KR101218454B1 - 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 생물학적 활성제의 전달 운반체 제조에 유용하고, 정형외과적 상태의 치료에 유용하며, 미숙성 세팅되지 않고 장기간 저장될 수 있는 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트를 제공하는 것을 특징으로 한다.

Description

세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트{DELAYED­SETTING CALCIUM PHOSPHATE PASTES}
본 발명은 칼슘 포스페이트 임플란트 및 생물학적 활성제의 운반체에 관련된다.
약물 전달 분야에서, 칼슘 포스페이트 세라믹은 이들의 생적합성(biocompatibility) 및 이들의 단백질 작용제에 대한 친화성 때문에 우수한 운반체로서 크게 주목을 받았다(예를 들어, Ijntema 등, Int . J. Pharm . 112:215 (1994); Itokazu 등, J. Orth . Res. 10:440 (1992); Shinto 등, J. Bone Joint Surg. 74-B:600 (1992); 및 Uchida 등, J. Orth . Res . 10:440 (1992)). 이러한 물질의 대부분은 그래뉼 형태 또는 블록 형태로 미리 제조(prefabrication)된, 소결(sinter)된 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite)의 형태를 가진다. 이러한 제조물들은, 특히, 블록의 경우에 골격 결함을 정합시키는데 있어 한정된 능력, (함께 결합되지 않는) 그래뉼들의 불완전한 구조적 유지, 및 블록과 그래뉼로 손실된 골격 조직의 형태를 임플란트 모델링하는데 있어서의 어려움을 포함하는 몇몇 단점을 가진다. 블록 형태의 하이드록시아파타이트는 구조적인 지지체를 제공하지만, 복잡한 문제 중에서 특히, 기계적인 수단에 의하여 정확한 위치에 유지되어야만 하 는데, 이는 하이드록시아파타이트의 블록 형태의 사용 및 그것의 성형 결과를 크게 제한한다. 또한, 환자 각각의 결함을 교정하기 위한 형태로 하이드록시아파타이트 블록을 절단하는 것은 매우 어렵다. 일반적으로, 이러한 제품들은 고온 소결에 의하여 생산된 세라믹이고, 개별적으로 결정화되어 있지 않으며, 오히려 함께 융합된 결정의 연결부위를 가진다. 대부분의 세라믹-형태 물질들은 일반적으로 (1년에 1%를 초과하지 않는 일반적인 흡수율을 가지는) 기능적으로, 생물학적으로 비-흡수성이다.
다른 타입의 칼슘 포스페이트 조성물은 경화성 페이스트(paste)를 형성하기 위해 반응제로서의 무정형 아파타이트 칼슘 포스페이트, 촉진제, 및 수성액을 포함한다. 예를 들어, Lee 등의 미국특허 제5,650,176호, 제5,676,976호, 제5,683,461호, 제6,027,742호 및 제6,117,456호 참조. 이러한 시스템은 생적합성이고, 생재흡수성(bioresorbable)이며, 실온에서 장시간 동안 작업가능한 생활성 세라믹 물질을 제공한다. 생활성 세라믹 물질은 저온에서 형성될 수 있고, 용이하게 성형 및/또는 주입이 가능하며, 나아가, 추가적인 반응시 높은 강도로 경화될 수 있다. 생활성 세라믹 물질은 자연적으로 발생하는 골(bone) 물질에 상응하는 칼슘 대 포스페이트 비(Ca/P)를 가지는 저결정성(poorly crystalline) 아파타이트 칼슘 포스페이트 고체를 포함하며, 천연 골과 유사한 강도 및 골절 조도(fracture roughness)를 가진다. 생활성 세라믹 복합물은 우수한 생재흡수성을 가지며, 그것의 생재흡수성과 반응성은 특정 치료 및/또는 임플란트 위치에 대한 요구에 맞게 조절될 수 있다.
칼슘 포스페이트 페이스트의 장기간 저장은 시간이 경과함에 따라 페이스트 가 경화되므로써 문제가 된다. 칼슘 포스페이트 페이스트의 세팅 지연(delayed setting) 제제는 그들의 사용을 간편하게 하고, 이식 전에 의사가 다루어야 할 양을 감소시키기 위하여 요구된다.
발명의 개요
본 발명은 비수성액을 사용하여 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트를 제조하는 것이 가능하다는 발견에 기초한다. 세팅 지연 페이스트는 생물학적 활성제의 운반체의 제조 및 정형외과 치료를 위한 임플란트로서 유용하다.
하나의 관점에 있어서, 본 발명은 칼슘 포스페이트 물질 및 액체를 포함하는 세팅 지연 페이스트를 제공하며, 상기 액체는 5%(중량/중량) 미만의 물을 포함하고, 상기 페이스트는 습윤 환경에 놓여졌을 때, 경화된 칼슘 포스페이트 물질을 형성하는 것을 특징으로 한다.
세팅 지연 페이스트는 칼슘 포스페이트 물질과 5%(중량/중량) 미만의 물을 포함하는 액체를 조합하므로써 제조된다. 상기 액체는 4%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% 또는 0.1%(중량/중량) 미만의 물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 액체는 1%(중량/중량) 미만의 물을 포함한다. 세팅 지연 페이스트는 적어도 5%(중량/중량)의 액체를 포함한다. 바람직하게는, 세팅 지연 페이스트는 적어도 7.5%, 10%, 12.5%, 15%, 17.5%, 20%, 22.5%, 25%, 27.5% 또는 30%(중량/중량)의 액체를 포함한다. 본 발명의 세팅 지연 페이스트의 제조에 유용한 액체는 특별히 제한되지는 않지만, 디메틸 설폭사이드, N-메틸 2-피롤리돈, 글리코푸롤, 에틸 락테이트, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 1,2-디메톡시에탄, 디글림(diglyme), 디메틸 이소소르비드, 솔케탈?(Solketal?), 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 글리세롤, 글리세롤 포르말, 폴리글리세롤, 트리아세틴, 프로필렌 카보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 레시틴 및 다른 인지질, 및 이들의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 액체는 N-메틸 2-피롤리돈을 포함한다.
세팅 지연 페이스트는 적어도 30%(중량/중량)의 칼슘 포스페이트 물질을 포함한다. 바람직하게는, 상기 세팅 지연 페이스트는 적어도 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90%(중량/중량)의 칼슘 포스페이트 물질을 포함한다. 칼슘 포스페이트 물질은 특별히 한정되지는 않지만, 칼슘 메타포스페이트, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 헵타칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 결정성 하이드록시아파타이트(HA), 저결정성 칼슘 포스페이트(PCA), 칼슘 피로포스페이트, 모네타이트, 옥타칼슘 포스페이트, 무정형 칼슘 포스페이트 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 상기 칼슘 포스페이트 물질은 무정형 칼슘 포스페이트 또는 저결정성 칼슘 포스페이트를 포함한다.
본 발명의 세팅 지연 페이스트는 생침식성(bioerodible) 물질(예를 들어, 생분해성 물질 및 생재흡수성 물질) 및 비침식성 물질로부터 선택되는 보충 물질을 선택적으로 포함한다. 생침식성 물질은 다당류, 핵산, 탄수화물, 단백질, 폴리펩티드, 폴리(α-하이드록시산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오르쏘에스테르), 폴리(안하이드라이드-코-이미드), 폴리(오르쏘카보네이트), 폴리(α-하이드록시 알카노에이트), 폴리(디옥사논), 폴리(포스포에스테르) 또는 이들의 공중합체를 포함한다. 바람직하게는, 생침식성 물질은 콜라겐, 글리코겐, 키틴, 녹말, 케라틴, 실크, 탈염된 골 매트릭스, 히알루론산, 폴리(L-락타이드)(PLLA), 폴리(D,L-락타이드)(PDLLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리하이드록시부티레이트(PHB), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(γ-부티로락톤), 폴리(카프로락톤) 또는 이들의 공중합체를 포함한다. 비침식성 물질은 덱스트란, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 하이드록시에틸 셀룰로오스), 폴리에틸렌, 폴리메틸메트아크릴레이트, 카본 화이버, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)폴리아미드 또는 이들의 공중합체를 포함한다. 생침식성 물질 및 비침식성 물질은 다공성을 도입하거나, 강도 및 점착성과 같은 물리적 특성을 개선하기 위하여 선택될 수 있다.
본 발명의 세팅 지연 페이스트는 생물학적 활성제를 선택적으로 포함한다. 본 발명에서 설명되는 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 생물학적 활성제는 특별히 한정되지는 않지만, 골단백질, 항생제, 폴리뉴클레오타이드, 항암제, 성장 인자 및 백신을 포함한다. 골단백질은 특별히 한정되지는 않지만, BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17 및 BMP-18을 포함한다. 또한, 생물학적 활성제는 알킬화제, 백금제(platinum agents), 항대사제, 토포이소머라아제 저해제, 항암 항생제, 항유사분열제(antimitotic agents), 아로마타아제 저해제, 티미딜레이트 합성효소 저해제, 탈염된 골 매트릭스, DNA 길항제, 파네실트랜스페라아제 저해제, 펌프 저해제, 히스톤 아세틸트랜스페라아제 저해제, 금속단백질 분해효소 저해제, 리보뉴클레오시드 환원효소 저해제, TNF 알파 작용제, TNF 알파 길항제, 엔도테린 A 수용체 길항제, 레티노산 수용체 작용제, 면역조절제, 호르몬제, 항호르몬제, 광역학제 및 티로신 키나아제 저해제를 포함한다.
본 발명의 세팅 지연 페이스트는 선택적으로 비등제(effervescent agent)를 포함한다. 비등제는 특별히 한정되지 않지만, 중탄산나트륨을 포함한다. 세팅 지연 페이스트는 예를 들어, 약 1~약 40%(중량/중량)의 중탄산나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명의 세팅 지연 페이스트는 선택적으로 조성물의 공극-형성 구성요소로 작용하는 것으로 제공되는 염 또는 당과 같은 비활성제를 포함한다. 바람직하게, 염 또는 당은 조성물 중 약 0~80부피%로 포함된다. 다른 구체예에 있어서, 염 또는 당은 약 0~50부피%, 보다 바람직하게는 약 0~30부피%, 가장 바람직하게는 약 25부피%를 포함한다.
또한, 본 발명은 생물학적 활성제의 전달을 위한 운반체를 제조하는 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 (i) 칼슘 포스페이트 물질, 생물학적 활성제 및 액체를 포함하며, 상기 액체는 5%(중량/중량) 미만의 물을 포함하는, 세팅 지연 페이스트를 제조하는 단계 및 (ii) 칼슘 포스페이트 물질이 경화될 때까지 페이스트를 습윤 환경에 두는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 세팅 지연 페이스트는 보충 물질을 더 포함한다.
나아가, 본 발명은 임플란트의 제조 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 (i) 칼슘 포스페이트 물질과 액체를 포함하며, 상기 액체는 5%(중량/중량) 미만의 물을 포함하는, 세팅 지연 페이스트를 제조하는 단계 및 (ii) 칼슘 포스페이트 물질이 경화될 때까지 페이스트를 습윤 환경에 두는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 세팅 지연 페이스트는 보충 물질을 더 포함한다.
상기 방법 중 어느 하나에 있어서, 세팅 지연 페이스트는 포유동물에 이식되어 경화될 수 있다(즉, 습윤 환경이 포유동물에 존재한다).
본 발명은 그것들이 요구되는 위치에서 골 성장을 촉진하는 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 본 발명의 세팅 지연 페이스트를 예를 들어, 정형외과적 임플란트의 표면 부위 또는 골절 부위에 적용하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 페이스트는 골 단백질과 같은 생물학적 활성제를 포함한다.
또한, 본 발명은 골절된 뼈에 대한 구조적 지지체의 제조 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 골 단편과 본 발명의 세팅 지연 페이스트를 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 고정 하드웨어(예를 들어, 스크류 및/또는 플레이트)와 세팅 지연 페이스트를 접촉시키는 것을 포함한다.
나아가, 본 발명은 (i) 본 발명의 세팅 지연 페이스트 및 (ii) 상기 세팅 지연 페이스트를 포유동물에 이식하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 세팅 지연 페이스트는 생물학적 활성제를 선택적으로 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 명세서에 설명된 세팅 지연 페이스트에 대한 생체 내 연구를 수행 또는 계획하는 회사의 투자를 촉진하는 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 세팅 지연 페이스트의 본질(identity), 치료적 사용, 독성 또는 정부 승인 예정일에 대한 정보를 전달하는 단계를 포함한다.
나아가, 본 발명은 본 발명의 명세서에서 설명된 세팅 지연 페이스트의 사용을 촉진하기 위한 방법을 제공하는 것을 특징으로 한다. 상기 방법은 세팅 지연 페이스트의 본질 또는 치료적 사용에 대한 정보를 전달하는 단계를 포함한다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 것으로 "본질"은 구조, 다이어그램, 그림, 화학명, 상용명, 상품명, 화학식, 참고번호 또는 본 발명의 세팅 지연 페이스트 조성물을 표시하는 어떠한 다른 표지와 같은 식별자를 나타낸다.
"생체 내 연구"는 본 발명의 세팅 지연 페이스트를 살아있는 포유동물로 투여하는 연구를 의미하며, 특별히 한정되지는 않지만, 임상 연구뿐만 아니라, 예를 들어, 독성 및 효능과 관련된 데이터를 수집하기 위한 비임상 연구를 포함한다.
"정부 승인 예정일"은 회사가 본 발명의 세팅 지연 페이스트를 포함하는 조성물을 예를 들어, 환자, 의사 또는 병원에 판매하기 위해 정부기관으로부터 승인을 받을 날짜의 추정일을 의미한다. 예를 들어, 정부 승인은 다른 것들 중에 특히, 미국 FDA에 의한 신약 사용의 승인을 포함한다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 것으로 "경화" 또는 "세팅"은 본 발명의 세팅 지연 페이스트가 습윤 환경에 놓여지고, 경화된 칼슘 포스페이트 물질, 예를 들어, 하이드록시아파타이트(HA) 또는 저결정성 아파타이트(PCA) 칼슘 포스페이트로 전환되는 과정을 나타낸다. 칼슘 포스페이트 물질은 그것이 실질적으로 성형할 수 없는 고체가 될 때 "경화" 또는 "세팅"된 것으로 간주된다. 이러한 경화된 칼슘 포스페이트 물질은 적어도 1MPa, 바람직하게는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 또는 20MPa의 최소 압축률을 가지고, 탄성변형과 반대되는 소성변형을 수행하는 경향이 있다.
"습윤 환경"은 페이스트가 37℃에서 24시간 이내에 경화되기에 충분한 물 함량을 갖는 환경을 의미한다. 습윤 환경의 예는 페이스트가 생물학적 체액 또는 증류수와 접촉되는 것을 포함한다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 것으로 "비수성"은 5%(중량/중량) 미만의 물을 포함하는 액체를 나타낸다. 바람직하게는, 비수성 액체는 4%, 3%, 2.5%, 2%, 1.5%, 1%, 0.75%, 0.5%, 0.25% 또는 0.1% 미만의 물을 포함한다. 칼슘 포스페이트 물질은 디칼슘포스페이트 디하이드레이트(DCPD, CaHPO4ㆍH2O) 또는 무정형 칼슘 포스페이트(ACP, Ca3(PO4)2ㆍnH2O, n=3~4.5)와 같은 수화물을 포함할 수 있다. 페이스트 내의 수화물과 관련된 물은 칼슘 포스페이트 물질과 착체화되어, 비수성 액체의 물 함량에 영향을 주지 않는다. 비수성 액체의 물 함량은 칼슘 포스페이트 물질로부터 먼저 액체를 여과한 다음에 액체 내의 물 백분율을 결정하기 위하여 칼-피셔(Karl-Fischer) 적정을 수행하여 결정될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 사용된 "페이스트"는 경화되지 않은 유동성 또는 변형성 세팅 지연 칼슘 포스페이트 물질이다. 본 발명의 페이스트는 다양한 농도를 가지는 것으로 설계될 수 있다. 예를 들어, 비수성 액체의 비를 증가시키므로써, 그 형태를 유지하지 못하지만, 주사기를 통해 더 쉽게 주입될 수 있는 페이스트가 생성된다. 퍼티(putty) 유사 농도는 비수성 액체의 비를 감소시키므로써 달성될 수 있다.
본 발명의 명세서에서 사용되는 것으로 "생적합성"은 숙주에서 실질적인 면역 반응을 유발하지 않는 물질을 나타낸다. 외부 물질이 생체로 들어왔을 때, 외부 물질은 염증 반응을 유도하여, 숙주에 나쁜 영향을 준다는 것이 항상 문제점이었다. 예를 들어, 일반적으로 하이드록시아파타이트가 "생적합성"으로 간주되더라도, 결정성 하이드록시아파타이트 마이크로캐리어가 동물에 근육 내 주사될 때, 심한 염증 및 조직 괴사가 관찰되었다(예를 들어, Ijntema 등, Int . J. Pharm . 112:215 (1994) 참고).
"생재흡수성"은 생체 내에서 재흡수되거나 리모델링되는 물질을 의미한다. 재흡수 과정은 체액, 효소 또는 세포의 작용에 의한 원래의 임플란트 물질의 분해 및 제거와 관련된다. 재흡수된 물질은 숙주에 의하여 새로운 조직을 형성하는데 사용되거나, 숙주에 의하여 재사용될 수 있거나, 배출될 수 있다.
본 발명은 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트, 및 생물학적 활성제를 위한 운반체의 제조 및 정형외과적 임플란트의 제조를 위한 이들의 사용을 제공하는 것을 특징으로 한다. 페이스트는 세팅 없이 장기간 보관될 수 있다.
본 발명의 다른 특징과 이점은 다음의 발명의 상세한 설명과 특허청구범위에 의하여 명백하게 될 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자들은 생물학적 활성제 전달을 위한 운반체 및 정형외과적 상태의 치료에 유용한 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트를 제조하였다.
본 발명의 페이스트는 칼슘 포스페이트 물질 및 비수성 액체를 포함하며, 수화될 때, 경화된 칼슘 포스페이트 물질을 형성한다. 선택적으로, 상기 페이스트는 생물학적 활성제, 보충 물질, 비등제, 생재흡수성 고체 성분 또는 이들의 조합물을 포함한다.
칼슘 포스페이트 물질
본 발명의 칼슘 포스페이트 성분은 당해 기술분야에서 공지된 어떠한 생적합성 칼슘 포스페이트 물질일 수 있다. 칼슘 포스페이트 물질은 적절한 출발 물질을 사용하여 여러 가지 방법으로 생산될 수 있다. 예를 들어, 칼슘 포스페이트 물질은 무정형 아파타이트 칼슘 포스페이트를 포함할 수 있다. 칼슘 포스페이트 물질은 결정성 칼슘 포스페이트 반응물들의 고체 상태 산-염기 반응에 의해 결정성 하이드록시아파타이트 고체를 형성하므로써 제조될 수 있다. 칼슘 포스페이트 물질을 제조하는 다른 방법은 당해 기술분야에서 공지되어 있으며, 이 중 몇 가지를 다음에 설명한다.
저결정성 아파타이트( PCA ) 칼슘 포스페이트
칼슘 포스페이트 물질은 저결정성 아파타이트(PCA) 칼슘 포스페이트일 수 있다. PCA 물질은 미국특허번호 제5,650,176호, 제6,214,368호, 제6,287,341호 및 제6,541,037호에 설명되어 있으며, 이들은 참고문헌으로 본원에 통합된다.
PCA 물질은 그것의 생물학적 재흡수성, 생적합성 및 그것의 최소 결정화도로 특징된다. 그것의 결정성 특징은 실질적으로 천연의 골과 동일하다. 본 발명의 조성물 및 방법을 사용하여, PCA 물질이 전구체 세팅 지연 페이스트로서 이식된다. 이식에 의해 페이스트가 생리학적 조건(예를 들어, 습도 및 체온)에 노출되고, 그 결과 PCA는 그 자리에서 경화된 물질로 전환된다.
일반적으로, PCA 물질은 5시간 이내에 경화되고, 생리학적 조건에서는 약 1~5시간 내에 실질적으로 경화된다. 바람직하게는, 상기 물질은 약 10~30분 이내에 실질적으로 경화된다. 생리학적 조건에서의 경화 속도는 치료상의 필요성에 따라 참고문헌으로 본원에 통합된 미국특허번호 제6,027,742호에서 설명된 것과 같은 몇몇 간단한 매개변수를 변경하므로써 다양화될 수 있다.
PCA 물질을 생산하는 전환 반응은, 이식 이전에 수화된 전구체를 형성하기 위하여 세팅 지연 전구체 페이스트의 혼합물에 증류수를 첨가하므로써 개시될 수 있으며, 그 다음에 이식된다. 예를 들어, 형태를 갖추거나, 성형된 세팅 지연 전구체 페이스트는 예를 들어, 이식 이전에 다량의 비수성 액체를 제거하기 위하여 증류수에 담궈질 수 있다. 완충액, 염, 혈청 또는 조직 배양액과 같은 다른 수성제들이 증류수를 대체하여 사용될 수 있다. 택일적으로, 세팅 지연 페이스트는 어떠한 사전 수화 없이, 예를 들어, 16게이지 바늘로 환자에 이식될 수 있으며, 이 경우 세팅 지연 페이스트는 생체 내에서 수화된다.
일반적으로, 하이드록시아파타이트에 대한 화학량론적인 근사값인 1.67과 비교해 볼 때, 결과의 생재흡수성 칼슘 포스페이트 물질은 약 1.6 미만의 칼슘 대 포스페이트의 비율을 갖는 "칼슘 결핍"일 수 있다.
적절한 PCA 물질은 PCA 전구체를 하나 이상의 비수성 액체 또는 겔과 조합시켜 페이스트를 형성시키고, 세팅 지연 페이스트를 PCA 물질로 경화되게 하므로써 확인될 수 있다. 바람직한 전구체는 습윤 환경, 체온 또는 체온 근처의 온도에서 5시간 미만, 바람직하게는 10~30분 이내에 경화될 수 있다. 이러한 방식으로 경화된 성분들은 다음으로 실험 동물의 신체 결함의 위치 또는 신체 결함에 인접한 위치에 놓여질 수 있고(예를 들어, 근육 내 또는 피하), 생물학적 재흡수성이 검사될 수 있다. 바람직한 물질은, 1~5g 펠렛으로 이식되었을 때, 1년에 적어도 80%가 재흡수되는 것들이다. 바람직하게는 상기 물질은 완전히 재흡수될 수 있다.
PCA 물질은 적어도 하나의 무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 전구체를 이용하는 반응, 바람직하게는 활성화되거나, 반응성인 ACP를 이용하는 반응으로 형성될 수 있다(예를 들어, PCT 출원번호 WO 98/16209, 실시예 1~4 참고). 어떠한 예에 있어서, 반응은 단지 하나의 전구체 ACP를 이용할 수 있으며, 상기 전구체 ACP는 조절된 방식으로 부분적으로 또는 전체적으로 PCA 물질로 전환된다. 또한, 비관여(non-participating) 촉진제가 활성화된 ACP의 PCA 물질로의 전환을 촉진시키기 위하여 적용될 수 있다.
ACP의 PCA 물질로의 전환은 물의 존재로 촉진된다. 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하는데 있어서, ACP는 분말로서 제공되며, 어떠한 다른 반응제(예를 들어, 제2의 칼슘 포스페이트) 및 비수성 액체와 조합하여 세팅 지연 페이스트가 형성된다. 다음으로, 이러한 세팅 지연 전구체 페이스트는 이식 전 또는 이식 후에 습기에 노출되고, 경화된다. ACP의 PCA 칼슘 포스페이트로의 전환은 조절된 방식으로 진행되고, 치과, 정형외과, 약물전달 또는 다른 치료적 적용에 사용될 수 있다.
결정성 하이드록시아파타이트
택일적으로, 칼슘 포스페이트 물질은 결정성 하이드록시아파타이트(HA)일 수 있다. 결정성 HA는 예를 들어, 미국특허번호 Re.33,221 및 Re.33,161에서 설명된다. 이러한 특허들은 칼슘 포스페이트 재광화(remineralization) 조성물 및 동일한 칼슘 포스페이트 조성물에 기초한 미세결정성, 비세라믹성인 점차적인 재흡수성 하이드록시아파타이트 캐리어 물질의 제조를 교시한다. 테트라칼슘 포스페이트(TTCP) 및 모노칼슘 포스페이트(MCP) 또는 그것의 모노하이드레이트 형태(MCPM)로 구성되는 유사한 칼슘 포스페이트 시스템은 미국특허번호 제5,053,212호 및 제5,129,905호에 설명되어 있다. 이러한 칼슘 포스페이트 물질은 결정성 칼슘 포스페이트 반응물의 고체 상태 산-염기 반응으로 제조되어, 결정성 하이드록시아파타이트 고체를 형성할 수 있다.
(일반적으로 달라이트(dahllite)로 알려진) 결정성 HA 물질은 흐름성, 성형성이 있으며, 그 상태에서(in situ) 경화될 수 있도록 제조될 수 있다(미국특허번호 제5,962,028호 참고). (일반적으로 탄화된 하이드록시아파타이트로서 알려진) 이러한 HA 물질은 실질적으로 균일한 혼합물을 제공하기 위하여 반응물을 비수성 액체와 조합시키고, 상기 혼합물을 적절하게 성형시키고, (예를 들어, 이식 전 또는 이식 후에) 상기 혼합물을 물의 존재하에 경화시켜 형성될 수 있다. 경화과정 동안, 상기 혼합물은 고체 및 필수적으로 단일결정성의 아파타이트 구조로 결정화된다.
일반적으로 반응물은, 예를 들어, 실질적으로 물이 없는 인산 또는 인산염과 같은 포스페이트원, 알칼리토금속원, 특히, 칼슘원, 선택적으로 결정성 핵, 특히 하이드록시아파타이트 또는 칼슘 포스페이트 결정, 칼슘 카보네이트, 및 본원에서 설명된 어떠한 비수성 액체와 같은 생리학적으로 허용가능한 윤활제로 구성될 수 있다. 건조 성분들은 혼합물로서 미리 제조될 수 있고, 실질적으로 균일한 혼합이 발생하는 조건하에서 비수성 액체 성분들과 순차적으로 조합될 수 있다.
본원에서 설명된 어떠한 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트에 있어서, 여러가지 성분들이 조합되고 혼합될 수 있으며, 조합, 페이스트의 물 함량 및 저장 조건에 따라서 수주, 수개월 또는 수년 동안 세팅 또는 경화되지 않고 저장될 수 있다.
비수성 액체
본 발명의 페이스트를 제조하기에 적합한 비수성 액체는 생적합성이고, 수성 배지, 체액 또는 물에서 적어도 섞일 수 있다. 바람직하게는, 비수성 액체는 수성 배지, 체액 또는 물의 모든 농도에서 적어도 중간 정도의 용해성이거나, 아주 높은 용해성이다. 수성 액체 또는 체액에서 적어도 중간 정도의 용해성인 액체는 수초에서 수주 범위의 기간에 걸쳐 물이 페이스트로 스며들 수 있으며, 예를 들어, 페이스트가 PCA로 경화되는 원인이 된다. 약한 용해성 액체는 흐름성 페이스트로부터 천천히 확산될 것이며, 전형적으로 수일에서 수주, 예를 들어, 약 하루에서 수주의 기간에 걸쳐 변형될 것이다. 높은 용해성 액체는 흐름성 페이스트로부터 수초에서 수시간의 기간에 걸쳐 확산되어, 즉시 경화되기 시작할 것이다. 바람직하게는, 비수성 액체는 극성 비양성자 액체(polar aprotic liquid) 또는 극성 양성자 액체(polar protic liquid)이다. 이 액체는 약 30~약 5,000의 분자량을 가질 수 있다. 바람직하게는, 상기 액체는 약 30~약 1,000의 분자량을 가진다.
본 발명의 세팅 지연 페이스트를 형성하기 위하여 사용될 수 있는 생적합성 비수성 액체의 예는 실온 또는 생리학적 온도에서 액체 또는 적어도 흐름성이고, 알코올, 케톤, 에테르, 아미드, 에스테르, 카보네이트, 설폭사이드, 설폰과 같은 작용기 및 생체 조직과 양립할 수 있는 어떠한 다른 작용기를 포함하는, 선형, 시클릭 및 분지된 알리파틱, 아릴 및 아릴알킬 유기화합물을 포함한다.
생적합성이고, 물에 섞일 수 있는 액체는 N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈; 에탄올, 글리세린, 폴리글리세롤, 프로필렌 글리콜, 부탄올과 같은 C1 ~15 알코올, 디올, 트리올 및 테트라올; 아세톤, 디에틸 케톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 C3 ~15 알킬 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트와 같은 C3 ~15 에스테르; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 카프로락탐과 같은 C1 ~15 아미드; 테트라하이드로푸란 또는 솔케탈?과 같은 C3 ~20 에테르; 트윈, 트리아세틴, 프로필렌 카보네이트, 데실메틸설폭사이드, 디메틸 설폭사이드, 올레산 및 1-도데실아자시클로헵탄-2-온을 포함한다. 다른 바람직한 용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 디프로필렌 글리콜, 트리부티린, 에틸 올레에이트, 글리코푸랄, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트 및 트리에틸 시트레이트이다.
폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 본 발명의 페이스트에서 비수성 액체로 사용될 수 있다. 이러한 것들은 하나 이상의 Synperonic PE 시리즈(ICI), Pluronic? 시리즈(BASF), Lutrol(BASF), Supronic, Monolan, Pluracare 및 Plurodac을 포함하는 다양한 상품명으로 구입가능하다. 이러한 중합체의 관용명은 "폴록사머"(CAS 9003-11-6)이다. 이러한 중합체는 식 I:
HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH
(I)
을 가지며, "a" 및 "b"는 각각 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 단위의 수를 나타낸다. 이러한 공중합체는 분자량 범위 1,000~15,000Dalton 및 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드 중량비 0.1~0.8의 것을 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 리팔라질(rifalazil)의 제제는 하나 이상의 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 본 발명의 제제는 하나 이상의 상기 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다.
폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르는 본 발명의 페이스트에서 비수성 액체로서 사용될 수 있다. 상업적으로 구입가능한 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르의 예는 PEG-10 소르비탄 라우레이트(Liposorb L-10, Lipo Chem.), PEG-20 소르비탄 모노라우레이트(Tween? 20, Atlas/ICI), PEG-4 소르비탄 모노라우레이트(Tween? 21, Atlas/ICI), PEG-80 소르비탄 모노라우레이트(Hodag PSML-80, Calgene), PEG-6 소르비탄 모노라우레이트(Nikkol GL-I, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트(Tween? 40, Atlas/ICI), PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트(Tween? 60, Atlas/ICI), PEG-4 소르비탄 모노스테아레이트(Tween? 61, Atlas/ICI), PEG-8 소르비탄 모노스테아레이트(DACOL MSS, Condea), PEG-6 소르비탄 모노스테아레이트(Nikkol TS 106, Nikko), PEG-20 소르비탄 트리스테아레이트(Tween? 65, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라스테아레이트(Nikkol GS-6, Nikko), PEG-60 소르비탄 테트라스테아레이트(Nikkol GS-460, Nikko), PEG-5 소르비탄 모노올레에이트(Tween? 81, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 모노올레에이트(Nikkol TO-106, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노올레에이트(Tween? 80, Atlas/ICI), PEG-40 소르비탄 올레에이트(Emalex ET 8040, Nihon Emulsion), PEG-20 소르비탄 트리올레에이트(Tween? 85, Atlas/ICI), PEG-6 소르비탄 테트라올레에이트(Nikkol GO-4, Nikko), PEG-30 소르비탄 테트라올레에이트(Nikkol GO-430, Nikko), PEG-40 소르비탄 테트라올레에이트(Nikkol GO-440, Nikko), PEG-20 소르비탄 모노이소스테아레이트(Tween? 120, Atlas/ICI), PEG 소르비톨 헥사올레에이트(Atlas G- 1086, ICI), 폴리소르베이트 80(Tween? 80, Pharma), 폴리소르베이트 85(Tween? 85, Pharma), 폴리소르베이트 20(Tween? 20, Pharma), 폴리소르베이트 40(Tween? 40, Pharma), 폴리소르베이트 60(Tween? 60, Pharma) 및 PEG-6 소르비톨 헥사스테아레이트(Nikkol GS-6, Nikko)를 포함한다. 본 발명의 페이스트는 하나 이상의 상기 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르를 포함한다.
바람직하게는, 비수성 액체는 디메틸 설폭사이드(DMSO), N-메틸 2-피롤리돈(NMP), 글리코푸롤, 에틸 락테이트, 에탄올, 프로필렌 글리콜(PG), 1,2-디메톡시에탄(DME), 디글림(diglyme), 디메틸 이소소르비드(DMI), 솔케탈?, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올(THFA), 글리세린, 글리세롤, 글리세롤 포르말(GF), 폴리글리세롤, 트리아세틴, 프로필렌 카보네이트, PEG 300, PEG 400 및 PEG 600과 같은 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 이들의 조합물로부터 선택되는데, 이는 이들의 생적합성 때문이다.
보충 물질
세팅 지연 페이스트 복합물은 칼슘 포스페이트 물질 및 비수성 액체와 선택된 보충 물질을 조합하여 제조할 수 있다. 상기 보충 물질은 칼슘 포스페이트 및 다른 성분들과의 적합성 및 상기 복합물에 특정 치료 목적 또는 살균 후 안정성에 적합한 (생물학적, 화학적, 물리학적 또는 기계적) 특성들을 부여하는 능력에 기초하여 선택될 수 있다. 예를 들어, 보충 물질은 인장강도 및 경도의 향상, 골절 조도의 증가 및 이식, 수화 및 경화 후 페이스트의 이미징 능력을 제공하기 위하여 선택될 수 있다. 나아가, 보충 물질은 세팅 시간의 개선 및/또는 세팅 지연 페이스트의 흐름 특성을 변화시키기 위하여 선택될 수 있다. 상기 보충 물질은 바람직하게는 생적합성이다. 또한, 보충 물질은 응집제(cohesiveness agent)로서 사용될 수 있다.
보충 물질은 예상되는 치료 용도에 따라서 다양한 양 및 다양한 물리적 형태로 칼슘 포스페이트 조성물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 보충 물질은 스폰지, 메쉬, 필름, 화이버, 겔, 필라멘트 또는 마이크로입자 및 나노입자를 포함하는 입자와 같은 고체 구조의 형태로 될 수 있다. 보충 물질 자체가 복합체일 수 있다. 보충 물질은 초기에 칼슘 포스페이트 물질과 혼합되는 입자 또는 액체 첨가물 또는 도핑제일 수 있다. 예를 들어, 보충 물질은 칼슘 포스페이트 물질과 혼합되기 이전에 비수성 액체에 용해될 수 있다. 칼슘 포스페이트 물질과 초기에 혼합되었을 때, 보충 물질은 마이크로 수준에서 시멘트화 반응을 간섭할 수 있지만, 습윤 환경에 놓였을 때, 페이스트의 경화 또는 세팅을 방지할 정도의 충분한 양으로 존재하지는 않는다. 칼슘 포스페이트 물질, 비수성 액체 및 보충 물질의 비는 원하는 밀도, 작업성 및 부착성의 페이스트를 제조하기 위하여 다양하게 될 수 있다.
다양한 예에 있어서, 보충 물질은 생재흡수성인 것이 바람직하다. 본 발명의 페이스트 내의 보충 물질로 사용되는 생재흡수성 물질은 특별히 한정되지는 않지만, 다당류, 핵산, 탄수화물, 단백질, 폴리펩티드, 폴리(α-하이드록시산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오르쏘에스테르), 폴리(안하이드라이드-코-이미드), 폴리(오르쏘카보네이트), 폴리(α-하이드록시 알카노에이트), 폴리(디옥사논), 폴리(포스포에스테르)를 포함한다. 바람직하게는, 생재흡수성 중합체는 콜라겐, 글리코겐, 키틴, 녹말, 케라틴, 실크, 탈염된 골 매트릭스, 히알루론산과 같은 천연 유래의 중합체; 또는 폴리(L-락타이드)(PLLA), 폴리(D,L-락타이드)(PDLLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리하이드록시부티레이트(PHB), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(γ-부티로락톤), 폴리(카프로락톤) 또는 이들의 공중합체와 같은 합성 중합체이다. 이러한 중합체는 생침식성으로 알려져 있으며, 본 발명의 페이스트에 사용되기에 적합하다. 추가적으로, 염, 예를 들어, NaCl, 당, 예를 들어, 만니톨 및 이들의 조합물 뿐만 아니라, SiO2, Na2O, CaO, P2O5, Al2O3 및/또는 CaF2를 포함하는 조성물과 같은 생재흡수성 무기 보충 물질이 사용될 수 있다.
또한, 보충 물질은 비재흡수성이거나 약한 재흡수성 물질로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 페이스트에 사용될 수 있는 바람직한 비재흡수성 또는 약한 재흡수성 물질은 특별히 한정되지는 않지만, 덱스트란, 셀룰로오스 및 이들의 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 하이드록시에틸 셀룰로오스), 폴리에틸렌, 폴리메틸메트아크릴레이트(PMMA), 카본 화이버, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체, 폴리(에틸렌 테레프탈레이드)폴리아미드 및 중합체 왁스, 지질 및 지방산과 같은 윤활제를 포함한다.
생물학적 활성제
본 발명의 페이스트는 생물학적 활성제의 전달 운반체의 제조에 유용하다. 일반적으로, 물질은 제조과정 중 페이스트 내에서 활성을 유지 또는 순차적으로 활성화 또는 재활성화될 수 있거나, 또는 생물학적 활성제는 세팅 지연 페이스트를 숙주 내로 이식하는 시점 또는 37℃, 수성 환경에서 운반체의 경화 후에 첨가되어 질 것이 요구된다.
본 발명의 전달 운반체 내로 통합될 수 있는 생물학적 활성제는 특별히 한정되지는 않지만, 유기 분자, 무기 물질, 단백질, 펩티드, 핵산(예를 들어, 유전자, 유전자 단편, 유전자 조절 서열 및 안티센스 분자), 핵단백질, 다당류, 당단백질 및 지단백을 포함한다. 본 발명의 전달 운반체 내로 채워질 수 있는 생물학적 활성 화합물의 종류는 특별히 한정되지는 않지만, 항암제, 항생제, 진통제, 항염증제, 면역억제제, 효소 저해제, 항히스타민제, 항경련제, 호르몬, 근육이완제, 진경제, 안과 제제, 프로스타글란딘, 항우울제, 항정신성 물질, 영양 인자, 골유도 단백질, 성장 인자 및 백신을 포함한다.
항암제는 알킬화제, 백금제(platinum agents), 항대사제, 토포이소머라아제 저해제, 항암 항생제, 항유사분열제(antimitotic agents), 아로마타아제 저해제, 티미딜레이트 합성효소 저해제, DNA 길항제, 파네실트랜스페라아제 저해제, 펌프 저해제, 히스톤 아세틸트랜스페라아제 저해제, 금속단백질 분해효소 저해제, 리보뉴클레오시드 환원효소 저해제, TNF 알파 작용제/길항제, 엔도테린 A 수용체 길항제, 레티노산 수용체 작용제, 면역조절제, 호르몬제 및 항호르몬제, 광역학제 및 티로신 키나아제 저해제를 포함한다.
표 1에 열거된 생물학적 활성제 중 어떠한 것이라도 사용될 수 있다.
표 1
알킬화제 시클로포스파미드(cyclophosphamide)
부설판(busulfan)
이포스파미드(ifosfamide)
멜팔란(melphalan)
헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine)
티오테파(thiotepa)
클로람부실(chlorambucil)
다카르바진(dacarbazine)
카르무스틴(carmustine)
로무스틴(lomustine)
프로카바진(procarbazine)
알트레타민(altretamine)
에스트라무스틴 포스페이트(estramustine phosphate)
메클로레타민(mechlorethamine)
스트렙토조신(streptozocin)
테모졸로미드(temozolomide)
세무스틴(semustine)
백금제 시스플라틴(cisplatin)
옥살리플라틴(oxaliplatin)
스피로플래티늄(spiroplatinum)
카복시프탈라토플래티늄(carboxyphthalatoplatinum)
테트라플라틴(tetraplatin)
오르미플라틴(ormiplatin)
이프로플라틴(iproplatin)
카보플래티늄(carboplatinum)
ZD-0473 (AnorMED)
로바플라틴(lobaplatin) (Aeterna)
사트라플라틴(satraplatin) (Johnson Matthey)
BBR-3464 (Hoffmann-La Roche)
SM-11355 (Sumitomo)
AP-5280 (Access)
항대사제 아자시티딘(azacytidine)
젬시타빈(gemcitabine)
카페시타빈(capecitabine)
5-플루오로우라실(5-fluorouracil)
플록스우리딘(floxuridine)
2-클로로데옥시아데노신(2-chlorodeoxyadenosine)
6-메르캅토푸린(6-mercaptopurine)
6-티오구아닌(6-thioguanine)
시타라빈(cytarabin)
2-플루오로데옥시 시티딘(2-fluorodeoxy cytidine)
메토트레세이트(methotrexate)
이다트레세이트(idatrexate)
토무덱스(tomudex)
트리메트레세이트(trimetrexate)
데옥시코포르마이신(deoxycoformycin)
플루다라빈(fludarabine)
펜토스타틴(pentostatin)
랄티트레스트(raltitrexed)
히드록시우레아(hydroxyurea)
데시타빈(decitabine) (SuperGen)
클로파라빈(clofarabine) (Bioenvision)
이로플벤(irofulven) (MGI Pharma)
DMDC (Hoffmann-La Roche)
에티닐시티딜(ethynylcytidine) (Taiho)
토포이소머라아제
저해제		 암사크린(amsacrine)
에피루비신(epirubicin)
에토포사이드(etoposide)
테니포사이드(teniposide) 또는 미토산트론(mitoxantrone)
이리노테칸(irinotecan) (CPT-11)
7-에틸-10-히드록시캄프토테신
(7-ethyl-10-hydroxy-camptothecin)
토포테칸(topotecan)
덱스라조사네트(dexrazoxanet) (TopoTarget)
픽산트론(pixantrone) (Novuspharma)
레베카마이신 유사체(rebeccamycin analogue) (Exelixis)
BBR-3576 (Novuspharma)
루비테칸(rubitecan) (SuperGen)
엑사테칸 메실레이트(exatecan mesylate) (Daiichi)
퀸암드(quinamed) (ChemGenex)
기마테칸(gimatecan) (Sigma-Tau)
디플로모테칸(diflomotecan) (Beaufour-Ipsen)
TAS-103 (Taiho)
엘사미트루신(elsamitrucin) (Spectrum)
J-107088 (Merck & Co)
BNP-1350 (BioNumerik)
CKD-602 (Chong Kun Dang)
KW-2170 (Kyowa Hakko)
항암 항생제 닥티노마이신(dactinomycin)(악티노마이신 D(actinomycin D))
독소루비신(doxorubicin)(아드리아마이신(adriamycin))
데옥시루비신(deoxyrubicin)
발루비신(valrubicin)
다우노루비신(daunorubicin)(다우노마이신(daunomycin))
에피루비신(epirubicin)
테라루비신(therarubicin)
이다루비신(idarubicin)
루비다존(rubidazone)
플리카마이신피(plicamycinp)
포르피로마이신(porfiromycin)
시아노모르폴리노독소루비신(cyanomorpholinodoxorubicin)
미토산트론(mitoxantrone)(노반트론(novantrone))
아모나피드(amonafide)
아조나피드(azonafide)
안트라피라졸(anthrapyrazole)
옥산트라졸(oxantrazole)
로소산트론(losoxantrone)
블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate)
(블레녹산(blenoxane))
블레오마이신산(bleomycinic acid)
블레오마이신 A(bleomycin A)
블레오마이신 B(bleomycin B)
미토마이신 C(mitomycin C)
MEN-10755 (Menarini)
GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
항유사분열제 파클리탁셀(paclitaxel)
도세탁셀(docetaxel)
콜히친(colchicine)
빈블라스틴(vinblastine)
빈크리스틴(vincristine)
빈오렐빈(vinorelbine)
빈데신(vindesine)
돌라스타틴 10(dolastatin 10) (NCI)
리조신(rhizoxin) (Fujisawa)
미보불린(mivobulin) (Warner-Lambert)
세마도틴(cemadotin) (BASF)
RPR 109881A (Aventis)
TXD 258 (Aventis)
에포틸론 B(epothilone B) (Novartis)
T 900607 (Tularik)
T 138067 (Tularik)
크립토피신 52(cryptophycin 52) (Eli Lilly)
빈플루닌(vinflunine) (Fabre)
아우리스타틴 PE(auristatin PE) (Teikoku Hormone)
BMS 247550 (BMS)
BMS 184476 (BMS)
BMS 188797 (BMS)
텍소프레신(taxoprexin) (Protarga)
SB 408075 (GlaxoSmithKline)
E7010 (Abbott)
PG-TXL (Cell Therapeutics)
IDN 5109 (Bayer)
A 105972 (Abbott)
A 204197 (Abbott)
LU 223651 (BASF)
D 24851 (ASTAMedica)
ER-86526 (Eisai)
콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4) (BMS)
이소호모할리콘드린-B(isohomohalichondrin-B) (PharmaMar)
ZD 6126 (AstraZeneca)
PEG-파클리탁셀(PEG-paclitaxel) (Enzon)
AZ 10992 (Asahi)
IDN-5109 (Indena)
AVLB (Prescient NeuroPharma)
아자에포틸론 B(azaepothilone B) (BMS)
BNP-7787 (BioNumerik)
CA-4 프로드러그 (OXiGENE)
돌라스타틴-10(dolastatin-10) (NIH)
CA-4 (OXiGENE)
아로마타아제 저해제 아미노글루테티미드(aminoglutethimide)
레트로졸(letrozole)
아나스트라졸(anastrazole)
포르메스탄(formestane)
엑세메스탄(exemestane)
아타메스탄(atamestane) (BioMedicines)
YM-511 (Yamanouchi)
티미딜레이트
합성효소 저해제		 페메트레세드(pemetrexed) (Eli Lilly)
ZD-9331 (BTG)
놀라트레세드(nolatrexed) (Eximias)
CoFactor™ (BioKeys)
DNA 길항제 트라벡테딘(trabectedin) (PharmaMar)
글루포스파미드(glufosfamide) (Baxter International)
알부민(albumin)+32P (Isotope Solutions)
티메크타신(thymectacin) (NewBiotics)
엔도크레오티드(edotreotide) (Novartis)
마포스파미드(mafosfamide) (Baxter International)
아파지퀴온(apaziquone) (Spectrum Pharmaceuticals)
O6 벤질 구아닌(O6 benzyl guanine) (Paligent)
파네실트랜스페라아제 저해제 아르글라빈(arglabin) (NuOncology Labs)
로나파르니브(lonafarnib) (Schering-Plough)
BAY-43-9006 (Bayer)
티피파르니브(tipifarnib) (Johnson & Johnson)
페릴릴 알코올(perillyl alcohol) (DOR BioPharma)
펌프 저해제 CBT-1 (CBA Pharma)
타리퀴다르(tariquidar) (Xenova)
MS-209 (Schering AG)
조수퀴다르 트리하이드로클로라이드
(zosuquidar trihydrochloride) (Eli Lilly)
비리코다르 디시트레이트(biricodar dicitrate) (Vertex)
히스톤
아세틸트랜스페라아제 저해제		 타세디날린(tacedinaline) (Pfizer)
SAHA (Aton Pharma)
MS-275 (Schering AG)
피발로일옥시메틸 부티레이트(pivaloyloxymethyl butyrate)
(Titan)
뎁시펩티드(depsipeptide) (Fujisawa)
금속단백질 분해효소
저해제		 네오바스타트(Neovastat) (Aeterna Laboratories)
마리마스타트(marimastat) (British Biotech)
CMT-3 (CollaGenex)
BMS-275291 (Celltech)
리보뉴클레오시드
환원효소 저해제		 갈륨 말토레이트(gallium maltolate) (Titan)
트리아핀(triapine) (Vion)
테자시타빈(tezacitabine) (Aventis)
디독스(didox) (Molecules for Health)
TNF 알파
작용제/길항제		 빌룰리진(virulizin) (Lorus Therapeutics)
CDC-394 (Celgene)
레비미드(revimid) (Celgene)
엔도테린 A 수용체
길항제		 아트라센탄(atrasentan) (Abbott)
ZD-4054 (AstraZeneca)
YM-598 (Yamanouchi)
레티노산 수용체
작용제		 펜레티니드(fenretinide) (Johnson & Johnson)
LGD-1550 (Ligand)
알리트레티노인(alitretinoin) (Ligand)
면역조절제 인터페론(interferon)
온코파아지(oncophage) (Antigenics)
GMK (Progenics)
아데노카르시노마 백신(adenocarcinoma vaccine) (Biomira)
CTP-37 (AVI BioPharma)
IRX-2 (Immuno-Rx)
PEP-005 (Peplin Biotech)
신크로벡스 백신(synchrovax vaccines) (CTL Immuno)
멜라노마 백신(melanoma vaccine) (CTL Immuno)
p21 RAS 백신 (GemVax)
데소좀 테라피(dexosome therapy) (Anosys)
펜트릭스(pentrix) (Australian Cancer Technology)
ISF-154 (Tragen)
암백신(cancer vaccine) (Intercell)
노렐린(norelin) (Biostar)
BLP-25 (Biomira)
MGV (Progenics)
β-알레틴(β-alethine) (Dovetail)
CLL 테라피 (Vasogen)
호르몬제 및 항호르몬제 에스트로겐(estrogens)
컨주게이티드 에스트로겐
에티닐 에스트라디올(ethinyl estradiol)
클로르트리아니센(chlortrianisen)
이데네스트롤(idenestrol)
하이드록시프로게스테론 카프로에이트
(hydroxyprogesterone caproate)
메드록시프로게스테론(medroxyprogesterone)
테스토스테론(testosterone)
테스토스테론 프로피오네이트(testosterone propionate)
플루옥시메스테론(fluoxymesterone)
메틸테스토스테론(methyltestosterone)
디에틸스틸베스트롤(diethylstilbestrol)
메게스트롤(megestrol)
타목시펜(tamoxifen)
토레모핀(toremofine)
데사메타손(dexamethasone)
프레드니손(prednisone)
메틸프레드니솔론(methylprednisolone)
프레드니솔론(prednisolone)
아미고글루테티미드(aminoglutethimide)
류프롤라이드(leuprolide)
고세렐린(goserelin)
류포렐린(leuporelin)
비칼루타미드(bicalutamide)
플루타미드(flutamide)
옥트레오티드(octreotide)
닐루타미드(nilutamide)
미토탄(mitotane)
P-04 (Novogen)
2-메톡시에스트라디올(2-methoxyestradiol) (EntreMed)
아르조시펜(arzoxifene) (Eli Lilly)
광역학제 탈라포르핀(talaporfin) (Light Sciences)
테랄럭스(Theralux) (Theratechnologies)
모테사핀 가돌리늄(motexafin gadolinium) (Pharmacyclics)
Pd-박테리오페오포르비드(Pd-bacteriopheophorbide) (Yeda)
류테튬 텍사피린(lutetium texaphyrin) (Pharmacyclics)
하이퍼리신(hypericin)
티로신 키나아제 저해제 이마티니브(imatinib) (Novartis)
레플루노미드(leflunomide) (Sugen/Pharmacia)
ZD 1839 (AstraZeneca)
에를로티니브(erlotinib) (Oncogene Science)
카네르티니브(canertinib) (Pfizer)
스쿠알라민(squalamine) (Genaera)
SU5416 (Pharmacia)
SU6668 (Pharmacia)
ZD4190 (AstraZeneca)
ZD6474 (AstraZeneca)
바탈라니브(vatalanib) (Novartis)
PKI 166 (Novartis)
GW2016 (GlaxoSmithKline)
EKB-509 (Wyeth)
EKB-569 (Wyeth)
카할리드 F(kahalide F) (PharmaMar)
CEP-701 (Cephalon)
CEP-751 (Cephalon)
MLN518 (Millenium)
PKC412 (Novartis)
페녹소디올(phenoxodiol)
트라스투주마브(trastuzumab) (Genentech)
C225 (ImClone)
rhu-Mab (Genentech)
MDX-H210 (Medarex)
2C4 (Genentech)
MDX-447 (Medarex)
ABX-EGF (Abgenix)
IMC-1C11 (ImClone)
항생제는 아미노글리코사이드(예를 들어, 젠타마이신, 토브라마이신, 네틸미신, 스트렙토마이신, 아미카신, 네오마이신), 바시트라신, 코르바페넴(예를 들어, 이미페넴/시스라스타틴), 세팔로스포린, 콜리스틴, 메테나민, 모노박탐(예를 들어, 아즈트레오남), 페니실린(예를 들어, 페니실린 G, 페니실린 V, 메티실린, 나트실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 앰피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 티카르실린, 피페라실린, 메즐로실린, 아즐로실린), 폴리마이신 B, 퀴놀론 및 방코마이신; 클로람페니콜, 클린다니안, 마클로라이드(예를 들어, 에리트로마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신), 린코미안, 니트로푸란토인, 설폰아미드, 테트라사이클린(예를 들어, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 데메클로사이클린) 및 트리메토프림과 같은 정균제(bacteriostatic agent)를 포함한다. 또한, 메트로니다졸, 플루오로퀴놀론 및 리탐핀을 포함한다.
효소 저해제는 효소 활성을 저해하는 물질이다. 효소 저해제의 예는 에드로포니움 클로라이드, N-메틸피조스티그민(N-methylphysostigmine), 네오스티그민 브로미드, 피조스티그민 설페이트, 타크린(tacrine), 1-히드록시 말레이트, 요오드투베르시딘, p-브로모테트라미솔, 10-(알파-디에틸아미노프로피오닐)-페노티아진 하이드로클로라이드, 칼미다졸륨 클로라이드, 헤미콜리늄-3,3,5-디니트로카테콜, 디아실글리세롤 키나아제 저해제 I, 디아실글리세롤 키나아제 저해제 II, 3-페닐프로파르길아민, N6-모노메틸-L-아르기닌 아세테이트, 카르비도파, 3-히드록시벤질히드라진, 히드랄라진, 클로르길린(clorgyline), 데프레닐(deprenyl), 히드록실아민, 이프로니아지드 포스페이트, 6-MeO-테트라하이드로-9H-피리도인돌, 니알라미드, 파르길린, 퀴나크린, 세미카바지드, 트라닐시프로민, N,N-디에틸아미노에틸-2,2-디페닐발레레이트 하이드로클로라이드, 3-이소부틸-1-메틸산틴, 파파베린, 인도메타신, 2-시클로옥틸-2-히드록시에틸아민 하이드로클로라이드, 2,3-디클로로-a-메틸벤질아민(DCMB), 8,9-디클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤자제핀 하이드로클로라이드, p-아미노글루테티민, p-아미노글루테티민 타르트레이트, 3-요오드티로신, 알파-메틸티로신, 아세트아졸아민, 디클로르페나미드, 6-히드록시-2-벤조티아졸설폰아미드 및 알로푸리놀을 포함한다.
항히스타민제는 바람직하게는, 피릴라민, 클로르페니라민 및 테트라하이드로졸린을 포함한다.
항염증제는 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증 드러그(예를 들어, 아스피린, 페닐부타존, 인도메타신, 설린닥(sulindac), 톨메틴, 이부프로펜, 피록시캄 및 페나메이트), 아세트아미노펜, 펜아세틴, 골드 솔트, 클로로퀸, D-페니실라민, 메토트레세이트 콜히친, 알로푸리놀, 프로베네시드 및 설핀피라존을 포함한다.
근육이완제는 메페네신, 메토카보말, 시클로벤자프린 하이드로클로라이드, 트리헥실페니딜 하이드로클로라이드, 레보도파/카비도파 및 비페리덴을 포함한다.
항경련제는 아트로핀, 스코폴라민, 옥소페노늄 및 파파베린을 포함한다.
진통제는 아스피린, 페닐부타존, 요오드메타신, 설린닥, 톨메틱, 이부프로펜, 피록시캄, 페나메이트, 아세트아미노펜, 펜아세틴, 모르핀 설페이트, 코데인 설페이트, 메페리딘, 날오르핀, 아편(예를 들어, 코데신 설페이트, 펜타닐 시트레이트, 하이드로코돈 비타르트레이트, 로페라미드, 모르핀 설페이트, 노스카핀, 노르코데인, 노르모르핀, 테바인, 노르비날토르피민, 부프레노르핀, 클로르날트렉사민, 프날트렉사미온, 날부핀, 날오르핀, 날옥손, 날옥손아진, 날트렉손 및 날트린돌), 프로카인, 리도카인, 테트라카인 및 디부카인을 포함한다.
안과 제제는 소듐 플루오레세인, 로즈 벵갈, 메타콜린, 아드레날린, 코카인, 아트로핀, 알파-키모트립신, 히알루로니다아제, 베타사롤(betaxalol), 필로카르핀, 티모롤(timolol), 티모롤 염 및 이들의 조합물을 포함한다.
프로스타글란딘은 당해 기술분야에서 공지된 것이며, 여러 가지 생물학적 효과를 가지는 긴사슬 하이드록시 지방산과 화학적으로 관련된 자연에서 나타나는 종류이다.
항우울제는 우울증을 예방 또는 완화시킬 수 있는 물질이다. 항우울제의 예는 이미프라민, 아미트리프틸린, 노르트리프틸린, 프로트리프틸린, 데시프라민, 아목사핀, 독세핀, 마프로틸린, 트라닐시프로민, 페넬진 및 이소카복사지드를 포함한다.
영양 인자는 그것의 계속적인 존재로 세포의 생존력 또는 지속력을 향상시키는 인자이다. 영양 인자는 특별히 제한되지는 않지만, 혈소판 유래 성장 인자(PDGP), 호중구 활성 단백질, 단핵구 유도 단백질, 대식세포 염증 단백질, 혈소판 인자, 혈소판 기초 단백질 및 멜라노마 성장 자극 활성 인자; 상피세포 성장 인자, 전환 성장 인자 (알파), 섬유아세포 성장 인자, 혈소판 유도 내피세포 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 신경세포 유래 성장 신경영양 인자, 섬모 신경영양 인자, 신경 성장 인자, 골 성장/연골 유도 인자 (알파 및 베타), 골 형성 단백질, 인터류킨(예를 들어, 인터류킨 저해제 또는 인터류킨 1~인터류킨 10을 포함하는 인터류킨 수용체), 인터페론(예를 들어, 인터페론 알파, 베타 및 감마), 에리트로포이에틴, 과립구 콜로니 자극 인자, 대식세포 콜로니 자극 인자 및 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자를 포함하는 혈구생성 인자; 종양괴사 인자 및 베타-1, 베타-2, 베타-3, 인히빈 및 악티빈을 포함하는 전환 성장 인자 (베타)를 포함한다.
호르몬은 에스트로겐(예를 들어, 에스트라디올, 에스트론, 에스트리올, 디에틸스티베스트롤, 퀴네스트롤, 클로로트리아니센, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀), 안티에스트로겐 (예를 들어, 클로미펜, 타목시펜), 프로게스틴(예를 들어, 메드록시프로게스테론, 노르에틴드론, 하이드록시프로게스테론, 노르게스트렐), 안티프로게스틴(미페프리스톤), 안드로겐(예를 들어, 테스토스테론 시피오네이트, 플루옥시메스테론, 다나졸, 테스토락톤), 안티안드로겐(예를 들어, 시프로테론 아세테이트, 플루타미드), 티로이드 호르몬(예를 들어, 트리요오드티론, 티록신, 프로필티오우라실, 메티마졸 및 요오디소드) 및 뇌하수체 호르몬(예를 들어, 코르티코트로핀, 수무토트로핀, 옥시토신 및 바소프레신)을 포함한다. 호르몬은 호르몬 대체 치료 및/또는 출생 조절의 목적으로 일반적으로 사용된다. 또한, 프레드니손과 같은 스테로이드 호르몬은 면역억제제 및 항염증제로서 사용된다.
골형성 단백질
생물학적 활성제는 바람직하게는, 악티빈, 인히빈 및 골 형성 단백질(BMPs)을 포함하는 전환 성장 인자-베타(TGF-β) 거대군 단백질로서 알려진 단백질 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 활성제는 골 형성 활성 및 다른 성장 및 분화 형태 활성을 가지는 것으로 밝혀진, 일반적으로 BMPs로서 알려진 단백질 아군으로부터 선택된 적어도 하나의 단백질을 포함한다. 이러한 BMPs는 미국 특허번호 제5,108,922호, 제5,013,649호, 제5,116,738호, 제5,106,748호, 제5,187,076호 및 제5,141,905호에서 예시적으로 개시된 BMP 단백질인 BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP- 5, BMP-6 및 BMP-7; PCT 공개번호 WO91/18098에 개시된 BMP-8; 및 PCT 공개번호 WO93/00432에 개시된 BMP-9, PCT 공개번호 WO94/26893에 개시된 BMP-10; PCT 공개번호 WO94/26892에 개시된 BMP-11 또는 PCT 공개번호 WO95/16035에 개시된 BMP-12 또는 BMP-13; BMP-14; 미국 특허번호 제5,635,372호에 개시된 BMP15; 또는 미국 특허번호 제5,965,403호에 개시된 BMP-16을 포함한다. 본 발명의 페이스트에서 활성제로서 유용할 수 있는 TGF-β 단백질은 Vgr-2, Jones 등, Mol. Endocrinol. 6: 1961 (1992) 및 PCT 공개번호 WO94/15965; WO94/15949; WO95/01801; WO95/01802; WO94/21681; WO94/15966; WO95/10539; WO96/01845; WO96/02559 등에 개시된 것들을 포함하는 성장 및 분화 인자(GDFs)를 포함한다. 또한, WO94/01557에서 공개된 BIP; 일본 공개번호 제7-250688호에 개시된 HP00269; 및 PCT 공개번호 WO93/16099에 개시된 BMP-14 (또는 MP52, CDMP1 및 GDF5로 알려짐)가 본 발명에서 유용할 수 있다. 상기 출원 전체의 개시는 참고문헌으로 본원에 통합된다. 본 발명에서 사용되기 위한 바람직한 BMP의 종류는 BMP-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17 및 BMP-18을 포함한다. 가장 바람직한 활성제는 참고문헌으로 본원에 통합된 미국 특허번호 제5,013,649호에 개시된 물질인 BMP-2이다. 또한, 테리파라티드(Forteo™), 크리살린?, 프로스타글란딘 E2 또는 LIM 단백질과 같은 당해 기술분야에서 공지된 다른 골형성제가 사용되는 것이 바람직하다.
생물학적 활성제는 재조합되거나, 단백질 조성물로부터 정제될 수 있다. 활성제인 BMP와 같은 TGF-β 또는 다른 이량체 단백질은 동형이량체일 수 있거나, 또는 다른 BMPs와 이형이량체(예를 들어, 하나의 단량체인 BMP-2와 BMP-6로 구성된 이형이량체)가 되거나, 또는 악티빈, 인히빈 및 TGF-β1과 같은 TGF-β 거대군의 다른 구성원과 이형이량체(예를 들어, 하나의 단량체인 BMP와 TGF-β 거대군의 관련된 구성원으로 구성된 이형이량체)가 될 수 있다. 이러한 이형이량체 단백질의 예는 참고문헌으로 본원에 통합된 PCT 공개번호 WO93/09229의 실시예에 개시되어 있다.
활성제는 헤지호그(Hedgehog), 프라즐드(Frazzled), 코르딘(Chordin), 노긴(Noggin), 세르베러스(Cerberus) 및 폴리스타틴(Follistatin) 단백질과 같은 추가적인 제제를 더 포함할 수 있다. 이러한 단백질 군은 일반적으로 Sasai 등, Cell 79:779-790 (1994) (코르딘); PCT 출원공개 WO94/05800 (노긴); 및 Fukui 등, Devel. Biol. 159: 131 (1993) (폴리스타틴)에 공개되어 있다. 헤지호그 단백질은 WO96/16668, WO96/17924 및 WO95/18856에 설명되어 있다. 프라즐드 군 단백질은 프리즐드(Frizzled)로서 알려진 수용체 단백질 군의 세포외 결합 영역과 높은 상동성을 가지는 단백질 군으로 최근에 발견되었다. 프리즐드 군의 유전자 및 단백질은 Wang 등, J. Biol. Chem. 271: 4468-4476 (1996)에 설명되어 있다. 또한, 활성제는 PCT 출원공개 WO95/07982에 개시된 결절된(truncated) 가용성 수용체와 같은 다른 가용성 수용체를 포함할 수 있다. WO95/07982의 교시로부터, 당업자는 결절된 가용성 수용체를 수많은 다른 수용체 단백질로부터 제조할 수 있다. 상기 문헌들은 참고문헌으로 본원에 통합된다.
존재하거나 침투하는 원종(progenitor) 또는 다른 세포들의 향상된 골형성 활성을 촉진시키기 위한 효과적인 골형성 단백질의 양은 적용되는 캐리어 뿐만 아니라 처리되는 결함의 크기 및 특징에 의존한다. 일반적으로, 전달되는 단백질의 양은 약 0.1~약 100mg, 바람직하게는 약 1~약 100mg, 가장 바람직하게는 약 10~약 80mg의 범위이다.
생물학적 활성제는 그것의 형성 동안 또는 형성 후에 본 발명의 전달 운반체로 도입될 수 있다. 제제는 세팅 이전에 페이스트 내로 쉽게 혼합될 수 있다. 택일적으로, 운반체는 성형 및 경화되고, 다음으로 용액에서 치료제에 노출될 수 있다. 이러한 특별한 접근법은 아파타이트 물질에 대한 친화성을 갖는 것으로 알려진 단백질에 특히 적합하다. 예를 들어, 세팅 지연 페이스트를 이식 이전에 활성화시키는 수용액으로서 생물학적 활성제를 포함하는 완충액이 물 대신에 사용될 수 있다. 완충액은 어떠한 pH 범위에서도 사용될 수 있지만, 바람직한 구체예에 있어서, 대부분은 희망하는 치료제의 지속적 안정성 및 효능을 유지할 pH 5.0~8.0의 범위에서 사용될 것이고, 가장 바람직한 구체예에 있어서는 pH 5.5~7.4의 범위일 것이다. 바람직한 완충액은 특별히 한정되지는 않지만, 카보네이트, 포스페이트(예를 들어, 포스페이트 완충염) 및 트리스(Tris), HEPES 및 MOPS와 같은 유기 완충액을 포함한다. 가장 일반적으로, 완충액은 숙주 조직과의 생적합성 및 치료제와의 양립성에 따라 선택될 것이다. 핵산, 펩티드 또는 항생제의 대부분의 적용에 대하여, 간단한 포스페이트 완충염이 바람직할 것이다.
상기 열거된 제제의 전달을 위한 표준 프로토콜 및 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 전형적으로, 이러한 프로토콜은 경구 또는 혈관 내 전달에 기초한다. 생물학적 활성제는 이식 부위에 제제의 적절한 투여량의 전달을 가능하게 하는 양으로 운반체 내로 도입된다. 대부분의 경우에, 투여량은 임상 담당자에게 알려지고, 본 특별한 제제에 대하여 적용가능한 가이드라인을 사용하여 결정된다. 본 발명의 페이스트에 포함되거나 경화된 전달 운반체에 첨가되는 생물학적 활성제의 양은 상태의 형태 및 범위, 환자의 전반적인 건강 상태, 활성제의 제형 및 사용된 전달 운반체의 생재흡수성과 같은 변수들에 의존할 것이다. 어떠한 특정의 생물학적 활성제에 대한 투여량 및 투여 빈도를 최적화하기 위하여 표준 임상 시험이 사용될 수 있다.
전달 동력학의 개선
본 발명의 전달 운반체의 하나의 이점은 전달 운반체의 재흡수 속도가 세팅 지연 전구체 페이스트의 구성 요소를 다양하게 하므로써 조절될 수 있다는 점이다. 밀도가 높으며, 경화된 결정성 생성물로 이르게 하는 페이스트는 일반적으로 생체 내에 이식된 운반체가 더 느린 재흡수 시간을 나타내게 할 것이다. 경화된 생성물의 밀도 및 재흡수 동력학을 변화시키는 여러 가지 방법이 있다. 이러한 것들은 페이스트를 제조하는데 사용되는 비수성액의 부피 조절, 출발 칼슘 포스페이트 물질의 입자 크기 조절 및 경화 동안 페이스트의 압축을 포함한다.
여과될 수 있거나 생분해 가능한 입자 또는 물질은 페이스트 내로 도입될 수 있다. 여과될 수 있거나 생분해 가능한 물질은 생체 내에서 경화된 물질로부터 순차적으로 제거(예를 들어, 여과에 의함)될 수 있으므로, 고도의 다공성 임플란트가 생성된다. 페이스트는 이식 및 경화된 페이스트보다 생체 내에서 더 높은 재흡수 속도를 갖는 생재흡수성 고체 성분을 포함할 수 있다. 결과적으로, 경화된 임플란트는 사전에 선택된 크기 및 형태의 채널 또는 공극을 생성하기 위하여 설계될 수 있다. 결과는 칼슘 포스페이트 재흡수의 속도 및 임플란트로부터 생물학적 활성제의 방출 속도를 조절하기 위하여 사용될 수 있는 다공성 및 표면적의 증가로 나타난다. 바람직하게는, 고체 성분은 페이스트의 제조에 사용되는 비수성 액체에서 비가용성이다. 고체 성분은 로드(rod), 화이버, 시트, 섬유성 매트, 별 모양(star shape) 및 잭 모양(jack shape)으로부터 선택될 수 있다. 상기 성분들은 특별히 한정되지 않으며, 본원에서 설명된 보충 물질의 어떠한 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 성분은 당, 무기염 또는 탄수화물이다. 고체 성분의 추가적인 예들은 참고문헌으로 본원에 통합된 미국 특허번호 제6,599,516호에 설명되어 있다.
비등제
그래뉼화는 세포외 골 매트릭스의 분비를 위한 세포 이주 및 침투를 촉진시키고, 혈관 신생의 유도를 제공하기 위하여 바람직하다. 또한, 그래뉼은 증가된 세포-매트릭스 상호작용뿐만 아니라 활성 물질의 재흡수 및 방출을 위한 큰 표면적을 제공한다.
고도로 다공성이거나, 그래뉼성 임플란트는 페이스트에 비등제를 첨가하므로써 달성될 수 있다. 비등제는 이식 이전에 페이스트에 용해되는 기체일 수 있다. 기체는 가압 하에서, 즉, 복합 물질을 압축된 기체에 적용하므로써 페이스트에 용해될 수 있지만, 시멘팅(cementing) 반응에는 불활성이다. 다음으로, 기체는 증가된 온도에서 기체 용해도의 감소에 기인하여, 생리적 온도에 노출됨과 동시(즉, 주입 또는 이식됨과 동시)에 흩어진다. 이러한 환경에서, 기체 용해 및 순차적인 그래뉼화는 생체 내 경화 동안에만 발생하며, 투여 이전에는 발생하지 않는다. 이것은 그래뉼화가 실온의 주사기 내에서 발생하는 것은 바람직하지 않기 때문에 특히 바람직한 것이다. 적합한 기체는 특별히 한정되지는 않지만, 이산화탄소, 공기, 질소, 헬륨, 산소 및 아르곤을 포함한다. 택일적으로, 비등제는 용해되자마자 기체로 날아가는 고체 물질이다. 예를 들어, 중탄산나트륨은 그것이 불완전한 탄산 중간체로 전환될 때, 이산화탄소를 배출하며, 탄산 중간체는 순차적으로 이산화탄소와 물을 배출한다. 바람직하게는, 탄산나트륨은 세팅 지연 페이스트에서 0.5~40%(중량/중량)의 양으로 존재한다. 비등제의 사용에 대한 보다 상세한 설명은 2002년 5월 31일자로 출원된 미국 출원번호 10/160,607의 "골유도성 단백질용 칼슘 포스페이트 전달 운반체"에 나타나 있다.
다공성은 비등제와 응집제의 결합에 의하여 달성될 수 있다.
이 식
본 발명의 페이스트는 포유 동물, 바람직하게는, 인간의 다양한 신체 부위에 생물학적 활성제를 전달하기 위한 운반체의 제조에 사용될 수 있다. 전달 운반체는 피하, 근육 내, 복강 내, 골 부위 및 눈 부위로 이식될 수 있다.
이러한 운반체는 통제된 국부 전달의 이점을 제공한다. 결과적으로, 전신 투여와 비교될 때, 치료 효과를 나타내기 위하여 더 적은 생물학적 활성제가 요구되어, 부작용의 위험을 감소시키고, 이식 부위에서 활성제의 활성을 극대화시킬 수 있다.
전달 운반체는 어떠한 수용할 수 있는 조직으로 주입 또는 이식될 수 있다. 또한, 경구적 제형은 본 발명의 범위 내로서 간주된다. 바람직한 전달 부위는 골, 근육, 척추, 중추신경계, 복강, 피하 및 눈의 유리체액과 체액을 포함한다. 전달 운반체가 운반체 이송과 관련되는 환경하에 있는 부위로 전달될 때, 고정 봉합사(anchoring suture) 또는 고리(hook)가 운반체에 통합되어, 운반체가 제자리에 부착되고 유지될 수 있다. 적절한 시기에, 전달 운반체는 골 부위로 삽입되므로써 고정될 수 있다(아래 참고). 특별한 적용 및 바람직한 전달 부위는 아래에서 더욱 상세하게 설명된다.
골
전달 운반체는 골 내의 부위로의 생물학적 활성제의 전달에 특별한 이점을 가진다. 골 부위로 전달 운반체의 이식은, 엄격하게는 골 "내(within)"라고 하지 않더라도, 운반체를 골에 또는 골에 인접한 곳에 부착하는 것을 포함한다.
자연에서 나타나는 골 물질은 아파타이트 구조를 갖는 나노미터 크기의 저결정성 칼슘 포스페이트로 이루어진다. 그러나, Ca/P 원자비가 1.67을 갖는 이상적인 화학양론적 결정성 하이드록시 아파타이트인 Ca10(PO4)6(OH)2와 달리, 골의 광물 조성은 매우 다르며, 다음의 식, Ca8 .3(PO4)4.3(HPO4,CO3)1.7(OH,CO3)0.3으로 나타낼 수 있다.
골 광물의 비화학양론성(non-stoichiometry)은 우선적으로 3가의 PO4 3 - 이온에 대하여 치환되어진 CO3 2 - 및 HPO4 2 -와 같은 2가 이온의 존재에 기인한다. CO3 2 - 및 HPO4 2- 이온의 치환은 Ca/P 비의 변화를 가져오고, 결과의 Ca/P 비는 나이 및 골 부위에 따라 1.50~1.70으로 다양해질 수 있다. 일반적으로, Ca/P 비는 골이 노화됨에 따라 증가하는데, 이는 카보네이트 종의 양은 노화된 골에 대하여 전형적으로 증가됨을 시사한다. 나노결정성 크기 및 저결정성 특징과 관련된 Ca/P 비로 인해 골 광물의 특정 용해도 특성이 나타난다. 골 조직은 광물 재흡수성 세포(용골세포(osteoclast)) 및 광물 생성 세포(조골세포(osteoblast))에 의하여 조절되는 일정한 조직 회복을 수행하기 때문에, 광물의 용해도는 이러한 세포들의 활성 사이에서 미묘한 대사 균형을 유지하는데 있어서 중요하다.
본원에서 설명된 어떠한 전달 운반체는 골 부위에 이식되기에 적합하다. 이러한 운반체는 자연의 골 광물의 Ca/P 비에 상응하는 Ca/P 비를 가지는 나노크기의 저결정성 고체로서 제조되는 물질로부터 만들어진다. 상기 물질은 생재흡수성일 수 있고, 저온에서 제조될 수 있으며, 쉽게 성형되고, 주입될 수 있다.
나아가, 본원에서 설명된 페이스트는 골 성장을 보조하기 위하여 이식될 수 있으며, 이것은 최종적으로 환자 자신의 골로 대체된다. 그러나, 안으로 성장하는 골은 생물학적 활성제를 포함하는 페이스트에 대한 약물 전달의 재흡수 속도에 영향을 줄 수 있음을 주의하여야 한다. 따라서, 예를 들어, 용골세포 또는 연골세포 또는 전구세포의 침투를 방지하므로써 드러그 전달 운반체 내로의 골 성장을 감소시키는 것이 (예를 들어, 생물학적 활성제가 정확하게 미리 결정된 투여 계획에 따라 전달되어져야 하는) 어떠한 상황에서 바람직할 수 있다. 대부분의 환경에 있어서, 골화는 골로부터 어느 정도 떨어져 장치를 둠으로써 피할 수 있다. 일반적으로, 1mm의 거리로 충분하지만, 바람직하게는 1mm 이상이다. 또한, 인디안 헤지호그(indian hedgehog) 유전자 및 유전자 산물, 파라티로이드 호르몬 관련 단백질(PTHRP) 및 PTHRP 수용체 길항제와 같은 화합물이 골 성장을 막기 위한 드러그 전달 장치 내에, 장치 상에 또는 장치에 인접하게 포함될 수 있다.
골화 촉진
골화를 최적화하기 위하여, 세팅 지연 페이스트 또는 경화된 칼슘 포스페이트 조성물은 원종세포, 줄기세포 및/또는 조골세포와 같은 골 형성 세포로 이식될 수 있다. 이것은 페이스트 또는 경화된 조성물을 환자 자신의 골 형성 세포와 접촉하게 둠으로써 가장 용이하게 달성될 수 있다. 이러한 세포는 골 연관 조직, 혈액 또는, 골 또는 골 물질 또는, 골막(periosteum), 관상조직 골 또는 척수를 포함하는 부위와 접촉된 외래성 체액을 포함하는 체액에서 발견될 수 있다. 스크류 및 핀과 같은 장치와 결합되어 사용될 때, 골 내로 스크류 및 핀의 도입은 골막의 파열 및/또는 출혈을 수반하며, 더 이상의 시딩(seeding)은 요구되지 않는다. 피질골(cortical bone)에 대해서만 대향하는 플레이트에 관하여는, 장치와 접촉할 골막의 손상 유도가 추천된다. 또 다른 구체예에 있어서, 이식 부위에서 피질골의 일부를 제거하므로써 골 내에 수용자리를 마련하는 외과적 준비가 유용할 것이다. 환자로부터 얻은 골 형성 세포는 골화를 향상시키기 위하여 이식부위에 도입될 수 있다. 또한, 환자로부터 얻어진 골 형성 세포를 이식부위에 도입하거나, 영양 인자 또는 골 성장 유도 단백질을 장치 내 또는 장치 상에 통합하는 것을 포함하는 골화를 증가시키기 위한 다른 단계들이 수행될 수 있다. 또한, 비자기(non-autologous) 세포가 골 재형성을 촉진시키기 위하여 사용될 수 있다. 면역억제제가 장치 피험자에게 전신적으로 또는 장치 내에 통합되어 투여될 수 있다. 따라서, 초기원(primary source), 세포주 또는 세포 은행으로부터 얻어진 세포 또는 조직이 사용될 수 있다. 이러한 것은 참고문헌으로 본원에 통합된 Lee 등의 미국 특허번호 제6,132,463호를 참고할 수 있다.
특정 카테고리의 생물학적 활성제는 골 부위로 전달하기에 특히 적당한 것으로 기대된다. 예를 들어, 드러그 전달 운반체가 손상된 골 부위에 적용될 때, 골 재생성 단백질(BRPs)을 운반체 내로 통합시키는 것이 바람직할 수 있다. BRPs는 골 성장 속도를 증가시키고, 골 치유를 가속화시키는 것으로 알려져 있다(예를 들어, Appel 등, Exp . Opin . Ther . Patents 4: 1461 (1994) 참고). 예시적인 BRPs는 특별히 한정되지는 않지만, 전환 성장 인자 베타(TGF-β), 세포 부착 인자(CAFs), 내피세포 성장 인자(EGFs), OP-1 및 골 형성 단백질(BMPs)을 포함한다. 이러한 BRPs는 Genetics Institute, Cambridge, Mass.; Genentech, Palo Alto, Calif.; 및 Creative Biomolecules, Hopkinton, Mass.에서 현재 개발되고 있다. 또한, 만약 원한다면, 골 재생 단백질 및 영양 인자는 이소성 골형성(ectopic bone formation)을 촉진시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, BMP-2를 포함하는 세팅 지연 페이스트는 피하에 두어질 수 있으며, 골 형성은 2~4주 이내에 일어난다.
또한, 바람직하게, 항생제 및 방부제가 본 발명의 세팅 지연 페이스트를 사용하는 골 부위에 전달될 수 있다. 예를 들어, 골 이식 수술로부터 발생하는 주된 임상적 어려움 중의 하나는 수술 후 염증 또는 감염, 특히 골수염과 관련되는 감염을 통제하기 위한 대책이다. 항생제를 포함하는 본 발명의 드러그 전달 장치가 수술 부위에서 국부 감염의 기회를 감소시키기 위하여 개선된 골 이식물로서 또는 개선된 골 이식물과 조합하여 사용될 수 있으며, 이것은 감염 없는 신속한 골 치유 과정에 공헌할 수 있다. 항생제의 효율성은 저결정성 하이드록시 아파타이트의 재흡수를 조절하므로써, 조직 회복 부위에 가장 효과적인 투여량으로 항생제 펩티드 또는 그것의 활성 구성성분이 전달되는 속도로 용해되도록 더욱 개선될 수 있다. 항생제 및 골 재생 단백질은 골 조직 회복을 위한 최적의 상태를 촉진시키기 위하여 필요한 대부분 또는 모든 구성성분을 국부적으로 전달하기 위하여 본 발명의 세팅 지연 페이스트에 함께 통합될 수 있다.
골 부위에 전달되기를 원하는 다른 생물학적 활성제는, 예를 들어, 골격계 종양(bone tumor)의 치료를 위한 항암제를 포함한다(예를 들어, Otsuka 등, J. Pharm. Sci . 84: 733 (1995) 참고). 본 발명의 전달 운반체는, 예를 들어, 골격계 종양이 외과적으로 제거된 환자에 있어서 유용한데, 이것은 세팅 지연 페이스트가 골 부위의 기계적인 통합능을 향상시키기 위하여 이식될 수 있으며, 또한, 암의 전이를 피하기 위하여 어떠한 잔존하는 암세포를 치료할 수 있기 때문이다. 예시적인 항암제는 표 1에 열거된 다수의 생물학적 활성제를 포함한다.
골 부위로 전달하기 위한 본 발명의 세팅 지연 페이스트 내로 통합될 수 있는 추가적인 생물학적 활성제는 골다공증을 치료하는 제제를 포함한다. 예를 들어, 아미드화된 연어 칼시토닌(amidated salmon calcitonin)은 골다공증에 효과적인 것으로 알려져 있다.
또한, 혈관생성이 증가되기를 원하는 경우에 사용될 수 있는 VEGF와 같은 혈관신생 인자로서 비타민 D 및 비타민 K가 골 부위에 전달되는 것이 바람직하다.
정형외과 용도
본 발명의 페이스트는 여러 가지 정형외과적 상태를 회복시키는데 유용할 수 있다. 본 발명의 세팅 지연 페이스트는 척추 골절의 치료를 위하여 척추골몸통(vertebral body)에 주입될 수 있고, 골절 회복능을 향상시키거나 골절된 단편을 안정화시키기 위하여 장골(long bone) 또는 평편골(flat bone)로 주입시킬 수 있거나, 또는 골 강도를 개선시키기 위하여 원상태의 다공성 골내로 주입시킬 수 있다. 본 발명의 세팅 지연 페이스트는 골-스크류 또는 골-임플란트 접촉영역의 증가에 유용할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 세팅 지연 페이스트는 골이 결손될 수 있는 골격 부위에 골 충전제로서 유용할 수 있다. 이러한 결손이 일어나는 상황의 예는 분절성 골 결손(segmental bone loss)으로 인한 외상 후, 골격성 종양 수술로 골이 제거된 후 및 인공 관절 치환술(total joint arthroplasty) 후를 포함한다. 페이스트는 절제 수술 후 척추의 내부 컬럼을 안정화시키는 지지대(strut), (예를 들어, 골 단편과 지지 스크류, 외부 플레이트 및 관련된 내부 고정 부속품을 결합시키기 위한) 단편화된 골의 구조적 지지물 및 척추 고정술(spinal fusion)에서 골 이식 치환체와 같은 관절 치환술을 수행하는 환자의 인공 관절 구성요소를 지지하고 고정하는데 사용될 수 있다.
세팅 지연 페이스트는 보철 골 임플란트(prosthetic bone implant)를 코팅하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 보철 골 임플란트는 다공성 표면을 가지고, 세팅 지연 페이스트는 그것 내에서 골 성장(즉, 골 내부성장)을 촉진하기 위하여 표면에 적용될 수 있다. 또한, 페이스트는 골 내에서 고정되는 것을 향상시키기 위하여 보철 골 임플란트에 적용될 수 있다.
본 발명의 세팅 지연 페이스트는 적용하기가 용이하고, 골 공동(cavity)과 손실된 골을 정확하게 재구성하고, 골 골격의 윤곽 결함을 재건하기 위하여 용이하게 성형될 수 있다. 세팅 지연 페이스트는, 예를 들어, 스파튤라(spatula)를 사용하여 성형 및 조각될 수 있으며, 그것의 형태가 만족스러울 정도로 세팅될 때까지 유지될 수 있다.
피하
전달 운반체는 장치가 골화되지 않고 재흡수되는 비-골 부위에 이식될 수 있다. 전달 운반체의 피하 장착은 생물학적 활성제의 전신 투여에 특히 유용하다. 임신 조절에 사용되는 에스트로겐 및/또는 프로게스테론의 투여는 피하 적용의 예이다. 추가적으로, 항원 및/또는 백신의 투여가 피하 이식을 통하여 이루어질 수 있다.
중추신경계
중추신경계로의 치료 물질의 전달은 본 발명의 전달 운반체에 의하여 수행될 수 있다. 유용한 치료 물질은 간질 유발 병소(epileptic foci)로의 γ-아미노부티르산의 전달, 파킨슨씨 병의 치료를 위한 선조(striatum) 또는 흑색질(substantia nigra)로의 L-도파 또는 도파민의 전달, 파킨슨씨 병의 치료를 위한 외측내실(lateral ventricles), 선조 또는 흑색질로 GDNF와 같은 신경세포 파괴를 예방하기 위한 성장 인자의 전달, 알츠하이머 병의 치료를 위한 대뇌피질 및 다른 부위로 NGF의 투여 또는 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis(ALS))의 치료를 위한 천골(sacral) 또는 요수(lumbar spinal cord)로 CNTF의 투여를 포함한다.
본 발명의 페이스트는 특별한 제한이 없이, 전달 총(gun)의 챔버 내에 고정된 튜브(예를 들어, 콜크 튜브가 가정용 콜크(caulk) 총에 놓여지는 것과 같은 방법), 짜낼수 있는 관(예를 들어, 치약 튜브와 같은 방법), 미리 충전된 주사기 및 개별적으로 포장된 미리 성형된 형태로서 용기(jar) 내에 포함될 수 있다. 페이스트를 포장 및 수송하는 바람직한 방법은 처리되는 상황에 의존할 것이다.
다음의 실시예들은 본원에서 청구되는 방법들과 화합물들이 어떻게 수행되고, 제조되고, 평가되는지에 대한 상세한 개시 및 설명으로서 당업자에게 제공되고, 본 발명을 예시하고자 하는 의도이며, 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 의도가 아니다.
[ 실시예 ]
1. 칼슘 포스페이트 시멘트( CPC )의 제조
무정형 칼슘 포스페이트(ACP) 및 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트(DCPD) 분말을 같은 양으로 세라믹 용기에 넣었다. 분말과 5,000g의 밀링 매질(milling media)(10mm YTZ)이 포함된 세라믹 용기를 100rpm에서 3시간 동안 볼-밀링(ball-milling)하였다. 결과의 분말은 120메쉬 스크린으로 걸렀다.
2. 비수성 용매를 함유한 중합체의 제조
1.0g의 폴리(D,L-락타이드-코-글리코라이드)(Resomer RG 755)를 5mL의 1-메틸-2-피롤리디논 용매(또한 메틸 피롤리돈(NMP)으로 알려짐)에 용해시켰다. 2.0g의 폴리(D,L-락타이드)(Resomer R208)를 5mL의 NMP에 용해시켰다.
3. CPC 및 Resomer LR708 복합체 분말의 제조
실시예 1로부터 얻은 0.95g의 CPC를 스파튤라를 사용하여 0.05g의 폴리(L-락타이드-코- D,L-락타이드)(Resomer LR708)와 혼합하였다.
4. CPC 및 Resomer RG755 NMP 페이스트의 제조
상기 1.에서 얻은 1.0g의 CPC 분말을 Resomer RG755를 포함하는 300μL의 NMP 용액과 혼합하였다. 페이스트를 형성하기 위하여 혼합물을 1분 동안 충분히 반죽하였다. 페이스트를 주사기 내로 전달하였다.
5. CPC 및 Resomer R208 NMP 페이스트의 제조
상기 1.에서 얻은 1.0g의 CPC 분말을 Resomer R208을 포함하는 350μL의 NMP 용액과 혼합하였다. 페이스트를 형성하기 위하여 혼합물을 1분 동안 충분히 반죽하였다. 페이스트를 주사기 내로 전달하였다.
6. CPC - NMP 페이스트의 제조
상기 3.에서 얻은 분말 혼합물을 400μL의 NMP 용매와 혼합하였다. 페이스트를 형성하기 위하여 혼합물을 1분 동안 충분히 반죽하였다. 페이스트를 주사기 내로 전달하였다. 보충 물질이 없는 페이스트를 제조하기 위하여 상기 1.의 분말을 동일한 방법으로 처리하였다.
7. 수성 매질을 사용한 CPC 페이스트의 제조
상기 1.에서 얻은 1.0g의 CPC 분말을 400μL의 염수와 혼합하였다. 페이스트를 형성하기 위하여 혼합물을 1분 동안 충분히 반죽하였다. 페이스트를 주사기 내로 전달하였다.
8. 여러 가지 페이스트의 경화 특성
여러 가지 페이스트의 경화를 페이스트를 스테인리스 스틸 틀에 넣고, 37℃에서 24시간 동안 항온처리하여 측정하였다. 상기 설명된 시간 동안 항온처리된 후, 경화된 펠렛을 틀로부터 제거하고, 압축 시험을 수행하였다. 페이스트 형성 및 압축강도 측정의 결과는 표 2에 나타내었다. 결과는, 비수성 액체 및 중합체를 첨가한 CPC 페이스트의 경화 특성이 염수를 사용하여 CPC 페이스트를 제조하였을 때와 유사하다는 것을 나타낸다.
표 2. 페이스트 형성 및 압축 강도 측정
분말 용매 CPC 페이스트의
물리적 특성		 압축 강도(Mpa)
수성 제제 CPC 염수 퍼티 유사 페이스트 30
비수성 제제 CPC NMP 퍼티 유사 페이스트 28
CPC+Resomer LR708 NMP 퍼티 유사 페이스트 28
CPC NMP에 용해된
Resomer RG755		 퍼티 유사 페이스트 25
CPC NMP에 용해된
Resomer R208		 퍼티 유사 페이스트,
약간의 점착성		 25
다른 구체예
본원에서 설명된 모든 문헌, 특허 및 특허출원은 각각의 독립적인 문헌 또는 특허출원이 참고문헌으로 통합된 것으로 특정적으로, 그리고 개별적으로 제시된 것과 같은 정도로 본원에 참고문헌으로 통합된다.
본 발명이 특별한 구체예들과 관련되어 설명되었지만, 추가의 변형이 가능하고, 본 출원은 일반적으로 본 발명의 개념으로부터 도출되고, 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지되거나 통상적으로 수행될 수 있는 것으로 여겨지는 본 명세서의 내용을 기초로 한 시도들을 포함하는 어떠한 변경, 용도 또는 적용을 포함하는 것으로 의도되고, 상기에서 설명되고, 다음의 특허청구범위에 속하는 필수적 특징들에 적용될 수 있음을 유의하여야 할 것이다.
다른 구체예들은 본 발명의 특허청구범위 내에 속한다.

Claims (38)

  1. 칼슘 포스페이트 물질 적어도 55%(중량/중량) 및 비-수성 액체 5%(중량/중량) 내지 20%(중량/중량)를 포함하는 페이스트로서, 상기 비-수성 액체는 디메틸 설폭사이드, N-메틸 2-피롤리돈, 글리코푸롤, 에틸 락테이트, 에탄올, 1,2-디메톡시에탄, 디글림, 디메틸 이소소르비드, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 트리아세틴, 프로필렌 카보네이트, 레시틴 또는 이들의 조합물을 포함하고, 상기 페이스트는 물을 5%(중량/중량) 미만으로 포함하고, 습윤 환경에 놓여졌을 때, 경화되어 고체의 저결정성 아파타이트 (PCA) 물질을 형성하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 페이스트는 물을 1%(중량/중량) 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  3. 제2항에 있어서, 상기 페이스트는 적어도 10%(중량/중량)의 비-수성 액체를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트 물질은 칼슘 메타포스페이트, 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 헵타칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트 디하이드레이트, 결정성 하이드록시아파타이트(HA), 저결정성 아파타이트(PCA) 칼슘 포스페이트, 칼슘 피로포스페이트, 모네타이트, 옥타칼슘 포스페이트, 무정형 칼슘 포스페이트 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 페이스트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트 물질은 저결정성 아파타이트 칼슘 포스페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  6. 제4항에 있어서, 상기 칼슘 포스페이트 물질은 무정형 칼슘 포스페이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  7. 제6항에 있어서, 상기 페이스트는 적어도 20%(중량/중량)의 비-수성 액체를 포함하고, 물을 1%(중량/중량) 미만으로 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  8. 제7항에 있어서, 상기 액체는 N-메틸 2-피롤리돈을 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  9. 제1항에 있어서, 보충 물질을 더 포함하고, 상기 보충 물질은 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트:
    a) 다당류, 핵산, 탄수화물, 단백질, 폴리펩티드, 폴리(α-하이드록시산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(안하이드라이드), 폴리(오르쏘에스테르), 폴리(안하이드라이드-코-이미드), 폴리(오르쏘카보네이트), 폴리(α-하이드록시 알카노에이트), 폴리(디옥사논), 폴리(포스포에스테르) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 생침식성 중합체;
    b) 콜라겐, 글리코겐, 키틴, 녹말, 케라틴, 실크, 탈염된 골 매트릭스, 히알루론산, 폴리(L-락타이드)(PLLA), 폴리(D,L-락타이드)(PDLLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA), 폴리(L-락타이드-코-D,L-락타이드), 폴리(D,L-락타이드-코-트리메틸렌 카보네이트), 폴리하이드록시부티레이트(PHB), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(δ-발레로락톤), 폴리(γ-부티로락톤), 폴리(카프로락톤) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 생침식성 물질; 및
    c) 덱스트란, 셀룰로오스, 폴리에틸렌, 폴리메틸메트아크릴레이트, 카본 화이버, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(비닐 알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(에틸옥사졸린), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필렌 옥사이드) 블록 공중합체, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트)폴리아미드 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 비침식성 물질.
  10. 제9항에 있어서, 상기 셀룰로오스는 메틸셀룰로오스, 카복시 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이드록시에틸 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 페이스트.
  11. 제1항에 있어서, 생물학적 활성제를 더 포함하고, 상기 생물학적 활성제는 골형성 단백질, 항생제, 폴리뉴클레오타이드, 항암제, 성장 인자 또는 백신인 것을 특징으로 하는 페이스트.
  12. 제11항에 있어서, 상기 골형성 단백질은 골형성 단백질(bone morphogenic protein:BMP)-2, BMP-3, BMP-3b, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9, BMP-10, BMP-11, BMP-12, BMP-13, BMP-14, BMP-15, BMP-16, BMP-17 또는 BMP-18인 것을 특징으로 하는 페이스트.
  13. 제11항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 알킬화제, 백금제, 항대사제, 토포이소머라아제 저해제, 항암 항생제, 항유사분열제, 아로마타아제 저해제, 티미딜레이트 합성효소 저해제, DNA 길항제, 파네실트랜스페라아제 저해제, 펌프 저해제, 히스톤 아세틸트랜스페라아제 저해제, 금속단백질 분해효소 저해제, 리보뉴클레오시드 환원효소 저해제, TNF 알파 작용제, TNF 알파 길항제, 엔도테린 A 수용체 길항제, 레티노산 수용체 작용제, 면역조절제, 호르몬제, 항호르몬제, 광역학제 또는 티로신 키나아제 저해제인 것을 특징으로 하는 페이스트.
  14. 제1항에 있어서, 비등제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 비등제는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 페이스트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 비등제는 1~40%(중량/중량)의 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 페이스트.
  17. (i) 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 페이스트를 제조하는 단계 및
    (ii) 경화된 칼슘 포스페이트 물질이 형성될 때까지 상기 페이스트를 생체 외 습윤 환경에 두는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 임플란트의 제조 방법.
  18. 골 성장 촉진방법, 골절 치료방법 또는 단편화된 골을 구조적으로 지지하는 방법에 이용되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 페이스트.
  19. 제 18항에 있어서, 상기 방법은 상기 페이스트를 고정 하드웨어에 접촉시키는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 것인 페이스트.
  20. 제19항에 있어서, 상기 고정 하드웨어는 스크류 및 플레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 페이스트.
  21. (i) 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 페이스트 및
    (ii) 상기 페이스트를 포유 동물 내로 이식하기 위한 설명서
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  22. 제21항에 있어서, 상기 페이스트는 생물학적 활성제를 더 포함하고, 상기 생물학적 활성제는 골단백질, 항생제, 폴리뉴클레오타이드, 항암제, 성장 인자 또는 백신인 것을 특징으로 하는 키트.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7670423B2 (en) * 2005-06-03 2010-03-02 Halliburton Energy Services, Inc. Cement composition comprising environmentally compatible defoaming agents and methods of use
BRPI0617086B8 (pt) 2005-09-09 2021-06-22 Agnovos Healtcare Llc cimento composto substituto de enxerto ósseo e artigos dele originados
JP2008035981A (ja) * 2006-08-03 2008-02-21 Gc Corp ペースト状骨補填材
WO2008063581A2 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 Lutonix, Inc. Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8840618B2 (en) * 2007-01-12 2014-09-23 Warsaw Orthopedic, Inc. System and method for pressure mixing bone filling material
EP2077126A1 (en) * 2008-01-07 2009-07-08 Graftys Analgesic apatitic calcium-phosphate cement
CN102065914A (zh) * 2008-04-15 2011-05-18 埃泰克斯公司 使用磷酸钙组合的骨接合剂的脊椎骨最小侵入性治疗(mitv)
AU2015215892B2 (en) * 2008-04-15 2017-11-30 Life Science Enterprises, Inc. Minimally invasive treatment of vertebra (mitv) using a calcium phosphate combination bone cement
JP5435534B2 (ja) * 2008-08-27 2014-03-05 多木化学株式会社 生体材料
WO2010055483A2 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Engqvist Haakan Hydraulic cements, methods and products
AU2009314106A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Howmedica Osteonics Corp., Tetra calcium phosphate based organophosphorus compositions and methods
US8673364B2 (en) * 2009-09-28 2014-03-18 Skeletal Kinetics, Llc Rapid setting high strength calcium phosphate cements comprising cyclodextrins
US8409538B2 (en) 2008-12-04 2013-04-02 Skeletal Kinetics Llc Tricalcium phosphate coarse particle compositions and methods for making the same
FR2942723B1 (fr) * 2009-03-05 2011-06-10 Teknimes Ciment pour comblement osseux
US20100226956A1 (en) * 2009-03-06 2010-09-09 Per Kjellin Production of moldable bone substitute
EP2421543B1 (en) * 2009-04-22 2019-06-12 American Dental Association Foundation Dual-phase calcium phosphate cement composition
CA2784533C (en) 2009-12-18 2016-02-09 Howmedica Osteonics Corp. Post irradiation shelf-stable dual paste direct injectable bone cement precursor systems and methods of making same
RU2562596C2 (ru) 2010-03-10 2015-09-10 Осс-К Аб Имплантаты и способы коррекции дефектов ткани
CA3048850A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Howmedica Osteonics Corp. Organophosphorous, multivalent metal compounds, & polymer adhesive interpenetrating network compositions & methods
US10182973B2 (en) 2010-11-10 2019-01-22 Stryker European Holdings I, Llc Polymeric bone foam composition and method
WO2012158527A2 (en) 2011-05-13 2012-11-22 Howmedica Osteonics Organophosphorous & multivalent metal compound compositions & methods
US9463046B2 (en) 2011-08-22 2016-10-11 Ossdsign Ab Implants and methods for using such implants to fill holes in bone tissue
US8591645B2 (en) 2011-09-09 2013-11-26 Ossdsign Ab Hydraulic cements with optimized grain size distribution, methods, articles and kits
US20130066327A1 (en) 2011-09-09 2013-03-14 Håkan Engqvist Hydraulic cement compositions with low ph methods, articles and kits
US8716363B2 (en) * 2011-09-28 2014-05-06 Globus Medical, Inc. Biodegradable putty compositions and implant devices, methods, and kits relating to the same
WO2013057271A1 (de) * 2011-10-19 2013-04-25 Innotere Gmbh Zubereitung zur herstellung eines implantats
WO2014091469A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 Ossdsign Ab Cement-forming compositions, monetite cements, implants and methods for correcting bone defects
WO2014125381A2 (en) 2013-02-12 2014-08-21 Ossdsign Ab Mosaic implants, kits and methods for correcting bone defects
US20140271717A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Kyphon Sarl Devices containing a chemical denervation agent and methods for treating chronic back pain using chemical denervation
JP2014240455A (ja) * 2013-06-11 2014-12-25 オリンパス株式会社 離型材スラリとインプラントの製造方法
KR101615622B1 (ko) * 2014-02-25 2016-04-26 주식회사 마루치 단일 페이스트형 치과용 수경성 충전재 조성물
US10881519B2 (en) 2014-08-14 2021-01-05 Ossdsign Ab Bone implants for correcting bone defects
US10219986B2 (en) 2015-03-04 2019-03-05 Modern Ideas LLC Stabilized calcium phosphate and methods of forming same
AU2016335711B2 (en) * 2015-10-08 2019-03-14 Zimmer Knee Creations, Inc. Curable calcium phosphate compositions for use with porous structures and methods of using the same
US9956314B2 (en) 2016-01-26 2018-05-01 Modern Ideas LLC Adhesive for use with bone and bone-like structures
KR101959523B1 (ko) * 2018-01-30 2019-03-18 주식회사 파마리서치프로덕트 핵산, 골 이식재 및 양이온성 고분자를 포함하는 골 이식용 조성물 및 이를 제조하기 위한 골 이식용 키트

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2967802A (en) * 1957-12-02 1961-01-10 Diamond Lab Hydrated calcium phosphate gelantigen composition and method of preparing same
FR1604134A (ko) * 1967-09-26 1971-07-12
US4016252A (en) * 1972-04-06 1977-04-05 Institut Pasteur Calcium phosphate gel for adsorbing vaccines
FR2181426B1 (ko) 1972-04-06 1974-12-20 Pasteur Institut
US4157378A (en) * 1973-01-11 1979-06-05 Colgate Palmolive Company Process for preparing fluorapatite
US4110432A (en) * 1974-06-04 1978-08-29 Burroughs Wellcome Co. Conjugates of prostaglandins, analogs, formulations and their use
US4108690A (en) * 1976-04-05 1978-08-22 Amchem Products, Inc. Method for producing an amorphous, light weight calcium phosphate coating on ferrous metal surfaces
DE2843963A1 (de) * 1978-10-09 1980-04-24 Merck Patent Gmbh Im koerper resorbierbare geformte masse auf basis von kollagen und ihre verwendung in der medizin
EP0007895B1 (fr) * 1978-07-19 1983-06-22 Patrick Couvreur Nanoparticules biodégradables, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation
JPS5654841A (en) * 1979-10-08 1981-05-15 Mitsubishi Mining & Cement Co Bone broken portion and filler for void portion and method of treating bone of animal using said filler
US4346709A (en) * 1980-11-10 1982-08-31 Alza Corporation Drug delivery devices comprising erodible polymer and erosion rate modifier
US4353888A (en) * 1980-12-23 1982-10-12 Sefton Michael V Encapsulation of live animal cells
USRE33221E (en) * 1982-04-29 1990-05-22 American Dental Association Health Foundation Dental restorative cement pastes
USRE33161E (en) * 1982-04-29 1990-02-06 American Dental Association Health Foundation Combinations of sparingly soluble calcium phosphates in slurries and pastes as mineralizers and cements
US5286763A (en) * 1983-03-22 1994-02-15 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polymers for drug delivery in bone
JPS59170700U (ja) * 1983-04-30 1984-11-15 株式会社荏原製作所 ストレ−ナ
DE3325111A1 (de) * 1983-07-12 1985-01-24 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Implantationsmaterialien
US4612053A (en) * 1983-10-06 1986-09-16 American Dental Association Health Foundation Combinations of sparingly soluble calcium phosphates in slurries and pastes as mineralizers and cements
JPS6117409A (ja) * 1984-07-02 1986-01-25 Meishin Toryo Kk 非晶質リン酸カルシウムの製法およびこれを主成分とする生体適応性組成物
US4620327A (en) 1984-07-05 1986-11-04 Caplan Arnold I Process of adapting soluble bone protein for use in stimulating osteoinduction
DE3433210C1 (de) * 1984-09-10 1986-06-05 Hans Dr.med. Dr.med.dent. 8000 München Scheicher Mittel zur Fuellung von Knochen- und Zahndefekten,zum Knochenaufbau,fuer Knochenkontaktschichten und fuer Knochen- und Zahnwurzelersatz und Verwendung von Carbonatapatit fuer diesen Zweck
US5007930A (en) * 1985-02-19 1991-04-16 The Dow Chemical Company Composites of unsintered calcium phosphates and synthetic biodegradable polymers useful as hard tissue prosthetics
JPS62182146A (ja) * 1985-10-11 1987-08-10 三井東圧化学株式会社 硬化性材料
US4778471A (en) 1986-11-19 1988-10-18 University Of Dayton Zcap ceramics
US5041138A (en) * 1986-11-20 1991-08-20 Massachusetts Institute Of Technology Neomorphogenesis of cartilage in vivo from cell culture
US4737411A (en) * 1986-11-25 1988-04-12 University Of Dayton Controlled pore size ceramics particularly for orthopaedic and dental applications
US5085861A (en) * 1987-03-12 1992-02-04 The Beth Israel Hospital Association Bioerodable implant composition comprising crosslinked biodegradable polyesters
DE3709897A1 (de) * 1987-03-26 1988-10-06 Ewers Rolf Verfahren zur herstellung eines hydroxylapatitmaterials
US4892538A (en) * 1987-11-17 1990-01-09 Brown University Research Foundation In vivo delivery of neurotransmitters by implanted, encapsulated cells
US4880610A (en) 1988-04-20 1989-11-14 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals--method and composition
US5129905A (en) * 1988-04-20 1992-07-14 Norian Corporation Methods for in situ prepared calcium phosphate minerals
US6002065A (en) 1988-04-20 1999-12-14 Norian Corporation Kits for preparing calcium phosphate minerals
US5053212A (en) * 1988-04-20 1991-10-01 Norian Corporation Intimate mixture of calcium and phosphate sources as precursor to hydroxyapatite
US6005162A (en) 1988-04-20 1999-12-21 Norian Corporation Methods of repairing bone
US5178845A (en) * 1988-04-20 1993-01-12 Norian Corporation Intimate mixture of calcium and phosphate sources as precursor to hydroxyapatite
US5047031A (en) * 1988-04-20 1991-09-10 Norian Corporation In situ calcium phosphate minerals method
US5962028A (en) * 1988-04-20 1999-10-05 Norian Corporation Carbonated hydroxyapatite compositions and uses
US5043059A (en) * 1988-04-27 1991-08-27 Ponomarev Grigory M Concentrator for beneficiating minerals
US4849193A (en) * 1988-05-02 1989-07-18 United States Gypsum Company Process of preparing hydroxylapatite
JPH01320251A (ja) * 1988-06-20 1989-12-26 Tokuyama Soda Co Ltd ペースト状硬化性組成物
US5034059A (en) * 1989-02-17 1991-07-23 Norian Corporation Composition comprising octacalcium phosphate crystals and polypeptide
US5037639A (en) * 1989-05-24 1991-08-06 American Dental Association Health Foundation Methods and compositions for mineralizing calcified tissues
US5073373A (en) 1989-09-21 1991-12-17 Osteotech, Inc. Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair
US5290558A (en) 1989-09-21 1994-03-01 Osteotech, Inc. Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair
US5443832A (en) * 1990-04-16 1995-08-22 Institut Swisse De Recherches Experimentales Sur Le Cancer Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response
US5462751A (en) * 1990-06-22 1995-10-31 The Regeants Of The University Of California Biological and pharmaceutical agents having a nanomeric biodegradable core
JP2621622B2 (ja) * 1990-09-27 1997-06-18 三菱マテリアル株式会社 水硬性リン酸カルシウムセメント
US5197985A (en) * 1990-11-16 1993-03-30 Caplan Arnold I Method for enhancing the implantation and differentiation of marrow-derived mesenchymal cells
US5226914A (en) * 1990-11-16 1993-07-13 Caplan Arnold I Method for treating connective tissue disorders
US5486359A (en) * 1990-11-16 1996-01-23 Osiris Therapeutics, Inc. Human mesenchymal stem cells
US5149368A (en) * 1991-01-10 1992-09-22 Liu Sung Tsuen Resorbable bioactive calcium phosphate cement
US5262166A (en) 1991-04-17 1993-11-16 Lty Medical Inc Resorbable bioactive phosphate containing cements
EP0520690B1 (en) * 1991-06-26 1995-11-02 Nitta Gelatin Inc. Calcium phosphate type hardening material for repairing living hard tissue
US5782971B1 (en) * 1991-06-28 1999-09-21 Norian Corp Calcium phosphate cements comprising amorophous calcium phosphate
JP2686684B2 (ja) * 1991-08-27 1997-12-08 寅雄 大塚 水酸化アパタイトを充填し生体内溶解性繊維により編機されたチューブ網編成物
US5605713A (en) * 1991-11-22 1997-02-25 Boltong; Maria G. Process for the preparation of calcium phosphate cements and its application as bio-materials
US5258044A (en) 1992-01-30 1993-11-02 Etex Corporation Electrophoretic deposition of calcium phosphate material on implants
US5306305A (en) * 1992-01-31 1994-04-26 Etex Corporation Methods of coating implants with bony structure
US5281265A (en) * 1992-02-03 1994-01-25 Liu Sung Tsuen Resorbable surgical cements
US5314476A (en) * 1992-02-04 1994-05-24 Osteotech, Inc. Demineralized bone particles and flowable osteogenic composition containing same
CA2128783C (en) * 1992-02-28 2004-10-12 Donald G. Wallace Injectable ceramic compositions and methods for their preparation and use
US5399665A (en) * 1992-11-05 1995-03-21 Massachusetts Institute Of Technology Biodegradable polymers for cell transplantation
US5514378A (en) * 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US5522893A (en) * 1993-03-12 1996-06-04 American Dental Association Health Foundation Calcium phosphate hydroxyapatite precursor and methods for making and using the same
US5565502A (en) 1993-03-24 1996-10-15 Children's Medical Center Corporation Isolation of the calcium-phosphate crystals of bone
WO1994025637A1 (en) * 1993-04-23 1994-11-10 Etex Corporation Method of coating medical devices and devices coated thereby
GB9310321D0 (en) 1993-05-19 1993-06-30 Queen Mary & Westfield College Method for the preparation of carbonated hydroxyapatite compositions
RU2077329C1 (ru) 1993-07-21 1997-04-20 Акционерное общество закрытого типа "ОСТИМ" Средство для стимуляции роста костной ткани
EP0710267A4 (en) 1993-07-22 1996-07-10 Norian Corp PARTIALLY NEUTRALIZED ACID COMPOSITIONS STABLE DURING STORAGE AND USES THEREOF
US5763092A (en) * 1993-09-15 1998-06-09 Etex Corporation Hydroxyapatite coatings and a method of their manufacture
US5525148A (en) * 1993-09-24 1996-06-11 American Dental Association Health Foundation Self-setting calcium phosphate cements and methods for preparing and using them
US5508342A (en) * 1994-02-01 1996-04-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Commerce Polymeric amorphous calcium phosphate compositions
US5516532A (en) * 1994-08-05 1996-05-14 Children's Medical Center Corporation Injectable non-immunogenic cartilage and bone preparation
US5496399A (en) 1994-08-23 1996-03-05 Norian Corporation Storage stable calcium phosphate cements
US5569442A (en) * 1994-11-04 1996-10-29 Norian Corporation Reactive tricalcium phosphate compositions and uses
US5904716A (en) * 1995-04-26 1999-05-18 Gendler; El Method for reconstituting cartilage tissue using demineralized bone and product thereof
US6287341B1 (en) * 1995-05-19 2001-09-11 Etex Corporation Orthopedic and dental ceramic implants
US6117456A (en) 1995-05-19 2000-09-12 Etex Corporation Methods and products related to the physical conversion of reactive amorphous calcium phosphate
US5676976A (en) * 1995-05-19 1997-10-14 Etex Corporation Synthesis of reactive amorphous calcium phosphates
US6027742A (en) * 1995-05-19 2000-02-22 Etex Corporation Bioresorbable ceramic composites
US6541037B1 (en) * 1995-05-19 2003-04-01 Etex Corporation Delivery vehicle
US6132463A (en) 1995-05-19 2000-10-17 Etex Corporation Cell seeding of ceramic compositions
US5700289A (en) 1995-10-20 1997-12-23 North Shore University Hospital Research Corporation Tissue-engineered bone repair using cultured periosteal cells
US5702717A (en) 1995-10-25 1997-12-30 Macromed, Inc. Thermosensitive biodegradable polymers based on poly(ether-ester)block copolymers
US5783217A (en) * 1995-11-07 1998-07-21 Etex Corporation Low temperature calcium phosphate apatite and a method of its manufacture
US6033582A (en) 1996-01-22 2000-03-07 Etex Corporation Surface modification of medical implants
US5843289A (en) * 1996-01-22 1998-12-01 Etex Corporation Surface modification of medical implants
US5795330A (en) * 1996-10-10 1998-08-18 Etex Corporation Mixing device
US6953594B2 (en) 1996-10-10 2005-10-11 Etex Corporation Method of preparing a poorly crystalline calcium phosphate and methods of its use
DE69738398T2 (de) 1996-10-16 2008-12-04 Etex Corp., Cambridge Biokeramische zusammensetzung
US5743289A (en) * 1996-11-05 1998-04-28 Griffin & Cantrell Co., Inc. Drain channel and forms for backflow prevention device cover
EP0873145A2 (en) * 1996-11-15 1998-10-28 Advanced Bio Surfaces, Inc. Biomaterial system for in situ tissue repair
US20020098222A1 (en) * 1997-03-13 2002-07-25 John F. Wironen Bone paste
DE19713229A1 (de) * 1997-04-01 1998-10-08 Merck Patent Gmbh Antibiotikumhaltige Knochenzementpaste
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
US20020076429A1 (en) * 1998-01-28 2002-06-20 John F. Wironen Bone paste subjected to irradiative and thermal treatment
US6030635A (en) * 1998-02-27 2000-02-29 Musculoskeletal Transplant Foundation Malleable paste for filling bone defects
US5968253A (en) 1998-07-31 1999-10-19 Norian Corporation Calcium phosphate cements comprising antimicrobial agents
JP4732587B2 (ja) * 1999-02-04 2011-07-27 ウォーソー・オーソペディック・インコーポレーテッド 骨形成ペースト組成物およびその用途
US6461631B1 (en) * 1999-11-16 2002-10-08 Atrix Laboratories, Inc. Biodegradable polymer composition
US6340477B1 (en) * 2000-04-27 2002-01-22 Lifenet Bone matrix composition and methods for making and using same
JP3510181B2 (ja) * 2000-05-10 2004-03-22 松下電器産業株式会社 高周波増幅器を有する積層電子部品
US6599516B1 (en) * 2000-09-14 2003-07-29 Etex Corporation Malleable implant containing solid element that resorbs or fractures to provide access channels
US6558709B2 (en) * 2001-01-05 2003-05-06 Howmedica Osteonics Corp. Calcium phosphate composition and method of preparing same
US6793725B2 (en) * 2001-01-24 2004-09-21 Ada Foundation Premixed calcium phosphate cement pastes
US7294187B2 (en) * 2001-01-24 2007-11-13 Ada Foundation Rapid-hardening calcium phosphate cement compositions
WO2004093734A2 (en) * 2002-01-23 2004-11-04 Ada Foundation Premixed self-hardening bone graft pastes
JP2002291866A (ja) * 2001-04-03 2002-10-08 Ngk Spark Plug Co Ltd リン酸カルシウムセメント粉体及びリン酸カルシウムセメント
TWI267378B (en) 2001-06-08 2006-12-01 Wyeth Corp Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins
JP4116791B2 (ja) * 2001-12-13 2008-07-09 日本特殊陶業株式会社 水和硬化型リン酸カルシウムペーストの硬化時間制御方法
US6840961B2 (en) * 2001-12-21 2005-01-11 Etex Corporation Machinable preformed calcium phosphate bone substitute material implants
US7244445B2 (en) * 2002-07-29 2007-07-17 Poly Med, Inc Conformable, absorbable, solid composite preforms and their use for bone tissue engineering
US7582309B2 (en) * 2002-11-15 2009-09-01 Etex Corporation Cohesive demineralized bone compositions
JP4668172B2 (ja) * 2003-04-08 2011-04-13 エイディーエイ ファウンデーション プレミックスされた自硬性の骨移植ペースト
US7252833B2 (en) 2003-11-18 2007-08-07 Skeletal Kinetics, Llc Calcium phosphate cements comprising an osteoclastogenic agent
WO2005069837A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Royer Biomedical, Inc. Non-aqueous compositions for treatment of orthopedic defects and delivery of bioactive agents
US7252841B2 (en) 2004-05-20 2007-08-07 Skeletal Kinetics, Llc Rapid setting calcium phosphate cements
US7175858B2 (en) * 2004-07-26 2007-02-13 Skeletal Kinetics Llc Calcium phosphate cements and methods for using the same

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