_{HA}/502 + 6 x W_{CDHA}/948 + W_{OHA}/98) donde W_{MCP},
W_{MCPM}, W_{TCP}, W_{HA}, W_{CDHA} y W_{OHA} son,
respectivamente, los pesos de MCP, MCPM, \alpha- o
\beta-TCP, TetCP, OXA, HA, CDHA y ácido fosfórico.
La relación molar Ca/P preferida se sitúa dentro de la gama de 1,00
a 1,67, más ventajosamente en la gama de 1,05 a 1,30.
Uno de los cuatro componentes puede comprender
también un polímero biodegradable para controlar la consistencia de
la pasta de cemento resultante de una mezcla de los dos componentes
y su cohesión en los líquidos fisiológicos. Existen dos objetivos al
controlar la resistencia del cemento: (i) elevando la viscosidad del
líquido de mezcla, la pasta se hace menos sensible al prensado bajo
filtro (sin separación de la mezcla durante la inyección) y (ii) al
elevar la viscosidad del líquido de mezcla, la viscosidad de la
pasta de cemento se eleva también y dicha pasta no se descompone
cuando se coloca en una solución acuosa.
El polímero biodegradable puede elegirse entre el
grupo constituido por el ácido hialurónico, las sales de
hialuronato, el dextrano, los alginatos, la
hidroxipropilmetil-celulosa, el citosan, la goma de
xantano, la azarosa, los polietilenglicoles (PEG), los
polihidroxi-etilenmetacrilatos (HEMA), las proteínas
sintéticas y naturales y el colágeno.
El cemento puede comprender también sustancias
farmacéutica o fisiológicamente activas, ventajosamente elegidas
dentro del grupo de los antibióticos, medicamentos
anti-inflamatorios, medicamentos anticancerosos,
péptidos y proteínas como los factores de crecimiento. El
antibiótico es ventajosamente una gentamicina o un gel de
gentamicina, típicamente del sulfato de gentamicina. Otras sales de
gentamicina pueden utilizarse en tanto que su solubilidad se sitúe
dentro de la gama de 100 a 2.500 mg/l.
El antibiótico se elige en el grupo de los
aminoglicósidos, de las vancomicinas, de las gentamicinas o de sus
sales, ventajosamente el sulfato de gentamicina o el crobefato de
gentamicina.
Los cementos según la invención pueden utilizarse
como sustitutos óseos en cirugía dentaria y maxilofacial
(reconstrucción del surco alveolar, rellenado del alveolo dentario)
para aplicaciones ortopédicas (reparación de fracturas óseas,
añadidos óseos) y para una distribución de medicamentos local
(antibióticos, medicamentos anti-inflamatorios y
anticancerosos).
El tercer componente del cemento puede comprender
también un líquido hidrófobo que puede ser lubricante o agente
porógeno. En este último caso, la mezcla de cemento se agita
mecánicamente hasta la obtención de una emulsión. También puede
inyectarse la pasta. Después del fraguado, el líquido hidrófobo es
retenido en la matriz de cemento, formando así poros. La emulsión
puede estabilizarse por medio de un emulsificante. El líquido
hidrófobo y el emulsificante deben ser ventajosamente elegidos para
un implante in vivo. Compuestos elegibles son todos los
productos naturales.
La mezcla puede contener una fuente de iones de
estroncio elegidos dentro del grupo que incluye
Sr(C_{2}H_{3}O_{2})
\hbox{ _{2} ,}
Sr(C_{2}H_{2}O_{2})_{2}\cdot0,5H_{2}O,
SrCO_{3}, SrCl_{2}, SrCl_{2}\cdot2H_{2}O,
SrCl_{2}\cdot6H_{2}O, SrC_{3}H_{7}O_{6}P,
Sr(OH)_{2},
Sr(OH)_{2}\cdot8H_{2}O,
Sr(C_{3}H_{5}O_{3})\hbox{ _{2} }
\cdot3H_{2}O, SrC_{2}O_{4}\cdotH_{2}O, SrHPO_{4},
Sr(HSO_{4})_{2}, SrSO_{4},
SrC_{4}H_{4}O_{6}\cdot4H_{2}O. El área específica del primer
componente se sitúa dentro de la gama de 0,01 a 10 m^{2}/g,
ventajosamente de 0,1 a 2 m^{2}/g.
El cuarto componente del cemento se toma en el
grupo constituido por MgO, MgO_{2}, Mg(OH)_{2},
MgHPO_{4}, MgHPO_{4}
\cdot3H_{2}O, MgHPO_{4}\cdot7H_{2}O, Mg_{3}(PO_{4})_{2}, Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot4H_{2}O, Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot8H_{2}O, Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot22H_{2}O, MgCO_{3}, MgCO_{3}\cdot3H_{2}O, MgCO_{3}\cdot5H_{2}O, 3MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, Mg(C_{3}H_{5}O_{3})_{2}\cdot3H_{2}O, MgC_{2}O_{4}\cdot2H_{2}O, MgC_{4}H_{4}
O_{6})_{2}\cdot4H_{2}O, MgCO_{3}\cdotCaCO_{3}, Mg_{2}P_{2}O_{7}, Mg(C_{12}H_{23}O_{2})_{2}\cdot2H_{2}O, Mg(C_{14}H_{27}O_{2})_{2}, Mg(C_{18}H_{33}O_{2})_{2} y Mg(C_{18}H_{35}O_{2})_{2}. La cantidad del cuarto componente debe situarse dentro de la gama de 0,001 al 60% en peso/peso, (más concretamente dentro de la gama de 1 al 20% en peso/peso) y más ventajosamente en la gama de 2 al 5% en peso/peso. La sal de magnesio no debe ser demasiado soluble para impedir una liberación rápida de los iones Mg del sitio del implante. La solubilidad en el agua debe ventajosamente ser inferior a 10 g/l y más ventajosamente, inferior a 1 g/l.
\cdot3H_{2}O, MgHPO_{4}\cdot7H_{2}O, Mg_{3}(PO_{4})_{2}, Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot4H_{2}O, Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot8H_{2}O, Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot22H_{2}O, MgCO_{3}, MgCO_{3}\cdot3H_{2}O, MgCO_{3}\cdot5H_{2}O, 3MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, Mg(C_{3}H_{5}O_{3})_{2}\cdot3H_{2}O, MgC_{2}O_{4}\cdot2H_{2}O, MgC_{4}H_{4}
O_{6})_{2}\cdot4H_{2}O, MgCO_{3}\cdotCaCO_{3}, Mg_{2}P_{2}O_{7}, Mg(C_{12}H_{23}O_{2})_{2}\cdot2H_{2}O, Mg(C_{14}H_{27}O_{2})_{2}, Mg(C_{18}H_{33}O_{2})_{2} y Mg(C_{18}H_{35}O_{2})_{2}. La cantidad del cuarto componente debe situarse dentro de la gama de 0,001 al 60% en peso/peso, (más concretamente dentro de la gama de 1 al 20% en peso/peso) y más ventajosamente en la gama de 2 al 5% en peso/peso. La sal de magnesio no debe ser demasiado soluble para impedir una liberación rápida de los iones Mg del sitio del implante. La solubilidad en el agua debe ventajosamente ser inferior a 10 g/l y más ventajosamente, inferior a 1 g/l.
A continuación se describen cinco ejemplos
específicos de producción de las materias de sustitución de huesos
temporales según la invención.
Se prepararon muestras con diferentes
composiciones de cemento. La composición de cemento era: 1,33 g de
\beta-TCP (diámetro de partícula medio en volumen:
1,1 micrómetros); 0,67 g de MCPM, 25 mg de
Na_{2}H_{2}P{2}O_{7}, 1 g de gránulos de TCP (400 a 500
micrómetros de diámetro) y (x) mg de Na_{2}SO_{4}. El líquido
de mezcla consistía en 1 g de una solución acuosa de ácido
hialurónico (viscosidad: 200 mPa\cdots). Se repitió tres veces el
ensayo. Se prepararon las muestras de la forma siguiente: (i) mezcla
durante 30 segundos de los polvos con la solución, (ii) introducción
de la pasta en la punta de una jeringa de cemento, (iii) medida del
tiempo de fraguado, (iv) expulsión de la muestra desde la jeringa,
(v) envejecimiento en 2 ml de agua desionizada durante 24 horas y
(vi) secado. Para medir el pH, una muestra de cada composición se
colocó en 10 ml de agua desionizada y el pH fue medido a intervalos
periódicos. La resistencia a la tracción de las muestras fue
determinada por medio del así denominado ensayo de tracción
Brasileño. La composición cristalina de las muestras fue determinada
mediante difracción de rayos X (XRD). Los resultados han demostrado
que el tiempo de fraguado aumentaba sensiblemente a una
concentración en sulfato de 0,1M: de 3 minutos a 15 minutos. Es
interesante observar que el tiempo de fraguado era un poco más largo
con los iones de magnesio que con los iones de sodio
(aproximadamente 1 minuto más largo por encima de una concentración
de 0,15M). Las propiedades mecánicas no fueron sensiblemente
modificadas por la adición de sulfato de sodio o de magnesio. Sin
embargo, una concentración en sulfato superior a 0,1M ha conducido a
microestructuras más finas. El producto final de la reacción era la
brushita.
Se prepararon muestras de cemento según un modelo
factorial de 2^{3} experiencias con 4 repeticiones. Los factores
eran: (A) una fuente de sulfato ( Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4});
(B) una cantidad de sulfato (20 ó 50 mg) y (C) una cantidad de
Ca_{2}P_{2}O_{7} (0/150 mg). La composición de cemento
consistía en: 1,33 g de \beta-TCP (diámetro de
partícula medio en volumen: 1,1 micrómetros), 0,67 g de MCPM, 25 mg
de Na_{2}H_{2}P_{2}O_{7}, 1 g de gránulos de TCP (400 a 500
micrómetros de diámetro), 20 ó 50 mg de Na_{2}SO_{4} o
MgSO_{4} y 0 ó 150 mg de Ca_{2}P_{2}O_{7}. El líquido de
mezcla consistía en 1 g de una solución acuosa de ácido hialurónico
(viscosidad: 200 mPa\cdots). Las muestras se prepararon y
analizaron según se explicó en el primer Ejemplo. Los resultados
demuestran que el tiempo de fraguado del cemento fue notablemente
aumentado sustituyendo el sulfato de sodio por sulfato de magnesio y
disminuyó sensiblemente cuando se le añadió Ca_{2}P_{2}O_{7}
a la pasta de cemento. Este último efecto se debe al hecho de que
aumentó el valor de la relación polvo/líquido. La cantidad de iones
de sulfato no desempeñó un papel importante en la concentración
elegida: el tiempo de fraguado resultó ligeramente aumentado al ser
mayor la cantidad de sulfato. Este resultado es, en realidad,
similar al que fue observado en el primer Ejemplo. La resistencia a
la tracción del cemento disminuyó cuando se sustituyó el
Na_{2}SO_{4} por MgSO_{4} y cuando se añadió al cemento
Ca_{2}P_{2}O_{7} o más sulfato. La microestructura de cemento
era más fina con 50 mg de sal de sulfato que con solamente 20
mg.
Se prepararon muestras de cemento mezclando
durante 60 segundos con una espátula el polvo de cemento con el
líquido de mezcla. A continuación, fue vertida la pasta en una
jeringa y se inyectó la pasta con la jeringa en una defectuosidad
cilíndrica (diámetro de 8 mm) hecha en el fémur/húmero proximal o
distal de un cordero. Se probaron ocho composiciones por oveja según
el modelo factorial de experiencia: (A) una fuente de sulfato
(Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4}); (B) MgHPO_{4}\cdot3H_{2}O
(0/150 mg) y (C) una cantidad de Ca_{2}P_{2}O_{7} (0/150 mg).
La composición de cemento consistía en: 5,33 g de
\beta-TCP (diámetro de partícula medio en volumen:
1,1 micrómetros), 2,66 g de MCPM, 100 mg de
Na_{2}H_{2}P_{2}O_{7}, 4 g de gránulos de TCP (400 a 500
micrómetros de diámetro), 100 mg de Na_{2}SO_{4} MgSO_{4}, 0 ó
600 mg de MgHPO_{4}\cdot3H_{2}O y 0 ó 600 mg de
Ca_{2}P_{2}O_{7}. El líquido de mezcla consistía en 4 ml de
una solución acuosa de ácido hialurónico (viscosidad: 200
mPa\cdots). Dos ovejas fueron operadas. La primera oveja fue
sacrificada transcurridas 3 semanas. La segunda transcurridas 6
semanas. Los resultados han demostrado que todas las muestras que no
contenían MgHPO_{4}\cdot3H_{2}O se descompusieron con más
rapidez que las otras. Además, después de una implantación de tres
semanas, las muestras que no contenían MgHPO_{4}\cdot3H_{2}O
habían provocado una fuerte reacción inflamatoria y una desaparición
parcial del hueso situado alrededor del implante. Se encontró tejido
fibroso entre el implante y el hueso. En conclusión, resulta de lo
anterior que la presencia de una sal poco soluble como el
MgHPO_{4}\cdot3H_{2}O es necesaria para mejorar el
comportamiento in vivo del cemento de brushita.
Se prepararon muestras de cemento mezclando
durante 60 segundos con una espátula el polvo de cemento con el
líquido de mezcla. A continuación, se vertió la pasta dentro de una
jeringa y se inyectó la pasta con la jeringa en una defectuosidad
cilíndrica (diámetro de 8 mm) hecha en el fémur/húmero proximal o
distal de una oveja. Tres composiciones y un testigo (agujero
vacío) fueron probados por oveja. La primera composición era un
producto comercial, Norian® SRS, que contiene como producto final
una carbonatoapatita débilmente cristalizada. La segunda
composición: 0,96 g de \beta-TCP (diámetro de
partícula medio en volumen: 1,1 micrómetros), 1,92 g de MCPM, 80 mg
de Na_{2}H_{2}P_{2}O_{7}, 6,72 g de gránulos de TCP (125 a
1000 micrómetros de diámetro), 100 mg de Na_{2}SO_{4}, 600 g de
CaSO_{4}\cdot1/2H_{2}O y 600 mg de Ca_{2}P_{2}O_{7}. El
líquido de mezcla consistía en 4 ml de una solución acuosa de ácido
hialurónico (viscosidad: 200 mPa\cdots). La tercera composición de
cemento consistía en: 5,33 g de HA (diámetro de partícula medio en
volumen: 0,08 micrómetros), 2,66 g de MCPM, 20 mg de
Na_{2}H_{2}P_{2}O_{7}, 4 g de gránulos de TCP (125 a 1000
micrómetros de diámetro), 100 mg de Na_{2}SO_{4} y 600 mg de
Mg_{2}P_{2}O_{7}. El líquido de mezcla consistía en 6 ml de
una solución acuosa de xantano (viscosidad: 100 mPa\cdots). Dos
ovejas fueron operadas. La primera oveja fue sacrificada
transcurridas 3 semanas. La segunda transcurridas 6 semanas. El
cemento Norian® SRS se comportó como una materia inerte. No pudo
observarse ninguna resorción transcurridas 6 semanas desde la
implantación. El segundo cemento ha provocado una fuerte reacción
inflamatoria y una osteolisis transcurridas 3 semanas. Tejido
fibroso estaba presente entre el cemento y el hueso. Transcurridas 6
semanas, la situación era similar a la de después de 3 semanas, lo
que hace suponer que solamente la primera reacción provocada por la
presencia del cemento era nociva para el hueso de la oveja. El
tercer cemento no provocó ninguna reacción inflamatoria moderada y
no pudo observarse ninguna osteolisis. Transcurridas 6 semanas, un
20% del tercer cemento fue resorbido y se sustituyó por hueso nuevo.
Se produjo una aposición directa de hueso nuevo sobre el tercer
cemento.
Se prepararon muestras de cemento de conformidad
con la composición siguiente: 1,2 de HA (diámetro de partícula medio
en volumen: 2 micrómetros), 0,6 g de MCPM, 1 g de gránulos de HA
(200 a 300 micrómetros de diámetro) y 0 a 0,1 g de sulfato de
gentamicina (polvo). La solución de mezcla (1,2 ml) consistía en una
solución acuosa de Na_{2}HPO_{4} 0,1M que contiene 0.5% en peso
de goma de xantano. Se preparó el cemento según el plan siguiente:
(i) mezcla íntima de los diferentes polvos con líquido de mezcla
durante 45 segundos; (ii) introducción de la pasta en la punta de
una jeringa; (iii) medida del tiempo de fraguado; (iv) expulsión de
la muestra de la jeringa; (v) envejecimiento en 2 ml de agua
desionizada durante 24 horas y (vi) secado. En algunos casos, las
muestras no se envejecieron y secaron sino se colocaron en 250 ml de
PBS 7,4 y la cantidad de gentamicina liberada por la muestra de
cemento fue medida en función del tiempo. El tiempo de fraguado
resultó influido por la presencia del sulfato de gentamicina: la
adición de más de 300 mg de sulfato de gentamicina elevó el tiempo
de fraguado en un factor 2 (4 a 8 minutos). Las propiedades
mecánicas fueron también mejoradas mediante la adición de sulfato de
gentamicina: entre 400 y 500 mg de sulfato de gentamicina, la
resistencia a la tracción aumentó de 3,2 a 5,8 MPa. Las experiencias
de liberación han demostrado que la gentamicina fue liberada según
una reacción de primer orden de la matriz de cemento. Pequeñas
cantidades de gentamicina fueron también liberadas transcurridos 5
días.
Claims (49)
1. Cemento de brushita para aplicaciones
quirúrgicas constituido por un primer componente que incluye un
fosfato de calcio básico y un segundo componente que incluye un
fosfato ácido y un tercer componente constituido por agua así como
un cuarto componente utilizado para estabilizar el producto final de
la reacción de fraguado entre los componentes que comprende una
fuente de magnesio caracterizado porque:
A) la solubilidad de la fuente de magnesio es más
pequeña que 100 g/ml y
B) los componentes se eligen en una cantidad tal
que:
(i) el pH de la pasta de cemento durante el
fraguado es inferior a 6,5 y
(ii) el producto final de la reacción de fraguado
comprende dihidrato de fosfato dicálcico
[CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O).
2. Cemento según la reivindicación 1,
caracterizado porque el primer componente comprende fosfato
\beta-tricálcico
[\beta-Ca_{3}(PO_{4})_{2}].
3. Cemento según una u otra de las
reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque el primer
componente comprende fosfato \alpha-tricálcico
[\alpha-Ca_{3}(PO_{4})_{2}].
4. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el primer
componente comprende fosfato tetracálcico
[Ca_{4}(PO_{4})_{2}].
5. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el primer
componente comprende la oxiapatita
[Ca_{10}(PO_{4})_{6}O].
6. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el primer
componente comprende hidroxiapatita
[Ca_{5}(PO_{4})_{3}OH].
7. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el primer
componente comprende hidroxiapatita deficitaria en calcio
[Ca_{10-x}(HPO_{4})_{x}(PO_{4})_{6-x}(OH)_{2-x}].
8. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el segundo
componente comprende monohidrato de fosfato monocálcico
Ca[(H_{2}PO_{4})_{2}\cdotH_{2}O].
9. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el segundo
componente comprende fosfato monocálcico
Ca(H_{2}PO_{4})_{2}.
10. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el cuarto
componente está presente en una cantidad del 0,001 al 60% en
peso/peso.
11. Cemento según la reivindicación 10,
caracterizado porque el cuarto componente está presente en
una cantidad del 1 al 20% en peso/peso.
12 Cemento según la reivindicación 11
caracterizado porque el cuarto componente está presente en
una cantidad del 2 al 5% en peso/peso.
13. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque el cuarto
componente (fuente de magnesio) se toma en el grupo constituido por
MgO, MgO_{2}, Mg(OH)_{2}, MgHPO_{4},
MgHPO_{4}\cdot3H_{2}O, MgHPO_{4}\cdot7H_{2}O,
Mg_{3}(PO_{4})_{2},
Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot4H_{2}O,
Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot8H_{2}O,
Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot22H_{2}O, MgCO_{3},
MgCO_{3}\cdot3H_{2}O, MgCO_{3}
\cdot5H_{2}O, 3MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, Mg(C_{3}H_{5}O_{3})_{2}\cdot3H_{2}O, MgC_{2}O_{4}\cdot2H_{2}O, MgC_{4}H_{4}O_{6})_{2}\cdot4H_{2}O, MgCO_{3}\cdotCaCO_{3}, Mg_{2}P_{2}O_{7}, Mg(C_{12}H_{23}O_{2})_{2}\cdot2H_{2}O, Mg(C_{14}H_{27}O_{2})_{2}, Mg(C_{18}H_{33}O_{2})_{2} y Mg(C_{18}H_{35}O_{2})_{2}.
\cdot5H_{2}O, 3MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, MgCO_{3}\cdotMg(OH)_{2}\cdot3H_{2}O, Mg(C_{3}H_{5}O_{3})_{2}\cdot3H_{2}O, MgC_{2}O_{4}\cdot2H_{2}O, MgC_{4}H_{4}O_{6})_{2}\cdot4H_{2}O, MgCO_{3}\cdotCaCO_{3}, Mg_{2}P_{2}O_{7}, Mg(C_{12}H_{23}O_{2})_{2}\cdot2H_{2}O, Mg(C_{14}H_{27}O_{2})_{2}, Mg(C_{18}H_{33}O_{2})_{2} y Mg(C_{18}H_{35}O_{2})_{2}.
14. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el cuarto
componente (fuente de magnesio) se toma dentro del grupo constituido
por MgHPO_{4}, MgHPO_{4}\cdot3H_{2}O,
MgHPO_{4}\cdot7H_{2}O, Mg_{3}(PO_{4})_{2},
Mg_{3}(PO_{4})_{2}\cdot4H_{2}O, MgCO_{3},
MgCO_{3}\cdotCaCO_{3},
15. Mezcla según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque el tercer
componente del cemento comprende ácido sulfúrico [H_{2}SO_{4}],
ácido fosfórico [H_{2}PO_{4}] o una mezcla de ambos.
16. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque la pasta de
cemento comprende un aditivo para regular el tiempo de fraguado del
cemento.
17. Mezcla según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque el regulador
del tiempo de fraguado se toma dentro del grupo constituido por el
pirofosfato de sodio, el pirofosfato de potasio, el acetato de
sodio, el acetato de potasio, el citrato de sodio, el citrato de
potasio, el fosfocitrato de sodio, el fosfocitrato de potasio, el
sulfato de sodio, el sulfato de potasio, el hemihidrato de sulfato
de calcio, el pirofosfato de sodio, el dihidrógeno pirofosfato de
sodio, el sulfato de magnesio y los bifosfonatos de sodio y de
potasio.
18. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque el regulador
del tiempo de fraguado se toma dentro del grupo constituido por el
ortofosfato de sodio y el ortofosfato de potasio.
19. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque el tercer
componente del cemento comprende un aditivo para controlar la
reología del cemento.
20. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque el aditivo
utilizado para controlar la reología del cemento se toma en el grupo
constituido por los derivados de polisacárido, ventajosamente el
ácido hialurónico, las sales de hialuronato, dextrano, los
alginatos, la hidroxipropilmetil-celulosa, el
citosan y la goma de xantano.
21. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, caracterizado porque el aditivo
utilizado para controlar la reología del cemento es el ácido
hialurónico y/o las sales de hialuronato.
22. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 21, caracterizado porque el tiempo de
fraguado de la pasta de cemento a 25ºC está comprendido entre 1 y 20
minutos.
23. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 22, caracterizado porque el tiempo de
fraguado de la pasta de cemento a 25ºC está comprendido entre 2 y 15
minutos.
24. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 23, caracterizado porque el tiempo de
fraguado de la pasta de cemento a 25ºC está comprendido entre 5 y 12
minutos.
25. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24, caracterizado porque el volumen VL
del tercer componente se sitúa dentro de la gama de 0,5 VT \leq VL
\leq 10 VT, donde VT es el volumen de polvo de la pasta de
cemento.
26. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 25, caracterizado porque el volumen VL
del tercer componente se sitúa dentro de la gama de 1,2 VT \leq VL
\leq 2,5 VT, donde VT es el volumen de polvo de la pasta de
cemento.
27. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 26, caracterizado porque el cemento
puede comprender también gránulos cuyo diámetro es al menos dos
veces y ventajosamente, al menos diez veces mayor que el diámetro
medio del polvo precitado del primer componente.
28. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque los gránulos
tienen un diámetro medio que varía desde 100 \mum a 500
\mum.
29. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque los gránulos
tienen un diámetro medio que varía desde 200 \mum a 350
\mum.
30. Cemento según una u otra de las
reivindicaciones 28 ó 29, caracterizado porque los gránulos
están hechos de fosfato de calcio, de yeso, de polímero o de
biovidrio.
31. Cemento según una u otra de las
reivindicaciones 28 ó 29, caracterizado porque los gránulos
están hechos de fosfato de calcio y de yeso.
32. Cemento según una u otra de las
reivindicaciones 28 ó 29, caracterizado porque los gránulos
están hechos de \beta-TCP.
33. Cemento según una u otra de las
reivindicaciones 1 a 32, caracterizado porque la pasta de
cemento se endurece con una relación molar Ca/P comprendida entre
1,00 y 1,67.
34. Cemento según una u otra de las
reivindicaciones 1 a 33, caracterizado porque la pasta de
cemento se endurece con una relación molar Ca/P comprendida entre
1,05 y 1,30.
35. Cemento según una u otra de las
reivindicaciones 1 a 34, caracterizado porque la mezcla
comprende sustancias farmacéutica o fisiológicamente activas,
ventajosamente de antibióticos, medicamentos
anti-inflamatorios, medicamentos anticancerosos,
péptidos y/o proteínas como los factores de crecimiento.
36. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 35, caracterizado porque el cemento
comprende un líquido hidrófobo.
37. Cemento según la reivindicación 36,
caracterizado porque el cemento comprende un
emulsificante.
38. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 37, caracterizado porque la mezcla ha de
inyectarse en una defectuosidad de un animal o de un ser humano y
tomados in vivo.
39. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque la mezcla
comprende una fuente de iones de estroncio.
40. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 39, caracterizado porque la mezcla
comprende una fuente de iones de estroncio tomados dentro del grupo
constituido por Sr(C_{2}H_{3}O_{2})_{2},
Sr(C_{2}H_{2}O_{2})_{2}\cdot0,5H_{2}O,
SrCO_{3}, SrCl_{2}, SrCl_{2}\cdot2H_{2}O,
SrCl_{2}\cdot6H_{2}O, SrC_{3}H_{7}O_{6}P,
Sr(OH)_{2},
Sr(OH)_{2}\cdot8H_{2}O,
Sr(C_{3}H_{5}O_{3})_{2}\cdot3H_{2}O,
SrC_{2}O_{4}\cdotH_{2}O, SrHPO_{4},
Sr(HSO_{4})_{2}, SrSO_{4},
SrC_{4}H_{4}O_{6}\cdot4H_{2}O.
41. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 40, caracterizado porque el área
superficial específica del primer componente se sitúa dentro de la
gama de 0,01 a 10 m^{2}/g.
42. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 41, caracterizado porque el área
superficial específica del primer componente se sitúa dentro de la
gama de 0,1 a 2 m^{2}/g.
43. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 42, caracterizado porque la solubilidad
a 25ºC en el agua del cuarto componente es inferior a 10 g/l.
44. Cemento según la reivindicación 43,
caracterizado porque la solubilidad a 25ºC en el agua del
cuarto componente es inferior a 1 g/l.
45. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 44, caracterizado porque el cemento
contiene un compuesto radio-opacificante.
46. Cemento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 45, caracterizado porque el valor del pH
medible de la pasta de cemento, durante el fraguado, es inferior a
6,0.
47. Cemento según la reivindicación 46,
caracterizado porque el valor del pH medible de la pasta de
cemento, durante el fraguado, es inferior a 5,0.
48. Procedimiento de producción de una matriz de
brushita CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O (DCPD) como materia de
sustitución de hueso temporal, caracterizado porque los
cuatro componentes precitados según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 47 están mezclados juntos y dejados
endurecer.
49. Materia de sustitución de hueso temporal
obtenible por el procedimiento según la reivindicación 48,
caracterizada porque comprende la brushita
CaHPO_{4}\cdot2H_{2}O (DCPD).
50. Materia de sustitución de hueso temporal
según la reivindicación 49, caracterizada porque comprende
una sal de magnesio incorporada en la matriz de brushita
precitada.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| PCT/CH1999/000595 WO2001041824A1 (en) | 1999-12-09 | 1999-12-09 | Brushite hydraulic cement stabilized with a magnesium salt |
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