KR20140043061A - 주입형 자가-경화 인회석 시멘트를 포함하는 조성물 - Google Patents

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Abstract

칼슘 포스페이트 전구체를 세팅 유체 (setting fluid)와 혼합하여 자가-경화 인회석 시멘트를 생성하는 과정에 의해 주입형 칼슘 포스페이트 페이스트를 제조하는 방법이 개시된다. 생성된 인회석 시멘트는 체내에서 생체적합하며, 생활성이며 생분해성이다. 상기 인회석 시멘트의 pH 값은 대략 7이며, 압축 강도는 10 MPa 내지 30 MPa이며, 세팅 과정은 > 37℃에서는 이루어지지 않을 것이다. 자가-경화 인회석 (SHA) 시멘트는 생체흡수성인 것으로 밝혀졌으며, 인간에서 골 충전제, 골절 또는 인공 관절의 고정에 사용될 수 있으며, 또한 전달 비히클로서의 사용에 적합할 수 있다.

Description

주입형 자가-경화 인회석 시멘트를 포함하는 조성물{COMPOSITION CONTAINING INJECTABLE SELF-HARDENED APATITE CEMENT}
본 발명은 골 시멘트 조성물에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 체내에서 생체적합성, 생활성, 및 생분해성인 생체흡수성 자가-경화 인회석 (SHA) 시멘트 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 자가-경화 인회석 시멘트 조성물은 골 충전제로서 인간에서 인공 관절이나 골절의 고정에 적합하며, 전달 비히클로서 사용될 수도 있다.
골 시멘트 및 칼슘 포스페이트 시멘트는 현재 인간에서 인공 관절 또는 골절의 고정에 사용되고 있는 접착 재료의 2가지 주요 그룹이다.
골 시멘트는 보통 산화지르코늄 또는 황산바륨과 같은 세라믹 충전제와 함께 폴리메틸메타크릴레이트 (PMMA) - 중합체 물질로 제조된다. 이는 인공 관절을 골격에 고정하는 데 사용된다. 기본적으로, 골 시멘트는 2-성분 물질로서, 즉, 분말 형태의 충전제 + 예비중합된 PMMA로 이루어지며, 다른 것은 단량체 액체이다. 이들 골 시멘트에는 문제점이 많은데, 예를 들어, 60℃ 내지 100℃에서 일시적으로 열을 발생시키며 세포가 47℃ 이상의 온도에서 생존할 수 없기 때문에 주변 조직에 해를 입히는 것으로 밝혀진 중합과 같은 것이다. 골 시멘트는 취성 (brittle)이며, 피로 손상 (fatigue failure)을 받기 쉽다. 이들은 공기 및 혈액과 같은 불순물을 포착하는 경우 기계적으로 약하다. 이들은 "마모 찌꺼기 (wear debris)"를 생성하여, 골용해 (즉, 골-흡수)를 야기할 수 있다. 골 시멘트는 박테리아의 콜로니화 및 수술후 감염의 발병에 기여할 수 있다. 이들은 또한, 수술 중 알레르기 및 아나필락시스 반응을 야기할 수도 있다.
칼슘 포스페이트 (CaP) 시멘트는, 세팅 용액과 혼합되어 칼슘 포스페이트 페이스트 또는 도우 (dough)를 형성한 후 결국 고체 물질로 경화되는, 칼슘 포스페이트 전구체로 이루어진다. CaHP04·2H20, CaHP04, Ca2P207, Ca2H2P208 등과 같은 칼슘 포스페이트 전구체의 여러 가지 조합들이 존재한다. 분말 혼합물 중 일부는 세팅 용액과 혼합되기 전, 1000℃ 이하의 온도로 가열될 필요가 있을 수 있다. 상기 세팅 용액은 염기성 수용액, 산성 수용액, 용매 또는 물의 형태일 수 있다. 이들 칼슘 포스페이트 전구체 외에도, 충전제 (예를 들어, MgO, 스트론튬, 콜라겐), 가속화제 (예를 들어, LiCl, LiOH), 지연제 (예를 들어, 다당류, 글리세린, 전분) 및 pH 조절제 (예를 들어, HCl, HN03, NH304, Na2HP04 등)가 또한 사용되었다.
30℃ 내지 150℃ 범위의 경화 반응 온도와 같이, CaP 시멘트에는 몇 가지 문제점이 존재한다. 45℃를 넘는 온도의 경우, 세포가 47℃ 이상의 온도에서 생존할 수 없기 때문에, 이들 시멘트는 주변 조직에 해를 입히게 된다. CaP 시멘트의 pH는 산성 내지 매우 염기성 (pH 약 5 내지 12)의 범위일 수 있다. 미생물 환경에서, 신체 항상성을 위해 pH ~ 7을 요구하는 주변 세포에 이들이 자극 및 염증 반응을 야기하여 해를 입힐 수 있다. 따라서, 중성 pH에 도달하기 위해서는 상당한 시간이 소요될 수 있다. 복합 화학물질의 사용으로 인해, 생산이 더 어렵고 비용이 더 많이 든다는 점 외에, CaP 시멘트의 생체적합성에도 영향을 받을 수 있다. 시멘트 중 일부는 분해하는 데 상당히 오랜 시간이 소요된다. 신체가 합성 물질을 숙주의 뼈로 대체하기 위한 시간을 가질 수 있는, 제어된 분해가 선호된다. 너무 빠르거나 너무 느린 흡수는 둘 다 바람직하지 못하다.
따라서, 본 발명의 목적을 구성하는 하기 목적들 중 하나 이상을 달성할 수 있는 발명이 필요하다:
1. 신체에서 생분해성, 생체적합성 및 생활성일 뿐만 아니라 골 성장 및 골 유착을 증대시키는 자가-경화 인회석 (SHA) 시멘트의 제조;
2. 중성 pH (~ 7)를 가지는 자가-경화 인회석 (SHA) 시멘트의 제조;
3. 10 MPa 내지 30 MPa의 압축 강도를 가져서, 미-부하 베어링 (non-loading bearing) 및 일부 부하 베어링 적용 모두에 적합한, 자가-경화 인회석 (SHA) 시멘트의 제조;
4. 정상 체온인 37℃ 이상에서 열을 발생시키지 않아야 하는, 시멘트 조성물의 경화 또는 세팅 과정; 및
5. 전달 비히클로서 사용되기에도 적합한, 자가-경화 인회석 시멘트.
따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기를 포함하는, 주입형 자가-경화 인회석 (SHA) 시멘트의 조성물을 제공한다:
a. 트리-칼슘 포스페이트 (TCP; Ca3(P04)2) 및 테트라-칼슘 포스페이트 (TTCP; Ca4(P04)20)을 포함하는 주요 기질 (main matrix),
b. 탄산나트륨 (Na2C03), 시트르산 (C6H807) 및 시트르산나트륨 (C6H5Na3O7·2H2O)을 포함하는 경화제,
c. 세팅 유체 (setting fluid), 및
d. 충전제 및 pH 안정화제.
본 발명의 제2 측면은, 제조되는 주입형 자가-경화 인회석 시멘트가 대략 7의 중성 pH를 가지며, 인체에서 생체적합성, 생활성, 생분해성인 시멘트이다.
본 발명의 제3 측면은, 주입형 자가-경화 인회석 시멘트가 10 MPa 내지 30 MPa의 압축 강도를 가지며, 세팅 과정 동안에 37℃ 이상의 온도를 발생시키지 않을 시멘트이다.
이제, 본 발명의 조성물을 상세히 후술할 것이다.
자가-경화 인회석 시멘트의 제조
TCP+TTCP를 주요 기질로 사용하고 탄산나트륨, 시트르산, 시트르산나트륨 및 수산화인회석과 혼합하여, 자가-경화된 인회석 시멘트 (SHA)를 제조하였다. TTCP+TCP를 모르타르 분쇄 기계 (mortar grinder machine)를 사용해 0.1 MPa (1 bar)에서 1분 동안 분쇄하였고, 한편, 다른 전구체들은 수동으로 2분 동안 분쇄하였다. 이들 전구체를 주걱 및 칭량 보우트 (weighing boat)를 사용해 세팅 용액인 이중-증류 탈이온수 (DDI) 2 g과 더 혼합하였다. 슬러리를 구형 Perspex 몰드에 37℃, 오븐 (Binder FD115, USA)에서 약 6시간 동안 몰딩하였다. 이로써, 직경이 약 8 mm인 고체 구형 비드가 제조될 것이다.
주입형 자가-경화 인회석 시멘트의 제조에 사용되는 각각의 화학물질의 백분율을 하기 표 1에 열거한다.
자가-경화 인회석 내 각각의 화학물질의 백분율
화학물질 중량 (g) 중량 (%) 중량 (%) 범위
TCP+TTCP 2 g 55% 45:55 - 55:45
탄산나트륨 0.318 g 8.74% 5 - 10
시트르산 0.961 g 26.42% 20 - 35
시트르산나트륨 0.258 g 7.09% 5 - 10
수산화인회석 0.1 g 2.75% 1 - 5
본 발명에서, TCP 및 TTCP는 주요 기질을 형성하는 반면, 탄산나트륨, 시트르산 및 시트르산나트륨은 경화제이며, 수산화인회석 (Ca10(PO4)6(OH)2)은 충전제와 pH 안정화제로서 사용된다. 본 발명의 조성물에 사용되는 세팅 유체는 순수한 물, 식염수, 인체 전해질, 혈장 또는 전혈과 같은 체액, 약물의 용액, 단백질 및 호르몬의 군으로부터 선택된다.
TCP:TTCP 중량비에 관한 비교 연구를 또한 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
TCP:TTCP 중량비
샘플 TCP TTCP TCP:TTCP
1 0.0713 g
47%		 0.0795 g
53%		 47%:53%
2 0.058 g
51%		 0.0555 g
49%		 51%:49%
3 0.0595 g
42%		 0.0821 g
58%		 42%:58%
4 0.0477 g
46%		 0.0565 g
54%		 46%:54%
5 0.088 g
54%		 0.074 g
46%		 54%:46%
샘플을 조사하여, 45:55 내지 55:45 비의 TCP:TTCP가 기능성 SHA를 생성하며; 요구되는 목적에 포함됨을 알게 되었다. 아울러, 경화 또는 세팅 과정은 체온인 37℃ 이상의 열을 발생시키지 않았다. 따라서, SHA 시멘트는 또한, 선별된 물질, 특히 약물, 단백질 및 혈장과 같이 열-민감성인 물질을 인체에 전달하기 위한 전달 비히클로서 사용될 수도 있다.
DDI 효과에 관한 연구
조성물을 제조한 후, DDI 효과에 관한 연구를 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
DDI 효과 및 기능성 DDI 범위의 측정에 관한 연구
DDI (㎖) A
1.5 ㎖		 B
2 ㎖
(본래의 제형)		 C
2.5 ㎖		 D
3 ㎖		 E
3.5 ㎖		 F
4 ㎖		 G
6 ㎖		 H
8 ㎖		 I
10 ㎖
기포
방출		 기포제거 불가능 1"30s-2" 1"30s-2" 1"30s 기포 거의 없음 <E <F <G <H
혼합 완전히 혼합되지 않음 0-2" 0-3" 0-4" 0-4" 0-9" 0-13" 0-17" 0-25"
몰딩/
주입능력		 시간이 충분하지 않음 2"-4" 3"-4" 4" 4" 9" 13" 17" 25"
시작
경화		 1" 3"-5" 5" 5" 5" 11" 16" 21" 29"
경화
완료		 10" 13"-15" 13"-15" 1시간 1시간 1'30" 3시간 4시간 4시간
15" 후 관찰
(오븐)
 - 완전
경화		 완전
경화		 완전히 경화되지 않음,
압력→
편평해짐		 완전히 경화되지 않음,
압력→
편평해짐		 완전히 경화되지 않음,
압력→
편평해짐		 완전히 경화되지 않음,
압력→
편평해짐		 완전히 경화되지 않음,
압력→
편평해짐		 완전히 경화되지 않음,
압력→
편평해짐
경화
완료 후
관찰		 부수기 힘듦 (A>B),
거친
표면		 CS: 25.1MPa C=B 단단하나 취성임 단단하나 취성임 단단하나 취성임,
부드러운 표면		 단단하나 취성임,
부드러운 표면		 단단하나 취성임,
거친
표면		 단단하나 취성임,
거친
표면
상기 연구로부터, 표 1에서와 같이 소정의 화학 분말 조성물에 대해 1.5 ㎖ 내지 3 ㎖ 양의 DDI 수가 SHA를 제조한다는 것을 발견하였다. 상기 표 3에서 기술된 값보다 더 적거나 더 많은 양의 DDI 수를 사용하면, 30분 이내에 경화가 전혀 이루어지지 않아, 골 시멘트 적용 시 주입물로서 유용하지 않은 부드러운 페이스트형 샘플이 제조된다. 모든 기포가 방출된 경우, 주입 전의 작업 시간은 대기 조건에서 2분 내지 5분 소요된다. 이들 시간은, 슬러리가 서서히 주입형 페이스트 형태로 변하는 시간이다. 상기 SHA 시멘트를 제조하기 위한 완전한 경화 또는 세팅 과정은 37℃에서 생리학적 환경에서 13분 내지 15분 소요된다. 따라서, 수행한 연구에 따른 바람직한 실시 양태는 DDI 수 2 ㎖ (약 2 g)이다.
여러 가지 세팅 유체에 관한 연구
본 발명의 조성물에 사용되는 세팅 유체는 순수한 물, 식염수, 인체 전해질, 혈장 또는 전혈과 같은 체액, 약물의 용액, 단백질 및 호르몬의 군으로부터 선택된다. 제조되는 SHA 시멘트에 관한 여러 가지 세팅 유체의 예를 하기 표 4에 나타낸다.
사용되는 여러 가지 세팅 유체에 대한 관찰
세팅 유체 순수한 DDI 수 식염수 인체 전해질
세팅 시간:
기포 방출
혼합
몰딩
1.5-2분
0-2분
2-4분
1.5분
0-3분
3-4분
1분
0-3분
3.5-4분
경화 시간:
경화 시작
경화
3-5분
13-15분
5분
10-15분
4-7분
12-16분
샘플 관찰 오븐 (37℃)에서
15분 후에 완전히
경화됨,
부서지기 힘듦		 오븐 (37℃)에서
30분 후에 완전히
경화됨,
부서지기 힘듦		 오븐 (37℃)에서
30분 후에 완전히
경화됨,
부서지기 힘듦
강도 10-25MPa
상기 연구로부터, 표 1에서와 같은 화학 분말 조성물과 함께 여러 가지 세팅 유체가 사용되었음에도 불구하고, 제조되는 SHA는 유사한 작업 및 경화 시간을 제공하였음을 발견하였다. 페이스트 형태로 변하는 슬러리는 주입 적용에 적합하다. 그러나, 전해질 및/또는 단백질, 호르몬, 약물 등과 같은 다른 조성물의 존재로 인해, 37℃, 생리학적 환경에서 경화 과정이 완료되는 시간은 15분 내지 30분 증가할 수 있다.
세팅 과정 동안에 방출되는 열에 관한 연구
시멘트 조성물의 경화 또는 세팅 과정은 정상 체온인 37℃ 이상의 열을 발생시키지 않는 것으로 예상된다. 따라서, 본 연구는 세팅 과정 중에 발생하는 열을 조사하기 위해 수행하였으며, 그 결과를 하기 표 5에 열거한다.
SHA 시멘트의 세팅 과정 중에 발생하는 열
배치 번호 기록된 온도 (세팅 과정 중에 발생하는 열)
F1 28.0℃±0.1℃
F2 32.0℃±0.5℃
F3 28.0℃±0.1℃
F4 29.0℃±0.5℃
F5 29.0℃±0.1℃
F6 28.0℃±0.1℃
F7 28.0℃±0.1℃
F8 25.5℃±0.7℃
F9 29.0℃±0.1℃
F10 28.0℃±0.5℃
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 세팅 과정 중에 발생한 열은 37℃ 이하여서, 목표를 달성하였다. 발생한 열이 37℃를 넘지 않기 때문에, SHA 시멘트는 약물, 단백질, 호르몬 등과 같은 온도 민감성 첨가제를 포함할 수 있을 것이다. 경화 과정 중에 발생한 37℃ 이하의 열은 또한, 주입형 SHA 시멘트가 인체에서 안전하게 경화되고 사용될 수 있게 할 것이다. 상기 시멘트의 경화 온도가 45℃를 넘는다면, 단백질, 호르몬 및 다른 온도 민감성 약물을 변성시킬 것이다. 이들 첨가제를 운반하지 못할 수 있을 뿐만 아니라, 세포가 47℃ 이상의 온도에서 생존할 수 없기 때문에 상기 시멘트의 경화 과정이 주변 조직에 해를 입히게 될 것이다.
인공 체액 ( Simulated Body Fluid ; SBF )에서 SHA 비드의 pH 값
경화되는 생성물의 pH 값은 유체 환경에서 인체의 pH와 유사한 중성 (pH ~ 7)이다. SHA 비드를 인공 체액 (SBF)에 침지하였으며, pH 값이 침지한 지 7일째에도 중성 조건에서 유지한다는 것을 발견하였다. 이 실험의 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
SBF에서 SHA 비드의 pH 값
인공 체액 (SBF)에서의 침지 기간 (시 (hour)) SBF에서 SHA 비드의 pH 값
0.25 7.40±0.02
0.5 7.39±0.03
0.75 7.39±0.06
1 7.36±0.06
2 7.34±0.02
3 7.30±0.06
24 (1일) 7.28±0.04
72 (3일) 7.25±0.04
120 (5일) 7.23±0.03
168 (7일) 7.17±0.03
또한, SHA 비드 (0.4 g)는 45 일 (± 2 일)의 속도로 분해할 것이다. 이러한 특성은 생체흡수성에 기여하며, 따라서 전달 비히클 적용에 사용될 수 있다.
압축 강도 범위에 관한 연구
화학물질의 여러 가지 조합물의 압축 강도 범위를 하기 표 7에 열거한다. 이 표로부터, 압축 강도의 범위는 전형적으로 10 MPa (100 bar) 내지 30 MPa (300 bar)이며, 이는 미-부하 베어링 및 일부 부하 베어링 적용에 적합함을 알 수 있다. MPa가 더 낮은 생성물은 전달 비히클 및 특히, 골다공성 뼈를 위한 미-부하 베어링 골 소강 충전제로서 사용되는 한편, MPa가 더 높은 생성물은 보철 고정 (prosthetic fixation)용 주입형 골 시멘트로서 사용된다.
압축 강도 범위
번호
 제형 CS (MPa)
TTCP+TCP 탄산나트륨 시트르산 시트르산나트륨 수산화인회석 DDI
1 2 g 0.318 g 0.961 g 0.258 g 0.1 g 2 g 25.1±2.2
2 2 g 0.318 g 0.961 g 0.516 g 0.1 g 2 g 14.97±3.44
3 2 g 0.318 g 0.961 g 0.774 g 0.1 g 2 g 10.2±1.36
4 2 g 0.318 g 1.14 g 0.258 g 0.2 g 2 g 19.41±3.45
5 2 g 0.53 g 0.961 g - - 2 g 9.51±1.45
6 2 g 0.318 g 0.961 g - - 2 g 22.68±4.65
7 2 g 0.318 g 0.769 g - - 2 g 14.41±1.96
8 2 g - 0.38 g 0.88 g - 2 g 2.37
최종 산물의 특성
TTCP+TCP (2 g)를 주요 기질로 사용하고 탄산나트륨 (0.318 g), 시트르산 (0.961 g), 시트르산나트륨 (0.258 g) 및 수산화인회석 (0.1 g)과 혼합하여, 자가-경화된 인회석 시멘트 (SHA)를 제조하였다. TTCP+TCP를 모르타르 분쇄 기계를 사용해 0.1 MPa (1 bar)에서 1분 동안 분쇄하였고, 한편, 다른 전구체들은 수동으로 2분 동안 분쇄하였다. 이들 전구체를 주걱 및 칭량 보우트를 사용해 세팅 용액인 이중-증류 탈이온수 (DDI) 2 g과 더 혼합하였다.
혼합 과정은 약 2분 소요될 것이다. 기포는 약 1.5분 내지 2분 이내에 방출될 것이다. 기포가 모두 방출된 후, 슬러리를 2분 내지 4분째에 몰딩용으로 준비한다. 상기 슬러리는 3분 내지 5분째에 경화하기 시작하여, 13분 내지 15분째에 완전히 경화된다. 초기 pH 및 온도는 각각 7.13 및 28℃이다.
슬러리를 실린더형 테플론 몰드 (0 mm 내지 6 mm, 높이 약 12 mm)에 몰딩하거나 붓거나 주입한 경우, SHA의 물성을 하기와 같이 수득할 것이다: - 높이: 12 mm (±0.05 mm), 직경: 5.92 mm (±0.04 mm), 중량: 0.54 g (±0.01 g), 겉보기 밀도 (apparent density): 1.62 g/cm3 (±0.02 g/cm3), 진밀도 (true density): 3.4069 g/cm3 (±0.34 g/cm3) 및 총 다공성: 56%. 다공성 값은, 전달 비히클로서의 SHA 시멘트가 약물, 단백질, 호르몬 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있게 한다. 아울러, 약 10 MPa 내지 25MPa (100 bar 내지 250 bar)의 SHA 시멘트의 압축 강도는 미-부하 베어링 및 일부 부하 베어링 적용에 적합하다. 따라서, 이러한 SHA 시멘트에 대한 적용 범위는, 전달 비히클부터 주입형 미-부하 베어링 골 충전제 및 일부 부하 베어링 보철 고정제에 이른다.
분해성에 관한 연구
분해 연구를 위해 SHA 샘플 2세트를 제조하였다. 한 세트는 미-멸균 SHA였으며, 또 다른 세트는 25 kGy 방사선에서 감마 γ-멸균된 SHA였다. 그런 다음, SHA 비드를 37℃에서 인큐베이터 (Memmert BE 600, Germany)를 사용해 인공 체액 (SBF) 30 ㎖에 여러 가지 침지 시간 (1일, 3일, 5일 및 7일) 동안 침지하였다. NaCl, NaHC03, KCl, K2HP04·3H20, MgCl2·6H20, CaCl2 및 Na2S04인 시약-등급의 화학물질을 DDI 수에 용해시켜서, 인간 혈장과 동등한 이온 농도를 가진 SBF를 새로 제조하였다. 37℃에서 1 M HCl 및 트리스 (하이드록시메틸) 아미노메탄을 이용해 상기 용액을 pH 7.4로 완충시켰다. SBF 및 인간 혈장 내 이온 농도 (mM)의 양의 비교를 하기 표 8에 열거한다.
SBF 및 인간 혈장의 이온 농도

이온 농도 (mM)
Na+ K+ Mg2 + Ca2 + Cl- HCO3 - HPO4 2 - SO4 2 -
SBF 용액 142.0 5.0 1.5 2.5 148.8 4.2 1.0 0
인간 혈장 142.0 5.0 1.5 2.5 103.0 27.0 1.0 0.5
완전히 침지시킨 후, SHA를 SBF로부터 제거하고 실온에서 건조하였다. 분해에 관한 연구는, 침지 전과 후에 SHA의 중량을 달아서, 계산하였다. 7일 이하의 기간 동안 시간 (시 (hour))에 따른 SHA 비드의 분해 또는 중량 소실에 대한 그래프를 도 1에 나타낸다.
수행한 연구는, 중량이 0.4 g인 감마 γ-멸균된 자가-경화 인회석 (SHA) 시멘트 비드가 SBF 용액에 침지된 지 7일 후에 0.13 g 분해될 것임을 보여준다. 이로써, SHA가 SBF에 침지된 지 54일 후에는 완전히 분해될 것임을 추정할 수 있다. 계산은 하기와 같다:
Figure pct00001
한편, 중량이 0.4 g인 미-멸균된 SHA 시멘트 비드는 SBF 용액에 침지된 지 7일 후에 0.12 g 분해되고, SBF에 침지된 지 45일 후에 완전히 분해될 것이다.
Figure pct00002
따라서, 감마 멸균된 SHA 시멘트는 미-멸균된 SHA 시멘트에 비해 인체에서 완전히 분해하기까지 시간이 약간 더 소요될 수 있다.
하기 표 9는 본 발명에 따라 제조한 최종 산물의 제형, 화학적, 물리적 및 기계적 특성을 열거한 것이다.
최종 산물의 특성
코드 F4
원료 및 제형 TTCP+TCP (2 g) + 탄산나트륨 (0.318 g) + 시트르산 (0.961 g) + 시트르산나트륨 (0.258 g) + 수산화인회석 (O.1 g) + DDI (2 g)
과정 TTCP+TCP를 1 bar에서 1분간 분쇄하고, 한편 다른 전구체들은 2분간 분쇄하였음.
모든 전구체를 주걱 및 칭량 보우트를 사용해 DDI와 혼합하였음.
기포가 모두 방출된 후, 슬러리를 몰딩용으로 준비함.
작업 및 경화 시간 기포 방출: 1.5-2분
혼합: 0-2분
몰딩: 2-4분
경화 시작: 3-5분
경화: 13-15분
화학적 특성: pH,온도 pH: 7.13
T: 28℃
물성 높이: 12 mm±0.05
직경: 5.92 mm±0.04
중량: 0.54 g±0.01
겉보기 밀도: 1.62 g/cm3±0.02
진밀도: 3.4069 g/cm3±0.34
총 다공성: 56%
기계적 특성 CS: 10 - 25 MPa (100 - 250 bar)
분해 연구 50일 후 완전히 분해됨.
TCP 및 TTCP는 둘 다, 생체흡수성 및 생활성을 가진 것으로 나타난 많은 임상 연구에서 숙주 인체에서 생분해성 및 생체적합성인 것으로 잘 알려져 있으며; 그래서, 용해된 TCP 및 TTCP는 나중에 인간 뼈에 의해 대체되었다.
본 발명이 전술한 소정의 바람직한 실시 양태와 관련하여 기술되었지만, 본 발명이 이들 특정한 실시 양태에 한정되는 것은 아님을 이해할 것이다. 반면, 모든 변형, 변경 및 동등물은 첨부된 청구항에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주에 포함될 수 있는 것으로 의도한다.

Claims (20)

  1. 하기를 포함하는, 주입형 자가-경화 인회석 시멘트의 조성물:
    a. 트리-칼슘 포스페이트 (TCP; Ca3(P04)2) 및 테트라-칼슘 포스페이트 (TTCP; Ca4(P04)20)를 포함하는 주요 기질 (main matrix),
    b. 탄산나트륨 (Na2C03), 시트르산 (C6H807) 및 시트르산나트륨 (C6H5Na3O7·2H2O)을 포함하는 경화제,
    c. 세팅 유체 (setting fluid), 및
    d. 충전제 및 pH 안정화제.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 충전제 및 상기 pH 안정화제가 수산화인회석 (Ca10(P04)6(OH)2)인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  3. 제1 항에 있어서,
    트리-칼슘 포스페이트 : 테트라-칼슘 포스페이트의 중량비의 범위가 45:55 내지 55:45인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 탄산나트륨이 약 5 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 시트르산이 약 20 중량% 내지 30 중량% 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 시트르산나트륨이 약 5 중량% 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 충전제 및/또는 상기 pH 안정화제가 약 1 중량% 내지 5 중량% 범위의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 세팅 유체가 순수한 물, 식염수, 인체 전해질, 혈장 또는 전혈과 같은 체액, 약물의 용액, 단백질 및 호르몬의 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석을 생성하기 위한 경화 또는 세팅 과정이 시험관내 환경에서 37℃ 이하의 열을 발생시키는 것임을 특징으로 하는, 조성물.
  10. 제1 항에 있어서,
    주입 전의 작업 시간은, 모든 기포가 방출되었을 때, 대기 조건에서 2분 내지 5분이 소요되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  11. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석 시멘트를 생성하기 위한 완전한 경화 또는 세팅 과정은 사용되는 세팅 유체에 따라 생리학적 환경에서 13분 내지 30분이 소요되는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  12. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석의 pH 값이 체액 환경에서 7.0 내지 7.5의 범위로 중성인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  13. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석 시멘트가 생활성인 것을 특징으로 하는, 조성물.
  14. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석 시멘트가 인체에 대해 생체적합성을 나타내어, 골 성장 및 골 유착 (bone integration)을 증대시키는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  15. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석 시멘트가 인체에서 생분해성을 나타내어, 숙주의 뼈로 대체되는 것을 촉진하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  16. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석 시멘트가 미-부하 베어링 (non-loading bearing) 및 일부 부하 베어링 적용에 적합한, 10 MPa 내지 30 MPa (100 bar 내지 300 bar)의 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  17. 제1 항에 있어서,
    상기 자가-경화 인회석 시멘트가 주입형 칼슘 포스페이트 시멘트이고,
    환자의 골 소강 (cavity)에 주입될 수 있는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  18. 제1 항에 있어서,
    상기 주입형 자가-경화 인회석 시멘트가 임의의 온도-민감성 약물, 단백질, 혈소판이 풍부한 혈장 및 성장 호르몬의 첨가를 통해 전달 비히클로서 사용될 수 있는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  19. 하기를 포함하는, 주입형 자가-경화 인회석 시멘트의 조성물:
    a. 테트라-칼슘 포스페이트 및 트리-칼슘 포스페이트 혼합물 2 g,
    b. 탄산나트륨 0.318 g,
    c. 시트르산 0.961 g,
    d. 시트르산나트륨 0.258 g, 및
    e. 충전제 및 pH 안정화제로서 작용하는 수산화인회석 0.1 g.
  20. 제19 항에 있어서,
    환자의 골 소강에 주입될 수 있는 주입형 자가-경화 인회석 시멘트로서 사용되기 위한 것을 특징으로 하는, 조성물.
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