CN103041443B - 一种硫磷复合型人工骨的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫磷复合型人工骨的制备及其应用，属于用于骨缺损填充和替代的人工骨修复材料的制备及应用的技术领域，以磷酸三钙、半水硫酸钙和磷酸二氢钙为原料，纯化水或生理盐水为固化剂，通过调节原料的配比和固化剂的用量，可以制备出孔隙率和降解速度可控的人工骨产品，解决传统人工骨在骨缺损填充和修复过程中降解速度和新骨生成速度不匹配的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫磷复合型人工骨的制备及其应用，属于用于骨缺损填充和替代的人工骨修复材料的制备及应用的技术领域。
背景技术
临床上，各种原因引起的骨缺损修复通常采用骨移植术治疗。骨移植是目前仅次于输血的最为常见的组织移植手术。据统计数据表明，70%骨断裂造成的骨不连和骨缺损、10%的全腕断裂、15%的骨关节返修、85%的脊椎融合、15%的颈骨面骨颔骨修复及85%的拔牙创都要使用骨移植材料。因此，骨移植材料有着广阔的市场前景和良好的上升空间。
目前临床上使用的骨移植材料主要有自体骨、异体骨以及人工骨修复材料，它们虽然能在一定程度上满足临床的需要，但其本身均存在着一些缺点和不足。自体骨目前被认为是骨替代物的“金标准”，然而，由于自体骨的来源有限，取骨处疼痛、不稳、微骨折、以及可能发生感染等并发症限制了自体骨的应用。而对于同种异体骨和异种异体骨而言，又有免疫反应和携带疾病的风险。因此研制理想的人工骨修复材料成为骨科努力探索的课题之一。
由于人工合成的无机骨修复材料具有来源丰富、储存使用方便、 良好的生物相容性和避免传播疾病的优点，因此近年来在这方面的研究日渐增多，特别是各种磷酸钙和硫酸钙材料制备的人工骨成为研究热点。硫酸钙作为一种骨修复材料虽然在临床上得到了广泛的应用，但是它的缺点仍然不容忽视，吸收较快、支撑强度低，与骨生长不同步使其不利于大块骨缺损的修复。磷酸钙作为一种骨修复材料，与骨组织的矿物相组成和性质最为接近，在临床上也应用了很多年。但磷酸钙人工骨仍有一定的缺陷，主要问题表现在磷酸钙在体内的降解吸收速度较慢，不利于新骨长入。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种硫磷复合型人工骨的制备及其应用，以解决传统人工骨在骨缺损填充和修复过程中降解速度和新骨生成速度不匹配的问题。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案为：
一种硫磷复合型人工骨的制备，包括如下步骤：
（1）配料：包括固液比为（3.1~4.2）g:1ml的固体配料和液体配料；
其中，固体配料由磷酸三钙（Ca3(PO4)2）、半水硫酸钙（CaSO4·1/2H2O）和磷酸二氢钙（Ca（H2PO4）2·H2O）组成，磷酸三钙占固体配料总体质量的（15~53）%，半水硫酸钙占固体配料总体质量的（16~80）%，磷酸二氢钙占固体配料总体质量的（5~31）%；
液体配料为纯化水或生理盐水；
（2）根据（1）配料要求把所配的磷酸三钙、磷酸二氢钙和半水硫酸钙装入混料机内混合搅拌均匀后倒入捏合机内，加入液体配料， 充分捏合搅拌均匀形成混合料；
（3）成型干燥：将（2）中的混合料置入模板或压片器具内进行挤压成型；将成型后的硫磷复合型人工骨放入恒温箱内进行干燥，干燥温度为60~90℃，干燥时间为12~24h。
作为上述方案的进一步设置，固体配料中磷酸三钙占固体配料总体质量的（17~25）%，半水硫酸钙占固体配料总体质量的（62~78）%，磷酸二氢钙占固体配料总体质量的（5~7）%。
所述磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm的磷酸三钙。
所述半水硫酸钙为颗粒粒径小于100μm的半水硫酸钙。
所述磷酸二氢钙为颗粒粒径为（50~300）μm的磷酸二氢钙。
所述磷酸三钙与磷酸二氢钙之间的质量比≥1.25。
本发明的硫磷复合型人工骨可用于骨缺损填充和修复。
本发明的硫磷复合型人工骨可以单独使用，或和患者手术部位的骨髓、碎骨或血液混合后使用。
本发明将半水硫酸钙和磷酸钙盐复合，利用半水硫酸钙和磷酸钙在体内降解速度的差异性，在骨缺损填充部位形成由外向内渐进式的梯度微孔结构，这为血管长入、内源性生长因子的选择性吸附和成骨细胞生长提供了良好的支架，利于新骨组织爬行替代，加速骨缺损的修复。
本发明将固体配料混合均匀后加入液体配料进行成型和固化反应。通过此方法制备的硫磷复合型人工骨，其化学组分含量为，磷酸三钙（0.2~49）%，磷酸氢钙（10~72）%，二水硫酸钙（15~81）%。
本发明硫磷复合型人工骨在制备过程中发生的固化反应能使材料 变得多孔和定型的形状。其中固体配料中半水硫酸钙和水可以反应生成二水硫酸钙，其反应式为：2CaSO4·1/2H2O+3H2O→2CaSO4·2H2O。固体配料中的磷酸三钙和磷酸二氢钙可以反应生成磷酸氢钙，其反应式为：Ca（H2PO4）2·H2O+Ca3（PO4）2+7H2O→4[CaHPO4·2H2O]。
当含有硫酸钙、磷酸钙和磷酸氢钙的硫磷复合型人工骨植入体内时，硫酸钙会比磷酸钙更快被吸收，硫酸钙在早期降解吸收后会在复合人工骨中留下孔隙，为新骨的生长提供了良好条件。
本发明可以通过改变磷酸三钙、磷酸二氢钙和半水硫酸钙的比例来调整硫磷复合型人工骨的组分要求。本发明可以通过改变液体配料固液比例来调整硫磷复合型人工骨的孔隙率（25~75%）。本发明可以改变硫磷复合型人工骨中硫酸钙和磷酸钙盐的比例来调控硫磷复合型人工骨的体外降解速度（20~60天）。本发明可以改变硫磷复合型人工骨的孔隙率来调控硫磷复合型人工骨的体外降解速度（20~60天）。
总之，本发明一种硫磷复合型人工骨的制备，以磷酸三钙、半水硫酸钙和磷酸二氢钙为原料，以纯化水或生理盐水为固化剂，通过调节原料的配比和固化剂的用量，可以制备出孔隙率和降解速度可控的人工骨产品，解决传统人工骨在骨缺损填充和修复过程中降解速度和新骨生成速度不匹配的问题。
以下结合附图和具体实施方式对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为本发明实施例中颗粒的残留率（Wr/W0）表征其降解速度的图示。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于这几种。
实施例1
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固体配料总体质量的22.5%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的70%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的7.5%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入130ml生理盐水，搅拌捏合120s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内（直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入75℃烘箱内，干燥12h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为71.59%，磷酸三钙为13.34%，磷酸氢钙为14.91%。
实施例2
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固 体配料总体质量的37.5%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的50%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的12.5%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入130ml生理盐水，搅拌捏合150s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内（直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入75℃烘箱内，干燥12h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为51.69%，磷酸三钙为18.91%，磷酸氢钙为29.17%。
实施例3
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固体配料总体质量的52.5%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的30%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的17.5%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入130ml生理盐水，搅拌捏合150s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内（直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入75℃烘箱内，干燥12h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径 4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为31.36%，磷酸三钙为26.82%，磷酸氢钙为41.66%。
实施例4
取按实施例1制备的硫磷复合型人工骨颗粒少许，650℃炽灼至恒重，精密称取0.2000g，置于300ml烧杯中，加入30ml～40ml水使其分散。加10ml盐酸（1+1），慢慢地加热溶液，直至试样分解完全。将溶液加热微沸5min。用中速滤纸过滤，用热水洗涤10～12次。调整滤液体积至200ml，煮沸，在搅拌下滴加15ml氯化钡溶液，继续煮沸数分钟，然后移至温热处静置4h或过夜。用慢速滤纸过滤，用温水洗涤，直至检验无氯离子为止。将沉淀及滤纸一并移入已灼烧恒量的瓷坩埚中，灰化后在800℃的马弗炉内灼烧30min，取出坩埚置于干燥器中冷却至室温，称量。反复灼烧，直至恒量，根据硫酸钡对SO3的换算关系计算出SO3的质量百分数为41.35%。
实施例5
取按实施例1制备的硫磷复合型人工骨颗粒少许，650℃炽灼至恒重，精密称取0.8000g，置于银坩埚中，加入6g氢氧化钠，在650℃下熔融20min。取出，冷却。将坩埚放入盛有100ml热水的烧杯中，盖上表面皿加热，待熔块完全分解后，取出坩埚，用热水冲洗坩埚和盖，在搅动下一次性加入20ml浓盐酸和1ml浓硝酸，用热盐酸（1+5）洗净坩埚和盖，将溶液加热至沸，冷却，移入250ml容量瓶中，用水稀释至标线，摇匀。再吸取此溶液10.00ml移入100ml容量瓶中，用 水稀释至标线，摇匀。吸取10.00ml该溶液，放入分液漏斗中，依次加入5ml硝酸（1+1）、15.00ml萃取液（1体积的正丁醇与3体积的三氯甲烷）和5ml钼酸铵溶液（50g/L），塞紧漏斗塞，用力振荡，静置分层，然后将有机相转移到干烧杯里。用分光光度计，10mm比色皿，以萃取液作参比，在420nm处测定有机相溶液的吸光度。在以吸光度与五氧化二磷含量的对应关系为依据绘制的工作曲线上查得P2O5的含量，从而计算出P2O5的质量百分数为15.23%。
实施例6
取按实施例1制备的硫磷复合型人工骨颗粒少许，650℃炽灼至恒重，精密称取0.5000g，置于银坩埚中，加入6g～7g氢氧化钠，在650℃～700℃下熔融20min。取出冷却，将坩埚放入已盛有100ml近沸腾水的烧杯中，盖上表面皿，于电炉上加热，待熔块完全浸出后，取出坩埚，用水冲洗坩埚和盖，在搅拌下一次加入25ml浓盐酸和1ml浓硝酸。用热盐酸（1+5）洗净坩埚和盖，将溶液加热至沸，冷却，然后移入250ml容量瓶中，用水稀释至标线，摇匀。吸取25ml该溶液，放入烧杯中，加水稀释至约200ml，加5ml三乙醇胺（1+2）及少许钙黄绿素－甲基百里香酚蓝－酚酞混合指示剂，在搅拌下加入氢氧化钾溶液至出现绿色荧光后再过量5ml～8ml，用EDTA标准滴定溶液[c（EDTA）=0.015mol/L]滴定至绿色荧光消失并呈现红色。根据EDTA标准滴定溶液的消耗量计算出CaO的质量百分数为43.95%。
根据炽灼的质量损失，由氧化物的含量可以推算出二水硫酸钙、
磷酸三钙及磷酸氢钙的含量，见下表：
实施例7
按照实施例1中的制备方法制得同样尺寸大小的纯硫酸钙人工骨（CS）和磷酸三钙人工骨（CP）。取这两种人工骨颗粒和实施例1、2、3制备的人工骨颗粒（依次标记为SP1、SP2、SP3）各三个，称量其初始质量（W0）。再将每个人工骨分别置于275ml纯化水中，在37℃恒温箱中恒温保存，每天换液。每隔一定时间后取样，干燥至恒重，称量其残余质量（Wr）。开始每天取样，20天后每5天取样，直到55天为止。通过颗粒的残留率（Wr/W0）表征其降解速度，见图1所示。从图1中可知，随着硫酸钙含量的减少，降解速度变慢，因此可以通过调节硫酸钙与磷酸钙盐的比例来控制其降解速度。
实施例8
按照实施例1的固体配料比例，以不同固液比制备人工骨颗粒（粒径6mm，高10mm）。将制得的人工骨颗粒烘干至恒重，冷却至室温后，称量其质量(m1)。然后将其放入浸液槽内，并置于抽真空装置中，抽真空至其剩余压力小于2500Pa，颗粒在此真空度下保持约5min，然后缓慢注入纯化水，直至其完全淹没，再继续抽真空5min，停止抽气，将浸液槽取出，在空气中静置30min，使颗粒充分饱和。将饱和的颗 粒迅速移至带溢流管容器的纯化水中，当纯化水完全淹没它后，将颗粒吊在天平的挂钩上称量饱和颗粒悬浮在纯化水中的质量(m2)。从纯化水中取出颗粒，用饱和了纯化水的棉毛巾小心地擦去多余的液滴，但不能把气孔中液体吸出，迅速称量饱和颗粒在空气中的质量(m3)。从而计算出颗粒的孔隙率πa=[100(m3-m1)/(m3-m2)]。同时测定了它们的降解率[(W0-Wr)/W0]，结果见下表。从表中可以看出随着固液比的减小，孔隙率逐渐增大，其降解速度逐渐变快。
实施例9
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固体配料总体质量的25%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的68%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的7%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入一定量的纯化水，且固体配料与纯化水之间的固液比为4.2g:1ml，搅拌捏合 120s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内（直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入90℃烘箱内，干燥12h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为69.44%，磷酸三钙为14.11%，磷酸氢钙为16.45%。
实施例10
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固体配料总体质量的17%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的78%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的5%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入一定量的纯化水，且固体配料与纯化水之间的固液比为3.8g:1ml，搅拌捏合120s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内（直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入80℃烘箱内，干燥12h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为79.06%，磷酸三钙为9.27%，磷酸氢钙为11.66%。
实施例11
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水 硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固体配料总体质量的53%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的42%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的5%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入一定量的生理盐水，且固体配料与生理盐水之间的固液比为4.0g:1ml，搅拌捏合120s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内（直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入70℃烘箱内，干燥18h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为45.16%，磷酸三钙为42.47%，磷酸氢钙为12.37%。
实施例12
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固体配料总体质量的15%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的80%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的5%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入一定量的纯化水，且固体配料与纯化水之间的固液比为4.1g:1ml，搅拌捏合120s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内 （直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入80℃烘箱内，干燥15h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为80.83%，磷酸三钙为7.54%，磷酸氢钙为11.63%。
实施例13
根据硫磷复合型人工骨的化学组分要求，分别称取一定量的半水硫酸钙、磷酸三钙、磷酸二氢钙组成固体配料。其中，磷酸三钙占固体配料总体质量的53%，且磷酸三钙颗粒粒径为（100~600）μm；半水硫酸钙占固体配料总体质量的16%，且半水硫酸钙颗粒粒径为（10~100）μm；磷酸二氢钙占固体配料总体质量的31%，且磷酸二氢钙颗粒粒径为（50~300）μm。将固体配料倒入v型筒混料机内，按20r/min速率混合40min。然后将混合物料倒入捏合机内，加入一定量的纯化水，且固体配料与纯化水之间的固液比为3.5g:1ml，搅拌捏合120s。取出捏合料倒入橡胶模板上，用刮板将捏合料刮入模板模腔内（直径4.8mm，高3.3mm）。静置30min进行固化反应。然后放入80℃烘箱内，干燥15h。将干燥后的颗粒挤出即制得直径4.8mm，高3.3mm的硫磷复合型人工骨。该人工骨中二水硫酸钙的质量百分比为16.02%，磷酸三钙为12.55%，磷酸氢钙为71.43%。
综上所述，本发明已如说明书及图示内容，制成实际样品且经多次使用测试，从使用测试的效果看，可证明本发明能达到其所预期之目的，实用性价值乃无庸置疑。以上所举实施例仅用来方便举例说明本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，任何所属技术领域中具有 通常知识者，若在不脱离本发明所提技术特征的范围内，利用本发明所揭示技术内容所作出局部更动或修饰的等效实施例，并且未脱离本发明的技术特征内容，均仍属于本发明技术特征的范围内。
Claims (5)
1.一种硫磷复合型人工骨的制备，其特征在于包括如下步骤：
（1）配料：包括固液比为（3.1~4.2）g:1ml的固体配料和液体配料；
其中，固体配料由磷酸三钙、半水硫酸钙和磷酸二氢钙组成，磷酸三钙占固体配料总体质量的（17~25）%，半水硫酸钙占固体配料总体质量的（68~78）%，磷酸二氢钙占固体配料总体质量的（5~7）%；
液体配料为纯化水或生理盐水；
（2）根据（1）配料要求把所配的磷酸三钙、磷酸二氢钙和半水硫酸钙装入混料机内混合搅拌均匀后倒入捏合机内，加入液体配料，充分捏合搅拌均匀形成混合料；
（3）成型干燥：将（2）中的混合料置入模板或压片器具内进行挤压成型；将成型后的硫磷复合型人工骨放入恒温箱内进行干燥，干燥温度为60~90℃，干燥时间为12~24h。
2.如权利要求1所述一种硫磷复合型人工骨的制备，其特征在于：所述磷酸三钙为颗粒粒径为（100~600）μm的磷酸三钙。
3.如权利要求1所述一种硫磷复合型人工骨的制备，其特征在于：所述半水硫酸钙为颗粒粒径小于100μm的半水硫酸钙。
4.如权利要求1所述一种硫磷复合型人工骨的制备，其特征在于：所述磷酸二氢钙为颗粒粒径为（50~300）μm的磷酸二氢钙。
5.如权利要求1所述一种硫磷复合型人工骨的制备，其特征在于：所述磷酸三钙与磷酸二氢钙之间的质量比≥1.25。
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