SE517168C2

SE517168C2 - En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral

Info

Publication number: SE517168C2
Application number: SE0002676A
Authority: SE
Inventors: Lars Lidgren
Original assignee: Bone Support Ab
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2000-07-17
Publication date: 2002-04-23
Also published as: JP5351369B2; ES2252254T3; US7417077B2; WO2002005861A1; US20080286331A1; EP1301219B1; US20090192629A1; DE60116098T2; ATE313344T1; US20040048947A1; SE0002676L; DE60116098D1; AU7120901A; US20090018667A1; EP1301219A1; AU2001271209B2; SE0002676D0; JP2004503332A

Description

N U 20 25 30 517 168 2001-l1f13 E:\PUBLIC\DOC\P\É494~004 åv ÖverS.d0C LJ vunna u 0 -unon n . . ano~no o vävnaden än som normalt förekommer i en fraktur. Benrege- nerering i området för subperiosteal resektion sker tidigare än då ett transplantat användes. Plaster of Paris stimulerar inte osteogenes i frånvaro av benhinna. Det nya ben, som växer in i Plaster of Paris, är normalt ben. Inga bieffekter, som kan hänföras till implantering av Plaster of Paris, har noterats i intilliggande vävnader eller av- lägsna organ. Plaster of Paris har emellertid nackdelen med mycket långa härdningstider, vilket utgör problem vid operation.

En annan grupp material för ersättning av benvävnader i frakturställen och andra bendefekter är kalciumfosfat- cement. Pà grund av deras biokompatibilitet och deras osteokonduktivitet kan de användas för benersättning och benförstärkning.

Hydroxylapatit, en kristallin substans som är grund- komponenten i ben, användes huvudsakligen som ett ben- substitut, men är inte tillräckligt stark för att användas under belastningsbetingelser. Försök har visat, att hydroxylapatitcement bildar ett stabilt implantat beträffande form och volym under 12 månader och har samma utmärkta vävnadskompatibilitet som uppvisas av kommer- siella, keramiska hydroxylapatitpreparat. En mikroskopisk undersökning har klart visat, att hydroxylapatitcement fortlöpande erhöll inväxt av nytt ben med tiden. Även om det är idealt att ernà hydroxylapatit, finns det även apatitliknande kalciumfosfater, som kan erhållas som möjliga bensubstitut. I tabell 1 anges kalciumfosfater, som bildas vid en spontan utfällning vid rums- eller kroppstemperatur, samt det pH-omrâde, inom vilket dessa komponenter är stabila. .ao-ou u soon-o 517 168 2001-11-13 E=\PUBLIC\DOC\P\'4494-004 sv översæicc LJ en n u ø ø n n ~ Q | .- Tabell l: Kalciumfosfater, som erhållits genom ut- fällning vid rums- eller kroppstemperatur Ca/P Formel Namn pH 0,5 Ca(H2POﬂ JQO MCPM 0,0-2,0 l CaHPO4-2H2O DCPD 2,0-6,0 1,33 Ca3(HPO4)2(PO4)4-5H2O OCP 5,5-7,0 1,5 Ca9(HPO4)(POﬂ5OH CDHA 6,5-9,5 1,67 Ca5(POﬂ3OH PHA 9,5-12 5 Andra kalciumfosfater kan erhållas medelst sintring vid höga temperaturer, över lOOO°C (tabell 2). Dessa kalciumfosfater kan inte erhållas genom utfällning vid rums- eller kroppstemperatur. De kan emellertid blandas med en vattenlösning för sig eller i kombinationer med andra 10 kalciumfosfater för bildning av en cementliknande pasta som kommer att hårda med tiden.

Tabell 2: Komponenter, som bildar kalciumfosfat- cementer U Ca/P Förening Formel Namn 1,5 a-trikalcium- a-Ca3(PO4)2 a-TCP fosfat 1,5 ß-trikalcium- ß-caﬂpogz ß-TcP fosfat 1,67 Sintrad Cam(POﬂ6(OH)2 SHA hydroxylapatit 2,0 Tetrakalcium- Ca4(POQ2O TTCP fosfat Ersåttningsmaterial för benmineral kan användas för framställning av en pasta, vliken kan injiceras direkt in i ett frakturställe. Pastan injiceras i håligheten i benet, 20 och vid härdning bildas ett implantat som anpassar sig till hålets kontur och stödjer det spongiösa benet. Såväl kalciumsulfat- som hydroxylapatitmaterial har i stor 10 Ü 20 25 30 35 517 168 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\PI,4494-OOÅ äv Överswioc LJ n .ou-oo o nu u. a u cos I o o u | n . n noen-o o omfattning undersökts som ett möjligt alternativ till auto- gena bentransplantat för att medhjälpa vid återbildning av bendefekter och fixering av benfraktur.

I detta sammanhang är det viktigt, att för att förhindra rörelser vid läkningsstället en fullständig stabilitet erhålles så snabbt som möjligt under och efter operation. Detta gäller speciellt för frakturer, men även då en benhålighet fylles eller då ben ersättes, som gär förlorat vid avlägsnandet av en tumör, hämmas läkningen av rörelser, och inväxten av nytt ben förhindras. Det inji- cerade materialet måste sålunda härda snabbt och vidhäfta kraftigt till benvävnaden. att det härdade materialet är likt benet till sin struktur, Det är även av vikt, så att det gradvis kan resor- beras av kroppen och ersättas av ny bentillväxt.

M. Bohner et al. visade vid kongressen "Sixth World (15-20/5 2000) för att erhålla ett öppet, makroporöst block av kalcium- Biomaterials Congress Transactions" en metod fosfat med användande av en emulsion av en hydrofob lipid (olja) i en pasta av kalciumfosfatcement eller en emulsion av en vattenhaltig pasta av kalciumfosfatcement i olja.

Efter härdning sintrades cementblocket vid 1250°C i 4 timmar. Likaledes visar CN 1193614 ett poröst bencement av kalciumfosfat för att laga human hårdvävnad. Cementet innehåller ett porbildande medel som kan vara ett icke- optiskt ytaktigt medel eller ett icke-toxiskt svàrlösligt salt, surt salt och alkaliskt salt.

Studier har även utförts på blandningar av ovan I US-A-4 619 655 visas ett ersättningsmaterial för benmineral som innefattar nämnda ersättningsmaterial för benmineral. en blandning av Plaster of Paris, dvs kalciumsulfat- hemihydrat, samt keramiska partiklar av kalciumfosfat, vilka företrädesvis utgörs av hydroxylapatit, eller trikalciumfosfat eller blandningar därav. Enligt US-A-4 619 655 visar tester, att då alloplastimplantat, som utgöres av annons a »nosen 10 15 20 25 30 una» u - 517 168 I I 2001-11~13 E:\PUBLIC\DOC\P\4494>004 SV öVeIs.d0C LJ Q n .nosen n n n ~ -u -cun- blandningar av hydroxylapatit/Plaster of Paris implantera- des 50/50 i experimentellt àstadkomna defekter i råttkäke, resorberades Plaster of Paris fullständigt inom ett fåtal veckor och ersattes av bindvåv. Hydroxylapatiten resorbera- des inte, och till sist omgavs vissa partiklar fullständigt av ben. Man drog därför slutsatsen, att Plaster of Paris fungerade som en struktur för införlivning av hydroxylapa- tit i ben.

En senare studie, som presenterades vid "Combined Orthopaedic Research Societies Meeting", 28-30 september, 1998, Hamamatsu, Japan, visar dessutom ytterligare tester, som avser blandningar av Plaster of Paris och hydroxyl- apatit. Enligt denna studie hade en kombination av hydroxylapatitpartiklar och Plaster of Paris en viskositet som medgav att implantatmaterialet lätt kunde placeras och som förhindrade migrering av hydroxylapatitpartiklar in i omgivande vävnader under och efter implanteringen. Försöken visade, att Plaster of Paris absorberades på relativt kort tid, manipulerades lätt med hydroxylapatitpartiklar och störde inte benläkningsprocessen.

Sammanfattning av uppfinningen Uppfinningens syfte år att tillhandahålla en injicer- bar komposition för ett ersättningsmaterial för benmineral som har förmåga att hårda i en kroppsvätska in vivo, som härdar under operation med åtföljande tidig kontroll av frakturfragments rörelse, som tillhandahåller ett stabilt, varaktigt implantat under ett år med hög mekanisk hållfast- het och som under denna senare period uppvisar en porös såväl som oregelbunden struktur för beninväxt.

Ett ytterligare syfte med föreliggande uppfinning är att tillhandahålla ett sådant förbättrat injicerbart ben-E mineralsubstitut för att fylla defekter i ostioporotiskt ben samt för ytterligare frakturfixering i huvudsakligen" 10 Ü 20 25 30 35 . n n 517 168 I 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\P\4494-004 šv ÖVerﬂ.d0C LJ 0 -çøona u . . unooou u - -aan n o o uu nu I ooøu u 0 u u Q u ao spongiöst ben, vilket inte uppvisar nackdelarna med hög viskositet vid avgivande och låg styrka hos frakturen. Ännu ett syfte med uppfinningen är att tillhandahålla ett injicerbart benmineralsubstitut som har utmärkt bio- kompatibilitet samt fördelaktiga biologiska och reologiska egenskaper. Benmineralsubstitutet bör även vara bionedbryt- bart samt kunna steriliseras genom strålning eller gas utan att det genomgår en betydande försämring i egenskaper.

För att ernå dessa syften har den injicerbara kom- positionen enligt uppfinningen erhållit de kännetecknande särdragen enligt patentkravet 1.

Enligt uppfinningen tillhandahålles en komposition som innefattar två typer av material för bencement, vilka bägge utsättes för en härdningsreaktion i kontakt med vatten.

En cement av härdad kalciumsulfat (gips) torde förbli härdad i torr miljö. I en simulerad kroppsvåtska (Simulated Body Solution), kommer detta material att omedelbart börja sönderdelas. Sålunda kommer i kroppen ett implanterat Det fasta materialet kommer att börja brytas ned, material att erhållas, som har reducerad hållfasthet. erhållna, slutgiltigt inom 1-2 dagar.

För att inducera en härdningsreaktion i en simulerad kroppsvätska eller i en kropp med dess blod kan å andra sidan koksalt användas. Genom att använda koksalt kommer en härdning omedelbart att erhållas under vilka som helst betingelser, men det erhållna implantatet kommer fortfaran- de att nedbrytas ganska snabbt.

Den andra reaktionen, i vilken en kalciumfosfat härdas (cementeras) till ett kalciumfosfatcement i närvaro av vatten, kommer att ta längre tid - cirka 18 timmar eller mer - för att härda till ett material med hög hållfasthet.

Under denna tidsperiod kommer det redan härdade sulfatet att till implantatet förläna en hållfasthet under kort tid, och då trikalciumfosfatets härdningsreaktion till ett nunnan o ~ ua-.- N U 20 25 30 35 517 168 - I | 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\P\A494>004 Sv bvers.d0C LJ 7 material av hög hållfasthet är fullföljd, kommer en slutlig hållfasthet att erhållas, viken varar i månader eller år.

I detta sammanhang avser termen "kalciumfosfatcement" den vedertagna definitionen (S. L. C Chow, N. K. Tsao, W. E. Brown, J.Dent. 63 (1984) 200) av en reaktionsprodukt av ett pulver eller en E. Gruninger, C. Siew, A. O'Young, Res. blandning av pulver som - efter blandning med vatten eller en vattenhaltig lösning till en pasta - vid en temperatur runt rumstemperatur eller kroppstemperatur reagerar med bildning av en fällning, som innehåller kristaller av en eller flera kalciumfosfater och som härdar genom kristal- lernas ihhoptrassling inne i fällningen. Olika kalcium- fosfatprodukter (kalciumfosfatcement) kan sålunda erhållas under härdningsreaktionen i beroende av komponenten eller komponenterna hos de pulver som användes för pastan av den uppfinningsmässiga injicerbara kompositionen för ett ersättningsmaterial för benmineral.

Detaljerad beskrivning av uppfinningen Uppfinningen kommer nu att förklaras mer i detalj med hänvisning till bifogade ritningar, i vilka FIG 1 visar effekterna av halten av kalciumfosfat- dihydrat på injektionstiden; och FIG 2 visar effekterna av vattenhalten samt halten av kalciumsulfat-dihydrat på hàrdningstiden.

För att åstadkomma ett injicerbart ersättningsmate- rial för benmineral med förbättrade egenskaper utfördes tester i syfte att evaluera effekterna av partikelstorlek, vattenhalt samt accelerator på viskositet, härdningstid och porositet hos det injicerbara ersättningsmaterialet för benmineral enligt uppfinningen.

Den uppfinningsmässigt injicerbara kompositionen för ett ersättningsmaterial för benmineral innefattar ett torrt pulver blandat med en vattenhaltig vätska. Ett huvudkrav på ett sådant material är dess härdningstid, som bör vara inom 10 15 20 25 30 35 517 168 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\P\.4494-OO4 ÉV ÖVQISJÄOC LJ u øvnuuu u u - .canon 1 -en-o u anno u Q p o c n oo 5-12 min. Dessutom bör materialets viskositet vara anpassad sà, att det kan avges injicerbart in i benet under 1-5 min efter det att blandningsförfarandet påbörjats.

De utvärderade materialen innefattade kalciumfosfat- även känt som Plaster of Paris. hemihydrat, Det befanns, att tillsatsen av en liten mängd finmalen, redan reagerad kalciumfosfat-dihydrat, CaSO4-%H¿O, hade en avgörande in- verkan på benmineralsubstitutets härdningstid och injicer- barhetstiden. Pâ grund av tillsatsen av en accelerator för- kortades den tid avsevärt, som àtgàr för härdning, under det att injektionstiden fortfarande var tillräckligt läng för att göra det möjligt att injicera materialet enligt uppfinningen in i t ex benhàlighet. Det förutsättes, att andra acceleratorer och blandningar av acceleratorer kan användas, t ex stärkelse, blandningar av kalciumsulfat- dihydrat och lignosulfat, kalciumsulfat-dihydrater med kompositbeläggningar etc.

De reaktioner som bildar hydroxylapatit, dvs utfälld (PHA) (CDHA) kan klassificeras i tre grupper. Den första gruppen hydroxylapatit eller kalciumfattig hydroxylapatit består av kalciumfosfater, som omvandlas till hydroxyl- apatit genom en hydrolysprocess i en vattenhaltig lösning (reaktion l-5).

'H20 _, + 7H3PO4 + 5CaHPO4'2H2O _* Ca5(PO4)3OH + 2H3PO4 + f-\ »- /- __- ~_f ~_» scagHz 5 ' _} 8Ca5 3OH + 6H3Po4 + 5Ca3 2 + 3H2O _) 3Ca5 3OH + H3PO4 3Ca4 (P04) ZO + 3H2O _* 2Ca5 (P04) 3OH + Ca (OH) 2 ( Uïzwlüh' Utfälld hydroxydapatit är den minst lösliga kalcium- fosfaten vid pH över 4,2. Detta betyder, att vilken som helst annan kalciumfosfat, som förekommer i en vattenhaltig lösning vid detta pH-område, kommer att ha benägenhet att lösa sig med utfällning av PHA som produkt. Denna hydrolysprocess (Ca(OH)2 - H3PO4 - H20) är mycket långsam, annan. n :soon- 15 20 25 30 35 2001-11-13 :Avuanxmnomvwunsooa av överslioc LJ I . I l 'I H' m "' "' 9 vilket beror pà en minskning i Övermättnad då reaktionen fortgår.

Det enda kalciumfosfat, som kan reagera via en hydrolysprocess till en apatit utan bildning av under- produkter är a-trikalciumfosfat (formel 6), och den apatit som bildas i denna reaktion är en kalciumfattig hydroxyl- apatit. 3a'Ca3 Den andra gruppen av reaktioner till en hydroxylapa- (PHA) är kombinationerna mellan TTCP och tit, dvs utfälld hydroxylapatit eller kalciumfattig (CDHA) andra kalciumfosfater. hydroxylapatit TTCP är den enda kalciumfosfat som har ett Ca/P-förhållande som överstiger 1,67. Denna substans kan sålunda blandas med andra kalciumfosfater med lägre ca/P-förhållande för att erhålla PHA eller CDHA utan bildning av syror eller baser som biprodukter. Vilken som helst kalciumfosfat, tiskt reagera direkt med TTCP för bildning av HA eller CDHA som har mer syra än PHA, kan teore- enligt följande kemiska reaktioner. 7Ca4(P04)20 + 2Ca(H2P04)2-H20 _* 6Ca5(P04)30H + 3H20 ( 2Ca4(P04)20 + Ca(H2P04)2-H20 _* Ca9(HP04) (P04)50H + 2H20 ( Ca4 (P04) 20 + CaHP04 - 2H20 _* Ca; (P04) 30H + 2H20 ( 308.4 (P04) 20 + 6CaHP04 -2H20 _* 2Ca9 (HP04) (P04) 50H + 13H20 Ca4 (P04) 20 + CaHP04 _* Cas (P04) 30H 3Ca4 (P04) 20 + 6CaHP04 _* 2Ca9 (HP04) (P04) 50H + H20 3Ca4 (P04) 20 + Ca8I-I2 (P04) 6 - 5H20 _* 4Ca5 (P04) 30H + 4H20 3Ca4(POQ2O + 3Caﬁh(POQ5-5H¶3~+ 4Ca9(HPO4)(POU5OH + 14Hg) Ca4(PO4)2O + 2Ca3(Po4)2 + H20 _) I formlerna (7) och (8) men med PHA eller CDHA vid slutet av (13), (14) (15) mycket långsamma. Genom att använda formlerna bildas DCPD som en mellanpro- dukt i reaktionen, och är samtliga (9) - (12) är reaktionen. Reaktionerna nano ~ - . 0 0 1 ou uuonn. n ncounn 10 15 20 25 30 35 l 1 2001-11-13 E=\PUBLIc\D0C\P\4494-oo4 sv oversAoc LJ det emellertid möjligt, att framställa ett cement som härdar med tiden vid rums- eller kroppstemperatur och vid ett naturligt pH.

Det är även möjligt, att bilda PHA som den slutliga, härdade produkten genom att använda blandningar av kalcium- fosfater med ett Ca/P-förhållande som är mindre än 1,67.

Detta àstadkommes genom att istället för TTCP använda såsom Ca(OH)2 eller CaCO3. Ett exempel på denna reaktion är ß-TCP + DCPD + CaCO3~+ PHA.

Från början bildade kristaller av PHA fràn en reaktion mellan CDPD och CaCO3 verka som bindemedel mellan ß-TCP- Dà DCPD konsumeras, ytterligare kalciumkällor, partiklar. fortgår reaktionen mellan àterstàende kalciumkarbonat och ß-TCP med bildning av PHA.

Det förefaller emellertid som om den senare processen har en skadlig effekt pà cementens mekaniska hàllfasthet.

Det är föredraget, att den kalciumfosfat, som har förmåga att kunna härda till ett kalciumfosfatcement dä den reagerar med en vattenhaltig vätska, är trikalciumfosfat (TCP), tetrakalciumfosfat (TTCP), fosfat, monokalciumfosfat-monohydrat (MCPM), fosfat-dihydrat (DCPD) vattenfri dikalcium- dikalcium- (OCP).

Företrädesvis är kalciumfosfaten a-trikalciumfosfat. eller oktokalciumfosfat För att förläna ersättningsmaterialet för benmineral en initial hàllfasthet bör kalciumfosfat-hemihydratet i kompositionen enligt uppfinningen innefatta 2-80 vikt%, företrädesvis 10-30 vikt% av det torra pulver som skall blandas med en vattenhaltig vätska. Kalciumfosfaten, bör likaledes företrädesvis 70-90 vikt% av det som skall härdas till ett kalciumfosfatcement, innefatta 10-98 vikt%, torra pulvret. I kompositionen bör den vattenhaltiga vätskan omfatta mellan 0,1 och 2 ml, företrädesvis mellan 0,5 och 1 ml per gram pulver.

Genom att företrädesvis använda partikelformiga reak- tionskomponenter i den uppfinningsmässiga kompositionen k kommer ett implantatmaterial med hög hàllfasthet initialt conn- u 10 15 20 25 30 35 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\P\4494-O04 'SV Öve!S.d0C LJ ll att erhållas. Det snabbhärdade kalciumsulfatmaterialet kommer att bildas inne i ett block av ett långsamt härdande material, dvs kalciumfosfatcementen. Då den initiala håll- fastheten minskar, ökar sålunda den andra hållfastheten, och dess slutliga hållfasthet kommer att bibehållas inne i kroppen. Porer, hål och håligheter kommer gradvis att bildas då sulfatet nedbrytes, vilka fungerar som lakun, och det slutgiltigt härdade implantatet av ett material med hög hållfasthet kommer att se ut som ett normalt ben.

Bägge reaktionerna i den uppfinningsmässiga komposi- tionen kan kontrolleras genom att en accelerator eller en retarder inbegripes. Genom att använda groddpartiklar kan processerna påskyndas.

Om en sådan accelerator tillsättes, kommer kalcium- sulfat-hemihydratet att härda snabbt, dvs inom 10 min.

Partikelformig kalciumsulfat-dihydrat är en lämplig accele- rator för denna reaktion, varvid partikelstorleken är mindre än 1 ml. En mer effektiv reaktion erhålles om partikelformig kalciumsulfat-dihydratet har en partikel- storlek som är mindre än 150 pm. Företrädesvis mindre än 100 pm, och mest föredraget mindre än 50 pm. Den partikel- formiga kalciumfosfatet-dihydrateten bör innefatta mellan 0,1 och 10 vikt%, företrädesvis mellan 0,1 och 2 vikt% av det kalciumsulfat-hemihydrat som skall reagera med en vattenhaltig vätska. Acceleratorn bör vara anpassad på så sätt, att ett härdat material erhålles inom 15 min, före- trädesvis inom 8 min, vilket har ett tröskelvärde för håll- fastheten om cirka 30 MPa i en klinisk situation. Före- trädesvis är den partikelformiga kalciumsulfat-dihydrateten a-kalciumsulfat-dihydrat.

Den andra reaktionen av ett kalciumfosfat till ett kalciumfosfatcement härdar långsamt, men kan kontrolleras att inom 18 timmar härda som ett ersättningsmaterial för Detta kan åstadkommas genom att tillsätta härdad, partikelformig benmineral med en hållfasthet om cirka 30 MPa.

W U 20 25 30 35 517 168 -s -s -f - '..' I I I ' : ' ~ 2001-11-13 E=\PuBLIC\I>0C\P\4494-oo4 'sv óversxioc LJ ' ' °' " "' 12 kalciumfosfatcement till den uppfinningsmässiga komposi- tionen. Den härdade kalciumfosfatcementen kan vara (HA) , trikalciumfosfat (TCP) eller en blandning därav. Den hydroxylapatit (PHA) , bör ha ett Ca/P-förhållande mellan 1,5 och 2. Den partikel- företrädesvis utfälld hydroxylapatit formiga kalciumfosfatcementen bör ha en partikelstorlek som är mindre än 20 um, företrädesvis mindre än 10 um och inne- fatta mellan 0,1 och 10 vikt%, företrädesvis mellan 0,5 och 5 vikt% av det kalciumfosfat som skall reagera med en vattenhaltig vätska.

Reaktionen av kalciumfosfat till en kalciumfosfat- cement kan även pàskyndas av ett fosfatsalt, (Na2HPO4) , t ex dinatriumvätesulfat vilket löses i den vatten- haltiga vätskan. I detta fall bör acceleratorn finnas närvarande i den vattenhaltiga vätskan vid en koncentration av 0,1-10 vikt%, företrädesvis 1-5 vikt%.

Två typer av accelerator för reaktionen av kalcium- fosfat till kalciumfosfatcement kan användas, antingen för sig eller i kombination.

I kompositionen enligt uppfinningen kan den vatten- en balanserad Såsom PBS, PBSS, GBSS, EBSS, HBSS eller SBF. haltiga vätskan vara destillerat vatten eller saltlösning, För att ytterligare förbättra det ersättningsmaterial för benmineral som erhålles med den uppfinningsmässiga kompositionen är det vidare möjligt, att innefatta ytter- ligare substanser, t ex tillväxtfaktorer, cytostatika, antioxidanter och/eller antibiotika. Antibiotikainne- hållande bencement är redan känt och det har visats, att tillsats av antibiotika till syntetisk hydroxylapatit samt spongiöst ben frisätter sagda antibiotika i en koncentra- tion som är tillräcklig för att behandla beninfektioner då sagda substanser administreras in i benet.

Ett effektivt blandningssystem mäste finnas tillgäng- ligt för att preparera kompositionen enligt uppfinningen.

Blandningen kan äga rum i ett konventionellt cementbland- 10 ß 20 25 30 35 517 168 2001-11-13 E=\PUBL1C\DOC\P-\4494-004»sv övezsnioc LJ ° ' ' ' H *H 13 ningssystem, och kompositionen injiceras medelst ett konventionellt avgivande system. Blandningsbehàllaren är företrädesvis av den typ som kan suga upp den vattenhatiga komponenten in i pulverkomponenten (det tyska patentet 4409610). Detta Prepack“tsystem är ett slutet blandnings- system för avgivande i kombination med i en flexibel foliepàse i förväg förpackade komponenter. Andra blandningsanordningar kan naturligtvis även användas, t ex två med varandra förbundna mjuka påsar, som kan anpassas till en avgivande cylinder.

Bildningen av luftbubblor i kompositionen, som kan störa kalciumsulfat-hemihydratets härdningsreaktion och resultera i en minskad initial mekanisk hàllfasthet hos det implanterade materialet under operation, kan förhindras genom att blanda kompositioner under betingelser för ett tryck under atmosfärstrycket, t ex in vacuo. Atmosfärstryck kan emellertid även användas. Företrädesvis steriliseras kompositionens pulverkomponent medelst strålning innan den blandas med den sterila, vattenhaltiga komponenten.

Exempel Uppfinningen kommer nu att ytterligare beskrivas och illustreras med hänvisning till följande exempel. Det torde emellertid noteras, att dessa exempel inte på något sätt bör tolkas som begränsande för uppfinningen.

Jämförande exempel l.

Som en kontrolltest bestämdes injicerbarhetstiden samt härdningstiden för rent kalciumsulfat-hemihydrat att vara mer än 10 resp 20 min.

Jämförande exempel 2.

Som en andra kontrolltest bestämdes även injicerbar- hetstiden och härdningstiden för en blandning av kalcium- sulfat-hemihydrat och hydroxylapatit att vara mer än 10 resp 20 min. 10 517 168 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\P'\4494-004 'Sv ÖVeISAiOC LJ 14 Jämförande exempel 3.

Injicerbarhetstiden (IT) och härdningstiden (HT) studerades med avseende pà den första versionen av kalcium- sulfat-hemihydrat till kalciumsulfat-dihydrat i närvaro av ett passivt tillsatsmedel. Tjugo olika blandningar av kalciumsulfat-hemihydrat, hydroxylapatit (HA) samt accele- rator (Acc) evaluerades, vilka hade olika förhållanden mellan hydroxylapatit och accelerator, se tabell 3. Härd- ningstiden bestämdes med en mekanisk test. En metallstav med en vikt om 23 g, en diameter om 10 mm samt en längd om tid, då staven inte lämnade något som helst märke på provet, 35 mm släpptes från en höjd om 35 mm. Den registrerades som härdningstiden.

W 517 168 2001-11-13 E~.\PuBLIC\DOC\P“:4494-oo4 :v översmioc LJ 15 Tabell 3.

TEST CASO4 HA HA ACC IT HT NR. (G) (G) (96) (96) (MIN) (MIN) 1 32 4 10 10 1,5 3,0 2 28 8 20 10 1,5 4,0 3 24 12 30 10 1,5 4,0 4 20 16 40 10 2,0 6,0 5 16 20 50 10 1,5 6,0 6 34 4 10 5 2,0 5,0 7 30 20 5 1,5 5,0 8 26 12 30 5 2,5 7,0 9 22 16 40 5 2,5 7,5 10 18 20 50 5 2,0 7,0 11 35 4 10 ,5 1,5 5,0 12 31 8 20 2,5 1,5 5,0 13 27 12 30 2,5 2,0 7,5 14 23 16 40 2,5 2,5 7,5 15 19 20 50 2,5 2,5 10,0 16 35,6 4 10 1 2,5 7,0 17 31,6 8 20 1 3,0 9,0 18 27,6 12 30 1 3,5 10,5 19 23,6 16 40 1 4,0 13,0 20 19,6 20 50 1 4,0 14,5 Exempel 1.

Under var och en av de två härdningsreaktionerna bildas kristaller dà kalciumsulfat-hemihydrat respektive kalciumfosfat reagerar med vatten i härdningsreaktionerna.

Initialt skapas kristallgroddar, och den slutliga kristall- strukturen bildas därefter genom växt fràn groddarna. Genom att tillsätta redan bildade kristaller av härdat material' är groddbildningssteget i härdningsprocessen redan av- 0 slutat, vilket kommer att minska den tid som krävs ﬁör att 10 U 20 25 30 35 o ...“. . H ...... .. . ...: :: 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\P\4494~004 SV ÖvetSAiOC LJ ' ' ' ' " 16 a oo-øao v kristallisera materialet och göra det hårt. Kristallerna kommer att växa direkt fràn partiklarna av tillsatt kalciumsulfat-dihydrat respektive hydroxylapatit. Dessa tillsatta partiklar av härdat material kommer sålunda att fungera som acceleratorer i härdningsreaktionerna.

Ju mindre storlek hos de acceleratorpartiklar, som tillsättes materialet, desto mer effektiv páskyndande effekt kommer att erhållas, eftersom kristallerna kommer att växa från partiklarnas yta. Om acceleratorpartiklarna är små, kommer partiklarnas yta per viktsenhet då att vara stor.

Då a-CaSO4-2H2O användes som accelerator, kommer den att vara mer effektiv än ß-CaSO4ﬂHhO då u-CaSO4ﬁU2Hﬂ3 användes som materialets huvudkomponent. Detta skulle kunna förklaras av skillnaden i kristallform mellan de tvà typer- na av kalciumsulfat. Eftersom kristallerna växer direkt från acceleratorns partikelyta, fortgår reaktionen snabbare om acceleratorkristallerna har exakt samma form som de kristaller, som håller pà att bildas fràn materialets huvudkomponent.

Exempel 2.

Effekterna av kalciumsulfat-dihydratinnehàllet på injektionstiden visas i FIG 1. I detta fall är förhållandet vätska/pulver (L/P-förhållandet) 0,4 ml/g. Gränsen för injektionstiden definierades då belastningen ernàdde N, som är jämförbar med den högsta kraft för hand, vid vilken injicering var möjlig.

Exempel 3.

Effekterna av vatteninnehàllet och kalciumsulfat- dihydratinnehàllet pà härdningstiden visas i FIG 2, i vilken L/P är förhållandet vätska/pulver (ml/g). Härdnings- tiden mättes med användande av Gillmore Needles enligt ASTM Standard C266. ou < 0 con v u u n oo 10 154 20 25 30 35 517 168 2001-11-13 1:=\PuBL1c\D0C\P\-1494~oo4-sv bversmloc LJ l7 Exempel 4.

I den uppfinningsmässiga kompositionen är formen av kalciumsulfat-hemihydrat viktig. u-Kalciumsulfat-hemihyd- rat (a-CaSO4-2H2O) är fördelaktig att använda pà grund av dess mekaniska hàllfasthet. a-CaSO4-2H2O har en tryck- hàllfasthet om 40,4 MPA jämfört med 14 Mpa för ß-a-casoq-1/2H2o.

Exempel 5.

Bionedbrytning in vitro och in vivo av bensubstitutet av kalciumsulfat med hydroxylapatit.

Nedbrytningshastigheten för kalciumsulfat med 40 vikt% hydroxylapatit undersöktes. Materialet placerades i simulerad kroppsvätska (Simulated Body Fluid) samt muskel- fickor hos råttor. Som ett bionedbrytningsindex undersöktes med tiden den mekaniska hàllfastheten samt storleken hos det erhållna blocket.

Mekanisk test Test av tryckhàllfasthet utfördes med användande av testutrustning MTS och Instron 85ll.20. Efter tillvara- tagande av materialet placerades prov direkt mellan själv- justerande plattor och komprimerades vid l mm-min* tills brott vid rumstemperatur.

Volymmätningar Efter tillvaratagande av materialet mättes med ett skjutmàtt materialblockets volym.

Studie in vitro Cement av kalciumsulfat eller kalciumsulfat med hydroxylapatit preparerades genom att blanda med destille- rat vatten vid ett L/P-förhällande om 0,25 ml/g. Efter blandningen injicerades cementen i en PFTE-form och fick lov att härda. Proven hade en diameter om 4 mm och en längd om 8 mm. Sex cylindriska prov placerades i simulerad roa nu ~ nunnan 10 15 20 25 30 517 168 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\|P\4494-0OÅ SV ÖVEISAiOC LJ 18 kroppsvätska, och vätskan utbyttes varje dag. Efter en vecka placerades proven direkt mellan självjusterande plattor och utsattes för tryckhållfasthetstest tills brott vid rumstemperatur.

Studie in vivo Materialpreparering Kalciumsulfat-hemihydrat (CaSO,-1/2H2O) blandades med 40 vikt% hydroxylapatitpulver /Caw(POQ5(OH)2; HA). Bland- ningen av POP-HA sintrades och släcktes i luft. En accele- rator (en kalciumsulfat) tillsattes denna POP-HA med 0,4 vikt%, och det torra pulvermaterialet steriliserades genom gamma-bestrålning.

Ett cement preparerades genom att blanda pulvret med destillerat vatten vid ett L/P-förhållande om 0,25 ml/g.

Material preparerades, som innehöll kalciumsulfat eller kalciumsulfat + hydroxylapatit. Efter blandning injicerades cementen i en PFTE-form och fick lov att härda. Proven var cylindriska med en diameter om 4 mm och en höjd om 8 mm.

När de väl härdat, isattes proven i muskelfickor hos råttor.

Djur Sprague-Dawley-råttor, som vägde cirka 200 g, använ- des och hölls i djurlokaliteter i l vecka före användning.

Djuren matades med en standardlaboratoriediet. Samtliga råttor bedövades med peritoneala injektioner om 0,5-0,6 ml av en lösning som innehöll 1 ml pentobarbital (60 mg/ml), 2 ml diazepam (5 mg/ml) samt 1 ml koksaltlösning (0,l5 M).

Implantaten isattes i råttornas muskler. Nio råttor använ- des för varje studerad period. Råttorna avdödades 1 eller 4 veckor efter implanteringen med en peritoneal injektion av en överdos av pentobarbital.

I0 Ü 20 25 30 517 168 g äçfgﬂ 2001-11-13 E;\PUBLIC\DOC\4P\4494-00Ä SV ÖVEISJÄOC LJ cv o o u nooonc o n n uno-au o n aouuno n n o nano nu: o n n n oo :means 19 Resultat Efter en veckas inkubation registrerades den meka- niska hållfastheten hos de cylindriska prov som placerats i simulerad kroppsvätska respektive muskelfickor hos råttor.

Materialens mekaniska hållfasthet hade minskat från 35 MPA till cirka 5 MPA såväl in vitro som in vivo. Volymen hos återstående block var enbart 1/3 till 1/10 av den ursprung- liga blockvolymen (tabell 4).

Efter 4 veckors inkubation hade materialens mekaniska hållfasthet fullkomligt försvunnit, och stavarna av kalciumsulfat var i det närmaste fullständigt absorberade.

Kalciumsulfat med hydroxylapatit förkom fortfarande men totalt deformerad, och materialet omgavs av normal mjuk- vävnad. Vävnaden penetrerade även in i materialen. Vidare var det återstående materialets massa större än den ur- sprungligen implanterade blocket.

Tabell 4 visar volymen av återstående cylindermate- i råttmuskler efter en inku- rial (medelvärde + medelfel) bation om 1 eller 4 veckor. Cylindermaterialets ursprung- liga volym var 100 mm3. Statistisk analys utfördes med användande av envägs- ANOVA-metod samt Student's t-test.

Samtliga erhållna resultat uppvisade en hög statistisk signifikans (p<0,0001).

Tabell 4. 1 vecka Inkubation 4 veckors Inkubation Material Antal prov Volym (mm3) Antal prov. Volym (mm3) POP 9 31,7 i3.l 9 1,9 il.5 POP + HA 9 6,1 il.5 8 159,4 i2l.7 Pop + HA + + + vitamin E 8 9,1 _2.0 8 196,0 _l7.9 Det implanterade material, som innefattar kalciumsul- fat och hydroxylapatit, bröts snabbt ned inom en vecka i såväl simulerad kroppsvätska som i råttor. Nedbrytnings- o nunnan 517 168 2001-11-13 E=\PUBLIC\DOC\'P\4494-0M sv översmioc LJ a nunnan v u - n onoacn o una: a o o n n u uo nas-nn n nønnno 20 hastigheten var densamma i simulerad kroppsvätska och i muskelfickor, vilket tyder på att enbart en metod krävs för att påvisa nedbrytningshastigheten.

Sammanfattningsvis uppvisade tester av kombinerat sulfat- och fosfatmaterial bionedbrytning in vitro och in vivo jämte härdning av bägge komponenterna med goda resul- tat beträffande injicerbarhet och härdning.

Claims

W U 20 25 30 35 517 168 š.I='I 2001-11713 E:\PUBLIC\DOC\P\4494~004 Sv ÖverS.dOC LJ : 21 a n annou- u on en PATENTKRAV

1. En injicerbar komposition för ett ersåttningsmate- rial för benmineral med förmåga att hårda i en kroppsvåtska in vivo, vilken innefattar ett torrt pulver blandat med en vattenhaltig vätska, kännetecknad av att sagda pulver innefattar en första reaktionskomponent som innefattar ett kalciumsulfat-hemihydrat med förmåga att hårda till kalciumsulfat-dihydrat då den reagerar med sagda vatten- haltiga vätska; en andra reaktionskomponent, vilken innefattar ett kalciumfosfat med förmåga att hårda till ett kalcium- fosfatcement då den reagerar med sagda vattenhaltiga vätska; och 1 åtminstone en accelerator för reaktionen av sagda första och/eller andra reaktionskomponent med sagda vattenhaltiga vätska.

2. En injicerbar komposition enligt krav 1, kännetecknad av att sagda första och/eller sagda andra reaktionskomponent år i partikelform med en partikelstorlek om 1-100 pm, företrädesvis 1-10 pm.

3. En injicerbar komposition enligt krav 1, kännetecknad av att sagda kalciumsulfat-hemihydrat år a-kalciumsulfat-hemihydrat.

4. En injicerbar komposition enligt något av kraven 1-3, kännetecknad av att sagda första reaktionskomponent innefattar 2-80 vikt%, företrädesvis 10-20 vikt% av sagda torra pulver.

5. En injicerbar komposition enligt krav 1, kännetecknad av att sagda andra reaktionskomponent utvåljes (TCP), vattenfri dikalciumfosfat, (MCPM), samt oktakalciumfosfat från den grupp som innefattar trikalciumfosfat tetrakalciumfosfat (TTCP), dikalciumfosfat- (ocP) . monokalciumfosfat-monohydrat dihydrat (DCPD) W U 20 25 30 35 2001-11-13 E:\PUBLIC\DOC\B\4494-004,Sv Översatloc LJ z 22 517 168 ="¿ n nauoo soc: a ~ q .annu u

6. En injicerbar komposition enligt krav 5, kännetecknad av att sagda trikalciumfosfat är a-trikal- ciumfosfat.

7. En injicerbar komposition enligt nàgot av kraven 1-2 eller 5-6, kännetecknad av att sagda andra reaktions- komponent innefattar 10-98 vikt%, företrädesvis 70-90 vikt% av sagda torra pulver.

8. En injicerbar komposition enligt kraven 1, kännetecknad av att sagda åtminstone en accelerator för reaktionen av sagda första reaktionskomponent med sagda vattenhaltiga vätska är partikelformig kalciumsulfat- dihydrat.

9. En injicerbar komposition enligt krav 8, _ kännetecknad av att sagda partikelformiga kalciumsulfat- dihydrat är d-kalciumsulfat-dihydrat.

10. En kännetecknad dihydrat har

11. En injicerbar komposition enligt krav 8 eller 9, av att sagda partikelformiga kalciumsulfat- en partikelstorlek som är mindre än 1 mm. injicerbar komposition enligt krav 10, kännetecknad dihydrat har av att sagda partikelformiga kalciumsulfat- en partikelstorlek som är mindre än 150 pm, företrädesvis mindre än 50 pm.

12. En injicerbar komposition enligt nàgot av kraven 8-11, kännetecknad av att sagda partikelformiga kalcium- sulfat-dihydrat innefattar mellan 0,1 och 10 vikt%, före- trädesvis mellan 0,1 och 2 vikt% av sagda första reaktions- komponent.

13. En injicerbar komposition enligt krav 1, kännetecknad av att sagda åtminstone en accelerator för reaktionen av sagda andra reaktionskomponent med sagda vattenhaltiga vätska år partikelformigt kalciumfosfat- cement.

14. En komposition enligt krav 13, kännetecknad av att sagda partikelformiga kalciumfosfatcement har ett Ca/P- förhàllande mellan 1,5 och 2. W U 20 25 30 517 168 2001-ll-13 E:\PUBLIC\DOC\P{4494-004 àv 6verS.d0C LJ »ovan 1 unnar: . n n n ou en » oooøuo u .nos o -nano « 1 :snuva av n u n nuu.o 23

15. En komposition enligt krav 13 eller 14, kännetecknad av att sagda partikelformiga kalciumfosfat- cement är hydroxylapatit (HA), trikalciumfosfat (TCP) eller en blandning därav.

16. En komposition enligt krav 15, kännetecknad av att sagda hydroxylapatit är utfälld hydroxylapatit (PHA).

17. En komposition enligt nàgot av kraven 13-16, kännetecknad av att sagda partikelformiga kalciumfosfat- cement har en partikelstorlek som är mindre än 20 pm, företrädesvis mindre än 10 pm.

18. En injicerbar komposition enligt något av kraven 13-17, kännetecknad av att sagda partikelformiga kalcium- fosfatcement innefattar mellan 0,1 och 10 vikt%, företrä- desvis mellan 0,5 och 5 vikt% av sagda andra reaktionskom- ponent.

19. En komposition enligt krav 1, kännetecknad av att sagda vattenhaltiga vätska innefattar destillerat vatten eller en balanserad saltlösning.

20. En komposition enligt krav 1 eller 19, kännetecknad av att sagda åtminstone en accelerator för reaktionen av sagda andra komponent med sagda vattenhaltiga vätska löses i sagda vattenhaltiga vätska.

21. En komposition enligt krav 20, kännetecknad (Na2HPO4).

22. En komposition enligt krav 20 eller 21, aV att sagda accelerator är dinatriumvätefosfat kånnetecknad av att sagda accelerator innefattar 0,1-10 vikt%, företrädesvis 1-5 vikt% av sagda vattenhaltiga vätska.

23. En komposition enligt krav 1 eller 19, kännetecknad av att sagda vattenhaltiga vätska omfattar mellan 0,1 och 2 ml, företrädesvis mellan 0,5 och 1 ml per gram av sagda pulver.

24. En komposition enligt krav 1, kännetecknad av att sagda torra pulver är sterilt. o nooano 517 168 2001~1l-13 E:\PUBLIC\D0C\P\I4494-004 ÄSV Översuﬂoc LJ 24

25. En komposition enligt krav 1, kännetecknad av att sagda komposition ytterligare innefattar biologiskt aktiva substanser, såsom tillväxtfaktorer och/eller cytostatika och /eller antibiotika och/eller antioxidanter. 5

26. Metod för framställning av ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral, i vilken en komposition enligt något av kraven l-25 blandas i ett slutet system för blandning och avgivande, företrädesvis under betingelser för ett tryck under atmosfärstrycket. W anna v. n n nova-o