CN109498846A - 一种同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架及其制备方法。本发明将固相粉末与包含羧甲基壳聚糖和胶原溶液混合，经过冷冻形成定向的冰晶，最后在冷冻干燥的作用下将冰晶升华，冰晶升华后在材料中原位形成定向的层状大孔，且多孔结构的连通性较高。本发明的支架掺锌羟基磷灰石作为锌源，以掺锶磷酸八钙作为锶源，以硅酸钙作为硅源，三者因材料的降解速率不同而导致锌离子、锶离子和硅离子不同的释放速率，通过调整掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的含量能够进一步提升支架的降解性能，促进成骨。本发明的支架作为生物医用材料用于骨组织修复等领域将具有良好的应用前景。

Description

一种同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架及其制备方法
技术领域
本发明涉及骨修复材料技术领域，具体涉及一种同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架及其制备方法。
背景技术
骨骼作为人体重要的组织，虽然具有骨再生和自修复能力，但是对于肿瘤、外伤、骨异常生长所造成的骨缺损，在单纯依靠骨自修复无法愈合的情况下，需要借助植入材料辅助破损组织的修复和痊愈。从骨组织自愈合的角度来看，理想的骨修复支架需要具有良好的生物相容性、生物降解性、三维立体多孔结构及与缺损部位相匹配的复杂外形。
多孔骨修复支架具有较高的比表面积和空间，利于活性因子的负载、细胞粘附生长、细胞外基质沉积、营养和氧气进入以及代谢产物排出，血管的长入。此外，由于支架需为新生组织提供支撑直至新生组织具有自身生物力学特性，因此，良好的可塑性和力学强度也是衡量骨组织支架性能优劣的一大重要指标。目前，采用磷酸钙材料制备骨组织工程支架的方法主要包括粒子沥滤法、复合可降解高分子微球或纤维、发泡法、乳液法和模板法。传统多孔支架的制备方法存在需要添加大量造孔剂，或者需要人工操作，重复性差，孔连通性较差，无法控制孔径大小等缺点。
另一方面，由于天然骨主要是由磷酸钙和胶原蛋白复合而成，因此从仿生的角度，磷酸钙/胶原复合材料是骨修复材料的极佳选择。胶原蛋白是人体皮肤和骨头的主要有机成分，是骨基质中含量最丰富的蛋白质，具有优良的生物相容性及低免疫力，适合作为新骨细胞贴附生长的基质，是一种用于骨修复支架的理想材料。目前已有研究致力于开发制备胶原蛋白基或以其作为添加相的生物材料用作骨组织的修复，但所得材料的综合性能以及仿生程度离应用要求尚有较大差距。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：
一种同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比80～90:5～10:3～15的比例混合研磨，得到固相粉末；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述羧甲基壳聚糖和胶原的质量比为1:1～3；
(3)将混合溶液按照液固比0.3～1mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-20℃～-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本发明将固相粉末与包含羧甲基壳聚糖和胶原溶液混合，经过冷冻形成定向的冰晶，最后在冷冻干燥的作用下将冰晶升华，冰晶升华后在材料中原位形成定向的层状大孔，且多孔结构的连通性较高。通过调整冷冻的温度和固液比，可以调整多孔支架的孔径、孔隙率和强度。
掺锶磷酸八钙和掺锌羟基磷灰石具有良好的生物活性，能够释放锶离子和锌离子，且磷酸八钙和羟基磷灰石的降解速率不同，导致锶离子和锌离子的释放速率不同，表现出更稳定、合适的离子释放速率，具有更好的促进细胞增殖、分化以及骨组织再生能力。
硅酸钙的加入能够提高支架的力学强度，且能够释放硅离子，促进细胞增殖。
本发明中所添加的微量元素可以从支架材料中溶解释放出来，被人体吸收利用，参与新骨的形成，发挥其生物学作用。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的质量比为82～90:5～8:3～10。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述步骤(1)中，掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的质量比为85:5:10。
离子的掺杂方式选择会影响支架材料的性能。本发明的支架材料以掺锌羟基磷灰石作为锌源，以掺锶磷酸八钙作为锶源，以硅酸钙作为硅源，三者因材料的降解速率不同而导致锌离子、锶离子和硅离子不同的释放速率，通过调整掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的含量能够进一步提升支架的降解性能，促进成骨。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为1.5～2.8％。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.4％。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述掺锶磷酸八钙的锶的取代度为10～20mol％；所述掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为5～10mol％。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述掺锶磷酸八钙的制备方法为：
(1)制备含硝酸钙和醋酸锶的混合溶液；
(2)制备磷酸二氢铵和尿素溶液；
(3)将步骤(1)中的混合溶液逐滴加入步骤(2)中的磷酸二氢铵和尿素溶液中，在70～90℃条件下，搅拌2～4h，洗涤、干燥，即得所述掺锶磷酸八钙。
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的优选实施方式，所述掺锌羟基磷灰石的制备方法为：
(a)将硝酸锌和硝酸钙溶于水中，得到钙锌溶液；
(b)将磷酸氢二铵溶于水中，调节pH值为10～12，得到磷酸氢二铵溶液；
(c)将磷酸氢二铵溶液逐滴加入钙锌溶液中，在70～90℃反应3～4h，保持溶液pH值为10～12，陈化12～18h后，离心，洗涤，经热处理后得到所述掺锌羟基磷灰石
本发明还提供了一种根据上述方法制备得到的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明将固相粉末与包含羧甲基壳聚糖和胶原溶液混合，经过冷冻形成定向的冰晶，最后在冷冻干燥的作用下将冰晶升华，冰晶升华后在材料中原位形成定向的层状大孔，且多孔结构的连通性较高。通过调整冷冻的温度和固液比，可以调整多孔支架的孔径、孔隙率和强度。本发明的支架掺锌羟基磷灰石作为锌源，以掺锶磷酸八钙作为锶源，以硅酸钙作为硅源，具有较高的力学强度和良好的生物活性，且三者因材料的降解速率不同而导致锌离子、锶离子和硅离子不同的释放速率，通过调整掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的含量能够进一步提升支架的降解性能，促进成骨。本发明制备的支架作为生物医用材料用于骨组织修复等领域将具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例7和对比例1～2的骨修复支架的细胞增殖结果图。
具体实施方式
为更好地说明本发明的目的、技术方案和优点，下面将结合具体实施例对本发明进一步说明。本领域技术人员应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例中，所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法，所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明所述掺锶磷酸八钙的制备方法为：
(1)制备含硝酸钙和醋酸锶的混合溶液；
(2)制备磷酸二氢铵和尿素溶液；
(3)将步骤(1)中的混合溶液逐滴加入步骤(2)中的磷酸二氢铵和尿素溶液中，在70～90℃条件下，搅拌2～4h，洗涤、干燥，即得所述掺锶磷酸八钙。
本发明所述掺锌羟基磷灰石的制备方法为：
(a)将硝酸锌和硝酸钙溶于水中，得到钙锌溶液；
(b)将磷酸氢二铵溶于水中，调节pH值为10～12，得到磷酸氢二铵溶液；
(c)将磷酸氢二铵溶液逐滴加入钙锌溶液中，在70～90℃反应3～4h，保持溶液pH值为10～12，陈化12～18h后，离心，洗涤，经热处理后得到所述掺锌羟基磷灰石。
实施例1
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比80:5:15的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为10mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为5mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为1％；
(3)将混合溶液按照液固比0.3mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-20℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～300μm。
所述步骤(4)中的化学交联处理中可采用戊二醛作为交联剂。
实施例2
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比82:8:10的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为10mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为5mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为1.5％；
(3)将混合溶液按照液固比0.5mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-50℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～250μm。
实施例3
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比80:10:10的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为10mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为5mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为3％；
(3)将混合溶液按照液固比1mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
实施例4
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比85:5:10的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为15mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为6mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2％；
(3)将混合溶液按照液固比0.3mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
实施例5
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比85:8:7的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为15mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为6mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.4％；
(3)将混合溶液按照液固比0.4mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
实施例6
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比85:10:5的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为15mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为6mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.8％；
(3)将混合溶液按照液固比0.4mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
实施例7
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比90:6:4的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为20mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为10mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.4％；
(3)将混合溶液按照液固比0.4mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
实施例8
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比90:7:3的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为20mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为8mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.4％；
(3)将混合溶液按照液固比0.4mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
实施例9
作为本发明所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法的一种实施例，本实施例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比90:5:5的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，掺锶磷酸八钙的锶的取代度为25mol％，掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为10mol％，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.4％；
(3)将混合溶液按照液固比0.4mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本实施例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
对比例1
本对比例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法包括以下步骤：
(1)将羟基磷灰石、锌锶共掺磷酸八钙和硅酸钙按质量比90:6:4的比例混合研磨，得到固相粉末，其中，锌锶共掺磷酸八钙的锶的取代度为20mol％，锌的取代度为10mol％，所述羟基磷灰石、锌锶共掺磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.4％；
(3)将混合溶液按照液固比0.4mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
本对比例的骨修复支架具有均匀分布的连通孔，孔道大小分别为100～200μm。
本对比例所述锌锶共掺磷酸八钙的制备方法为：
(1)制备醋酸锶和醋酸锌溶液；
(2)制备磷酸二氢铵和尿素溶液；
(3)分别将步骤(1)中的混合溶液和醋酸锌溶液逐滴加入步骤(2)中的磷酸二氢铵和尿素溶液中，在90℃条件下，搅拌2h，洗涤、干燥，即得所述锌锶共掺磷酸八钙磷酸八钙。
对比例2
本对比例所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法与实施例7基本相同，不同之处在于本对比例不添加硅酸钙。
对实施例1～9和对比例1～2制备的骨修复支架进行以下性能检测。
1、抗压强度
通过万能材料试验机测试骨修复支架试样的抗压强度，加载速率1mm/min，结果如表1所示。
2、孔隙率
以无水乙醇作为液相介质，通过比重天平，根据阿基米德排水法测定样品的孔隙率，结果如表1所示。
表1
由表1结果可知，通过调整羟基磷灰石、锌锶共掺磷酸八钙和硅酸钙的比例以及液固比，能够有效控制骨修复支架的孔隙率和力学强度。同时，与对比例1的锌锶共掺磷酸八钙相比，采用掺锌羟基磷灰石作为锌源，以掺锶磷酸八钙作为锶源，以硅酸钙作为硅源具有较高的抗压强度。硅酸钙的加入也有利于提高支架材料的力学性能。
3、离子溶出试验
测试样品为实施例7和对比例1的骨修复支架，取去离子水700mL，三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)6.069g，HCl(1M)35mL在1500mL的烧杯中搅拌均匀后倒入1000mL的量筒中，添加去离子水使溶液为1000mL即可得到pH值为7.25左右的Tris缓冲溶液。按照0.1g/mL的固液比在支架样品中加入配好的Tris溶液。将离心管置于37℃的恒温摇床，摇晃速度为120rpm，每2d给样品更换一次Tris缓冲溶液。样品的浸泡时间分为6个时间点，分别为1d、4d、7d、14d、28d和56d，浸泡后取出样品干燥，通过XRF分析样品中剩余Sr和Zn元素含量，结果如表2所示。
表2
由表2结果可知，对比例1在磷酸八钙中以锶元素和锌元素共掺的方式，更容易抑制锶离子的前期释放，不利于促进细胞增殖与粘附；因此，材料中多种离子的掺杂，需要考虑掺杂方式的影响，并解决互相抑制离子溶出的问题。由于磷酸钙八钙的降解速度明显快于羟基磷灰石，与实施例7相比，对比例1在磷酸八钙中以锶元素和锌元素共掺的方式，锌元素的溶出速度较快。由于Zn2+在一定程度上会抑制磷酸钙八钙向磷灰石转变和羟基磷灰石晶体的生长，同时这样也会造成支架的力学强度降低。因此，本发明的支架采用掺锌羟基磷灰石作为锌源，以掺锶磷酸八钙作为锶源，能够在实现锶离子和锌离子的同时溶出的同时，避免锌离子抑制锶离子的早期溶出和锌离子抑制磷酸八钙向羟基磷灰石转变，显著提高支架的骨修复效果。
4、细胞增殖
以实施例7的支架作为实验组，以对比例1～2的支架作为对照组，采用CCK-8试剂盒检测细胞(小鼠骨髓间充质干细胞，ATCC CRL-12424)的增殖情况，将样品置入48孔板中，接种细胞数量为1×104cell/孔，隔天换液，在37℃，5％CO2的培养箱中分别培养1、3、7d后，通过酶标仪在450nm处的吸光度值，结果如图1所示。
细胞增殖结果证实，掺杂方式的选择影响材料的细胞增殖，本发明的支架掺锌羟基磷灰石作为锌源，以掺锶磷酸八钙作为锶源，以硅酸钙作为硅源，显著促进细胞增殖。
5、体内降解
样品制备：分别将实施例4～7和对比例1～2骨修复支架制备打磨成直径为5mm，高为10mm的样品，烘干称重记为M0，包装，辐照灭菌。
取24只成年为体重2.8-3.5kg的新西兰白兔用作实验动物。为了在股骨的内髁中植入水泥浆糊，在股骨的前表面上形成纵向切口。将兔子膝关节的内侧切开，以暴露股骨。将股骨暴露之后，制备直径为5mm，深度为10mm缺损。
将样品植入准备好的骨缺损中，将皮下组织和皮肤用丝线逐层封闭。为了降低手术期间感染的风险，以35mg/kg的剂量对兔子进行皮下注射抗生素的处理。在手术后3个月后处死动物。在动物死后，立即切除股骨部分，取出样品，剥离干净周围组织，烘干称重，记为M1。通过以下公式计算CPC降解率：CPC降解率＝(M0-M1)×100％/M0。支架的体内降解率如表3所示。
表3
在体内降解实验中，通过调整掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的含量能够进一步提升支架的降解性能；且本发明的支架掺锌羟基磷灰石作为锌源，以掺锶磷酸八钙作为锶源，以硅酸钙作为硅源进一步有利于提高支架的降解速率。此外，本发明的支架具有良好的生物相容性，材料植入动物体内后，未发现毒性和异物反应，伤口愈合正常，未出现伤口感染、材料脱出和组织坏死，组织学观察未发现大量的炎症细胞浸润现象和大量多核细胞存在，这些均表明材料具有良好的生物相容性。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙按质量比80～90:5～10:3～15的比例混合研磨，得到固相粉末；
(2)将羧甲基壳聚糖和胶原溶于柠檬酸溶液中，搅拌均匀，得到混合溶液，其中，所述羧甲基壳聚糖和胶原的质量比为1:1～3；
(3)将混合溶液按照液固比0.3～1mL:1g加入到固相粉末中，搅拌均匀形成糊状物，将糊状物填入模具中，在-20℃～-80℃的温度预冻2h以上；
(4)将预冻后的支架放入冷冻干燥机中冻干48～72h后，对支架进行化学交联处理，得到所述同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
2.根据权利要求1所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的质量比为82～90:5～8:3～10。
3.根据权利要求2所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的质量比为85:5:10。
4.根据权利要求1所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为1.5～2.8％。
5.根据权利要求4所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中羧甲基壳聚糖的质量分数为1％，胶原的质量比为2.4％。
6.根据权利要求1所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述掺锌羟基磷灰石、掺锶磷酸八钙和硅酸钙的粒径为50～200μm。
7.根据权利要求1所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述掺锶磷酸八钙的锶的取代度为10～20mol％；所述掺锌羟基磷灰石的锌的取代度为5～10mol％。
8.根据权利要求7所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述掺锶磷酸八钙的制备方法为：
(1)制备含硝酸钙和醋酸锶的混合溶液；
(2)制备磷酸二氢铵和尿素溶液；
(3)将步骤(1)中的混合溶液逐滴加入步骤(2)中的磷酸二氢铵和尿素溶液中，在70～90℃条件下，搅拌2～4h，洗涤、干燥，即得所述掺锶磷酸八钙。
9.根据权利要求7所述的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架的制备方法，其特征在于，所述掺锌羟基磷灰石的制备方法为：
(a)将硝酸锌和硝酸钙溶于水中，得到钙锌溶液；
(b)将磷酸氢二铵溶于水中，调节pH值为10～12，得到磷酸氢二铵溶液；
(c)将磷酸氢二铵溶液逐滴加入钙锌溶液中，在70～90℃反应3～4h，保持溶液pH值为10～12，陈化12～18h后，离心，洗涤，经热处理后得到所述掺锌羟基磷灰石。
10.一种根据权利要求1～9任一项所述方法制备得到的同时释放锌离子和锶离子的骨修复支架。
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