KR20020064926A

KR20020064926A - 마그네슘염으로 안정화된 브러샤이트 수경성 시멘트

Info

Publication number: KR20020064926A
Application number: KR1020027007307A
Authority: KR
Inventors: 보너마르크; 산드로 메터
Original assignee: 닥터.에이치.씨. 로버트 마티즈 스티프텅; 스트라테크 메디칼 아게
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 1999-12-09
Publication date: 2002-08-10
Also published as: JP2003516190A; CN1378464A; MXPA02004591A; ATE245456T1; CA2391947C; DE69909850D1; AU1372100A; DE69909850T2; CN101347635A; AR026450A1; EP1235599A1; US6733582B1; CN101347635B; PT1235599E; BR9917570A; ES2204198T3; AU766371B2; WO2001041824A1; DK1235599T3; JP5383961B2

Abstract

본 발명에 따르면, 수술용 브러샤이트 시멘트는 염기성 칼슘 포스페이트를 함유한 제1 성분과, 산성 포스페이트를 함유한 제2 성분과, 물을 함유한 제3 성분과, 이들 성분 사이의 경화 반응의 최종 생성물을 안정화시키는 데 사용되는 마그네슘 공급원을 함유한 제4 성분을 포함한다. 마그네슘 공급원의 용해도는 100g/L 미만이다. 성분들은 (ⅰ) 경화 중의 시멘트 페이스트의 pH가 6.0 미만이고 (ⅱ) 경화 반응의 최종 생성물이 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트 [CaHPO₄·2H₂O]를 포함하도록 하는 양으로 선택된다.

Description

마그네슘염으로 안정화된 브러샤이트 수경성 시멘트{BRUSHITE HYDRAULIC CEMENT STABILIZED WITH A MAGNESIUM SALT}

수술에 사용되는 다수의 이러한 칼슘 포스페이트계 수경성 시멘트는 당업계에 공지되어 있다. 이들은 2개의 성분(분말/액체)으로부터 마련되는데, 이는 수술 중에 이들을 혼합하여 이들이 소정 위치(in situ)에서 경화될 적절한 부위에 반죽 정도의 농도(pasteous consistency)로 이들을 인가함으로써 이루어진다. 종래 기술의 칼슘 포스페이트계 수경성 시멘트의 단점은 다음과 같다. 즉, a) 비실용적인 짧은 경화 시간(impractical short setting time), 즉 이는 복잡한 수술 절차에 사용되지 못하게 한다; b) 열악한 주입성(poor injectability), 즉 새로운 시멘트 페이스트는 주사 바늘을 폐쇄시키거나 생리적 액체와 접촉되어 분해되는 경향이 있는데, 이는 최소 침습 수술 절차(minimal invasive surgery procedure)에 의한 주입(implantation)을 방해한다; c) 낮은 컴패서티(low compacity), 즉 기존의 수경성 시멘트는 이들을 주입 가능하게 하거나 이들에게 편리한 경화 시간을 제공하기 위해 상당량의 혼합수(mixing water)를 필요로 하는데, 이로부터 경화 후의 매우 낮은 극한 기계 강도(very low ultimate mechanical strength)가 나타난다; d) 너무 빠른 재흡수(too fast resorption), 즉 시멘트는 골 성장 속도보다 빠르게 재흡수되는데, 이로부터 시멘트의 기계적 성질에 불리한 골과 시멘트 사이의 골이 없는 간극(non-osseous gap)이 나타난다.

콘스탄츠의 미국 특허 공개 제4880610호에는 무수 인산 결정(water-free phosphoric acid crystal)을 히드록시아파타이트(수산화인회석)와 결합시킴으로써 소정 위치의 칼슘 포스페이트 미네랄 조성물을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 수술실에서의 100% 인산의 사용과 인체에서의 100% 인산을 함유한 페이스트의 인가는 개선을 요하는 이상적이지 못한 절차로 간주되어야 한다는 것은 명백하다.

콘스탄츠의 미국 특허 공개 제5129905호에서는 상기 문제점을 감소시키기 위해 인산 결정이 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트(MCPM) 또는 모노칼슘 포스페이트(MCP)에 의해 대체된다. 그러나, 그 목적은 긴 재흡수 기간을 갖는 히드록시아파타이트 재료를 다시 얻는 것이었다. 긴 재흡수 기간은 골 재형성(bone remodelling)의 속도에 적절하지 못하다. 장기간의 재흡수의 단점은 시멘트에 의해 처리된 골이 비정상적인 생체 역학적 상태(abnormal biomechanical situation)로 장기간 동안 남아 2차적인 수술 후유증(post-operational problem)을 유발시킬 수도 있다는 점이다. 또한, 재흡수되지 않은 시멘트는 장기간의 역학적 부하 인가 후에 파편 또는 조각으로 쪼개질 수도 있는데, 이는 수술 후의합병증(complication) 즉 살균 처리될 염증성 반응(aseptic inflammatory reaction)의 가능성을 증가시킨다. 이상적인 시멘트의 재흡수 속도는 하루에 약 20㎛인 자연적인 새로운 골 형성 속도와 가능하면 근접하게 조화되어야 한다. 너무 빠른 재흡수 속도도 바람직하지 못하다. 소석고(plaster of Paris) 및 칼슘 포스페이트 시멘트로 수행된 어떤 연구는 재흡수 속도가 골 성장 속도보다 빨라서 골과 시멘트 사이의 간극을 유도한다는 것을 보여주었다. 이는 결함 부위의 역학적 안정성에 분명히 해롭다.

볼통의 미국 특허 공개 제5605713호로부터, 특히 β-TCP, MCPM, 물 및 마그네슘염을 함유할 수도 있는 칼슘 포스페이트 조성물이 공지되어 있다. 그러나, 상기 발명은 브러샤이트가 침전되지 못하는 6.5 내지 8.0 범위의 pH 수치로 제한된다. 6.5 미만의 pH, 바람직하게는 4 미만의 pH가 브러샤이트를 얻는 데 필요하다. 6.5 내지 8.0 범위의 pH에서, 옥토칼슘 포스페이트 및 히드록시아파타이트가 침전상이 된다. 그러나, 이들 상은 중성 pH에서 브러샤이트보다 용해도가 훨씬 낮아 너무 느린 재흡수 속도를 유도한다.

국제 특허 출원 제PCT/EP98/06330호로부터, 경화 반응의 최종 생성물로서 브러샤이트(디칼슘 포스페이트 디하이드레이트; CaHPO₄·2H₂O)를 함유한 칼슘 포스페이트 조성물이 공지되어 있다. 그러나, 이 시멘트는 생체 내에서(in vivo) 너무 빠른 재흡수 속도를 가져서 역학적 불안정 및 염증성 반응을 유도한다.

본 발명은 청구항 1의 전제부에 따른 수술용 시멘트와, 청구항 48의 전제부에 따른 임시 골 대체 재료(bone replacement material)로서 사용되는 브러샤이트 시멘트를 안정화시키는 방법과, 청구항 47에 따른 방법에 의해 얻어진 임시 골 대체 재료에 관한 것이다.

청구의 범위에 청구된 본 발명은 상기 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 청구항 1에 한정된 바와 같은 수술용 시멘트와, 청구항 48에 한정된 바와 같은 임시 골 대체 재료를 제조하는 방법과, 청구항 49에 한정된 바와 같은 임시 골 대체 재료를 제공한다.

본 발명의 특징을 한정하는 신규성을 갖는 다양한 특징 요소는 상기 개시 내용의 형성 부분에 부가된 청구의 범위에 구체적으로 지적되어 있다. 본 발명의 운영상 장점과 본 발명의 사용에 의해 달성되는 특정 목적의 양호한 이해를 위해, 양호한 실시예가 상세하게 설명되어 있는 다음의 예에 대한 참조가 이루어져야 한다.

본 발명에 따른 시멘트의 제1 성분은 염기성 칼슘 포스페이트, 바람직하게는 β-트라이칼슘 포스페이트 [β-Ca₃(PO₄)₂; β-TCP], α-트라이칼슘 포스페이트 [α-Ca₃(PO₄)₂; α-TCP], 테트라칼슘 포스페이트 [Ca₄(PO₄)₂O; TetCP], 옥시아파타이트 [Ca₁₀(PO₄)₆O; OXA], 히드록시아파타이트 [Ca₅(PO₄)₃OH; HA] 또는 칼슘 결손 히드록시아파타이트 [Ca_10-x(HPO₄)_x(PO₄)_6-x(OH)_2-x; CDHA] 분말을 함유한다. 또한, 후자 화합물들의 2개 또는 3개의 혼합물일 수도 있다. β-TCP가 양호한 화합물이다. 본 발명에 따른 시멘트의 제2 성분은 산성 포스페이트, 바람직하게는 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트 Ca[(H₂PO₄)₂·H₂O; MCPM], 모노칼슘 포스페이트 [Ca(H₂PO₄)₂; MCP] 또는 인산 [H₃PO₄] 분말을 함유한다. 또한, 후자 화합물들의 2개 또는 3개의 혼합물일 수도 있다. MCMP가 양호한 화합물이다.

본 발명에 따른 시멘트의 제3 성분은 물을 함유한다.

본 발명에 따른 시멘트의 제4 성분은 경화 반응의 최종 생성물을 안정화시키는 데 사용되는 마그네슘 공급원을 함유한다.

경화 반응은 여러 개의 부분 반응 구체적으로 제1 성분의 용해, 제2 성분의 용해, 경화 반응의 최종 생성물 즉 브러샤이트(디칼슘 포스페이트 디하이드레이트; CaHPO₄·2H₂O)의 석출에 의해 특징화된다. 통상적으로, 제2 성분의 용해 반응은 제1 성분의 용해 반응보다 훨씬 빠르다. 제2 성분이 산성이므로, 시멘트 페이스트는 시멘트 조성 및 입자 크기 분포에 따라 2 내지 4의 pH 수치에 도달한다. 제2 성분이 완전히 용해될 때, 염기성인 제1 성분의 용해 진행은 시멘트 페이스트의 pH 수치의 증가를 일으킨다. 그러나, 경화 반응의 말기에서의 본 발명에 따른 시멘트의 pH는 항상 2 내지 6의 범위에 있다. 또한, 브러샤이트가 우선적으로 석출되는 것도 이 범위에 있다. 높은 pH 수치(6 이상)에서, 브러샤이트는 석출되지 않는다. 즉, 옥토칼슘 포스페이트 및 히드록시아파타이트가 침전상이 된다. 그러나, 이들 상은 중성 pH에서 브러샤이트보다 용해도가 훨씬 낮아 너무 느린 재흡수 속도를 유도한다.

고체 성분의 입자 크기 분포 및 평균 비표면적은 시멘트의 물리 화학적 성질 특히 경화 시간, 기계적 성질 및 작업성에 큰 영향을 준다. 일반적으로 말하면, 높은 비표면적을 갖는 분말은 짧은 경화 시간, 높은 기계적 성질, 양호한 작업성을 유도한다. 그러나, 이러한 법칙은 분말이 응집될 때에 더 이상 유효하지 못하다. 즉, 대량의 혼합 액체가 분말에 물을 제공하는 데 필요하여 열악한 기계적 성질을 유도한다. 따라서, 분말은 바람직하게는 분리되어야 한다.

양호한 작업성은 적용 분야에 따라 크게 좌우된다. 어떤 경우에는 오히려 액체 페이스트가 양호하다(다공성 골의 보강). 다른 경우에는 매우 두꺼운 페이스트가 가장 적절하다(예컨대, 성형 수술). 작은 평균 입자 크기를 갖는 분말은 페이스트가 물과 함께 형성될 수 있는 매우 작은 범위를 갖는다. 즉, 페이스트는 견고하고 파괴 가능하거나 매우 유동성이 있다. 일반적으로, 두꺼운 페이스트가 양호한데, 이는 페이스트가 보다 용이하게 작업 가능하고 체액과 접촉될 때에 안정하게 유지되기 때문이다. 따라서, 큰 평균 입자 크기를 갖는 분말을 함유한 페이스트가 통상적으로 선택된다. 분말의 평균 입자 크기에 대한 전형적인 범위는 0.1 내지 100 ㎛이다.

상이한 고체 성분의 용해도는 시멘트 경화 시간에 큰 영향을 준다. 제1 성분이 용해성이 매우 높으면, 경화 반응은 빠르다. 제1 성분이 용해성이 부족하면, 경화 반응은 느려지는 경향이 있다. 예컨대, 제1 성분으로서 용해성이 매우 높은 α-TCP 또는 TetCP 분말의 사용은 짧은 경화 시간을 유도한다. 마지막으로, 오히려 불용성인 HA, CDHA 또는 OXA 분말의 사용은 긴 경화 시간을 유도한다. 따라서, 5 내지 20분 정도의 경화 시간을 얻기 위해, 작은 비표면적을 갖는 β-TCP 분말과, 큰 비표면적을 갖는 CDHA 또는 HA 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 분말이 분리되어 있는 것으로 가정하면, 분말의 평균 입자 크기에 대한 전형적인 범위는 CDHA, OXA 또는 HA 분말에 대해 0.1 내지 1 ㎛이고, β-TCP 분말에 대해서는 1 내지 10 ㎛이며, α-TCP 또는 TetCP 분말에 대해서는 5 내지 100 ㎛이다.

큰 α-TCP, TetCP 또는 β-TCP 입자의 사용에도 불구하고, 제1 성분으로서α-TCP, TetCP 또는 β-TCP를 함유한 시멘트의 경화 시간은 통상적으로 너무 짧다. 25℃에서 측정된 바와 같은 본 발명에 따른 시멘트의 경화 시간은 바람직하게는 적어도 1분, 전형적으로는 적어도 2분, 바람직하게는 적어도 5분이어야 한다. 따라서, 경화 속도 제어제가 통상적으로 사용된다. 이는 소듐 피로포스페이트, 포타슘 피로포스페이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트, 소듐 포스포시트레이트, 포타슘 포스포시트레이트, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 칼슘 설페이트 헤미하이드레이트, 소듐 피로포스페이트, 소듐 디히드로젠 피로포스페이트, 마그네슘 설페이트 및 소듐 또는 포타슘 비포스포네이트의 그룹으로부터 선택된다. 경화 속도 제어제는 제3 성분에서 미리 용해되거나 고체(분말)로서 첨가될 수 있다. 그러나, 후자의 경우에, 경화 속도 제어제는 고체가 물과 접촉될 때에 자연적으로 거의 용해되도록 용해성이 매우 높아야 한다. 소듐 피로포스페이트 및 소듐 설페이트가 통상적으로 양호한 경화 속도 제어제이다. HA, OXA 또는 CDHA가 제1 성분으로서 사용되면, 경화 시간은 통상적으로 너무 길다. 경화 시간은 적절한 경화 속도 제어제를 첨가함으로써 감소될 수 있다. 효율적인 경화 속도 제어제는 소듐, 마그네슘 또는 포타슘 오르소포스페이트염 등의 오르소포스페이트 이온; 또는 인산을 함유한 화합물이다.

물을 함유한 제3 성분은 인산(OPA) 및/또는 황산(SA)을 추가로 함유하는데, 이는 경화 속도 제어제의 기능을 다시 수행하고 최종 브러샤이트 결정의 개선된 미세 조직을 유도하기도 한다.

시멘트의 재흡수 속도를 제어하기 위해, 제1 성분의 평균 직경보다 큰 평균직경을 갖는 입자가 첨가될 수 있다. 이는 최종적으로 경화된 시멘트의 응집 조직을 유도하여, 입자는 경화 과정에 의해 형성된 브러샤이트 매트릭스 내에 매립된다. 후자 입자의 평균 입자 직경은 제1 성분의 입자의 평균 직경에 비해 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 10배이어야 한다. 상기 입자의 평균 입자 직경은 50 내지 2000 ㎛의 범위에 있어야 한다. 바람직하게는 100 내지 500 ㎛, 보다 바람직하게는 200 내지 350 ㎛의 범위에 있어야 한다. 입자는 α-TCP, TetCP, OXA, β-TCP, HA, CDHA, 2상 칼슘 포스페이트(BCP), 석고, 바이오글라스 등의 칼슘 포스페이트; 락티드, 다당류, 콜라겐, 단백질 등의 폴리머를 포함할 수도 있다. 이들 입자를 위한 양호한 조성물은 β-TCP이다. 입자를 사용하는 장점은 이러한 시멘트의 차별적인 분해(differential degradation)이다. 시멘트의 매트릭스는 잔류 입자보다 빠르거나 느리게 분해된다. 이는 특히 골다공증 분야(osteoporous field) 또는 턱의 릿지 복원을 위해 특히 유용하다. 여기에서는 예컨대 히드록시아파타이트 또는 BCP로 제조된 느린 분해 입자가 바람직하다. 빠르게 재흡수 가능한 입자(예컨대, 석고)의 사용은 짧은 이식 시간 후에 매크로다공성(macroporous) 시멘트 조직의 획득을 가능하게 할 수도 있다.

제3 성분의 체적(V_L)은 바람직하게는 제2 성분의 체적 [V_T=(W_MCPA×0.615+W_MCPM×0.5+W_OPA×1.102+W_SA×1.101) ㎖/g] 이상이어야 한다. 여기에서, W_MCPA, W_MCPM, W_OPA및 W_SA는 각각 MCP, MCPM, 인산 및 황산의 중량이다. 체적(V_L)은 전형적으로 0.5×V_T≤V_L≤10×V_T의 범위에,바람직하게는 1.2×V_T≤V_L≤2.5×V_T의 범위에 있다.혼합액(제3 성분)의 양은 시멘트의 물리 화학적 성질 특히 경화 시간 및 기계적 성질에 강력한 영향을 준다. 경화 시간 및 시멘트 다공성은 V_L의 증가에 따라 증가한다. 기계적 성질이 다공성의 증가에 의해 감소되므로, V_L에 대한 최적화가 경화 시간 및 기계적 성질에 대해 선택될 수 있다.

생체 내에서의 시멘트 호환성을 최적화하기 위해, 시멘트는 과량의 염기성 성분 즉 제2 성분에 비해 과량의 제1 성분을 함유하여야 한다. 바꿔 말하면, 시멘트의 Ca:P 몰비는 1.0 이상이어야 한다. Ca:P 몰비는 [CDHA(Ca_10-x(HPO₄)_x(PO₄)_6-x(OH)_2-x)에서, x=1이라고 가정하면] 다음과 같이 쓰여진다. 즉, Ca:P 비=(W_MCP/236+W_MCPM/252+3×W_TCP/310+4×W_TetCP/366+10×W_OXA/986+5×W_HA/502+9×W_CDHA/948)/(2×W_MCP/236+2×W_MCPM/252+2×W_TCP/310+2×W_TetCP/366+6×W_OXA/986+3×W_HA/502+6×W_CDHA/948+W_OHA/98). 여기에서, W_MCP, W_MCPM, W_TCP, W_HA, W_CDHA및 W_OHA는 각각 MCP, MCPM, α 또는 β-TCP, TetCP, OXA, HA, CDHA 및 인산의 중량이다. 양호한 Ca:P 몰비는 1.00 내지 1.67의 범위, 바람직하게는 1.05 내지 1.30의 범위에 있다.

4 성분 중 하나는 2 성분의 혼합으로부터의 시멘트 페이스트의 농도를 제어하는 생분해성 폴리머를 추가로 함유할 수도 있다. 시멘트 농도를 제어하는 데에는 2개의 목적이 있다. 즉, (ⅰ) 혼합액의 점도를 증가시킴으로써, 페이스트는 압착 여과(filter-pressing)에 덜 민감해진다(주입 중에 혼합 분리가 없음); (ⅱ) 혼합액의 점도를 증가시킴으로써, 시멘트 페이스트의 점도는 증가되고, 시멘트 페이스트는 수용액 내로 놓일 때에 분해되지 않는다.

생분해성 폴리머는 히알루론산, 히알루로네이트염, 덱스트란, 알기네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 키토산, 잔탄 검, 아가로스, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리히드록시에틸렌메타크릴레이트(HEMA), 합성 및 천연 단백질 또는 콜라겐의 그룹으로부터 선택될 수도 있다.

시멘트는 약리적 또는 생리적 활성 물질, 바람직하게는 항생제; 항염증제; 항암제; 펩티드; 및 성장 인자 등의 단백질의 그룹으로부터 선택된 것을 추가로 함유할 수도 있다. 항생제는 바람직하게는 겐타마이신 또는 겐타마이신염, 전형적으로는 겐타마이신 설페이트이다. 다른 겐타마이신염은 그 용해도가 100 내지 2500㎎/ℓ의 범위에 있다면 사용될 수 있다.

항생제는 아미노글리코사이드, 반코마이신, 겐타마이신 또는 이들의 염, 바람직하게는 겐타마이신 설페이트 또는 겐타마이신 크로베팻(crobefat)의 그룹으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 시멘트는 정형 외과 분야(orthopaedic application)[골절 치료(bone fracture repair), 골 증식(bone augmentation)]을 위해 그리고 국부적 약물 분배(항생제, 항염증제 및 항암제)를 위해 치과 수술과 턱 및 얼굴 수술(dental and maxillofacial surgery)[치조제 복원(alveolar ridge reconstruction), 치조와 충전(dental socket filling)]에서 골 대체물로서 사용될 수도 있다.

시멘트의 제3 성분은 윤활제 또는 기공 형성제 중 하나로서 작용할 수 있는 소수성 액체를 추가로 함유할 수도 있다. 후자의 경우에, 시멘트 혼합물은유상액(emulsion)이 얻어질 때까지 기계적으로 교반된다. 다음에, 페이스트는 주입된다. 경화 후, 소수성 액체는 시멘트 매트릭스에 포획되어 기공을 형성한다. 유상액은 유화제에 의해 안정화될 수 있다. 소수성 액체 및 유화제는 바람직하게는 생체 내의 이식을 위해 선택되어야 한다. 선택될 화합물은 모두 자연물이다.

시멘트의 제4 성분은 MgO, MgO₂, Mg(OH)₂, MgHPO₄, MgHPO₄·3H₂O, MgHPO₄·7H₂O, Mg₃(PO₄)₂, Mg₃(PO₄)₂·4H₂O, Mg₃(PO₄)₂·8H₂O, Mg₃(PO₄)₂·22H₂O, MgCO₃, MgCO₃·3H₂O, MgCO₃·5H₂O, 3MgCO₃·Mg(OH)₂·3H₂O, MgCO₃·Mg(OH)₂·3H₂O, Mg(C₃H₅O₃)₂·3H₂O, MgC₂O₄·2H₂O, MgC₄H₄O₆·5H₂O, Mg(C₄H₄O₆)₂·4H₂O, MgCO₃·CaCO₃, Mg₂P₂O₇, Mg(C₁₂H₂₃O₂)₂·2H₂O, Mg(C₁₄H₂₇O₂)₂, Mg(C₁₈H₃₃O₂)₂, Mg(C₁₈H₃₅O₃)₂의 그룹으로부터 취해진다. 제4 성분의 양은 0.001 내지 60% w/w의 범위 내에, 보다 정확하게는 1 내지 20% w/w의 범위 내에, 바람직하게는 2 내지 5% w/w의 범위 내에 구성되어야 한다.

본 발명에 따른 임시 골 대체 재료를 생산하기 위한 5개의 구체적인 예들이 아래에 기재된다.

예 1

다양한 시멘트 조성을 갖는 샘플들이 준비되었다. 시멘트 조성은, 1.33g의 β-TCP(해당 체적 내 평균 입자 직경: 1.1 마이크로미터), 0.67g의 MCPM, 25㎎의 Na₂H₂P₂O₇, 1g의 TCP 입자(400 내지 500 마이크로미터의 직경), 및 (x)㎎의 Na₂SO₄또는 MgSO₄이었다. 혼합액은 1g의수성히알루론산 용액(점도: 200 mPa·s)이었다.3회 반복되었다. 샘플들은 다음과 같이 준비되었다. (i) 분말의 용액과의 30초 혼합, (ii) 페이스트의 시멘트 주사기의 팁 내로의 삽입, (iii) 경화 시간의 측정, (iv) 샘플의 주사기 외부로의 방출, (v) 24시간 동안의 2 ㎖의 순수 내에서의 에이징, 및 (vi) 건조. pH를 측정하기 위하여, 각각의 조성의 샘플은 10 ㎖의 순수 내에 배치되었고, 규칙적인 간격으로 pH가 측정되었다. 샘플들의 인장 강도가 브라질 인장 시험에 의해 판단되었다. 샘플들의 결정 조성은 x-선 회절(XRD)에 의해 판단되었다. 시험 결과는 경화 시간이 0.1M의 설페이트 농도에서 3분으로부터 15분으로 현저하게 증가하였음을 나타냈다. 흥미롭게는, 경화 시간은 소듐 이온에 비해 마그네슘 이온에 의해 좀 더 길게 되었다(0.15M의 농도 이상에서 약 1분 더 길게 됨). 기계적 성질은 소듐 또는 마그네슘 설페이트의 첨가에 의해 크게 수정되지는 않았다. 그러나, 0.1M 이상의 설페이트 농도는 보다 미세한 미세 조직을 유발하였다. 반응의 최종 제품은 브러샤이트이었다.

예 2

시멘트 샘플들은 2³의실험 요인 설계(factorial design)에 따라 4회 준비되었다. 요인들은 (A) 설페이트 공급원(Na₂SO₄또는 MgSO₄), (B) 설페이트 양(20 또는 50㎎) 및 (C) Ca₂P₂O₇의 양(0/150㎎)이었다. 시멘트 조성은 1.33g의 β-TCP(해당 체적 내 평균 입자 직경: 1.1 마이크로미터), 0.67g의 MCPM, 25㎎의 Na₂H₂P₂O₇, 1g의 TCP 입자(400 내지 500 마이크로미터의 직경), 20 또는 50㎎의 Na₂SO₄또는 MgSO₄,및 0 또는 150㎎의 Ca₂P₂O₇이었다. 혼합액은 1g의 수성 히알루론산 용액(점도: 200mPa·s)이었다. 샘플들은 예 1에서 설명된 바와 같이 준비되고 분석되었다. 결과들은 시멘트의 경화 시간이 소듐 설페이트를 마그네슘 설페이트로 대체함으로써 상당히 증가되었고 Ca₂P₂O₇이 시멘트 페이스트에 첨가된 때 상당히 감소되었음을 나타내었다. 후자의 효과는 분말/액체 비율이 증가되었다는 사실에 기인한다. 설페이트 이온의 양은 선택된 농도에서 부수적인 역할만을 하는데, 경화 시간은 설페이트의 양의 증가에 따라 약간 증가되었다. 이 결과는 예 1에서 관찰된 것과 실제로 유사하다. 시멘트 인장 강도는 Na₂SO₄가 MgSO₄로 대체된 때 그리고 Ca₂P₂O₇또는 보다 많은 설페이트가 시멘트에 첨가된 때 감소되었다. 시멘트 미세 조직은 단지 20㎎보다는 50㎎의 설페이트 염에 의해 더욱 미세하게 되었다.

예 3

시멘트 샘플은 시멘트 분말과 혼합액은 주걱(spatula)으로 60초 동안 혼합함으로써 준비되었다. 이후에, 페이스트가 주사기 내로 부어졌고, 페이스트는 양(sheep)의 근위 또는 원위 대퇴골/상완골(proximal or distal femora/humerus)에 만들어진 원통형 결함부(8㎜ 직경) 내로 주사기를 가지고 주입되었다. 8개의 조성들이 실험 요인 설계, 즉 (A) 설페이트 공급원(Na₂SO₄또는 MgSO₄), (B) MgHPO₄·3H₂O (0/150㎎) 및 Ca₂P₂O₇의 양(0/150㎎)에 따라 프로 양(pro sheep)에 대해 시험되었다. 시멘트 조성은 5.33g의 β-TCP(해당 체적 내 평균 입자 직경: 1.1마이크로미터), 2.66g의 MCPM, 100㎎의 Na₂H₂P₂O₇, 4g의 TCP 입자(400 내지 500 마이크로미터의 직경), 100㎎의 Na₂SO₄또는 MgSO₄, 0 또는 600㎎의 0 또는 600㎎의 MgHPO₄·3H₂O, 및 0 또는 600㎎의 Ca₂P₂O₇이었다. 혼합액은 4㎖의 수성 히알루론산 용액(점도: 200mPa·s)이었다. 2마리의 양이 시술되었다. 첫 번째 양은 3주 후에 죽었다. 두 번째 양은 6주 후에 죽었다. 결과들은 MgHPO₄·3H₂O를 포함하지 않는 샘플 모두가 다른 것에 비해 보다 빨리 분해되었음을 나타내었다. 더구나, 3주 후에, MgHPO₄·3H₂O를 포함하지 않는 샘플들은 임플란트를 둘러싸는 골의 큰 염증 반응 및 부분적인 소멸을 유발하였다. 임플란트와 골 사이에서 섬유 조직이 발견되었다. 결과적으로, MgHPO₄·3H₂O 등의 용해성이 낮은 염의 존재는 브러샤이트 시멘트의 생체 내의 거동을 향상시키기 위해 필요하다는 것이다.

예 4

시멘트 샘플은 시멘트 분말과 혼합액을 주걱으로 60초 동안 혼합함으로써 준비되었다. 이후에, 페이스트가 주사기 내로 부어졌고, 페이스트는 양의 근위 또는 원위 대퇴골/상완골에 만들어진 원통형 결함부(8㎜ 직경) 내로 주사기를 가지고 주입되었다. 3개의 조성 및 하나의 제어요소(빈 구멍)가 프로 양에 대해 시험되었다. 제1 조성은 최종 제품으로서의 난결정성 카보네이트-아파타이트(poorly-crystallized carbonate-apatite)를 함유하는 상품인 노리안(Norian) SRS이었다. 제2 조성은 0.96g의 β-TCP(해당 체적 내 평균 입자 직경: 1.1 마이크로미터),1.92g의 MCPM, 80㎎의 Na₂H₂P₂O₇, 6.72g의 TCP 입자(125 내지 1000 마이크로미터의 직경), 100㎎의 Na₂SO₄, 600g의 CaSO₄·1/2H₂O, 및 600㎎의 Ca₂P₂O₇이었다. 혼합액은 4㎖의 수성 히알루론산 용액(점도: 200mPa·s)이었다. 제3 조성은 5.33g의 HA(해당 체적 내 평균 입자 직경: 0.08 마이크로미터), 2.66g의 MCPM, 20㎎의 Na₂H₂P₂O₇, 4g의 TCP 입자(125 내지 1000 마이크로미터의 직경), 100㎎의 Na₂SO₄, 및 600㎎의 Mg₂P₂O₇이었다. 혼합액은 6㎖의 수성 잔탄 용액(점도: 200mPa·s)이었다. 2마리의 양이 시술되었다. 첫 번째 양은 3주 후에 죽었다. 두 번째 양은 6주 후에 죽었다. 노리안 SRS 시멘트는 불활성 재료처럼 거동하였다. 6주 이식 후에 어떠한 재흡수도 관찰되지 않았다. 제2 시멘트는 3주 후에 상당한 염증 반응 및 골다공증을 유발하였다. 시멘트와 골 사이에 섬유 조직이 존재하였다. 6주 후에, 상황은 3주 후와 유사하였는데, 이는 시멘트의 존재에 의해 유발된 초기 반응만이 양의 골에 해롭다는 것을 의미한다. 제3 조성은 약한 염증 반응만을 유발하였고 골 용해는 관찰되지 않았다. 6주 후에, 제3 시멘트의 20%가 재흡수되었고, 새로운 골에 의해 대체되었다. 제3 시멘트 상에 새로운 골의 직접적인 부가 성장이 있었다.

예 5

시멘트 샘플들은 이하의 조성, 1.2g의 HA(해당 체적 내 평균 입자 직경: 2 마이크로미터), 0.6g의 MCPM, 1g의 HA 입자(200 내지 300 마이크로미터의 직경), 및 0 내지 0.1g의 겐타마이신 설페이트(분말)이었다. 혼합 용액(1.2㎖)은 0.5 중량%의 잔탄 검을 함유하는 0.1M 수성 Na₂HPO₄용액이었다. 시멘트는 이하의 방법에 따라 준비되었다. (i) 상이한 분말들을 혼합액과 45초 동안 완전 혼합, (ii) 페이스트를 주사기의 팁 내로 삽입, (iii) 경화 시간의 측정, (iv) 샘플의 주사기 외부로의 방출, (v) 24시간 동안의 2㎖의 순수 내에서의 에이징, 및 (vi) 건조. 몇몇 경우에, 샘플들은 에이징 및 건조되지 않고 250㎖ PBS 7.4 내에 놓여졌으며, 시멘트 샘플에 의해 방출되는 겐타마이신의 양이 시간에 따라 측정되었다. 경화 시간은 겐타마이신 설페이트의 존재에 의해 영향을 받았으며, 약 300㎎ 이상의 겐타마이신 설페이트의 첨가는 경화 시간을 요율 2(4 내지 8분)만큼 증가시켰다. 또한, 기계적 성질도 400 내지 500㎎에서의 겐타마이신 설페이트의 첨가만큼 증가되었고, 인장 강도도 3.2로부터 5.8㎫까지 증가하였다. 방출 실험은 겐타마이신이 시멘트 매트릭스로부터 1차 반응에 따라 방출되었음을 보여주었다. 소량의 겐타마이신이 5일 후에도 여전히 방출되었다.

Claims

염기성 칼슘 포스페이트를 함유한 제1 성분과, 산성 포스페이트를 함유한 제2 성분과, 물을 함유한 제3 성분과, 이들 성분 사이의 경화 반응의 최종 생성물을 안정화시키는 데 사용되는 마그네슘 공급원을 함유한 제4 성분을 포함하는 수술용 브러샤이트 시멘트에 있어서,

(A) 마그네슘 공급원의 용해도는 100g/L 미만이고,

(B) 성분들은 (ⅰ) 경화 중의 시멘트 페이스트의 pH가 6.5 미만이며, (ⅱ) 경화 반응의 최종 생성물이 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트 [CaHPO₄·2H₂O]를 포함하도록 하는 양으로 선택되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항에 있어서, 제1 성분은 β-트라이칼슘 포스페이트 [β-Ca₃(PO₄)₂]를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 성분은 α-트라이칼슘 포스페이트 [α-Ca₃(PO₄)₂]를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분은 테트라칼슘 포스페이트 [Ca₄(PO₄)₂O]를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분은 옥시아파타이트 [Ca₁₀(PO₄)₆O]를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분은 히드록시아파타이트 [Ca₅(PO₄)₃OH]를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분은 칼슘 결손 히드록시아파타이트 [Ca_10-x(HPO₄)_x(PO₄)_6-x(OH)_2-y]를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 성분은 모노칼슘 포스페이트 모노하이드레이트 Ca[(H₂PO₄)₂·H₂O]를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 성분은 모노칼슘 포스페이트 Ca(H₂PO₄)₂를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 성분은 0.001 내지 60% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제10항에 있어서, 제4 성분은 1 내지 20% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제11항에 있어서, 제4 성분은 2 내지 5% w/w의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 성분(마그네슘 공급원)은 MgO, MgO₂, Mg(OH)₂, MgHPO₄, MgHPO₄·3H₂O, MgHPO₄·7H₂O, Mg₃(PO₄)₂, Mg₃(PO₄)₂·4H₂O, Mg₃(PO₄)₂·8H₂O, Mg₃(PO₄)₂·22H₂O, MgCO₃, MgCO₃·3H₂O, MgCO₃·5H₂O, 3MgCO₃·Mg(OH)₂·3H₂O, MgCO₃·Mg(OH)₂·3H₂O, Mg(C₃H₅O₃)₂·3H₂O, MgC₂O₄·2H₂O, MgC₄H₄O₆·5H₂O, Mg(C₄H₄O₆)₂·4H₂O, MgCO₃·CaCO₃, Mg₂P₂O₇, Mg(C₁₂H₂₃O₂)₂·2H₂O, Mg(C₁₄H₂₇O₂)₂, Mg(C₁₈H₃₃O₂)₂, Mg(C₁₈H₃₅O₂)₂의 그룹으로부터 취해지는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 성분(마그네슘 공급원)은 MgHPO₄, MgHPO₄·3H₂O, MgHPO₄·7H₂O, Mg₃(PO₄)₂, Mg₃(PO₄)₂·4H₂O, MgCO₃, MgCO₃·CaCO₃의 그룹으로부터 취해지는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트의 제3 성분은 황산 [H₂SO₄], 인산 [H₂PO₄] 또는 이들의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트 페이스트는 시멘트 경화 시간을 제어하도록 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 시간 제어제는 소듐 피로포스페이트, 포타슘 피로포스페이트, 소듐 아세테이트, 포타슘 아세테이트, 소듐 시트레이트, 포타슘 시트레이트, 소듐 포스포시트레이트, 포타슘 포스포시트레이트, 소듐 설페이트, 포타슘 설페이트, 칼슘 설페이트 헤미하이드레이트, 소듐 피로포스페이트, 소듐 디히드로젠 피로포스페이트, 마그네슘 설페이트 및 소듐 또는 포타슘 비포스포네이트의 그룹으로부터 취해지는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 시간 제어제는 소듐 오르소포스페이트 또는 포타슘 오르소포스페이트의 그룹으로부터 취해지는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트의 제3 성분은 시멘트 유동을 제어하도록 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트 유동을 제어하는 데 사용되는 첨가제는 다당류 유도체, 바람직하게는 히알루론산, 히알루로네이트염, 덱스트란, 알기네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 키토산, 잔탄 검의 그룹으로부터 취해지는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트 유동을 제어하는 데 사용되는 첨가제는 히알루론산 및/또는 히알루로네이트염인 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서의 시멘트 페이스트의 경화 시간은 1 내지 20분 사이로 구성되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서의 시멘트 페이스트의 경화 시간은 2 내지 15분으로 구성되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 25℃에서의 시멘트 페이스트의 경화 시간은 5 내지 12분으로 구성되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 성분의 체적(V_L)은 0.5V_T≤V_L≤10 V_T(여기에서, V_T는 시멘트 페이스트의 분말 체적)의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 성분의 체적(V_L)은 1.2 V_T≤V_L≤2.5 V_T(여기에서, V_T는 시멘트 페이스트의 분말 체적)의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트는 제1 성분의 분말의 평균 직경보다 적어도 2배, 바람직하게는 적어도 10배인 직경의 입자를 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 입자는 100 내지 500 ㎛의 범위에서 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 입자는 200 내지 350 ㎛의 범위에서 평균 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제28항 또는 제29항에 있어서, 입자는 칼슘 포스페이트, 석고, 폴리머 또는 바이오글라스로 제조되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제28항 또는 제29항에 있어서, 입자는 칼슘 포스페이트 및 석고로 제조되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제28항 또는 제29항에 있어서, 입자는 β-TCP로 제조되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 경화된 시멘트 페이스트는 1.00 내지 1.67로 구성된 Ca:P 몰비를 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 경화된 시멘트 페이스트는 1.05 내지 1.30으로 구성된 Ca:P 몰비를 갖는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 약리적 또는 생리적 활성 물질, 바람직하게는 항생제; 항염증제; 항암제; 펩티드; 및 성장 인자 등의 단백질을 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트는 소수성 액체를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제36항에 있어서, 시멘트는 유화제를 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 동물 또는 인간 결함 내로 주입되어 생체 내에서 경화되는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 스트론튬 이온의 공급원을 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합물은 Sr(C₂H₃O₂)₂, Sr(C₂H₃O₂)·0.5H₂O, SrCO₃, SrCl₂, SrCl₂·2H₂O, SrCl₂·6H₂O, SrC₃H₇O₆P, Sr(OH)₂, Sr(OH)₂·8H₂O, Sr(C₃H₅O₃)₂,·3H₂O, SrC₂O₄·H₂O, SrHPO₄, Sr(HSO₄)₂, SrSO₄, SrC₄H₄O₆·4H₂O의 그룹으로부터 취해진 스트론튬 이온의 공급원을 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분의 특정 표면적은 0.01 내지 10 ㎡/g의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 성분의 특정 표면적은 0.1 내지 2 ㎡/g의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 제4 성분의 수중에서의 25℃에서의 용해도는 10 g/L 미만인 것을 특징으로 하는 시멘트.
제43항에 있어서, 제4 성분의 수중에서의 25℃에서의 용해도는 1 g/L 미만인 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 시멘트는 라디오-오페이시피언트 화합물(radio-opacifiant compound)을 함유하는 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 경화 중의 시멘트 페이스트의 측정 가능한 pH 수치는 6.0 미만인 것을 특징으로 하는 시멘트.
제46항에 있어서, 경화 중의 시멘트 페이스트의 측정 가능한 pH 수치는 5.0 미만인 것을 특징으로 하는 시멘트.
제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 따른 4개의 성분이 함께 혼합되어 경화되게 하는 것을 특징으로 하는 임시 골 대체 재료로서 브러샤이트 CaHPO₄·2H₂O(DCPD)의 매트릭스를 제조하는 방법.
브러샤이트 CaHPO₄·2H₂O(DCPD)를 함유하는 것을 특징으로 하는 제48항에 따른 방법에 의해 얻어진 임시 골 대체 재료.
제49항에 있어서, 브러샤이트 매트릭스 내에 매립된 마그네슘염을 함유하는 것을 특징으로 하는 임시 골 대체 재료.