CN101284150A

CN101284150A - 聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥

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Publication number: CN101284150A
Application number: CNA2008100479735A
Authority: CN
Inventors: 张胜民; 李君�
Original assignee: Huazhong University of Science and Technology
Current assignee: Huazhong University of Science and Technology
Priority date: 2008-06-11
Filing date: 2008-06-11
Publication date: 2008-10-15
Anticipated expiration: 2028-06-11
Also published as: CN101284150B

Abstract

针对现在一些骨水泥存在降解速度过慢或过快、固化时间过长而使机械性能不好的问题，本发明提供一种聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，将固相成分与调和液以固液比0.5～2g/ml进行混合；固相成分为硅酸钙、磷酸钙盐、促凝成分、聚合物，造孔剂的混合，其中硅酸钙占固相总质量的45％～70％。本发明具有良好的操作性和可注射性，且能通过固相中各相比例的调节，进而调节骨水泥降解速率，从而匹配不同部位骨的生长速度，达到修复不同部位骨缺损的目的，因此利于推广应用。

Description

聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥

技术领域

本发明涉及一种具有生物活性和生物可降解性的自固化多孔硅酸钙复合骨水泥，属于生物医学材料领域。

背景技术

骨折延迟愈合、骨不连及骨缺损的修复是骨科领域长期未解决的重大问题。骨移植是治疗骨缺损的主要手段和方法，包括自体骨移植、异体骨移植、有机聚合骨水泥、生物陶瓷及磷酸钙骨水泥。

自体骨移植来源有限，这种以创伤治疗创伤的方式导致病人须承受第二次手术痛苦及供骨区并发症；异体骨移植存在不同程度的免疫排异反应，及潜在的血液病源传播危险。聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥，可实现原位固化，但固化过程强放热，损伤周围组织，且固化体生物相容性差，不能降解。

羟基磷灰石陶瓷，硅酸钙/β-磷酸三钙复相生物陶瓷生物相容性好，但塑性难限制了其在临床上的应用。

磷酸钙骨水泥作为一种新型的骨科修复材料，虽然进展较快，但现有材料仍然存在一些问题。

1、羟基磷灰石与人体骨的无机成分相似，具有良好的生物相容性和骨传导性，但降解速度非常慢，一般视为不可降解。而且羟基磷灰石的骨形成能力有限，同时其不具有粘结性和自凝固特性。磷酸三钙具有良好的生物相容性和生物降解性，降解可以为骨生成提供钙、磷原子，但其降解速度过快，与骨的生长速度不匹配。目前典型的可注射非自固化骨水泥是双相磷酸钙(羟基磷灰石/磷酸三钙)骨水泥，它充分利用羟基磷灰石更趋于骨性而磷酸三钙降解快的特点，但其存在的最大缺陷是由于固化时间过长而使初始机械性能不好(Spine，1999，24：1521)。

2、钙磷酸盐胶凝材料，如Ca₄(PO₄)₂O和磷酸氢钙在磷酸氢钠溶液中制成膏状物。能根据缺损部位任意塑形，在人体温度下自行水化固化，但其降解很慢(中国陶瓷工业，2003，10：49)。

发明内容

针对现在一些骨水泥存在降解速度过慢或过快、固化时间过长而使机械性能不好的问题，本发明的目的在于提供一种聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，它具有良好的操作性和可注射性，且能通过固相中各相比例的调节，调节骨水泥降解速率，从而匹配不同部位骨的生长速度，达到修复不同部位骨缺损的目的。

本发明所述目的是通过如下方案实现的：

一种聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，具体成分及比例为：

将固相成分与调和液以固液比0.5～2g/ml进行混合；

固相成分为：硅酸钙、磷酸钙盐、促凝成分、聚合物，造孔剂的混合；

所述各成分质量占固相总质量的百分比分别为：

硅酸钙：45％～70％。

磷酸钙盐：0～25％。所述磷酸钙盐包括羟基磷灰石和/或磷酸三钙，羟基磷灰石质量占固相总质量的0～15％，磷酸三钙质量占固相总质量的0～10％。所述磷酸钙盐中还可以掺加锶元素，锶元素与钙元素的摩尔比为1∶19～1∶9。

促凝成分：5％～12％。所述促凝成分是碳酸钙和粒径为200～300μm的氯化钠，其中，碳酸钙占固相总质量的5％～10％，氯化钠占固相总质量的0～2％。

造孔剂：10％～20％。所述造孔剂是粒径为150～300μm的甘露醇。

聚合物：3％～7％。所述聚合物是PLGA、PLA、PVA、PHB、PHBV中的一种或多种，PVA醇解度为90％，分子量为85000～124000；PLGA分子量50000～100000；PLA分子量为50000～100000；PHB分子量50000～100000；PHBV分子量50000～100000。

所述调和液由溶液A与溶液B按体积比为1∶1混合而成，其中：

溶液A的配制如下：将浓度为0.2mol/L的磷酸二氢钠或磷酸氢二钠溶液，加热到70℃，在慢慢搅拌下逐渐加入占溶液A总质量1.5％～3％的甲基纤维素，在搅拌下冷却至室温；

溶液B为壳聚糖溶液，其中，壳聚糖占溶液B总质量的0.4～3％，醋酸占溶液B总质量的0.5～2％。

实验证明，硅酸钙具有良好的生物活性和生物相容性，在模拟体液中能够快速诱导沉积羟基磷灰石。硅酸钙涂层材料的动物植入实验表明材料植入体内后，先在硅酸钙的表面形成一层羟基磷灰石，骨组织在羟基磷灰石表面黏附和生长并同羟基磷灰石形成化学键合。硅酸钙在降解过程中释放出的硅离子还可以促进细胞增殖，并刺激骨形成的基因表达作用。同时，硅酸钙具有良好的自凝固性能，且在固化初期会提供钙离子和成核点，对于磷酸钙成分的固化具有促凝作用。

含锶羟基磷灰石较羟基磷灰石具有更高的溶解性、生物降解性和抗压强度。锶具有以下几个方面的药理作用：首先，在骨骼病区的矿化和重建方面，低剂量的锶有助于增加骨的质量与体积；第二，锶增加了骨传导性；第三，锶对于治疗骨质疏松症有显著疗效；第四，锶具有刺激骨的形成，抑制骨再吸收的作用。

本发明所述的骨水泥主要固相成分为硅酸钙，具有良好的操作性和降解性，弥补了双相磷酸钙(羟基磷灰石/磷酸三钙)骨水泥的固化时间过长，钙磷酸盐胶凝材料降解很慢的缺陷。

本发明的优点十分显著，硅酸钙具有良好的自凝固性能，且在固化初期会提供钙离子和成核点，对于磷酸钙成分的固化具有促凝作用。液相中的壳聚糖能和钙离子之间形成网络结构，二者之间协同作用使调和物中的水分子排出，从而实现复合骨水泥的快速固化。固相中的碳酸钙、氯化钠及液相中的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠也起促凝作用。而液相中的甲基纤维素起缓凝作用。因此，通过调节固相中的各成分比例和固液比可以调节凝固时间，本发明制得骨水泥初凝时间在9～17min，具有良好的可操作性。

液相组分中的甲基纤维素和壳聚糖可以改善骨水泥的可注射性，同时甲基纤维素可以将固相颗粒分开，给骨及血管的再生提供空位。甘露醇无毒，体内溶解造孔，且其粒径为150～300μm，所造的孔有利于骨组织及其他有机组织的长入。

硅酸钙、磷酸钙盐的降解速率不同，可以通过其比例调节来控制骨水泥的降解速度，从而满足不同部位骨缺损修复的目的。浸泡骨水泥支架的SBF溶液pH维持在7.0～7.8，在生理条件下处于安全变化范围，对人体的刺激小，在接近人体条件下具有一定的稳定性，符合植入材料的性能要求。

本发明制得的骨水泥具有良好的注射性，初凝时间为9～17min，具有良好的可操作性，固相中的氯化钠和甘露醇可以在体内造孔，制得的骨水泥孔隙率为60.3％～70.7％，孔径为100～300μm，有利于骨组织及其他有机组织的长入，加速材料的降解，促进骨的快速愈合。

具体实施方式

下面详细阐述本发明优选的实施方案。

本发明将硅酸钙、磷酸钙盐、碳酸钙、氯化钠混合，并加入聚合物增加强度，同时以甘露醇造孔，然后与调和液按一定比例调和。

1、将硅酸钙、磷酸钙盐、碳酸钙和氯化钠混合均匀，其组成的比例如下(以占固相总质量的百分比计)：

(1)硅酸钙质量为45％～70％。

(2)磷酸钙盐质量为0～25％。磷酸钙盐成分包括羟基磷灰石和/或磷酸三钙，羟基磷灰石质量为0～15％，磷酸三钙为0～10％。磷酸钙盐成分也可以掺加锶元素，锶元素与钙元素的摩尔比为1∶19～1∶9，在骨骼病区的矿化和重建方面，低剂量的锶有助于增加骨的质量与体积。

(3)碳酸钙的质量分数为5％～10％，氯化钠质量分数为0～2％，且氯化钠粒径为200～300μm。氯化钠体内溶解造孔的孔径在200～300μm，研究表明，150～300μm的孔可以直接诱发矿化骨的生成。

2、添加粒径为150～300μm的甘露醇作为造孔剂，且其在固相中质量百分比为10％～20％。甘露醇体内造孔，无毒，且研究表明，150～300μm的孔有利于骨组织及其他有机组织的长入，可以直接诱发矿化骨的生成。

3、聚合物包括PLGA、PLA、PVA、PHB、PHBV中的一种或多种，增加骨水泥强度，其中：

(1)PVA醇解度为90％，分子量为85000～124000。

(2)PLGA分子量50000～100000，PLA分子量为50000～100000；PHB分子量50000～100000；PHBV分子量50000～100000。

(3)PLGA、PLA或PVA在固相中质量分数为3％～7％。

4、调和液由溶液A与溶液B组成，溶液A与溶液B的体积比为1∶1。

(1)溶液A的配制如下：将浓度为0.2mol/L的磷酸二氢钠/磷酸氢二钠溶液，加热到70℃，在慢慢搅拌下逐渐加入占溶液A的质量百分比为1.5％～3％的甲基纤维素，在搅拌下冷却至室温。

(2)溶液B为壳聚糖溶液。溶液中壳聚糖占溶液B的质量百分比为0.4～3％，醋酸占溶液B的质量百分比为0.5～2％。

5、将固相成分与调和液以固液比0.5～2g/ml进行混合，其中，溶液A、溶液B可由去离子水或生理盐水替换，但上述溶液A+溶液B能使骨水泥的注射性及凝固时间达到最佳。

实施例1

称取0.3g硅酸钙，0.03g碳酸钙，0.0083g氯化钠，0.085g甘露醇，0.01667g PVA，在研钵中研磨分散均匀，再加入0.3ml调和液A和0.3ml调和液B，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃100％湿度环境下固化，测得初凝时间为11min，然后放入pH＝7.4的SBF中，一天后测得孔隙率为65.6％，孔径为100～300μm，在降解过程中SBF的PH在7.2～7.8范围内。

实施例2

称取0.06g羟基磷灰石，0.04g磷酸三钙，0.2g硅酸钙，0.03g碳酸钙，0.0083g氯化钠，0.085g甘露醇，0.01667gPVA，在研钵中研磨分散均匀，再加入0.15ml调和液A和0.15ml调和液B，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃100％湿度环境下固化，测得初凝时间为17min，然后放入pH＝7.4的SBF中，一天后测得孔隙率为70.7％，孔径为100～300μm，在降解过程中SBF的PH在7.2～7.8范围内。

实施例3

称取0.04g羟基磷灰石，0.0267g磷酸三钙，0.233g硅酸钙，0.03g碳酸钙，0.0083g氯化钠，0.085g甘露醇，0.01667gPLA，在研钵中研磨分散均匀，再加入0.15ml调和液A和0.15ml调和液B，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃100％湿度环境下固化，测得初凝时间为12min，然后放入pH＝7.4的SBF中，一天后测得孔隙率为60.3％，孔径为100～300μm，在降解过程中SBF的PH在7.0～7.8范围内。

实施例4

称取0.02g羟基磷灰石，0.0133g磷酸三钙，0.267g硅酸钙，0.03g碳酸钙，0.0083g氯化钠，0.085g甘露醇，0.01667gPLGA，在研钵中研磨分散均匀，再加入0.3ml调和液A和0.3ml调和液B，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃ 100％湿度环境下固化，测得初凝时间为13min，然后放入pH＝7.4的SBF中，一天后测得孔隙率为64.7％，孔径为100～300μm，在降解过程中SBF的PH在7.1～7.8范围内。

实施例5

称取0.06g含锶羟基磷灰石(锶元素与钙元素的摩尔比为1∶19)，0.04g磷酸三钙，0.2g硅酸钙，0.03g碳酸钙，0.0083g氯化钠，0.085g甘露醇，0.01667gPLA，在研钵中研磨分散均匀，再加入0.15ml调和液A和0.15ml调和液B，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃100％湿度环境下固化，测得初凝时间为13min，然后放入pH＝7.4的SBF中，一天后测得孔隙率为65.2％，孔径为100～300μm，在降解过程中SBF的PH在7.0～7.8范围内。

实施例6

称取0.06g含锶羟基磷灰石(锶元素与钙元素的摩尔比为1∶19)，0.04g磷酸三钙，0.2g硅酸钙，0.03g碳酸钙，0.0083g氯化钠，0.085g甘露醇，0.01667gPLGA，在研钵中研磨分散均匀，再加入0.15ml调和液A和0.15ml调和液B，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃100％湿度环境下固化，测得初凝时间为14mi n，然后放入pH＝7.4的SBF中，一天后测得孔隙率为74.9％，孔径为100～300μm，在降解过程中SBF的PH在7.1～7.8范围内。

实施例7

称取0.06g含锶羟基磷灰石(锶元素与钙元素的摩尔比为1∶19)，0.04g磷酸三钙，0.2g硅酸钙，0.03g碳酸钙，0.0083g氯化钠，0.085g甘露醇，0.01667gPVA，在研钵中研磨分散均匀，再加入0.15ml调和液A和0.15ml调和液B，用牙科调制刀调和均匀成泥团，然后放入37℃100％湿度环境下固化，测得初凝时间为16min，然后放入pH＝7.4的SBF中，一天后测得孔隙率为65.6％，孔径为100～300μm，在降解过程中SBF的PH在7.2～7.8范围内。

Claims

1.一种聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于：

将固相成分与调和液以固液比0.5～2g/ml进行混合；

固相成分为：硅酸钙.磷酸钙盐、促凝成分、聚合物，造孔剂的混合；

所述各成分质量占固相总质量的百分比分别为：

硅酸钙：45％～70％；

磷酸钙盐：0～25％；

促凝成分：5％～12％；

造孔剂：10％～20％；

聚合物：3％～7％；

所述调和液由溶液A与溶液B按体积比为1∶1混合而成，其中：

溶液B为壳聚糖溶液。

2.根据权利要求1所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于：聚合物是PLGA、PLA、PVA、PHB、PHBV中的一种或多种，PVA醇解度为90％，分子量为85000～124000；PLGA分子量50000～100000；PLA分子量为50000～100000；PHB分子量50000～100000；PHBV分子量50000～100000。

3.根据权利要求1所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于造孔剂是甘露醇。

4.根据权利要求3所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于所述甘露醇的粒径为150～300μm。

5.根据权利要求1所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于所述促凝成分是碳酸钙和氯化钠，其中，碳酸钙占固相总质量的5％～10％，氯化钠占固相总质量的0～2％。

6.根据权利要求1所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于溶液B中壳聚糖占溶液B总质量的0.4～3％，醋酸占溶液B总质量的0.5～2％。

7.根据权利要求1所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于氯化钠粒径为200～300μm。

8.根据权利要求1至7中任意一项所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于所述磷酸钙盐成分包括羟基磷灰石和/或磷酸三钙，羟基磷灰石质量占固相总质量的0～15％，磷酸三钙质量占固相总质量的0～10％。

9.根据权利要求8所述的聚合物增强硅酸钙复合多孔骨水泥，其特征在于磷酸钙盐中还掺加锶元素，锶元素与钙元素的摩尔比为1∶19～1∶9。