BR112016013324B1

BR112016013324B1 - cimento substituto de enxerto de osso e composição de partículas adaptada para formação do mesmo

Info

Publication number: BR112016013324B1
Application number: BR112016013324-2A
Authority: BR
Inventors: Jon Moseley; Jamie Macdougall; Katie Harrigan
Original assignee: Agnovos Healthcare, Llc
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2020-12-29
Also published as: CA3045899A1; KR102108958B1; CA3045899C; IL246153A0; US20160354514A1; BR112016013324A2; HK1249453B; EP3269399B1; BR112016013324A8; EP3269399A1; EP3079733B1; MX2016007721A; AU2014362175B2; JP6594315B2; IL246153B; CA2933617C; ES2681647T3; DK3269399T3; ES2737701T3; US20150196689A1

Abstract

CIMENTO SUBSTITUTO DE ENXERTO DE OSSO E COMPOSIÇÃO DE PARTÍCULAS ADAPTADA PARA FORMAÇÃO DO MESMO. A presente invenção provê uma composição de partículas adaptada para formação de um cimento substituto de enxerto de osso com mistura com uma solução aquosa, compreendendo i) um pulverizado de hemi-hidrato de sulfato de cálcio, onde o hemi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 50 porcento em peso baseado no peso total da composição de partículas; ii) um pulverizado de monoidrato de fosfato de mono cálcio; iii) um pulverizado de fosfato de (Beta)-tricálcio não poroso; e iv) um pulverizado de fosfato de (Beta)-tricálcio poroso. Cimentos substitutos de enxerto de osso fabricados a partir da mesma, um kit substituto de enxerto de osso compreendendo a composição de partículas, processos de fabricação e uso de composição de partículas, e artigos fabricados a partir do cimento substituto de enxerto de osso também são providos.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção é direcionada a uma composição em partículas adaptada para formação de um cimento substituto de enxer- to de osso com mistura com uma solução aquosa, um cimento substi- tuto de enxerto de osso fabricado da mesma, um kit substituto de en- xerto de osso compreendendo a composição em partículas, processos de fabricação e uso de composição de partículas, e artigos fabricados do cimento substituto de enxerto de osso.

Antecedentes da Invenção

[002] Defeitos em estrutura óssea surgem em uma variedade de circunstâncias, tais como trauma, doença e cirurgia. Existe uma necessi- dade de efetivo reparo de defeitos ósseos em vários campos cirúrgicos, incluindo maxilo-crânio facial, periodôntico e ortopédico. Numerosos ma- teriais e composições naturais e sintéticos têm sido usados para estimu- lar a curra no sítio de um defeito de osso. Como com composições usa- das para reparo de outros tipos de tecido, as propriedades biológicas e mecânicas de um material de reparo de osso são críticas na determina- ção de eficácia e adequação domaterial em qualquer particular aplicação.

[003] Após sangue, osso é o segundo material mais comumente transplantado. Osso de estrutura esponjosa autólogo tem sido consi- derado o material de reparo de osso mais efetivo, uma vez que é am- bos osteoindutivo e não imunogênico. Entretanto, adequadas quanti- dades de osso de estrutura esponjosa autólogo não estão disponíveis sob todas as circunstâncias, e morbidez de sítio doador e trauma são sérias desvantagens para esta abordagem. O uso de osso de aloen- xerto evita o problema de criação de um segundo sítio cirúrgico no pa- ciente, mas sofre em si próprio de algumas desvantagens. Por exem- plo, osso de aloenxerto tipicamente tem uma capacidade osteogênica menor que osso de autoenxerto, uma maior taxa de ressorção, cria menos revascularização no sítio do defeito de osso, e tipicamente re- sulta em uma maior resposta imunogênica. A transferência de certas doenças também é um perigo quando usando aloenxertos.

[004] Para evitar os problemas associados com autoenxerto e aloenxerto de osso, considerável pesquisa foi conduzida na área de materiais substitutos de osso sintéticos que possam ser usados no lu- gar de osso natural. Por exemplo, várias composições e materiais compreendendo matriz de osso desmineralizado, fosfato de cálcio, e sulfato de cálcio forram propostos.

[005] Cimentos compreendendo sulfato de cálcio têm uma longa história de uso como substitutos de enxerto de osso. Cimentos de sul- fato de cálcio de grau cirúrgico modernos oferecem alta resistência inicial, boas propriedades de manuseio, e são consistentemente subs- tituídos por osso em muitas aplicações. Entretanto, cimentos de sulfato de cálcio são caracterizados por ressorção relativamente rápida pelo corpo, o que pode ser indesejável em certas aplicações.

[006] Hidróxi apatita é um dos fosfatos de cálcio mais comumente usados em materiais de enxerto de osso. Sua estrutura é similar à fase mineral de osso e mostra excelente biocompatibilidade. Entretanto, hidróxi apatita tem uma taxa de ressorção extremamente lenta que pode ser imprópria em certas aplicações. Outros materiais de fosfato de cálciotambém foram usados na técnica, tal como fosfato de β- tricálcio, que exibe uma taxa de ressorção mais rápida que hidróxi apatita, mas tem menos resistência mecânica. Certos materiais fosfato de cálcio que endurecem in situ também foram tentados, tais como misturas de fosfato de tetra cálcio e anidrato ou di-hidrato de fosfato de dicálcio, que reagem para formar hidróxi apatita quando misturados com uma solução aquosa.

[007] Os materiais de reparo de osso sintéticos presentemente disponíveis não apresentam características funcionais ideais para to- das aplicações de enxerto de osso. Como notado acima, algumas composições exibem uma taxa de ressorção que tanto é muito lenta ou muito rápida. Ainda, muitos cimentos de enxerto de osso são difí- ceis de implantar porque eles falham em endurecer ou não podem ser injetados. Outras desvantagens são resistência inadequada e dificul- dade em adição de substâncias biologicamente ativas para liberação controlada. Além disso, certos cimentos de enxerto de osso desenvol- vidos para serem endereçados a estes conceitos falham para endure- cer completamente na presença de particulares aditivos. Por estas ra- zões, permanece uma necessidade na técnica de composições de ci- mento de enxerto de osso que combinem uma desejável taxa de res- sorção com alta resistência mecânica, facilidade de manuseio, ósteo- condutividade, e tempo de endurecimento trabalhável mesmo na pre- sença de aditivos.

Breve Sumário da Invenção

[008] A presente invenção provê uma composição em partículas adaptada para formação de um cimento substituto de enxerto de osso com mistura com uma solução aquosa, assim como um cimento subs- tituto de enxerto de osso endurecido fabricado a partir da mesma. A invenção também refere-se a kits compreendendo a composição em partículas, e processos de fabricação e uso de composição. Em algu- mas modalidades, a composição em partículas da invenção compre- ende um pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio em combinação com grânulos de fosfato de cálcio com uma morfologia porosa, e tipicmente também em combinação com uma mistura de fosfato de cálcio for- mando brushita. Com mistura de composição em partículas com uma solução aquosa em agitação, um cimento trifásico endurecido compre- endendo brushita e di-hidrato de sulfato de cálcio é tipicamente forma- do. O di-hidrato de sulfato de cálcio provê boa resistência mecânica e, devido sua taxa de ressorção relativamente rápida, é rapidamente substituído com tecido de osso no cimento resultante, enquanto a brushita serve para reduzir a taxa de ressorção total do cimento como comparado a uma composição de cimento compreendendo unicamen- te di-hidrato de sulfato de cálcio. Certas modalidades do cimento subs- tituto de osso da invenção exibem alta resistência mecânica, tal como alta resistência compressiva e resistência à tração diametral, endure- cem em uma composição endurecida dentro de um período de tempo razoável, facilitam desenvolvimento de osso de alta qualidade no sítio do defeito de osso, e exibem aceitáveis características de manuseio. Em certas modalidades, o cimento substituto de osso da invenção é capaz de endurecer e fixar na presença de aditivos biológicos.

[009] Em um aspecto da presente invenção é provida uma com- posição em partículas adaptada para formação de um cimento substi- tuto de enxerto de osso com mistura com uma solução aquosa, com- preendendo: i) um pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio, onde o he- mi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 50 por cento em peso baseada no peso total da composição em partículas; ii) um pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio; iii) um pó de fosfato de e-tricálcio não poroso; e iv) um pó de fosfato de e-tricálcio poroso.

[0010] O hemi-hidrato de sulfato de cálcio pode ser, por exemplo, hemi-hidrato de alfa-sulfato de cálcio. Em certas modalidades, o hemi- hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso baseada no peso total da composição em partículas. O hemi-hidrato de sulfato de cálcio pode, em certas modalidades, ter uma distribuição de partículas bimodal. O hemi-hidrato de sulfato de cálcio pode ter um tamanho de partícula médio de cerca de 5 micra a cerca de 20 micra, por exemplo. Em al-gumas modalidades, o hemi-hidrato de sulfato de cálcio tem uma dis- tribuição de partículas bimodal compreendendo cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 micra e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 20 a cerca de 30 micra, ba- seado no volume total do pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio.

[0011] O pó de β-fosfato de tricálcio poroso pode estar presente, por exemplo, em uma concentração de entre cerca de 5 e cerca de 15 por cento em peso. Em algumas modalidades, o pó de β-fosfato de tricálcio poroso exibe uma distribuição de tamanho de partículas bimo- dal. Por exemplo, em certas modalidades, o pó de β-fosfato de tricálcio poroso compreende menos que 50% em peso de partículas tendo um tamanho de partícula de até cerca de 63 micra e mais que 50% em peso de partículas tendo um tamanho de partícula maior que cerca de 63 micra. Em certas modalidades, o pó de β-fosfato de tricálcio poroso compreende cerca de 25% em peso de partículas tendo um tamanho de partícula de até cerca de 63 micra e cerca de 75% em peso de par- tículas tendo um tamanho de partícula maior que cerca de 63 micra.

[0012] O pó de β-fosfato de tricálcio não poroso pode ter, por exemplo, um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 20 micra. Em algumas modalidades, o pó de β-fosfato de tricálcio não po- roso tem uma distribuição de tamanho de partículas bimodal compre- endendo cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 2,0 a cerca de 6,0 micra e cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo e cer- ca de 40 a cerca de 70 micra baseado no volume total do pó de β- fosfato de tricálcio. Em algumas modalidades, o pó de β-fosfato de tricálcio tem uma distribuição de tamanho de partícula bimodal com- preendendo cerca de 50 a cerca de 65 por cento em volume de partí- culas tendo um modo de cerca de 4,0 a cerca de 5,5 micra e cerca de 35 a cerca de 50 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 60 a cerca de 70 micra baseado no volume total do pó de β-fosfato de tricálcio.

[0013] Vários outros componentes podem ser incorporados nas composições aqui descritas. Por exemplo, em algumas modalidades, a composição em partículas ainda pode compreender grânulos de β- fosfato de tricálcio não poroso tendo um tamanho de partícula médio de pelo menos cerca de 75 micra (por exemplo, tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 75 a cerca de 1000 micra). Os grânulos de β-fosfato de tricálcio não porosos podem estar, por exemplo, presentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso baseada no peso total da composição em partículas ou presentes em uma con- centração de até cerca de 12 por cento em peso baseada no peso to- tal da composição em partículas.

[0014] A composição em partículas, em algumas modalidades, ainda pode compreender um acelerador adaptado para acelerar a conversão de hemi-hidrato de sulfato de cálcio a di-hidrato de sulfato de cálcio. Por exemplo, o acelerador pode ser selecionado do grupo consistindo em partículas de di-hidrato de sulfato de cálcio, partículas de sulfato de potássio, e partículas de sulfato de sódio, onde o acele- rador é opcionalmente revestido com sacarose. Em algumas modali- dades, o acelerador pode estar presente em uma concentração de até cerca de 1 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas.

[0015] Em uma modalidade específica é provida uma composição em partículas adaptada para formação de um cimento substituto de enxerto de osso com mistura com uma solução aquosa, compreen- dendo: i) um pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio tendo uma distri- buição de partícula bimodal e um tamanho de partícula médio de cerca de 5 a cerca de 20micra, onde o hemi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso baseada no peso total da composição em partículas; ii) um pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio; iii) um pó de β-fosfato de tricálcio não poroso tendo um tamanho de partícula médio de me- nos que cerca de 20 micra, o pó de mono-hidrato de fosfato de mono- cálcio e o pó de β-fosfato de tricálcio não poroso estando presentes em uma concentração combinada de cerca de 3 a cerca de 20 por cento em peso baseada no peso total da composição em partículas; iv) grânulos de β-fosfato de tricálcio não porosos tendo um tamanho de partícula médio de pelo menos cerca de 75 micra e presentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas; v) pó de β-fosfato de tricálcio poro- so, em uma quantidade de até cerca de 15 por cento em peso basea- da no peso total da composição em partículas; e vi) um acelerador adaptado para acelerar a conversão de hemi-hidrato de sulfato de cál- cio a di-hidrato de sulfato de cálcio, o acelerador estando presente em uma concentração de até cerca de 1 por cento em peso baseada no peso total da composição em partículas.

[0016] Em uma outra modalidade específica é provida uma com- posição em partículas adaptada para formação de um cimento substi- tuto para enxerto de osso com mistura com uma solução aquosa, compreendendo: i) um pó de hemi-hidrato de α-sulfato de cálcio tendo uma distribuição de partículas bimodal e um tamanho de partícula mé- dio de cerca de 5 a cerca de 20 micra, onde o hemi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso baseada no peso total da composição em partí- culas, e onde o pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio tem uma distri- buição de partícula bimodal compreendendo cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 micra e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 20 a cerca de 30 micra, ba- seado no volume total do pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio; (ii) um pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio; iii) um pó de β- fosfato de tricálcio tendo um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 20 micra, o pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio e o pó de β-fosfato de tricálcio estando presente em uma concentração combinada de cerca de 3 a cerca de 20 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas; iv) grânulos de β-fosfato de tricálcio tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 100 a cerca de 400 micra e presentes em uma concentração de até cerca de 12 por cento em peso baseado no peso total da composição em partí- culas; v) pó de β-fosfato de tricálcio poroso, em uma quantidade de até cerca de 15 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas, onde o pó de β-fosfato de tricálcio compreende menos que 50% em peso de partículas tendo um tamanho de partícula de até cerca de 63 micra e mais que 50% em peso das partículas têm um ta- manho de partícula maior que cerca de 63 micra; e vi) um acelerador adaptado para acelerar a conversão de hemi-hidrato de sulfato de cál- cio em di-hidrato de sulfato de cálcio, o acelerador estando presente em uma concentração de até cerca de 1 por cento em peso baseado no peso total da composição de partículas.

[0017] As composições em partículas aqui descritas podem, em algumas modalidades, ainda compreender um agente biologicamente ativo. Agentes biologicamente ativos exemplares que podem ser úteis nas composições incluem, mas não são limitados a, o grupo consistin- do em aparas de osso de estrutura esponjosa, fatores de crescimento, antibióticos, pesticidas (por exemplo, agentes antifungos e agentes antiparasitas), agentes quimioterapêuticos, antivirais, analgésicos, e agentes antiinflamatórios. Em algumas modalidades, o agente biologi- camente ativo opcional compreende aspirado de medula óssea. Em algumas modalidades, o agente biologicamente ativo opcional com- preende um fator de crescimento selecionado do grupo consistindo em fatores de crescimento de fibroblastos, fatores de crescimento deriva- dos de plaquetas, proteínas morfogênicas de osso, proteínas osteogê- nicas, fatores de crescimento transformante, proteínas de mineraliza- ção LIM, fatores de indução osteoides, angiogeninas, endotelinas; fa- tores de diferenciação de crescimento, ADMP-1, endotelinas, fator de crescimento de hepatócito e fator de crescimento de ceratinócito, fato- res de crescimento de ligação de heparina, proteínas hedgehog, inter- leucinas, fatores de estimulação de colônia, fatores de crescimento endotelial, citocinas, osteopontina, e osteonectina.

[0018] As propriedades das composições em partículas aqui des- critas com mistura com uma solução aquosa podem variar. Por exem- plo, em algumas modalidades, a composição em partículas tem um tempo de endurecimento Vicat com mistura com uma solução aquosa de cerca de 3 a cerca de 8 minutos. Em algumas modalidades, a com- posição em partículas tem um tempo de endurecimento Gillmore com mistura com uma solução aquosa de cerca de 6 a cerca de 20 minu- tos.

[0019] Em um outro aspecto da invenção é provido um cimento substituto de enxerto de osso compreendendo o produto de reação formado através de mistura de uma composição em partículas como aqui descrita com uma solução aquosa, o produto de reação compre- endendo di-hidrato de sulfato de cálcio e brushita. O cimento resultan- te pode, em algumas modalidades, ser moldado em uma forma prede- terminada (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, uma pelota, grânulo, cunha, bloco ou disco). A constituição da solução aquosa com a qual as composições em partículas são misturadas pode variar. Por exemplo, em algumas modalidades, a solução aquosa compreende um ácido carboxílico (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, um ácido hidróxi carboxílico, como ácido glicólico). Em algumas modalida- des, o ácido carboxílico pode ser neutralizado para um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5. Em certas modalidades, a solução aquosa ainda compreende cloreto de sódio. Por exemplo, em algumas modalidades, a solução aquosa compreende ambos, um ácido carboxílico e cloreto de sódio.

[0020] Em um outro aspecto da presente invenção é provido um kit substituto de enxerto de osso, compreendendo um ou mais recipientes encerrando uma composição em partículas como aqui descrita, um recipiente separado encerrando uma solução aquosa estéril, e um con- junto de instruções escritas descrevendo um processo de uso do dito kit. O kit substituto para enxerto de osso opcionalmente ainda pode compreender uma aparelhagem de mistura adaptada para misturar a composição em partículas e a solução aquosa. O kit substituto para enxerto de osso opcionalmente ainda pode compreender um dispositi- vo de liberação adaptado para liberação de uma mistura de cimento substituto para enxerto de osso para o sítio de um defeito de osso, tal como uma agulha Jamshidi. Em certas modalidades, uma porção da composição em partículas está encerrada em uma primeira seringa e uma porção da composição em partículas está encerrada em uma se- gunda seringa, e o kit ainda inclui um conector de seringa adaptado para conectar a primeira e segunda seringa de modo que os conteú- dos de cada seringa podem ser misturados. Ainda em modalidades, o kit inclui pelo menos uma seringa contendo pelo menos uma porção da composição em partículas e um adaptador de frasco adaptado para conectar a seringa ao recipiente encerrando a solução aquosa estéril.

[0021] Ainda em um aspecto da invenção é provido um processo para tratamento de um defeito de osso, compreendendo aplicação de um cimento substituto de enxerto de osso como aqui descrito para o sítio do defeito de osso.

[0022] A invenção inclui, sem limitação, as seguintes modalidades.

[0023] Modalidade 1: Uma composição em partículas adaptada para formação de um cimento substituto para enxerto de osso com mistura com uma solução aquosa, compreendendo: i) um pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio, onde o hemi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 50 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas; ii) um pó de mono-hidrarto de fosfato de monocálcio; iii) um pó de β-fosfato de tricálcio; e iv) um pó de β-fosfato de tricálcio.

[0024] Modalidade 2: A composição em partículas de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde o hemi-hidrato de de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas.

[0025] Modalidade 3: A composição em partículas de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde o pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio tem uma distribuição de partículas bimodal.

[0026] Modalidade 4: A composição empartículas de qualquer mo- dalidade precedente ou subsequente, onde o pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio tem um tamanho de partícula médio de cerca de 5 a cerca de 20 micra.

[0027] Modalidade 5: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio não poroso tem um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 20 micra.

[0028] Modalidade 6: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio exibe uma distribuição de tamanho de partícula bimodal.

[0029] Modalidade 7: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio poroso compreende menos que 50% em peso de partículas tendo tamanho de partícula de até cerca de 63 micra e mais que 50% em peso de partículas tendo um tamanho de partícula maior que cerca de 63 micra.

[0030] Modalidade 8: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio poroso compreende cerca de 25% em peso de partículas ten- do um tamanho de partícula de até cerca de 63 micra e cerca de 75% em peso de partículas tendo um tamanho de partícula maior que cerca de 63 micra.

[0031] Modalidade 9: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, ainda compreendendo grâ- nulos de βfosfato de tricálcio não porosos tendo um tamanho de partí- cula médio de pelo menos cerca de 75 micra.

[0032] Modalidade 10: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde os grânulos de β- fosfato de tricálcio não porosos têm um tamanho de partícula médio de cerca de 75 a cerca de 1.000 micra.

[0033] Modalidade 11:A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde os grânulos de β- fosfato de tricálcio não porosos estão presentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso baseado no peso total da com- posição em partículas.

[0034] Modalidade 12: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde os grânulos de β- fosfato de tricálcio estão presentes em uma concentração de até cerca de 12 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas.

[0035] Modalidade 13: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o hemi-hidrato de sul- fato de cálcio é hemi-hidrato de α-sulfato de cálcio.

[0036] Modalidade 14: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio tem uma distribuição de partículas bimodal com- preendendo cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partí- culas tendo um modo de 1,0 a cerca de 3,0 micra e cerca de 40 a cer- ca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 20 a cerca de 30 micra, baseado no volume total do pó de hemi- hidrato de sulfato de cálcio.

[0037] Modalidade 15: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio poroso está presente em uma concentração de entre cerca de 5 e cerca de 15 por cento em peso.

[0038] Modalidade 16: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio não poroso tem uma distribuição de tamanho de partículas bimodal compreendendo cerca de 30 a cerca 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 2,0 a cerca de 6,0 micra e cerca de 30 a cerc de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 40 a cerca de 70 micra baseado no volume total do pó de β-fosfato de tricálcio não poroso.

[0039] Modalidade 17: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio não poroso tem uma distribuição de tamanho de partículas bimodal compreendendo cerca de 50 a cerca de 65 por cento em vo- lume de partículas tendo um modo de cerca de 4,0 a cerca de 5,5 mi- cra e cerca de 35 a cerca de 50 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 60 a cerca de 70 micra baseado no volu-me total do pó de β-fosfato de tricálcio não poroso.

[0040] Modalidade 18: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, ainda compreendendo um acelerador adaptado para acelerar a conversão de hemi-hidrato de sul- fato de cálcio em di-hidrato de sulfato de cálcio.

[0041] Modalidade 19: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o acelerador é seleci- onado do grupo consistindo em partículas de di-hidrato de sulfato de cálcio, partículas de sulfato de potássio, e partículas de sulfato de só- dio, onde o acelerador está opcionalmente revestido com sacarose.

[0042] Modalidade 20: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o acelerador está pre- sente em uma concentração de até cerca de 1 por cento em peso ba- seado no peso total da composição em partículas.

[0043] Modalidade 21: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, compreendendo: i) um pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio tendo uma distribuição de partículas bimodal e um tamanho de partícula médio de cerca de 5 a cerca de 20 micra, onde o hemi-hidrato de sulfato de cál- cio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso baseado no peso total da composição em partícu- las; ii) um pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio; iii) um pó de β-fosfato de tricálcio não poroso tendo um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 20 micra, o pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio e o pó de βfosfato de tricálcio não poroso estando presentes em uma concentração combinada de cerca de 3 a cerca de 20 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas; iv) grânulos de β-fosfato de tricálcio não porosos tendo um tamanho de partícula médio de pelo menos cerca de 75 micra e presentes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em pe- so baseado no peso total da composição em partículas; v) pó de β-fosfato de tricálcio poroso, em uma quantidade de até cerca de 15 por cento em peso, baseado no peso total da com- posição em partículas; e vi) um acelerador adaptado para aceleração de conver- são de hemi-hidrato de sulfato de cálcio para di-hidrato de sulfato de cálcio, o acelerador estando presente em uma concentração de até cerca de 1 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas.

[0044] Modalidade 22: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, compreendendo: i) um pó de hemi-hidrato de α-sulfato de cálcio tendo uma distribuição de partículas bimodal e um tamanho de partícula mé- dio de cerca de 5 a cerca de 20 micra, onde o hemi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos cerca de 70 por cento em peso baseado no peso total da composição em partí- culas, e onde o pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio tem uma distri- buição de partículas bimodal compreendendo cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 micra e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 20 a cerca de 30 micra, ba- seado no volume total do pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio; ii) um pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio; iiii) um pó de β-fosfato de tricálcio tendo um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 20 micra, o pó de monidrato de fosfato de monocálcio e o pó de β-fosfato de tricálcio estando pre- sentes em uma concentração combinada de cerca de 3 a cerca de 20 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas; iv) grânulos de β-fosfato de tricálcio tendo um tamanho de partícula médio de cerca de 100 a cerca de 400 micra e presentes em uma concentração de até cerca de 12 por cento em peso baseado no peso total da composição em partículas; v) pó de β-fosfato de tricálcio poroso, em uma quantidade de até cerca de 15 por cento em peso baseado no peso total da com- posição em partículas, onde o pó de β-fosfato de tricálcio poroso com- preende menos que 50% em peso de partículas tendo um tamanho de partícula de até cerca de 63 micra e mais que 50% em peso de partí- culas tendo um tamanho de partícula maior que cerca de 63 micra; e vi) um acelerador adaptado para acelerar a conversão de hemi-hidrato de sulfato de cálcio a di-hidrato de sulfato de cálcio, o acelerador estando presente em uma concentração de ate cerca de 1 por cento em peso baseado no peso total da composição em partícu- las.

[0045] Modalidade 23: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, ainda compreendendo um agente biologicamente ativo.

[0046] Modalidade 24: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o agente biologica- mente ativo é selecionado do grupo consistindo em aparas de osso de estrutura esponjosa, fatores de crescimento, antibióticos, pesticidas, agentes quimioterapêuticos, antivirais, analgésicos, e agentes antiin- flamatórios.

[0047] Modalidade 25: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o agente biologica- mente ativo é aspirado de medula óssea.

[0048] Modalidade 26: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o agente biologica-mente ativo é um fator de crescimento selecionado do grupo consistin- do em fatores de crescimento de fibroblatos, fatores de crescimento derivados de plaquetas, proteínas morfogênicas de osso, proteínas osteogênicas, fatores de crescimento transformante, proteínas de mi- neralização LIM, fatores de indução osteoide, angiogeninas, endoteli- nas; fatores de diferenciação de crescimento, ADMP-1, endotelinas, fator de crescimento de hepatócito e fator de crescimento de ceratinó- cito, fatores de crescimento de ligação de heparina, proteínas hed- gehog, interleucinas, fatores de estimulação de colônia, fatores de crescimento epitelial, fatores de crescimento semelhantes a insulina, citocinas, osteopontina e osteonectina.

[0049] Modalidade 27: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde a composição em par- tículas tem um tempo de endurecimento Vicat com mistura com uma solução aquosa de cerca de 3 a cerca de 8 minutos.

[0050] Modalidade 28: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde a composição em par- tículas tem um tempo de endurecimento Gillmore com mistura com uma solução aquosa de cerca de 6 a cerca de 20 minutos.

[0051] Modalidade 29: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde os tamanhos de poros do pó de β-fosfato de tricálcio poroso estão na faixa de cerca de 100 micra a cerca de 400 micra.

[0052] Modalidade 30: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio poroso é caracterizado por uma porosidade multidirecional, interligada.

[0053] Modalidade 31: A composição em partículas de qualquer modalidade precedentes ou subsequente, onde o pó de β-fosfato de tricálcio poroso tem uma porosidade total de pelo menos 50%.

[0054] Modalidade 32: Um cimento substituto de enxerto de osso compreendendo o produto de reação formado através de mistura de composição em partículas de qualquer modalidade precedente ou subsequente com uma solução aquosa, o produto de reação compre- endendo di-hidrato de sulfato de cálcio, brushita, e um componente β- fosfato de tricálcio poroso.

[0055] Modalidade 33: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, compreendendo grânulos de β-fosfato de tricálcio não porosos.

[0056] Modalidade 34: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde o dito cimento é moldado em uma forma predeterminada.

[0057] Modalidade 35: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde o dito cimento é moldado em uma forma predeterminada selecionada do grupo con- sistindo em péletes, grânulos, cunhas, blocos, e discos.

[0058] Modalidade 36: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde a solução aquosa compreende um ácido carboxílico.

[0059] Modalidade 37: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde o ácido carbo- xílico é um ácido hidróxi carboxílico.

[0060] Modalidade 38: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde o ácido hidróxi carboxílico é ácido glicólico.

[0061] Modalidade 39: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde o ácido carbo- xílico é neutralizado para um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5.

[0062] Modalidade 40: O cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente, onde a soluçãoaquosa ainda compreende cloreto de sódio.

[0063] Modalidade 41: Um processo de tratamento de um defeito de osso, compreendendo aplicado de cimento substituto de enxerto de osso de qualquer modalidade precedente ou subsequente ao sítio do defeito de osso.

[0064] Modalidade 42: Um kit substituto de enxerto de osso, com- preendendo um ou mais recipientes encerrando a composição em par- tículas de qualquer modalidade precedente ou subsequente, um reci- piente separado encerrando uma solução aquosa estéril, e um conjun- to de instruções escritas descrevendo um processo de uso do kit.

[0065] Modalidade 43: O kit substituto de enxerto de osso de qual- quer modalidade precedente ou subsequente, ainda compreendendo uma aparelhagem de mistura adaptada para misturar a composição em partículas e a solução aquosa.

[0066] Modalidade 44: O kit substituto de enxerto de osso de qual- quer modalidade precedente ou subsequente, ainda compreendendo um dispositivo de liberação adaptado para liberação de uma mistura de cimento substituta de enxerto de osso para o sítio de defeito de os- so.

[0067] Modalidade 45: O kit substituto de enxerto de osso de qual- quer modalidade precedente ou subsequente, onde o dispositivo de liberação compreende uma agulha Jamshidi.

[0068] Modalidade 46: O kit substituto de enxerto de osso de qual- quer modalidade precedente ou subsequente, onde uma porção da composição em partículas está encerrada em uma primeira seringa e uma porção da composição em partículas está encerrada em uma se- gunda seringa, e onde o kit ainda inclui um conector de seringa adap- tado para conectar a primeira e segunda seringa de modo que os con- teúdos de cada seringa podem ser misturados.

[0069] Modalidade 47: O kit substituto de enxerto de osso de qual- quer modalidade precedente ou subsequente, ainda compreendendo pelo menos uma seringa contendo pelo menos uma porção da compo- sição em partículas e um adaptador de frasco adaptado para conectar a seringa ao recipiente encerrando a solução aquosa estéril.

[0070] Estas e outras características, aspectos, e vantagens da exposição serão aparentes a partir de uma leitura da seguinte descri- ção detalhada junto com os desenhos acompanhantes, os quais são resumidamente descritos abaixo. A invenção inclui qualquer combina- ção de duas, três, quatro, ou mais das modalidades notadas acima assim como combinações de quaisquer duas, três, quatro, ou mais ca- racterísticas ou elementos mostrados nesta exposição, independente de se tais características ou elementos são expressamente combina- dos em uma específica modalidade aqui descrita. Esta exposição é pretendida para ser lida holisticamente de modo que quaisquer carac- terísticas separáveis ou elementos da invenção mostrada, em qual- quer um de seus vários aspectos e modalidades, deve ser visto como pretendido ser combinável a menos que o contexto claramente dite de outro modo. Outros aspectos e vantagens da presente invenção tor- nar-se-ão aparentes a partir do que se segue.

Breve Descrição dos Desenhos

[0071] Tendo assim descrito a invenção em termos genéricos, se- rá feita referência aos desenhos acompanhantes, onde:

[0072] A Fig. 1 é um gráfico comparando a força de ejeção de uma composição de cimento de enxerto de osso inventiva e uma composi- ção controle;

[0073] A Fig. 2 é um gráfico comparando a resistência de tração diametral de uma composição de cimento de enxerto de osso inventiva e uma composição controle;

[0074] A Fig. 3 é um gráfico comparando as propriedades de dis- solução in vitro aceleradas diárias de uma composição de cimento deenxerto de osso inventiva e uma composição controle;

[0075] A Fig. 4 é um exemplo de um kit substituto para enxerto de osso da presente invenção; e

[0076] A Fig. 5 ilustra um processo de preparação de uma compo- sição substituta de enxerto de osso usando o kit de Fig. 4.

Descrição Detalhada da Invenção

[0077] As presentes invenções serão agora descritas mais intei- ramente a seguir com referência aos desenhos acompanhantes. A in- venção pode ser realizada em muitas formas diferentes e não deve ser construída como limitada às modalidades aquimostradas; antes, estas modalidades são providas de modo que esta exposição satisfará re- quisitos legais aplicáveis. Como usado neste relatório descritivo e as reivindicações, as formas singulares "um", "uma", e "o" incluem refe- rentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outro modo.

[0078] A presente invenção provê uma composição em partículas útil como um cimento substituto para enxerto de osso que endurece ou enrijece com mistura com uma solução aquosa. Vantajosamente, a composição em partículas pode prover um cimento substituto para en- xerto de osso com um tempo de endurecimento que é mais rápido que certos outros cimentos substitutos de enxerto de osso comercialmente disponíveis. A composição em partículas inclui um pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio (daqui por diante "CSH"), um componente β- fosfato de tricálcio poroso (daqui por diante "β-TCP", e opcionalmente uma mistura de fosfato de cálcio formando brushita compreendendo pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio (daqui por diante "MCPM") e um pó de β-TCP não poroso. Certos componentes úteis de acordo com a presente invenção são descritos nas patentes U.S. Nos. 8 025 903 e 7 754 246 para Moseley et al., e publicação de pedido de paten- te U.S. No. 2007/0128248 para Moseley et al., as quais são aqui incor- poradas por referência.

[0079] Uso da composição em partículas da invenção produz um cimento substituto de enxerto de osso compreendendo di-hidrato de sulfato de cálcio (daqui por diante "CSD"), que é o produto da reação enter CSH e água. O componente CSD do cimento confere boa resis- tência mecânica para o cimento, estimula crescimento de osso, e pro- vê uma taxa de ressorção relativamente rápida in vivo, de modo que uma estrutura porosa no cimento é rapidamente criada com implante. Assim, o componente CSD do cimento pode ser rapidamente substitu- ído com tecido de osso crescido para dentro no sítio de implante.

[0080] Certos componentes preferidos da composição (por exem- plo, MCPM, grânulos de β-TCP não porosos, e/ou pó de β-TCP não poroso) podem reagir, pelo menos em parte, para formação de brushi- ta com mistura com solução aquosa. A presença da brushita no cimen- to torna mais lenta a taxa de ressorção do cimento substituto de enxer- to de osso como comparado a cimento compreendendo somente CSD. Assim, o cimento substituto de enxerto de osso da invenção provê uma ressorção trifásica definida pelo componente CSD, o componente TCP e o componente brushita.

[0081] Em adição a uma taxa de ressorção relativamente lenta, modalidades da composição em partículas da invenção podem prover um cimento substituto de enxerto de osso que exibe alta resistência mecânica, boas características de manuseio, e um razoável tempo de endurecimento, particularmente um tempo de endurecimento que é um pouco mais rápido do que certos outros cimentos substitutos de enxer- to de osso comercialmente disponíveis. Adicionalmente, certas moda- lidades do cimento substituto de enxerto de osso da invenção são ca- pazes de produzir osso de alta qualidade quando usados para trata- mento de defeitos de ossos. Além disso, certas modalidades aqui des- critas são capazes de modo único de endurecer na presença de agen- tes biologicamente ativos.

[0082] O pó de CSH usado na presente invenção preferivelmente tem uma distribuição de partículas bimodal. Como entendido na técni- ca, uma distribuição de partículas bimodal refere-se a uma distribuição de partículas caracterizada por dois picos em um gráfico de tamanho de partículas vs. a porcentagem em volume de partículas de cada ta- manho. Em uma modalidade preferida, a distribuição de partículas bi- modal do pó de CSH é caracterizada por cerca de 30 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 1,0 a cerca de 3,0 micra e cerca de 40 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 20 a cerca de 30 micra, ba- seado no volume total do pó de CSH. Ainda em uma outra modalida- de, a distribuição de partículas bimodal compreende cerca de 40 a cerca de 60por centoem volume de partículas tendo um modo de cer- ca de 1,0 a cerca de 2,0 micra e cerca de 40 a cerca de 60 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 20 a cerca de 25 micra. O tamanho de partícula médio do pó de CSH é preferivelmente cerca de 5 a cerca de 20 micra, mais preferivelmente cerca de 8 a cer- ca de 15 micra, e mais preferivelmente cerca de 10 a cerca de 15 mi- cra.

[0083] Como aqui usado, "tamanho de partícula médio" refere-se ao tamanho de partícula que divide uma população de partículas ao meio de modo que metade do volume de partículas na população es- tá acima de tamanho médio e metade está abaixo. Tamanho de par- tícula médio é medido usando interpolação linear de dados adquiridos através de um processo de difração de laser de alta resolução. Mais especificamente, o processo de difração de laser é realizado com luz paralela com uma frequência constante de 632,8 nanometros e que exibe 5 miliwatts de energia. Medições de difração de laser são ad- quiridas através de um arranjo de detetor de 32 canais. Liberação de partícula para sistema de medição é realizada através de uma taxa de fluxo de massa relativamente constante usando um meio de ótima dispersão tal como fluxode ar criando uma pressão de -3,5 bar. Uma máquina comercialmente disponível para análise de partícula de dis- persão de laser é a unidade de dispersão OASIS (Sympatec; Claus- thal-Zellerfeld, Germany). O sistema OASIS é usado no modo seco via o VIBRI model HDD200 e RODOS M. O modelo VIBRI é usado com uma taxa de alimentação de 75% e folga de 3,0 mm. A pressão de medida de -3,5 bar é produzida através de um injetor de 4 mm. Para medição de tamanho de partícula de hemi-hidrato de sulfato de cálcio, a lente R2 (0,25/0,45 ... 87,5 micra) é preferida, e para compo- nentes fosfato de tricálcio, a lente R4 (0,5/1,8 ... 350 micra) é preferida (ambas também de Sympatec).

[0084] A composição em partículas da invenção preferivelmente compreende um pó CSH em uma quantidade de pelo menos cerca de 50 por cento em peso baseado no peso total da composição em partí- culas, mais preferivelmente pelo menos cerca de 60 por cento em pe- so, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 70 por cento em peso. Tipicamente, o pó CSH está presente em uma quantidade de cerca de 70 por cento em peso a cerca de 99 por cento em peso, mais preferi- velmente cerca de 70 por cento em peso a cerca de 90 por cento em peso e mais preferivelmente cerca de 70 por cento em peso a cerca de 80 por cento em peso (por exemplo, entre cerca de 70 por cento em peso e cerca de 75 por cento em peso).

[0085] O CSH é preferivelmente hemi-hidrato de α-sulfato de cál- cio, que exibe maior resistência mecânica como comparado à forma beta com endurecimento para formar CSD. A porção CSH da compo- sição em partículas é importante para provimento de resistência me- cânica ao cimento substituto de enxerto de osso resultante, assim co- mo contribuindo para a habilidade para endurecer em um período de tempo relativamente curto. Como é conhecido na técnica, CSH tem a fórmula CaSO4.1/2H2O, e reagirá com água para formar di-hidrato de sulfato de cálcio (CaSO4.2H2O). É acreditado que a presença de CSD no cimento substituto de enxerto de osso da invenção contribui para rápida regeneração de tecido de osso no sítio do defeito de osso.

[0086] Pó de CSH pode ser formado através de desidratação da forma di-hidrato através de aquecimento. Dependendo do processo de aquecimento, é obtida a forma alfa ou beta. As duas formas exibem diferenças cristalográficas e em morfologia de partícula. A forma alfa preferida, que tem uma densidade maior, é tipicamente caracterizada por cristais primários semelhantes a bastões hexagonais, grandes, que são compactos e bem formados com bordas agudas.

[0087] Em uma modalidade preferida, o pó de CSH é obtido atra- vés do processo mostrado na patente U.S. No. 2 616 789, que é aqui inteiramente incorporada por referência em sua totalidade. O processo envolve imersão de di-hidrato de sulfato de cálcio em uma solução de água e um sal inorgânico. Sais preferidos incluem cloreto de magné- sio, cloreto de cálcio, e cloreto de sódio. Entretanto, outros sais inor- gânicos podem ser usados sem fugir da invenção, tais como cloreto de amônio, brometo de amônio, iodeto de amônio, nitrato de amônio, sul- fato de amônio, brometo de cálcio, iodeto de cálcio, nitrato de cálcio, brometo de magnésio, iodeto de magnésio, nitrato de magnésio, bro- meto de sódio, iodeto de sódio, nitrato de sódio, cloreto de potássio, brometo de potássio, iodeto de potássio, nitrato de potássio, cloreto de césio, nitrato de césio, sulfato de césio, cloreto de zinco, brometo de zinco, iodeto de zinco, nitrato de zinco, sulfato de zinco, cloreto cúpri- co, brometo cúprico, nitrato cúprico, sulfato cúprico, e suas misturas. Sais preferidos são biocompatíveis, e qualquer um dos sais pode ser usado em suas formas anidra ou hidrato. Referência ao sal é pretendi- da abranger ambas as formas anidra e hidrato. O di-hidrato de sulfato de cálcio e a solução são aquecidos para substancialmente o ponto de ebulição em pressão atmosférica até uma substancial porção do di- hidrato de sulfato de cálcio ser convertido a CSH. O resultante CSH tem uma estrutura cristalina diferente de CSH produzido através de outros processos hidrotérmicos e tem uma menor capacidade de car- rear água sendo moído. Em particular, a estrutura cristalina do CSH fabricado de acordo com este processo é caracterizada por cristais semelhantes a bastões, semelhantes a tocos, espessos.

[0088] Em uma modalidade, o pó de CSH ainda inclui um acelera- dor capaz de acelerar a conversão de CSH à forma de di-hidrato, pelo que fazendo que um cimento substituto de enxerto de osso fabricado a partir do mesmo endureça mais rapidamente. Embora não desejando ser preso por uma teoria de operação, é acreditado que as partículas de acelerador atuam como sítios de nucleação de cristalização para a conversão de CSH em di-hidrato de sulfato de cálcio. Exemplos de aceleradores incluem di-hidrato de sulfato de cálcio, sulfato de potás- sio, sulfato de sódio, e outros sais iônicos. Um acelerador preferido são cristais de di-hidrato de sulfato de cálcio (disponíveis de U.S. Gyp- sum) revestidos com sacarose (disponível de VWR Scientific Pro- ducts). Um processo de estabilização de cristais de di-hidrato através de revestimento com sacarose é descrito na patente U.S. No. 3 573 947, a qual é pelo que aqui incorporada por referência em sua totali- dade. O acelerador está tipicamente presente em uma quantidade de cerca de 1,0 por cento em peso, baseado no peso total da composição em partículas. Em algumas modalidades, a composição em partículas inclui enter cerca de 0,001 e cerca de 0,5 por cento em peso do acele- rador, mais tipicamente entre cerca de 0,01 e cerca de 0,3 por cento em peso (por exemplo, entre cerca de 0,05 e cerca de 0,15 por cento em peso). Misturas de dois ou mais aceleradores podem ser usadas.

[0089] A porção de fosfato de cálcio não poroso da composição em partículas da invenção tipicamente compreende um pó de MCPM (CaH2PO4)2.H2O) e pó de β-TCP não poroso (Ca3(PO4)2). Como en- tendido na técnica, o principal produto de reação de MCPM e o pó de β-TCP não poroso é brushita, de outro modo conhecida como di- hidrato de fosfato de di-cálcio (CaHPO4.2H2O) (DCPD). Os materiais de formação de brushita também podem participar em outras reações que podem resultar na formação de certos fosfatos de cálcio com uma maior estabilidade termodinâmica que DCPD, tal como hidróxi apatita, fosfato de octa cálcio, e semelhantes. Uma certa quantidade do pó de β-TCP não poroso também pode permanecer não reagida no cimento. Em certas modalidades da invenção, um ou ambos dos componentes formando brushita nõ são incluídos na composição inventiva.

[0090] O componente pó de β-TCP não poroso preferivelmente tem um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 35 micra, e mais preferivelmente um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 30 micra, e mais preferivelmente um tamanho de partícula médio de cerca de 10 micra a cerca de 30 micra (por exemplo, ao re- dor de 20 micra). O tamanho do pó de β-TCP não poroso pode afetar a quantidade de brushita formada no cimento substituto de enxerto de osso. É acreditado que menores tamanhos de partículas de β-TCP não poroso resultarão emuma aumentada taxa de formação de brushita, e maiores tamanhos de partículas resultarão em uma menor taxa de formação de brushita. É tipicamente preferido usar menores partículas de β-TCP não poroso de modo a aumentar a taxa de reação de forma- ção de brushita.

[0091] A porção de pó de β-TCP não poroso da composição em partículas preferivelmente tem uma distribuição de tamanho de partí- culas bimodal caracterizada por cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 2,0 a cerca de 6,0 micra e cerca de 30 a cerca de 70 por cento em volume de partícu- las tendo um modo de cerca de 40 a cerca de 70 micra baseado no volume total do pó de β-fosfato de tricálcio. Em uma modalidade, o pó de β-TCP não poroso tem uma distribuição de tamanho de partículas bimodal caracterizada por cerca de 50 a cerca de 65 por cento em vo- lume de partículas tendo um modo de cerca de 4,0 a cerca de 5,5 mi- cra e cerca de 35 a cerca de 50 por cento em volume de partículas tendo um modo de cerca de 60 a cerca de 70 micra baseado no volu- me total do pó de β-fosfato de tricálcio.

[0092] O pó de MCPM é relativamente solúvel em água, o que significa que tamanho de partícula é relativamente sem importância. Tipicamente, o pó de MCPM terá um tamanho de partícula de menos que cerca de 350micra; entretanto, outros tamanhos de partículas po- dem ser utilizados sem se fugir da invenção. Como pode ser entendi- do, MCPM é a forma hidrato de fosfato de monocálcio (MCP). Como aqui usado, referência a MCPM é pretendida abranger MCP, que é simplesmente a forma anidra de MCPM que libera o mesmo número de íons cálcio e ácido fosfórico em solução. Entretanto, se MCP é usado no lugar de MCPM, a quantidade de água usada para formar o cimento substituto de enxerto de osso pode precisar ser aumentada para levar em conta a molécula de água perdida de MCP (se é dese- jado produzir precisamente o mesmo produto de dissolução como for- mado quando usando MCPM).

[0093] Como notado acima, o componente brushita do cimento substituto de enxerto de osso da invenção serve para diminuir a res- sorção in vivo do cimento substituto de enxerto de osso in vivo como comparado com um cimento de sulfato de cálcio. Por sua vez, a taxa de ressorção de solvente mais lenta pode permitir que o cimento subs- tituto de enxerto de osso proporcione suporte estrutural no sítio do de- feito de osso por períodos mais longos de tempo, o que pode auxiliar o processo de cura em certas aplicações. Embora sem ser preso por qualquer particular teoria de operação, é acreditado que o cimento substituto de enxerto de osso da invenção será tornará uma matriz al- tamente porosa de material de fosfato de cálcio após ser administrado in vivo devido à ressorção relativamente rápida do componente sulfato de cálcio da mistura. A matriz porosa restante do fosfato de cálcio pro- vê excelente tablado para crescimento para dentro de osso durante o processo de cura natural.

[0094] A quantidade de pó de MCPM e pó de β-TCP não poroso presentes na composição em partículas pode variar e depende prima- riamente da quantidade de brushita desejada no cimento substituto de enxerto de osso. A composição de fosfato de cálcio de formação de brushita (isto é, a quantidade combinada de pós de MCPM e β-TCP não poroso) tipicamente estará presente em uma concentração de cerca de 3 a cerca de 30 por cento em peso baseadono peso total da composição em partículas, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 por cento em peso, mais preferivelmente cerca de 8 por cento em peso. As quantidades relativas de MCPM e β-TCP não poroso podem ser selecionadas baseadas em sua relação estequiométrica, equimolar na reação de formação de brushita. Em uma modalidade, o pó de MCPM está presente em uma concentração de cerca de 2 a cerca de 5 por cento em peso, baseado no peso total da composição em partí- culas, e o β-TCP não poroso está presente em uma quantidade de cerca de 3 a cerca de 6 por cento em peso.

[0095] Foi verificado que os pós de MCPM e β-TCP não poroso reagem prematuramente durante estocagem na presença de umidade residual para formar brushita e/ou monetita, um análogo anidro indese- jável de brushita. Assim, estocagem dos pós de fosfato de cálcio de formação de brushita juntos em uma mistura homogênea pode resultar em redução na quantidade de brushita produzida com mistura de composição em partículas com a solução aquosa de mistura para for- mação de cimento substituto de enxerto de osso, que por sua vez, po- de alterar as propriedades do cimento substituto de enxerto de osso em uma maneira indesejável. Como um resultado, em uma modalida- de preferida, os dois componentes fosfato de cálcio são tanto embala- dos juntos em um ambiente seco e hermeticamente selado contra in- vasão de umidade durante estocagem ou são embalados separada- mente durante estocagem. Em uma modalidade, os dois pós de fosfa- to de cálcio são embalados separadamente, onde cada pó tanto é em- balado sozinho sem nenhum outro componente da composição em partículas da invenção ou em mistura com um ou mais dos componen- tes restantes (por exemplo, o pó de CSH).

[0096] Em certas modalidades, a composição em partículas da invenção também incluirá uma pluralidade de grânulos de β-TCP não porosos tendo um tamanho de partícula médio maior que o tamanho de partícula médio do pó de β-TCP não poroso. Os grânulos de β-TCP não porosos têm tipicamente um tamanho de partícula médio de cerca de 75 a cerca de 1.000 micra, mais preferivelmente cerca de 100a cer- ca de 400 micra, e mais preferivelmente cerca de 180 a cerca de 240 micra. Os grânulos servem para ainda reduzir a taxa de ressorção do cimento substituto de enxerto de osso e contribui para formação de tablado. Os grânulos de β-TCP não porosos estão tipicamente presen- tes em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso, ba- seado no peso total da composição em partículas, mais preferivelmen- te até cerca de 15por cento em peso baseado no peso total da compo- sição, e mais preferivelmente até 12 por cento em peso. Em uma mo- dalidade preferida, os grânulos de β-TCP não porosos estão presentes em uma concentração de cerca de 8 a cerca de 12por cento em peso (por exemplo, cerca de 10 por cento em peso). Os grânulos de β-TCP não porosos podem prover uma terceira fase relativamente inerte no cimentoi final que exibe mesmo taxa de ressorção mais lenta do que a brushita formada através de reação do MCPM e o pó de β-TCP não poroso. Assim, a presença dos grânulos ainda pode alterar o perfil de ressorção do resultante cimento substituto de enxerto de osso.

[0097] Ambos, os grânulos de β-TCP não porosos e o pó de β- TCP não poroso usado na presente invenção podem ser formados usando um pó de β-TCP não poroso comercialmente disponível como um material de partida, tal como um pó de β-TCP não poroso disponí- vel de Plasma Biotal Ltd. (Derbyshire, UK). Em uma modalidade, os componentes de β-TCP não poroso da composição em partículas são formados através de primeiro moagem de um pó de β-TCP não poroso comercialmente disponível em um moinho de bolas para um tamanho de partícula médio de menos que 1,0 micron e então drenando a resul- tante pasta através de uma peneira para remover os meios de moa- gem. A seguir, a torta sólida de β-TCP não poroso pode ser separada dos componentes líquidos restantes usando qualquer uma de uma va- riedade de técnicas conhecidas, tais como centrifugação, separação por gravidade, prensagem em filtro, evaporação, e semelhantes. A tor- ta seca é então processada através de uma série de peneiras de modo a produzir dois componentes β-TCP não porosos separados tendo di- ferentes tamanhos de partículas médios. A torta seca de β-TCP não poroso é tipicamente moída tanto durante como antes de peneiramen- to de modo a fragmentar a torta. Em uma modalidade preferida, o sis- tema de peneiras produz um componente β-TCP não poroso tendo uma faixa de tamanho de partícula de cerca de 125 a cerca de 355 micra em um estado verde (isto é, não queimado) e um outro compo- nente β-TCP não poroso tendo uma faixa de tamanho de partícula de cerca de 75 a cerca de 355 micra em um estado verde. A seguir, os dois componentes β-TCP não porosos são sinterizados, e pelo que tornados mais densos, através de tratamento térmico em um forno. Em uma modalidade, o tratamento em forno envolve aquecimento de componentes pulverizados β-TCP não porosos sobre uma placa de alumina em uma temperatura de cerca de 1100-1200oC por cerca de três horas. É típico elevar a temperatura em rampa até a desejada temperatura de sinterização e retornar a temperatura em rampa duran- te o período de resfriamento em uma taxa não maior que cerca de 5- 6oC por minuto.

[0098] Seguindo o processo de sinterização, os grânulos de β-TCP não porosos tornados mais densos tendo tido um tamanho de partícula em estado verde de cerca de 125 a cerca de 355 micra podem ser usados como o componente grânulo da composição de partículas. O componente de β-TCP não poroso sinterizado tendo tido um tamanho de partícula em estado verde (isto é, não queimado) de cerca de 75 a cerca de 355 micra pode ser moído em um moinho de bolas por apro- ximadamente uma a quatro horas de modo a formar o pó de β-TCP não poroso tendo um tamanho de partícula médio de menos que cerca de 20 micra, o qual pode ser então usado na composição em partícu- las como descrito acima.

[0099] O componente β-TCP poroso compreende partículas de β- TCP que exibem um grau de porosidade relativamente alto comparado ao componente(s) β-TCP não poroso. B-TCP poroso pode ter várias macroestruturas e microestruturas. O tamanho das partículas pode variar e pode estar, por exemplo, em forma granular ou pulverizada. Também, a área de superfície total das partículas pode variar e as formas e tamanhos dos poros presentes dentro das partículas de β- TCP também podem variar. Em algumas modalidades, o componente β-TCP poroso compreende partículas de β-TCP tendo porosidade mul- tidirecional, interligada. Em algumas modalidades, o componente β- TCP poroso compreende partículas de β-TCP tendo uma multiplicida- de de poros não conectados. Tamanhos de poros (por exemplo, diâ- metros) podem variar, por exemplo, de cerca de 100 micra a cerca de 400 micra. Da mesma maneira, em algumas modalidades, as partícu- las de β-TCP porosas podem ser caracterizadas como microporosas, em algumas modalidades, o β-TCP poroso pode ser caracterizado como ambos, microporoso e macroporoso. A porosidade total pode ser de pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, ou pelo me- nos cerca de 70%. Em modalidades exemplares, a porosidade total pode variar, por exemplo, de cerca de 50% a cerca de 90%, tal como entre cerca de 60% e cerca de 90% ou entre cerca de 70% e cerca de 90%. Os valores de porosidade total de um dado material podem ser determinados, por exemplo, através de medição da densidade em pe- so de uma amostra do material. É notado que o β-TCP não poroso aqui descrito, em algumas modalidades, pode ser descrito como tendo uma porosidade de menos que cerca de 15% ou menos que cerca de 10% como determinada por imagens de microscopia de exploração com elétrons (SEM). É notado que o β-TCP poroso incorporado nas composições aqui descritas pode, em certas modalidades, compreen- der alguma porcentagem de uma fase alfa-TCP. Por exemplo, em al- gumas modalidades, o β-TCP poroso pode compreender até cerca de 40% de alta-TCP.

[00100] Em uma modalidade exemplar, o β-TCP poroso compreen- de CELLPLEX TCP de Wright Medical Technology, Inc. (Tennessee, USA). Ver, por exemplo, patente U.S. Nos. 6 136 029; 6 527 810; e 6 296 667, todas para Johnson et al., as quais são aqui incorporadas por referência em suas totalidades. Outros pós / grânulos de β-TCP poro- so comercialmente disponíveis incluem, mas não são limitados a: Conduit TCP Granules (DePuy Synthes, Pennsylvania (USA), Ceros TCP Granules (Thommen Medical, Inc., Switzerland); β-TCP Porous Granules (Cam BioCeramics, the Netherlands); Osprolife β-TCP Gra- nules (Eurocoating, Italy); e BoneSigmaPorous TCP (SigmaGraft, Inc., California, USA). B-TCP poroso também pode ser preparado como descrito, por exemplo, nas patentes U.S. Nos. 7 390 498 e 6 949 251 para Dalal et al.; e publicação de pedido de patente U.S. Nos. 2006/0292200 para Delaney; e 2003/0180376 para Brevetto et al., as quais são aqui incorporadas por referência em suas totalidades.

[00101] A quantidade de β-TCP poroso nas composições aqui des- critas podem variar. Em certas modalidades, β-TCP poroso está pre- sente em uma concentração de até cerca de 20 por cento em peso, baseado no peso total da composição em partículas e mais preferivel- mente até cerca de 15 por cento em peso baseado no peso total da composição. Em uma modalidade preferida, o β-TCP poroso está pre- sente em uma concentração de cerca de 5 a cerca de 15 por cento em peso (por exemplo, cerca de 10 por cento em peso).

[00102] A porção de β-TCP poroso da composição em partículas preferivelmente tem uma distribuição de tamanho de partículas bimo- dal caracterizada por uma minoria (isto é, menos que cerca de 50%), por exemplo, cerca de 25% em peso, de β-TCP poroso tendo um ta- manho de partícula menor e uma maioria (isto é, mais que cerca de 50%), por exemplo, cerca de 75%, de β-TCP poroso tendo um tama- nho de partícula maior. Os tamanhos de partículas podem variar; en- tretanto, em uma modalidade representativa, o tamanho de partícula menor pode ser de até cerca de 63 μm (isto é, cerca de 0-63 μm) e o tamanho de partícula maior pode ser maior que cerca de 63 μm (por exemplo, de cerca de 63 μm a cerca de 250 μm). Da mesma maneira, uma específica modalidade de composição de cimento substituto de osso compreende pó de β-TCP poroso tendo uma distribuição de ta- manho de partícula bimodal, onde menos que cerca de 50% do pó de β-TCP poroso tem um tamanho de partícula de entre cerca de 0 mi- cron e cerca de 63 micra e onde mais que cerca de 50% do pó de β- TCP poroso teve um tamanho de partícula de entre cerca de 63 micra e cerca de 250 micra.

[00103] O componente aquoso que é misturado com a composição em partículas da invenção é selecionado de modo a prover a composi- ção com uma desejada consistência e tempo de endurecimento ou fi- xação. Tipicamente, a solução aquosa é provida em uma quantidade necessária para obter uma razão de líquido para pó (l/p) de pelo me- nos cerca de 0,2, mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,21, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,23. Uma faixa de razão de l/p preferida é de cerca de 0,2 a cerca de 0,3, mais preferivelmente cerca de 0,2 a cerca de 0,25.

[00104] Exemplos de apropriados componentes aquosos incluem água (por exemplo, água estéril) e suas soluções, opcionalmente inclu- indo um ou mais aditivos selecionados do grupo consistindo em cloreto de sódio, cloreto de potássio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, EDTA, sulfato de amônio, acetato de amônio, e acetato de sódio. Em uma modalidade preferida, a solução de mistura aquosa usada é uma solução salina ou uma solução salina tamponada com fosfato. Uma solução aquosa exemplar é solução salina de NaCl 0,9% disponível de Baxter International (Deerfield, Ill.0 e outras.

[00105] Em uma modalidade, a solução aquosa ainda inclui um ou mais compostos contendo ácido carboxílico orgânico ou inorgânico (daqui por diante ácidos carboxílicos ou compostos ácidos carboxíli- cos) que podem ou não conter um grupo hidroxila sobre o carbono al- fa, opcionalmente titulado para um pH neutro usando uma base apro- priada (por exemplo, neutralizados para um pH de cerca de 6,5 a cer- ca de 7,5 usando uma base de metal alcalino tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio), o que pode alterar demanda de água, capacidade de escoamento, e/ou viscosidade da composição de ci- mento substituto de enxerto de osso com mistura. Ácidos carboxílicos exemplares incluem ácido glicólico e ácido lático. Ácidos carboxílicos preferidos têm um grupo ácido carboxílico simples, de 1 a cerca de 10 átomos de carbono (por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono incluindo o carbono carbonila), e 0-5 grupos hidroxila (por exemplo, 0, 1, 2, 3, 4, ou 5) ligados à cadeia de carbono. Em uma mo- dalidade preferida, a solução de mistura compreende ácido glicólico, hidróxido de sódio, e cloreto de sódio em água. Referência ao com- posto ácido carboxílico aqui abrange ambas formas de ácido livre e sal.

[00106] Foi previamente verificado, como detalhado na patente U.S. 7 754 246 para Moseley et al., que é aqui incorporada por referência, que a presença do componente ácido carboxílico na solução aquosa antes de esterilização com radiação gama pode conduzir a proprieda- des inconsistentes de cimento substituto de enxerto de osso, tal como um "desvio" em tempo de endurecimento de cimento, devido a degra- dação do ácido resultante da exposição à radiação. Assim, em uma modalidade preferida, o composto ácido carboxílico discutido acima em conexão com a solução de mistura aquosa é embalado como um pó cristalino (por exemplo, em forma de ácido livre ou sal) com os componentes em partículas restantes do kit, tanto em mistura comum ou mais outros componentes pulverizados ou em um recipiente sepa- rado, antes que em solução. Uso de componente ácido em forma de pó evita degradação do ácido com esterilização da composição com radiação gama. Alternativamente, o componente ácido carboxílico é adicionado à solução aquosa após a solução ser esterilizada por radi- cação de modo que o ácido carboxílico não é exposto a radiação este- rilizante enquanto em solução.

[00107] Em uma modalidade, o ácido carboxílico para uso na in- venção é neutralizado para um pH de cerca de 6,5 a cerca de 7,5 em solução usando, por exemplo, uma base de metal alcalino como nota- do acima, e então isolado como um pó cristalino por evaporação do solvente (por exemplo, água). O pó cristalino é tipicamente isolado em uma forma de sal, tal como uma forma de sal de metal alcalino (por exemplo, sais de lítio, sódio ou potássio). Pós cristalinos secos exem- plares de um ácido carboxílico, em forma de sal, para uso na invenção incluem glicolado de sódio, glicolato de potássio, lactato de sódio, e lactato de potássio. O sal de ácido carboxílico pulverizado pode ser adicionado a qualquer um dos outros ingredientes pulverizados que juntos formam a porçõ em partículas docimento substituto de enxerto de osso, tal como o componente CSH ou qualquer dos componentes fosfato de cálcio. Entrtanto, em certas modalidades, o ácido carboxílico pulverizado é estocado em um recipiente separado de modo que ele pode ser reconstituído com a solução aquosa antes de mistura de so- lução com os componentes em partículas restantes da composição.

[00108] Embora componentes formadores de brushita sejam prefe- ridos nas composições inventivas da invenção, certas modalidades da invenção não incluem um ou ambos componentes de formação de brusita. Por exemplo, em certa modalidade da invenção, a composição inclui CSH como aqui descrito (em qualquer uma das quantidades aqui notadas), um componente β-TCP poroso como aqui descrito (em qual- quer uma das quantidades aqui notadas), e um componente grânulo de β-TCP poroso como aqui descrito (em qualquer uma das quantida- des aqui notadas). Tais modalidades podem ser suplementadas com um dos componentes de formação de brushita, tal como o pó de β- TCP ou o pó de MCPM como aqui descrito (em qualquer uma das quantidades aqui notadas).

[00109] O cimento substituto de enxerto de osso da invenção ainda pode incluir outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos podem ser adicionados como um sólido ou líquido tanto à composição em par- tículas da invenção como à solução aquosa de mistura. Um exemplo de um aditivo para a composição de sulfato de cálcio é um plastificante projetado para alterar a consistência e tempo de endurecimento da composição. Um tal ingrediente plastificante pode retardar o endure- cimento de pastas de hemi-hidrato de sulfato de cálcio, pelo que au- mentando o tempo gasto para a composição endurecer seguindo mis- tura com uma solução aquosa. Plastificantes exemplares incluem gli- cerol e outros polióis, álcool vinílico, ácido esteárico, ácido hialurônico, derivados de celulose e suas misturas. Alquil celuloses são particular- mente preferidas comoo ingrediente plastificante. Alquil celuloses exemplares incluem metil hidróxi propil celulose, metil celulose, etil ce- lulose, hidróxi etil celulose, hidróxi propil celulose, hidróxi propil metil celulose, carbóxi metil celulose, acetato butirato de celulose, e suas misturas ou sais.

[00110] Aditivos exemplares também incluem agentes biologica- mente ativos. Como aqui usado, o termo "agente biologicamente ativo" é direcionado a qualquer agente, droga, composto, composição de matéria ou mistura que provê algum efeito farmacológico que pode ser demonstrado in vivo ou in vitro. Exemplos de agentes biologicamente ativos incluem, mas não são limitados a, peptídeos, proteínas, enzi- mas, drogas de molécula pequena, corantes, lipídeos, nucleosídeos, oligonucleotídeos, polinucleotídeos, ácidos nucléicos, células, vírus, lipossomas, micropartículas, e micelas. Isto inclui agentes que produ- zem um efeito localizado ou sistêmico em um paciente.

[00111] Classes particularmente preferidas de agentes biologica- mente ativos incluem materiais osteoindutivos ou osteocondutivos, an- tibióticos, agentes quimioterapêuticos, pesticidas (por exemplo, agen- tes antifungos, e agentes antiparasitas), antivirais, agentes antiinflama- tórios, e analgésicos. Antibióticos exemplares incluem ciprofloxacina, tetrciclina, oxitetraciclina, cloro tetraciclina, cefalosporinas, aminoglico- cidas (por exemplo, tobramicina, canamicina, neomicina, eritromicina, vancomicina, gentamicina, e streptomicina), bacitracina, rifampicina, N- dimetil rifampicina, cloro micetina, e seus derivados. Agentes quimiote- rapêuticos exemplares incluem cis-platina, 5-flúor uracila (5-FU), taxol e/ou taxotere, ifosfamida, metotrexato, e cloridrato de doxorubicina. Analgésicos exemplares incluem cloridrato de lidocaína, bipivacaína e drogas anti-inflamatórias não estetroidais como ketorolac trometamina. Antivirais exemplares incluem gangciclovir, zidovudina, amantidina, vidarabina, ribaravina, trifluridina, aciclovir, didesóxi uridina, anticorpos para componentes virais ou produtos genes, citocinas, e interleucinas. Um agente antiparasítico exemplar é pentamidina. Agentes antiinfla- matórios exemplares incluem alfa-1-antitripsina e alfa-1-antiquimo- tripsina.

[00112] Agentes antifungos úteis incluem diflucam, cetaconizol, nis- tatina, griseofulvina, micostatina, miconazol e seus derivados como descrito na patente U.S. No. 3 717 655, os inteiros ensinamentos da qual são aqui incorporados por referência; bisdiguanidas como clorexi- dina; e mais particularmente compostos de amônio quaternários como brometo de domifeno, cloreto de domifeno, fluoreto de domifeno, clore- to de benzalcônio, cloreto de cetil piridínio, cloreto de dequalínio, o isômero cis de cloreto de 1-(3-cloralil)-3,5,7-triaza-1-azônio adamanta- no (comercialmente disponível de Dow Chemical Company sob a mar- ca registrada Dowicil 200) e seus análogos como descrito na patente U.S. No. 3 228 828, os inteiros ensinamentos da qual são aqui incorpo- rados por referência, brometo de cetil trimetil amônio assim como clo- reto de benzetõnio e cloreto de metil benzetônio como descrito nas patentes U.S. Nos. 2 170, 111; 2 115 250; e 2 229 024, os inteiros ensi- namentos das quais são aqui incorporados por referência; as carbani- lidas e salicil anilidas como 3,4,4’-ttricloro carbanilida, e 3,4,5-tribromo salicil anilidda; as hidróxi difenilas como diclorofeno, tetraclorofeno, hexaclorofeno, e 2,4,4’-tricloro-2’-hidróxi difenil éter; e antissépticos halogênio e organo metálicos como zinco piritiona, sulfadiazona, prata uracila, iodo, e os iodofors derivados de agentes tensoativos não iôni- cos como descrito nas patentes U.S. Nos. 2 710 277 e 2 977 315, os inteiros ensinamentos das quais são aqui incorporados por referência, e a partir de polivinil pirrolidona como descrito nas patentes U.S. Nos. 2 706 701, 2 826 532 e 2 900 305, os inteiros ensinamentos das quais são aqui incorporados por referência.

[00113] Como aqui usado, o termo "fatores de crescimento" abran- gem qualquer produto celular que modula o crescimento ou diferencia- ção de outras células,particularmente células progenitoras de tecido conjuntivo. Os fatores de crescimento que podem ser usados de acor- do com a presente invenção incluem , mas não são limitados a, fatores de crescimento de fibroblasto (por exemplo, FGF-1, FGF-2, FGF-4); fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF) incluindo PDGF- AB, PDGF-BB e PDGF-AA; proteínas morfogênicas de osso (BMPs) tais como qualquer uma de BMP-1 a BMP-18; proteínas osteogênicas (por exemplo, OP-1, OP-2, ou OP-3); fator alfa de crescimento trans- formante, fator beta de crescimento transformante (por exemplo, β1, β2, ou β3); proteínas de mineralização LIM (LMPs); fator de indução osteoide (OIF); angiogenina(s); endotelinas; fatores de diferenciação de crescimento (GDF’s); ADMP-1; endotelinas, fator de crescimento de hepatócito e fator de crescimento de ceratinócito; osteogenina (proteí- na-3 morgogenética de osso); fatores de crescimentode ligação de he- parina (HBGFs) como HBGF-1 e HBGF-2; a família hedgehog de pro- teínas incluindo hedgehog indiana, sônica e de deserto; interleucinas (IL) incluindo IL-1 até -6; fatores de estimulação de colônia (CSF) in- cluindo CSF-1, G-CSF, e GM-CSF; fatores de crescimento epitelial (EGFs); e fatores de crescimento semelhantes a insulina (por exemplo, IGF-1 e -II); matriz de osso desmineralizada (DBM); citocinas; osteo- pontina; e osteonectina, incluindo quaisquer isoformas das proteínas acima. DBM em partículas é um aditivo osteoindutivo preferido.

[00114] O agente biologicamente ativo também pode ser um anti- corpo. Apropriados anticorpos, incluem, por exemplo, STRO-1, SH-2, SH-3, SH-4, SB-10, SB-20, e anticorpos para fosfatase alcalina. Tais anticorpos são descritos em Haynesworth et al., Bone (1992), 13:69- 80; Bruder, S. et al., Trans Ortho Res Soc (1996), 21:574; Haynesworth, S. E., et al., Bone (1992), 13:69-80; Stewart, K., et al., J Bone Miner Res (1996), 11 (Suppl.); S142; Flemming J.E., et al. em "Embryonic Human Skin, Developmental Dynamics", 212:119-132 (1998); e Bruder S. P. et al., Bone (1997), 21 (3):225-235, os inteiros ensinamentos dos quais são aqui incorporados por referência.

[00115] Outros exemplos de agentes biologicamente ativos incluem aspirado de medula óssea, concentrado de plaquetas, sangue, osso de aloenxerto, aparas de osso de estrutura esponjosa, aparas deriva- das sinteticamente ou deriv adas naturalmente de minerais tais como fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio, células troncos mesenqui- mais, e pedaços, cacos, e/ou péletes de sulfato de cálcio.

[00116] Um cimento substituto de enxerto de osso de acordo com a invenção pode ser formado através de mistura de composição em par- tículas com a solução aquosa usando técnicas e aparelhagens de mis- tura manual ou mecânica conhecidas. É preferido misturar os compo- nentes do cimento em pressão atmosférica ou abaixo (por exemplo, sob vácuo) e em uma temperatura que não resultará em congelamento do componente aquoso da mistura ou significante evaporação. Se- guindo mistura, a composição homogênea tipicamente tem uma con- sistência semelhante a pasta, embora a viscosidade e escoabilidade da mistura possam variar dependendo dos aditivos presentes. O mate- rial de cimento substituto de enxerto de osso pode ser transferido para um dispositivo de liberação, tal como uma seringa, e injetado em um sítio alvo, por exemplo, para encher em rachaduras ou vazios de um defeito de osso. Em algumas modalidades, o material pode ser injeta- do através de uma agulha de medida 8 ou 16 até, por exemplo, 10 cm de comprimento.

[00117] Os cimentos substitutos de enxerto de osso da invenção genericamente endurecerão, como definido pelo teste de queda de agulha Vicat mostrado abaixo, em cerca de 3 a cerca de 25 minutos, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 15 minutos (por exemplo, entre cerca de 5 e cerca de 12 minutos). O material de cimento substi- tuto de enxerto de osso da invenção tipicamente atingirá uma dureza comparável a, ou maior que osso dentro de cerca de 8 a cerca de 60 minutos, ou cerca de 10 a cerca de 60 minutos (por exemplo, tendo um tempo de endurecimento Gillmore de entre cerca de 8 e cerca de 30 minutos ou cerca de 12 a cerca de 30 minutos, mais preferivelmen- te entre cerca de 12 e cerca de 20 minutos, por exemplo, entre cerca de 14 e cerca de 17 minutos). Endurecimento do material pode ocorrer em uma variedade de ambientes, incluindo ar, água, in vivo, e sob qualquer número de condições in vitro. É notado que a presença de certos agentes biologicamente ativos no material pode retardar o tem- po de endurecimento do material em alguma extensão, como descrito em maiores detalhes abaixo.

[00118] Embora não sendo pretendido ser limitado por teoria, é acreditado que, em certas modalidades, uma ou mais das específicas razões de componente pulverizado, o uso de β-TCP poroso, e/ou o uso de uma solução de mistura compreendendo cloreto de sódio na solução de ácido glicólico contribuem, pelo menos em parte, para as aperfeiçoadas propriedades de endurecimento do presente substituto de enxerto de osso. Por "aperfeiçoadas propriedades de endurecimen- to" é pretendido que tais composições endurecem na presença de agentes biologicamente ativos e endurecem mais rapidamente (com menores tempos de endurecimento Vicat e Gillmore) do que composi- ções comercialmente disponíveis, similares (por exemplo, Pro-Dense, Wright Medical Technology, Inc., Tennessee, USA).

[00119] Em certas modalidades, as composições aqui descritas são capazes de modo único de obter um tempo de endurecimento relati- vamente rápido mesmo na presença de vários agentes biologicamente ativos (por exemplo, incluindo mas não limitado a, presença de aspira- do de medula óssea ou na presença de fatores de crescimento deri- vados de plaquetas). Interessantemente, composições descritas na presente exposição podem exibir propriedades aperfeiçoadas compa- radas com uma composição comercialmente disponível (Pro-Dense, Wright Medical Technology, Inc.) preparada como descrito no pedido de patente U.S. No. 7 754 246 para Moseley et al., que é aqui incorpo- rada por referência em sua totalidade. Quando agentes biologicamente ativos são incorporados nos cimentos substitutos de enxerto de osso aqui descritos, os cimentos podem exibir um leve retardo em endure- cimento como comparado com idênticos cimentos substitutos de en- xerto de osso que são livres de agentes biologicamente ativos. Entre- tanto, as composições aqui descritas são capazes de maneira única, de endurecer mesmo na presença de vários tais agentes biologica- mente ativos. Por exemplo, em certas modalidades, composições co- mo aqui descritas, ainda compreendendo um ou mais agentes biologi- camente ativos podem exibir tempo de endurecimentoVicat de cerca de 25 minutos ou menos, cerca de 20 minutos ou menos, cerca de 15 minutos ou menos, ou cerca de 10 minutos ou menos (por exemplo, entre cerca de 7 e cerca de 15 minutos ou entre cerca de 10 e cerca de 15 minutos). Em certas modalidades, composições como aqui des- critas, ainda compreendendo um ou mais agentes biologicamente ati- vos podem exibir um tempo de endurecimento Gillmore de cerca de 35 minutos ou menos, cerca de 30 minutos ou menos, cerca de 25 mi- nutos ou menos ou cerca de 20 minutos ou menos (por exemplo, entre cerca de 10 e cerca de 20 minutos ou entre cerca de 15 e cerca de 20 minutos).

[00120] O cimento substituto de enxerto de osso endurecido prefe- rivelmente exibe certas propriedades de resistência mecânica, particu- larmente como caracterizada por resistência de tração diametral e re- sistência compressiva. Modalidades preferidas do cimento exibem uma resistência a tração diametral de pelo menos cerca de 4 MPa após cura por uma hora em ar ambiente seguindo mistura da compo- sição em partículas com uma solução aquosa, mais preferivelmente uma resistência a tração diametral de pelo menos cerca de 5 MPa, mais preferivelmente pelo menos cerca de 6 MPa. Ainda, modalidades preferidas do cimento substituto de enxerto de osso exibem uma resis- tência a tração diametral de pelo menos cerca de 8 MPa após cura por 24 horas em ar ambiente seguindo mistura da composição em partícu- las com uma solução aquosa, mais preferivelmente uma resistência de tração diametral de pelo menos cerca de 9 MPa após cura por 24 ho- ras, e mais preferivelmente pelo menos cerca de 10 MPa.

[00121] O cimento substituto de enxerto de osso da invenção tipi- camente exibe uma taxa de dissociação que é significantemente mais lenta que um cimento substituto de enxerto de osso comparável fabri- cado substancialmente inteiramente de sulfato de cálcio. Em certas modalidades preferidas, o cimento da invenção exibe uma taxa de dis- solução média, expressa como uma porcentagem média de perda de peso por dia, que é pelo menos cerca de 25% menor que a taxa de dissolução média de um cimento formado usando uma composição de partículas consistindo em sulfato de cálcio, a taxa de dissolução média medida por imersão de uma pelota de 4,8 mm de OD tendo um com- primento de 3,3 mm em água destilada a 37oC como descrito em maio- res detalhes abaixo. Mais preferivelmente, o cimento substituto de en- xerto de osso da invenção tem uma taxa de dissolução média que é pelo menos 30% menor que um cimento de sulfato de cálcio, mais pre- ferivelmente pelo menos cerca de 35% menor, e em algumas modali- dades, tanto quanto 40% menor ou mais. Uma faixa preferida de dis- solução, expressa como uma porcentagem média de perda de peso por dia medida usando o procedimento de teste mostrado abaixo, é cerca de 5% a cerca de 15%, mais preferivelmente cerca de 7% a cer- ca de 13%. Taxas de dissolução médias estabelecidas são determina- das por regressão linear de % de perda de peso por dia usando dados de dias 0, 1, 2, 3, e 4 determinados usando o procedimento mostrado abaixo.

[00122] A presente invenção também provê um kit substituto de en- xerto de osso compreendendo a composição em partículas da inven- ção. Tipicamente, o kit compreende um ou mais recipientes encerran- do a composição em partículas como descrita acima e um recipiente separado encerrando uma solução aquosa estéril. O kit tipicamente conterá um conjunto de instruções escritas descrevendo um processo de uso do kit. Em adição, o kit substituto de enxerto de osso da inven- ção preferivelmente compreenderá uma aparelhagem para mistura de composição em partículas com a solução aquosa de modo a formar o cimento de enxerto de osso, tal como uma aparelhagem de mistura à vácuo. Adicionalmente, o kit tipicamente incluirá um dispositivo um dispositivo para liberação de cimento de enxerto de osso para o sítio do defeito de osso, tal como um dispositivo de injeção (por exemplo, uma agulha e seringa).

[00123] Como notado previamente, em certas modalidades, o kit da invenção separará os dois componentes pulverizados de fosfato de cálcio em diferentes recipientes para evitar reação durante estocagem. Existe um número de configurações de embalagens que podem reali- zar esta meta. Por exemplo, em uma modalidade, o kit inclui um reci- piente para pó CSH, um recipiente para pó β-TCP, e um recipiente pa- ra pó MCPM. Em uma outra modalidade, o kit inclui dois recipientes para a composição em partículas, um incluindo pó de β-TCP e uma porção do componente CSH e um segundo contendo pó de MCPM e uma porção do componente CSH. Ainda em uma outra modalidade, o pó de MCPM é embalado em um recipiente por si próprio separado, e o pó de β-TCP e o pó de CSH são embalados juntos. Ainda em uma outra modalidade, o pó de β-TCP é embalado em um recipiente sepa- rado por si próprio, e o pó de MCPM e o pó de CSH são embalados juntos. Em qualquer uma das modalidades acima, qualquer dos recipi- entes de pó ainda pode incluir o pó cristalino do componente sal de ácido carboxílico e/ou os grânulos de β-TCP, ou aqueles componentes podem ser embalados separadamente em seus próprios recipientes. Quando presente, o acelerador adaptado para acelerar a conversão de CSH a CSD está tipicamente em mistura com o pó de CSH. Em uma modalidade preferida, o kit compreende um recipiente encerrando o pó de MCPM, e um segundo recipiente encerrando os ingredientes em partículas restantes em mistura, tal como um ou mais do pó de CSH, o acelerador de CSH, o pó de β-TCP, os grânulos de β-TCP, e o pó cris- talino de ácido carboxílico.

[00124] Em certas modalidades, um sistema de mistura de seringa dual pode ser incorporado no kit. O sistema de seringa dual pode pro- porcionar um meio alternativo para separação de componentes do kit como notado acima. Por exemplo, em uma modalidade, uma seringa pode conter o componente MCPM e uma segunda seringa pode conter os componentes pulverizados restantes da composição substituta de enxerto de osso. O componente líquido pode ser provido, por exemplo, em um frasco, tal como um frasco frisado na parte superior, que pode ser ligado à extremidade de uma seringa para retirar o líquido tanto no componente MCPM como nos componentes pulverizados restantes da composição. As duas seringas então podem ser conectadas (por exemplo, com um conector de seringa), e o material líquido pode ser passado de um lado para o outro entre as duas seringas para propor- cionar uma completa mistura dos componentes. Para injeção, a mistu- ra pode ser retirada em uma das seringas, o conector de seringas e outra seringa podem ser removidos, e uma agulha pode ser aplicada à extremidade da seringa contendo mistura.

[00125] A Fig. 4 ilustra uma modalidade de um kit substituto de en- xerto de osso 100 apropriado para uso na presente invenção, e Fig. 5 ilustra um processo de preparação de uma composição substituta de enxerto de osso usando o kit de Fig. 4. Como mostrado na Fig. 4, o kit 100 inclui duas seringas contendo material em partículas, uma primei- ra seringa 110 rotulada "Parte A" contendo uma maior parte dos com- ponentes pulverizados do kit e uma segunda seringa rotulada "Parte B" contendo uma menor porção dos componentes pulverizados do kit. Embora os conteúdos de cada seringa possam variar, em uma moda- lidade, a seringa de Parte A inclui todos os componentes pulverizados/ granulares exceto o componente MCPM e a seringa de Parte B con- tém o componente MCPM. O kit 100 também contém um frasco con- tendo líquido 130 contendo a solução diluente de mistura, que pode ser, por exemplo, uma solução salina contendo ácido glicólico. O fras- co 130 tipicamente incluirá uma tampa compreendendo um septo per- furável. Os tamanhos das seringas, 110 e 120, assim como o frasco 130 dependerão da desejada quantidade de material substituto de en- xerto de osso a ser fabricada, e tipicamente variará em tamanho como necessário para produção de composições substitutas de enxerto de osso em quantidades variando de cerca de 1 cm3 a 10 cm3 (por exem- plo, cerca de 2 cm3 a cerca de 4 cm3).

[00126] O kit 100 ilustrado também contém um conector de seringa 140 e um adaptador de frasco 150. O conector de seringa 140 tipica- mente inclui um conector em cada extremidade para facilitação de co- nexão, tal como conexão de rosca, do conector a uma seringa e uma passagem adaptada para permitir passagem de fluido de uma seringa conectada para outra. O adaptador de frasco 150 inclui tipicamente um conector para conexão a uma seringa, tal como através de um enga- jamento de rosca, uma passagem adaptada para permitir passagem de fluido a partir de um frasco na seringa, e uma ponta adaptada para perfurar um septo de um frasco. Finalmente, o kit 100 pode conter uma ou mais, e preferivelmente múltiplas, agulhas para liberação da com- posição substituta de enxerto de osso para o sítio de osso em neces- sidade da mesma. O kit 100 ilustrado contém duas agulhas, 160 e 170, que são mostradas como sendo vantajosamente do tipo Jamshidi, as duas agulhas diferindo em tamanho (por exemplo, diferindo em com- primento e/ou diâmetro). Como mostrado, um kit 100 exemplar contém uma agulha Jamshidi de medida 11 160 de um primeiro comprimento e uma agulha Jamshidi de media 16 170 de um segundo comprimento menor. Outros tamanhos ou tipos de agulhas podem ser usados sem fugir da invenção. O kit tipicamente também conterá um conjunto de instruções escritas, tal como um conjunto de instruções destacando o processo básico mostrado na Fig. 5 e aqui explicado.

[00127] Como mostrado na Fig. 5, um processo de uso de kit 100 de Fig. 4 envolve a etapa 200 de ligação de adaptador de frasco 150 à seringa 110 de Parte A (após remoção de qualquer tampa presente sobre a seringa). O adaptador de frasco 150 pode ligar a seringa 110 em qualquer maneira, tal como através de engajamento de rosca. A seguir, o processo pode incluir a etapa 210 de ligação de frasco de diluente de mistura 130 ao adaptador de frasco 150, o que resultará na ponta (não mostrada) do adaptador de frasco perfurando o septo do frasco. Vantajosamente, alguém pode puxar para trás a seringa 110 Parte A para puxar ar na seringa antes de ligação ao frasco 130. O conteúdo do frasco 130 então pode ser retirado na seringa 110 Parte A na etapa 220, o que pode ser precedido por injeção do ar opcional- mente retirado na seringa no frasco. Múltiplas etapas de injeção/reti- rada podem ser requeridas para retirada de todo o líquido do frasco 130. A seguir, o frasco 130 e adaptador de frasco 150 podem ser re- movidos da seringa 110 e o conector de seringa 140 pode ser ligado à seringa 120 Parte B em etapa 230. A seguir, as duas seringas, 110 e 120, podem ser ligadas via o conector de seringa 140 em etapa 240. Aplicação de uma ação de êmbolo alternante das duas seringas na etapa 250 permitirá que os materiais nas duas seringas sejam bem misturados. Em certas modalidades, a ação de êmbolo alternante das seringas pode ocorrer pelo menos cerca de 20 vezes, tal como pelo menos cerca de 30 ou pelo menos cerca de 40 vezes. Para evitar per- da de capacidade de injeção do material, é vantajoso injetar o material substituto de enxerto de osso dentro de cerca de 6 minutos (tal como dentro de cerca de 5 minutos ou dentro de cerca de 3 minutos) do tempo em que o líquido é primeiro adicionado ao material pulverizado.

[00128] Uma vez os materiais sejam inteiramente misturados, as duas seringas podem ser desacopladas na etapa 260 (com todo mate- rial substituto de enxerto de osso em uma seringa) e uma agulha de liberação (por exemplo agulha 160 ou 170) pode ser ligada à seringa contendo o material de enxerto de osso. Finalmente, na etapa 270, o material substituto de enxerto de osso é liberado para o desejado sítio de osso usando o dispositivo de seringa/agulha.

[00129] A particular composição e a solução aquosa estéril serão tipicamente esterilizadas através de irradiação antes de embalagem no kit. Em uma modalidade preferida, a forma pulverizada do ácido car- boxílico é embalada separadamente de modo que ela pode ser re- constituída na solução aquosa, se desejado, antes de mistura de solu- ção com os componentes em partículas restantes. Entretanto, como previamente notado, a solução aquosa do kit também pode conter o componente ácido carboxílico em forma de solução se o ácido carboxí- lico é adicionado após esterilização com radiação do componente aquoso do kit.

[00130] Pode ser importante utilizar toda solução aquosa embalada no kit de modo a assegurar que consistentes tempos de endurecimen- to sejam obtidos. Em uma modalidade, a solução aquosa é embalada em um recipiente altamente hidrofóbico, tal como uma seringa de vidro ou outro recipiente de vidro, que é menos propenso a retenção de so- lução residual em quantidades que causarão mudanças nas caracte- rísticas de performance do cimento substituto de enxerto de osso. Quando misturando com um agente biologicamente ativo, em algumas modalidades pode ser benéfico usar uma razão especificada de solu- ção aquosa para agente biologicamente ativo. Por exemplo, em uma modalidade específica, desejáveis resultados são obtidos usando aspi- rado de medula óssea em uma razão de 60:40 solução para aspirado de medula óssea para obtenção de um material de rápido endureci- mento, injetável.

[00131] A presente invenção também provê um processo para tra- tamento de um defeito de osso. O processo da invenção envolve apli- cação de um cimento substituto de enxerto de osso como descrito acima para o sítio do defeito de osso. O cimento substituto de enxerto de osso pode ser aplicado em forma escoável seguindo mistura da composição de partículas coma solução aquosa. Por exemplo, proces- sos de aplicação incluem, mas não são limitados a, aplicação de ci- mento através de um dispositivo de injeção ou embalagem digital de cimento, antes de endurecimento da composição. Alternativamente, o cimento substituto de enxerto de osso pode ser usado em uma forma endurecida pré-moldada, onde o cimento é provido em formas prede- terminadas tais como péletes, grânulos, cunhas, blocos, ou discos, ou usado na forma de pedaços de forma randômica criados através de ruptura mecânica de uma massa de cimento em peças menores. Ain- da em uma modalidade, o médico pode formar a mistura de cimento de enxerto de osso e moldar manualmente a mistura em uma forma desejada, tal como a forma necessária para encher um particular de- feito de osso, antes de aplicação.

[00132] Em uma outra modalidade, o cimento substituto de enxerto de osso da invenção pode ser incorporado em um implante ortopédico, tal como qualquer um dos vários dispositivos adaptados para substitui- ção de junta. O cimento substituto de enxerto de osso é tipicamente incorporado em tais dispositivos como um revestimento externo ou como um material de enchimento dentro dos poros de um componente externo poroso do dispositivo. Nesta modalidade, o cimento substituto de enxerto de osso facilita crescimento para dentro de osso na área circundando o dispositivo implantado. Implantes ortopédicos exempla- res incluem dispositivos de substituição de joelho (por exemplo, dispo- sitivos de implante de joelho restritos ou não restritos, dispositivos de jeolho articulados, dispositivos de joelho de plateau metálico, e dispo- sitivos patelares), dispositivos de substituição de quadril (por exemplo, componentes acetabulares e componentes femurais), dispositivos de substituição de cotovelo (por exemplo, dispositivos restritos, semi- restritos e não restritos), dispositivos femurais superiores, dispositivos humerais superiores, dispositivos de substituição de pulso (por exem- plo, dispositivos de articulação de 2- e 3-partes semi-restritos), disposi- tivos de ombros, dispositivos de tendões passivos, dispositivos de es- pinha (por exemplo, dispositivos de fixação espinhal toracolumbar, dispositivos de fixação espinhal cervical, e gaiolas de fusão espinhal), dispositivos de dedo/língua, e dispositivos de diáfise.

[00133] A presente invenção será ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

Experimental Exemplo 1

[00134] Uma modalidade exemplar da composição presentemente mostrada é provida abaixo na Tabela 1. Tabela 1.Composição Inventiva A

* razão em massa de líquido para pó

[00135] Componentes pulverizados de Composição Inventiva A, excluindo MCPM, são pesados na quantidade apropriada e misturados em um combinador com forma de V por um mínimo de dez minutos. Os componentes MCPM e ácido glicólico são pesados e separados. Após mistura, os componentes pulverizados são adicionados a um misturador. O MCPM é então adicionado, e o pó e MCPM são agitados para combinar. A solução salina/ácido glicólico é adicionada, e um cronômetro é ligado. A mistura é misturada em uma taxa de 50 rota- ções por 30 segundos. A pasta resultante é então tipicamente transfe- rida para uma seringa para uso imediato.

[00136] Para uso dentro de um sistema de seringa dual como aqui descrito, os componentes pulverizados combinados são localizados em uma seringa e o MCPM é localizado na segunda seringa. A solu- ção salina/ácido glicólico (presente, por exemplo, em um frasco tendo um septo perfurável) é puxada na seringa contendo pó rotulado via sucção. Esta seringa é então conectada à seringa de MCPM via um conector, e a mistura é mistura 30 vezes entre as seringas.

[00137] Uma composição comparativa (comercialmente disponível material Pro-Dense, Wright Medical Technology, Inc., Tennessee, USA) é preparada como descrito na patente U.S. No. 7 754 246 para Moseley et al., que é aqui incorporada por referência, com componen- tes e quantidades específicos como notado abaixo na Tabela 2.Tabela 2. Composição Comparativa

Tempos de trabalho / tempos de endurecimento:

[00138] Composição Inventiva A (Tabela 1) é comparada contra a Composição Comparativa (Tabela 2, que é uma composição Pro- Dense comercialmente disponível, padrão). Composição Inventiva A exibe um tempo de trabalho (tempo de injeção / liberação) de 3-5 mi- nutos, um tempo de endurecimento Vicat (ponto no qual a composição não é mais deformável sem fratura) de 8-12 minutos, e tempo de en- durecimento Gillmore (ponto no qual um endurecimento duro como rocha é obtido) de 14-17 minutos. A composição Comparativa exibe um tempo de trabalho de 3-5 minutos, um tempo de endurecimento Vicat de 14-19 minutos, e um tempo de endurecimento Gillmore de 30+ minutos.

[00139] Dados para tempos de endurecimento de ambas, Composi- ção Inventiva A e a Composição Comparativa na presença de vários agentes biologicamente ativos também são providos. A Tabela 3 ilus- tra tempos de endurecimento para experimentos com ambas composi- ções, incorporando um tampão acetato de sódio e/ou fator de cresci- mento derivado de plaqueta humano recombinante (rhPDGF-BB) no tampão. Como notado na tabela, a Composição Inventiva exibiu meno- res tempos de endurecimento comparada à Composição Comparativa na presença de certos agentes biologicamente ativos. Tabela 3. Dados de tempos de endurecimento para Composição Inventiva A e Composição Comparativa napresença de agentes biologicamente ativos

[00140] As Tabelas 4 e 5 ilustram tempos de endurecimento para experimentos com a Composição Comparativa e várias composições inventivas e outras composições comparativas incorporando antibióticos Tobramicina (Tabela 4) ou Vancomicina (Tabela 5). Tempos de endurecimento de pérola, como mostrados em Tabelas 4 e 5, são determina- dos através de preparação de pastas de enxerto de osso (com ou sem antibióticos); e prensagem de pastas em mol- des de pérolas para formação de pérolas de tamanho uniforme. "Tempo de endurecimento de pérola" refere-se à quantidade de tempo requerida para as pérolas permanecerem no molde de modo que elas não deformarão uma vez o molde de pérola seja removido.Tabela 4.Dados de tempos de endurecimento para várias composições na presença e ausência de Tobramici-na

Tabela 5.Dados de tempo de endurecimento para várias composições na presença e ausência deVancomicina

[00141] Como notado em Tabelas 4 e 5, todas as composições tes- tadas exibiram um aperfeiçoamento em tempo de endurecimento na presença de antibióticos como comparadas à Composição Comparati- va (isto é, composição PRO-DENSE). Entretanto, algumas das com- posições testadas, como Composição A1, Composição A2, e Compo- sição A2 Deriv., não comparam tão favoravelmente com composição PRO-DENSE em outras propriedades, como resistência, força de eje- ção, ou taxa de dissolução.

[00142] As composições inventivas compreendendo o componente grânulo poroso foram particularmente composições vantajosas com relação a um número de propriedades físicas, com Composições In- ventivas A, A5, e A6 proporcionando o melhor perfil total de proprieda- des tais como tempo de endurecimento e resistência de tração diame- tral (DTS).

Tempos de Endurecimento:

[00143] Tempos de endurecimento Vicat aqui descritos são medi- dos usando uma agulha Vicat que é de 1 mm de diâmetro, 5 cm de comprimento, e que possui um peso total de 300 g, todos por ASTM C- 472, que é aqui incorporada por referência em sua totalidade. A amos- tra sendo testada deve ser misturada em uma maneira em que uma pasta escoável, homogênea, seja criada. O tamanho de amostra para o teste de queda de agulha Vicat é cerca de 3 cm3 a cerca de 5 cm3 de material feito torta em uma taça de polietileno de aproximadamente 20 mL; a amostra é manuseada de modo que nenhuma agitação é infligi- da sobre o material 1 minuto após a solução aquosa contatar a com- posição em partículas que não o gotejamento e remoção da agulha Vicat. A taça é de dimensões tais que a torta é um cilindro plano, pe- queno, medindo cerca de %" a cerca de 3/8" em altura.

[00144] Tempo de endurecimento para o teste de queda de agulha Vicat é definido como a quantidade de tempo decorrido entre o mo- mento em que a solução aquosa contata a composição em partículas e o tempo em que a agulha Vicat não passará através de 50% da altu- ra de uma amostra de cimento sendo caída a partir da superfície supe- rior da amostra. A agulha é deixada cair sob seu próprio peso, sob gravidade sozinha, através de uma linha perpendicular para as faces planas, superior e inferior, da torta de amostra em forma de cilindro. A agulha feita cair cada 30 segundos após a primeira queda. A agulha não deve ser feita cair mais que 6 vezes durante a duração do teste. Se após a 6a queda a agulha continua a passar através de mais que 50% da altura da amostra, o teste tem de ser repetido com material fresco; uma taça limpa, nova; e uma agulha Vicat limpa livre de debris, especialmente aqueles que são deixados para trás a partir de testes anteriores. Taças, equipamento de mistura, e equipamento de transfe- rência de material não devem ser reutilizados. Todos os materiais e equipamentos usados durante testes devem estar entre 21-27oC e ex- postos a um ambiente com uma umidade relativa entre 20-50%.

[00145] Tempos de endurecimento Gillmore como aqui descritos são testados baseados em ASTM standard C266-08: Processo Teste Padrão para tempo de endurecimento de pasta de cimento hidráulico por agulhas Gillmore. Similarmente a determinação de tempo de endu- recimento Vicat, uma amostra do material é preparada e colocada em uma taça pequena. Após determinação de tempo de endurecimento Vicat da amostra, um peso de 453,6 gramas com uma agulha de 1,06 mm de diâmetro é levemente colocado sobre a superfície da amostra. O teste é continuado em intervalos de 1 minuto até não existir apreciá- vel endentação deixada pela agulha sobre a superfície da amostra.

[00146] Tempo de trabalho como aqui descrito é uma descrição da quantidade de tempo a partir de imediatamente o componente fluido ser adicionado ao componente pulverizado até o material não poder mais ser razoavelmente ejetado a partir de uma seringa / agulha. Da mesma maneira, "tempo de trabalho" como aqui usado inclui o tempo de mistura, o tempo para transferir o material para uma seringa e o tempo levado para completa ejeção de material para sua colocação final.

Força de ejeção:

[00147] A força de ejeção (medida 3 minutos após mistura de solu- ção e componentes pulverizados das composições) para ambas, a Composição Inventiva A (indicada como "Endurecimento Rápido") e a Composição Comparativa (indicada como "PRO-DENSE") é provida na Fig. 1. A barra mais à esquerda sobre o gráfico representa Composi- ção Inventiva A, injetada através de uma agulha de medida 11, a barra do meio representa Composição Inventiva A, injetada através de uma agulha de medida 8, e a barra mais à direita sobre o gráfico representa a Composição Comparativa, injetada através de uma agulha de medi- da 11. O gráfico indica que Composição Inventiva A tem valores acei- táveis de força de ejeção através de agulhas de medidas 8 e 11.

Resistência de tração diametral:

[00148] A resistência de tração diametral (DTS) da Composição In- ventiva A é testada e comparada contra a DTS da Composição Com- parativa em Fig. 2. Como mostrado em Fig. 2, a DTS, após 24 horas de tempo de cura, é um pouco maior para Composição Inventiva A (indicada como "Endurecimento Rápido") do que para a Composição Comparativa (indicada como "PRO_DENSE"). A diferença em DTS entre a Composição Comparativa e Composição Inventiva A em 24 horas é estatisticamente significante.

[00149] Resistência de tração diametral é determinada através da seguinte metodologia de teste. Um cubo de 1" de espuma de poliure- tano de célula fechada de 10 lb/ft3 (disponível como Last-A-Foam de General Plastics Manufacturing Company, Tacoma, WA) com um vazio cilíndrico de diâmetro externo de aproximadamente 5/8 in (15,8 mm) e dentes para remoção lateral é usado como o molde de espécime. O vazio cilíndrico de diâmetro externo de aproximadamente 5/8 in. É cri- ado por perfuração perpendicularmente através de faces opostas do cubo em uma depressão de uma prensa de perfuração utilizando uma broca de 5/8 in. O vazio corre o inteiro comprimento do cubo e é cen- trado de modo que ambas as faces perfuradas, opostas, compartilham o mesmo centro como os vazios circulares criados nas mesmas a par- tir da perfuração. Dois lados opostos a partir dos quatro lados inteiros restantes são projetados para tornarem-se os lados abertos do espé- cime final; estes lados serão removidos via os dentes. Estes lados são dentados, dois dentes por lado, em uma maneira tal de modo que eles podem ser removidos imediatamente antes de testes e não afetam a integridade de amostra. Os dentes correm o inteiro comprimento do cubo e são separados em uma maneira que com remoção, > 50% da altura do espécime são expostas. Comumente os dentes são criados usando uma serra de banda em pé. Ainda detalhes com relação a moldes de testes de tração exemplares são providos na patente U.S. No. 7 754 246 para Moseley et al. e publicação de pedido de patente U.S. No. 2007/0059281 para Carroll et al., as quais são aqui incorpora- das por referência.

[00150] O material a ser testado é misturado para uma pasta ho- mogênea e carregado em um dispositivo apropriado para injeção da pasta no vazio cilíndrico de 16 mm de diâmetro externo. Comumente, uma seringa de 30 cm3 com uma abertura de 1 cm é usada para isto. O molde é seguro com a mão usando o polegar e o dedo médio posi- cionados sobre os lados dentados, opostos. O dedo indicador da mão usada para segurar o molde é posicionado sobre uma das aberturas circulares. O material é então injetado no vazio a partir do lado oposto do vazio a partir de dedo indicador; a inteira face da seringa exibindo a abertura de 1 cm é levemente empurrada contra a abertura circular do molde. Com injeção do material no molde, pressão será sentida sobre o dedo indicador cobrindo a abertura de trás a partir do material ejeta- do. O dedo indicador é lentamente removido enquanto enchimento continua, permitindo a pasta fluir fora da parte de trás do molde em uma extrusão com o mesmo diâmetro externo de 16mm como o vazio. A seringa é lentamente puxada fora a partir da abertura frontal en- quanto contra enchimento de pasta é realizado através de ainda eje- ção a partir da seringa até o vazio inteiro ser enchido e material em excesso estar localizado fora das dimensões do cubo de espuma ori- ginal. Os lados de frente e traseiro do espécime são limpos uniformes, os lados frontal e traseiro do molde usando uma espátula. Todos os espécimes testados devem ser fabricados dentro de 2 minutos a partir do início de mistura, definido pela entrada em contato de solução aquosa com a composição em partículas.

[00151] Os espécimes são deixados curar horizontalmente no ar no molde com os lados de frente e traseiro do molde expostos ao ar em condições ambientes (21-27oC; 20-50% de umidade relativa) por uma quantidade de tempo predeterminada, normalmente 1 hora ou 24 ho- ras. Este quantidade de tempo predeterminada começa no momento onde a solução aquosa entra em contato com a composição em partí- culas no início do processo de mistura. Teste é realizado sobre uma estrutura de teste mecânico capaz de controle de deslocamento e de monitoramento de deslocamento e força através de aquisição de da- dos correndo em 20 Hz ou mais rápido. Os lados do molde de espéci- me são removidos imediatamente antes de testes; somente as áreas entre os dentes são removidas.

[00152] Remoção dos lados é normalmente realizada com uma lâ- mina. A parte superior e inferior do molde são seguras entre dois de- dos com uma leve pressão para evitar dano interface de superfície es- pécime-para-molde. A lâmina é colocada em um dos dentes e então torcida para quebrar livre a área entre os dentes; isto é repetido para o outro lado da mesma maneira. As partes superiores e inferiores dos moldes são deixadas no lugar para manter o espécime e evitar ten- sões de cisalhamento sobre a superfície. O espécime é colocado entre duas placas paralelas, planas; uma das quais este livre para girar para permitir alinhamento com o trem de carga. A placa giradora assegura uma carga igualmente distribuída através de pontos de contato com espécime. O espécime é carregado transversalmente em uma taxa de 5 mm/minuto até falha. Falha própria resultará em uma fratura vertical completamente através de comprimento do espécime. A força máxima na falha é anotada.

[00153] Uma curva de carga de força versus deslocamento é criada para determinar a força máxima na falha, onde deslocamento e força são valores positivos. A primeira parte da curva de carga mostra a carga da espuma seguida por sua compressão. A compressão da por- ção de espuma será evidente através de continuado deslocamento sem substancial aumento em força; isto também pode ser visto visu- almente durante o teste. Após a espuma ser completamente compri- mida, a força começará a se elevar novamente, criando uma crescente inclinação sobre a curva de carga seguida por uma inclinação constan- te na medida em que a carga é transferida para o espécime. A cres- cente inclinação é comumente conhecida como uma "toe in". Falha é definida como uma queda súbita em carga, uma diminuição na inclina- ção da curva de carga após a inclinação constante a partir de carga de espécime ter sido estabelecida, e/ou a força notada sobre falha visual do espécime enquanto o teste está correndo.

[00154] A resistência de tração diametral em MPa é então calculada como se segue: (2*Pmax)/(π*L*H); onde Pmax é a carga na falha em Newtons, π é aproximadamente igual a 3,14, L é o comprimento do espécime em mm (25,4), e H é a altura do espécime em mm (16). Es- pécimes são desqualificados para resistências de tração diametral se qualquer um ou mais do seguinte ocorrem: fratura não é vertical, fratu- ra não corre completamente o comprimento do espécime, comprimen- to do espécime falha, ou vazios no material são vistos sobre as pare- des fraturadas do espécime.

Taxas de Dissolução:

[00155] Taxas de dissolução para Composição Inventiva A e a Composição Comparativa são determinadas através da seguinte me- todologia. Espécimes são moldados em moldes de silicone para cilin- dros de tamanho de 4,8 mm de diâmetro externo e 3,3 mm de altura. Uma folha de silicone de 3,3 mm de espessura contendo vazios cilín- dricos é usada como um molde. Vazios cilíndricos são de 4,8 mm em diâmetro externo e 3,3 mm de altura, e orientados de modo que as fa- ces circulares do vazio são paralelas no mesmo plano como as super- fícies da folha de silicone.

[00156] Uma folha fina de polietileno é colocada sobre uma mesa. Uma tela de polietileno é colocada sobre a parte superior da folha de polietileno; folha e tela são das mesmas dimensões (excluindo espes- sura) e posicionadas de modo que a tela mascara a folha a partir de cima. A seguir um molde de silicone de menores dimensões é coloca- do sobre a parte de cima da tela (excluindo espessura). Nenhuma par- te do molde fica pendurada da borda da tela ou folha.

[00157] O material a ser testado é então misturado para formar uma pasta homogênea. A pasta é então espalhada através da parte superi- or do molde usando uma espátula em uma maneira tal que os vazios são empacotados com o material. A tela permitirá que ar seja desloca- do fora do vazio quando o molde é enchido. Vários espalhamentos são realizados para assegurar que material penetrou completamente para o fundo do molde e extrudou através da tela e sobre a folha de polieti- leno inferior. Um espalhamento final com a espátula através da parte superior de molde é realizado para remover a maioria de excesso de material e produzir faces superiores uniformes para os espécimes.

[00158] Uma outra folha de polietileno das mesmas dimensões co- mo a primeira é então colocada através de parte de cima do molde, de modo que ela cubra completamente a parte de cima do molde. Esta folha é então suavemente prensada contra o molde usando um dedo em um movimento de esfregação suave. Um contato íntimo entre a folha de polietileno superior e o espécime é criado.

[00159] O inteiro sistema, folha, tela, molde, e folha, é então toma- do como um todo e dado uma volta em uma maneira tal que a parte de cima original está agora embaixo. O sistema é retido pela mão e batido repetidamente sobre a mesa em uma maneira tal que qualquer ar ar- rastado nos moldes será deslocado pelo material; batidas do sistema não devem ser excessivas em força ou repetições. Com remoção da maioria do ar o sistema é retornado para mesa em uma orientação de cabeça para baixo, lado de folha e tela para cima. A folha de polietile- no superior, originalmente o fundo, e tela são removidas e a espátula é novamente usada para espalhar material nos vazios nas partes supe- riores (previamente partes inferiores) dos espécimes criados a partir de remoção de ar. Uma limpeza final coma espátula através de parte superior do molde é realizada para remover a maioria de material em excesso. A folha (nenhuma tela) é retornada para a parte de cima do molde. A folha é então prensada conta o molde usando um dedo em um movimento de esfregação suave. Um contato íntimo entre a folha de polietileno superior e inferior e os espécimes foi agora criado.

[00160] Os espécimes são deixados no molde para curar por um mínimo de 8 horas após a segunda folha de polietileno ter sido coloca- da em contato direto com os espécimes e o molde (nenhuma tela). Após pelo menos 8 horas tendo passado, os espécimes são desmol- dados manualmente. Qualquer flash permanecendo ligado às faces de pelota são removidos rolando os espécimes entre dedos. Todos os espécimes defeituosos são desqualificados do teste e descartados. Um espécime defeituoso é definido como um espécime não exibindo uma forma cilíndrica, o que pode ser causado por ar arrastado, defei- tos criados com desmoldagem, e/ou dano físico para o próprio espé- cime.

[00161] Todos os espécimes que não são defeituosos são espalha- dos através de uma caçarola de aço inoxidável em uma monocamada. A caçarola e espécimes são então secados em um forno a 40oC por um mínimo de 4 horas, e então removidos do forno e deixados resfriar por 30 minutos em condições ambientes (21-27oC; 20-50% de umida- de relativa).

[00162] A partir dos espécimes criados, cinco (5) espécimes são arbitrariamente escolhidos para serem usados para testes de dissolu- ção. Cada espécime escolhido é feito par com um dedal de extração de vidro sinterizado cilíndrico limpo das seguintes dimensões: 90,25 mm de altura total, 4 mm de base de vidro sinterizado (poros de 40-60 micra) localizada 80 mm a partir da parte de cima de dedal, 25 mm de diâmetro externo, e 22 mm de diâmetro interno. A massa de cada de- dal de extração é medida (0,01 mg) e anotada. A massa de cada es- pécime é medida (0,01 mg) e anotada. Uma garrafa de polietileno (300 mL) é designada para cada par (espécime e dedal). A garrafa tem di- mensões que permitem que dedal e espécime sejam facilmente colo- cados dentro e removidos da garrafa e com enchimento com 275 mL de água criará uma coluna de água que é mais alta que o dedal. A gar- rafa é enchida com 275 mL de água destilada em temperatura ambien- te (21-27oC). O espécime é colocado em seu correspondente dedal e o dedal é abaixado na garrafa; é tomado cuidado para evitar que qual- quer parte do material escape do dedal. A garrafa é tampada e colo- cada em um banho de água a 37oC sem agitação e o tempo é anota- do. Em 24 horas após o espécime ter estado na água, o dedal conten- do o espécime é recuperado. A água é deixada drenar do dedal atra- vés de base de vidro sinterizado. O dedal contendo o espécime é en- tão secado por 4 horas em um forno a 40oC ou até completamente se- cado (determinado gravimetricamente). O dedal contendo o espécime é então deixado resfriar por 30 minutos para condições ambientes (21- 27oC; 20-50% de umidade relativa).

[00163] O dedal contendo a pelota é então pesado para uma preci- são de 0,01 mg. Subtração da massa de dedal vazio conhecida da massa da combinação resultará na massa do espécime sozinho. Sub- tração desta massa da massa de espécime inicial produzirá a massa perdida para dissolução. Esta perda de massa pode ser dividida pela massa inicial de espécime e o produto disto multiplicado por 100 resul- tará na % de perda de massa a partir de dissolução.

[00164] Neste ponto o dedal contendo a pelota é retornado para a garrafa contendo água destilada nova (275 mL) em temperatura ambi- ente 21-27oC, e a garrafa é tampada e retornada para o banho de água. Após 24 horas o processo de secagem e pesagem é repetido. Estas ações são repetidas com água destilada nova após cada 24 ho- ras de encharcamento até o teste ser terminado ou o material dissolver completamente. A Composição Inventiva A (indicada como "Endureci- mento Rápido" na Fig. 3) rendeu uma dissolução acelerada diária le- vemente mais lenta que a Composição Comparativa (indicada como "PD" na Fig. 3).

Exemplo 2

[00165] Uma segunda modalidade exemplar da composição pre- sentemente mostrada é provida como se segue, e foi preparada espe- cificamente para os propósitos de caracterização e avaliação da Com- posição Inventiva contra a Composição Comparativa. É notado que "Composição pulverizada inventiva A" como referida na Tabela 6 é comparável a "Composição Inventiva A" como referida na Tabela 1; entretanto, "Composição Pulverizada Inventiva A" como referida na Tabela 6 não inclui o MCPM e solução salina / ácido glicólico de "Composição Inventiva A". A Tabela 7 indica as quantidades de mistu- ras relativas de Composição Pulverizada Inventiva A, MCPM, e solu- ção salina/ácido glicólico para prover "Composição Inventiva A".Tabela 6. Composição Pulverizada Inventiva A

[00166] Os componentes da Composição Pulverizada Inventiva A como mostrados na Tabela 6 foram misturados. Composição Pulveri- zada Inventiva A, MCPM, e solução salina / ácido glicólico foram este- rilizados separadamente por irradiação gama e combinados nas quan- tidades providas abaixo na Tabela 7 para os testes indicados na tabe- la.Tabela 7. Constituição de Composição Inventiva A para vários testes

Composição Química (FTIR, XRD):

[00167] Composição Inventiva A, MCPM, e solução salina / ácido glicólico foram misturados e a resultante pasta foi espalhada sobre um molde de pelota e deixada secar por um mínimo de 8 horas em tempe- ratura ambiente para render uma pelota. A pelota foi secada a 40oC por 5 horas e triturada a um pó usando um almofariz e pistilo para aná- lise.

[00168] Oi usado um instrumento ThermoScientific Nicolet i210g FTIR para análises FTIR usando um processo de refletância difusa. O espectro da Composição Inventiva A exibiu picos indicativos de um di- hidrato de sulfato de cálcio, hemi-hidrato de sulfato de cálcio, e fosfato de tricálcio, correlacionando como espectro da Composição Compara- tiva.

[00169] Foi usado um instrumento Rigaku MiniFlex X-Ray Diffrac- tion para análises XRD. A Composição Inventiva A demonstrou uma conversão quase inteira a partir de forma de hemi-hidrato de sulfato de cálcio (CaSO4.1/2H2O) para a forma di-hidrato (CaSO4.2H2O). Picos de fosfato de tricálcio (Ca3(PO4)2) e brushita (CaHPO4.2H2O) também foram identificados.

Propriedades Físicas (pH, temperatura exotérmica máxima, disso- lução, porosidade, e densidade)

[00170] Para determinação de pH, uma pasta solta do pó e compo- nentes líquidos de Composição Inventiva A foi continuamente mistura- da por cinco minutos. No fim dos 5 minutos, o pH foi anotado. Três pastas separadas foram preparadas e testadas desta maneira, ren- dendo um pH médio de 5,52 e um desvio padrão de 0,02. O pH da Composição Inventiva A foi determinado não ser significantemente di- ferente daquele da Composição Comparativa (p = 0,074), baseado em um teste -T de duas amostras.

[00171] Para determinação de temperatura exotérmica máxima, Composição Pulverizada Inventiva A e MCPM foram misturados, a so- lução salina/ácido glicólico foi adicionada ao misturador, e os materiais foram vigorosamente misturados por 30 segundos sob vácuo de 22- 25’’ para render Composição Inventiva A. A pasta foi transferida para um molde de polietileno contendo um termopar para anotar a tempera- tura do espécime. A temperatura foi continuamente anotada quando o material curou e a máxima foi determinada (baseado em ASTM F451). Três espécimes separados foram preparados e testados desta manei- ra, rendendo uma temperatura exotérmica máxima média de 30,7 e um desvio padrão de 0,1. A temperatura exotérmica máxima média de Composição Inventiva A foi determinada ser significantemente diferen- te daquela da Composição Comparativa (p = 0,000). Um leve aumento em temperatura de reação não é inesperado devido à aumentada taxa de reação para a Composição Inventiva A e para todos os materiais testados, a temperatura máxima estava vantajosamente bem abaixo de temperatura de corpo média de 37oC.

[00172] Para testes de dissolução, Composição Pulverizada Inven- tiva A e MCPM foram misturados, a solução salina/ácido glicólico foi adicionada ao misturador, e os materiais foram misturados vigorosa- mente por 30 segundos sob vácuo de 22-25" para render Composição Inventiva A. A resultante pasta foi espalhada sobre um molde de péle- tes e deixada secar por um mínimo de 8 horas em temperatura ambi- ente para render uma pelota. A pelota foi então secada em forno a 40oC por 5 horas. Mudanças em peso de pelota foram anotadas após 96 horas de imersão em água deionizada. Cinco experimentos foram feitos e a porcentagem média de massa permanecendo em péletes compreendendo Composição Inventiva A foi de 68,03%. A dissolução média de Composição Inventiva A foi determinada não ser significan- temente diferente daquela da Composição Comparativa (p = 0,067), baseado em um teste Mann - Whitney.

[00173] Para testes de porosidade, Composição Pulverizada Inven- tiva A e MCPM foram misturados, a solução salina / ácido glicólico foi adicionada ao misturador, e os materiais foram misturados vigorosa- mente por 30 segundos sob vácuo de 22-25’’ para render Composição Inventiva A. A resultante pasta foi carregada em uma seringa de 10cm3 e a seringa foi tampada para remoção de bolhas de ar. A seringa car- regada foi secada com ar em temperatura ambiente, a extremidade da seringa foi cortada, e a amostra foi empurrada para fora da seringa. O material resultante foi secado em forno a 40oC por 12 horas e partido ao meio através de curvatura. A superfície de fratura foi triturada úmi- da com álcool para produzir uma superfície uniforme para análise. A superfície uniformizada foi examinada com um microscópio e a porosi- dade foi avaliada através de exame da superfície para poros visíveis em 7,5x. A área de cada vazio foi medida usando suporte lógico e a área de vazio total foi calculada através de soma de áreas de todos os vazios. A área de vazio total da seção foi dividida pela área total da superfície de fratura para determinar porcentagem de porosidade. A porcentagem média de porosidade de Composição Inventiva A foi de- terminada não ser significantemente diferente daquela da Composição Comparativa (p = 1,00), baseado em um teste Mann - Whitney.

[00174] Para testes de densidade, Composição Pulverizada Inventi- va A e MCPM foram misturados, a solução salina / ácido glicólico foi adicionada ao misturador, e os materiais foram vigorosamente mistu- rados por 30segundos sob vácuo de 22-25" para render Composição Inventiva A. A resultante pasta foi carregada em uma seringa de orifí- cio aberto de 15 cm3 e ejetada em espécimes de aproximadamente 1,5" de comprimento e 0,5" de largura. O espécime resultante foi se- cado em temperatura ambiente por 24 horas e então secado em forno a 40oC por 12 horas. Após secagem, o espécime foi pesado e então submerso em um cilindro graduado de 10 cm3 contendo 5 mL de água deionizada e desgaseificada em um sonificador por 3 minutos. A mu- dança em volume foi medida visualmente sobre o cilindro graduado e a razão foi calculada através de divisão de massa secada pela mu- dança em volume. A densidade de Composição Inventiva A foi deter- minada não ser significantemente diferente daquela da Composição Comparativa (p= 0,89), baseado em um teste-t de duas amostras.

Características de Desempenho (tempo de endurecimento Vicat, tempo de endurecimento Gillmore, Injetabilidade, e resistência de tração diametral)

[00175] Para testes de características de desempenho, Composi- ção Pulverizada Inventiva A e MCPM foram misturados, a solução sa- lina/ácido glicólico foi adicionada ao misturador, e os materiais foram vigorosamente misturados por 30 segundos sob vácuo de 22-25" para render Composição Inventiva A.

[00176] Para determinação de tempo de endurecimento Vicat, a pasta foi transferida para uma taça de testes pequena e espalhada uniformemente para criar um material com espessura constante. Um peso de 300 g com uma sonda ligada de 1 mm de diâmetro foi coloca- do sobre o espécime e o espécime foi considerado ser "endurecido Vicat" quando a sonda penetrou metade da espessura de espécime ou menos (como descrito em maiores detalhes em Exemplo 1). Tempo de endurecimento Vicat foi determinado em ambas condições "seca" (cu- rado em ar) e "úmida" (curado em soro bovino). Em ambos ambientes seco e úmido, Composição Inventiva A teve um tempo de endureci- mento Vicat significantemente mais rápido que a Composição Compa- rativa (p = 0,000 e p = 0,005, respectivamente), baseado em um teste-t de duas amostras.

[00177] As médias de tempo de endurecimento Vicat para espéci- mes preparados de três lotes diferentes de Composição Inventiva A (cada lote usado para preparar quatro espécimes e os tempos de en- durecimento Vicat destes quatro espécimes feitos média para render uma média de tempo de endurecimento Vicat de Lote) foram 12:38 (desvio padrão 01:15), 10:38 (desvio padrão, 0,1:10), e 12:40 (desvio padrão 01:26). A média de tempo de endurecimento Vicat seco para espécimes preparados da Composição Comparativa (quatro espéci- mes preparados e os tempos de endurecimento Vicat destes quatro espécimes foram feitos medias para render uma média de tempo de endurecimento Vicat) foi 16:50 (desvio padrão, 00:46).

[00178] As médias de tempo de endurecimento Vicat úmido para espécimes preparados de três lotes diferentes de Composição Inventi- va A (cada lote usado para preparar três espécimes e os tempos de endurecimento Vicat destes três espécimes feitos média para render uma média de tempo de endurecimento Vicat de lote) foram 13:40 (desvio padrão, 00:35), 11:40 (desvio padrão, 00:17), e 13:00(desvio padrão, 00:17). O tempo de endurecimento Vicat úmido para o segun- do lote Composição Inventiva A foi endurecimento significantemente mais rápido no ambiente úmido do que o primeiro e terceiro lotes (p = 0,005, ANOVA); entretanto, a diferença em tempos de endurecimento não foi grande e historicamente, testes úmidos foram historicamente mais propensos a variação dentro de amostras. A média de tempo de endurecimento Vicat úmido para espécimes preparados a partir da Composição Comparativa (três espécimes preparados e os tempos de endurecimento Vicat destes três espécimes feitos média para render uma média de tempo de endurecimento Vicat) foi 18:15 (desvio pa- drão, 01:09).

[00179] Para determinação de tempo de endurecimento Gillmore, a pasta foi transferida para uma taça de testes pequena e uniformemen- te espalhada para criar um matéria com espessura constante. O espé- cime foi considerado ser "endurecido Gillmore" quando a sonda não deixou indentação apreciável sobre a superfície do espécime (como descrito em maiores detalhes em Exemplo 1). Tempo de endurecimen- to Gillmore foi imediatamente avaliado após tempo de endurecimento Vicat e foi determinado em ambas condições, "seca" (curada em ar) e "úmida" (curada em soro bovino). No ambiente seco, Composição In- ventiva A teve um tempo de endurecimento Gillmore significantemente mais rápido que a Composição Comparativa (p = 0,002), baseado em um teste-t de duas amostras. No ambiente úmido, nenhum dado foi disponível para a Composição Comparativa e a Composição Compa- rativa tipicamente não é usda sob tais condições, de modo que o tem- po de endurecimento Gillmore de Composição Inventiva A em um am- biente úmido não pode ser comparado contra aquele da Composição Comparativa.

[00180] As médias de tempo de endurecimento Gillmore seco para espécimes preparados a partir de três lotes diferentes de Composição Inventiva A (cada lote usado para preparar quatro espécimes e os tempos de endurecimento Vicat destes quatro espécimes feitos média para render uma média de tempo de endurecimento Gillmore de lote) foram 16:08 (desvio padrão, 2:25), 13:00 (desvio padrão, 01:21), e 14:30 (desvio padrão, 02:05). A média de tempo de endurecimento Vict seco para espécimes preparados da Composição Comparativa (quatro espécimes preparados e os tempos de endurecimento Vicat destes quatro espécimes feitos média para render uma média de tem- po de endurecimento Vicat) foi 47:00 (desvio padrão, 05:37).

[00181] As médias de tempo de endurecimento Vicat úmido para espécimes preparados de três lotes diferentes de Composição Inventi- va A (cada lote usado para preparar três espécimes e os tempos de endurecimento Vicat destes três espécimes feitos média para render uma média de tempo de endurecimento Vicat de lote) foram 17:50 (desvio padrão, 00:35), 15:20 (desvio padrão, 00:34), e 19:00 (desvio padrão, 01:30). O tempo de endurecimento Vicat úmido para o segun- do lote de Composição Inventiva A foi endurecimento significantemen- te mais rápido no ambiente úmido do que o primeiro e terceiro lotes (p = 0,010, ANOVA); entretanto, a diferença em tempos de endurecimen- to não foi grande e historicamente, testes úmidos têm sido mais pro- pensos a variação dentro de amostras.

[00182] Para determinação de capacidade de injeção (ejeção), as pasta foi colocada em uma seringa de 20 cm3 equipada com uma agu- lha Jamshidi de 6 cm, 11 Ga. Uma força foi aplicada ao sistema de se- ringa/agulha na taxa de 4,4 mm/s até o espécime ser ejetado em uma taça de teste. A resistência para força de ejeção em deslocamento de 15 mm foi anotada para o espécime em 3 minutos após início de mis- tura. A capacidade de injeção de Composição Inventiva A foi determi- nada não ser significantemente diferente daquela da Composição Comparativa (p = 0,098), baseado em um teste-t de duas amostras.

[00183] Para resistência de tração diametral, espécimes foram pre- parados e testados sob condições secas (como descrito em maiores detalhes em Exemplo 1). Espécimes também foram preparados e tes- tados sob condições úmidas (isto é, um ambiente protéico pretendido simular condições in situ) através de cura de pasta por uma hora, imersão de espécimes em soro bovino, e aquecimento de mistura a 37oC +/- 1oC. Um teste de 2 horas foi realizado através de permissão de espécimes curarem por uma hora em soro bovino antes de testes e um teste de 24 horas foi realizado através de permissão de espécimes curarem por 23 horas em soro bovino. Espécimes foram então coloca- dos entre as placas de uma sub-prensa de compressão montada em uma estrutura teste e comprimidos em uma taxa constante de 1,5 mm/minuto até ocorrência de fratura.

[00184] A resistência a tração diametral de 2 horas de Composição Inventiva A em ambas condições seca e úmida foi determinada ser significantemente diferente (grosseiramente um aumento de 20% em resistência) daquela da Composição Comparativa (p= 0,001 para as condições secas, baseado em um teste-t de duas amostras e p = 0,003 para as condições úmidas, baseado em um teste Kruskal- Wallis). Uma maior resistência inicial é consistente com o tempo de endurecimento significantemente mais rápido de Composição Inventi- va A como comparada com Composição Comparativa.

[00185] A resistência tração diametral de 24 horas de Composição Inventiva A em condições secas foi determinada não ser significante- mente diferente daquela da Composição Comparativa (p = 0,061), ba- seado em um teste-t de duas amostras. A resistência a tração diame- tral de 24 horas de Composição Inventiva A em condições úmidas foi determinada ser significantemente diferente (com Composição Inventi- va A sendo mais forte que a Composição Comparativa) daquela da Composição Comparativa (p = 0,012), baseado em um teste-t de duas amostras. A causa desta maior resistência não é conhecida, mas a diferença é relativamente pequena (1,9 MPa) e provavelmente devida a conhecida variação em dados quando materiais são curados em um ambiente úmido.

[00186] No total, Composição Inventiva A é estatisticamente equiva- lente à Composição Comparativa quimicamente e fisicamente. A Composição Inventiva A provê aperfeiçoamentos em características de desempenho através de diminuição de tempos de endurecimento Vicat e Gillmore enquanto mantendo a resistência e capacidade de injeção do material.

[00187] Muitas modificações e outras modalidades das invenções aqui mostradas serão imaginadas por aqueles versados na técnica à qual estas invenções pertencem tendo o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições anteriores e os associados desenhos. Por isso, é para ser entendido que as invenções não são para serem limitadas às específicas modalidades mostradas e que modificações e outras modalidades são pretendidas serem incluídas dentro do escopo das reivindicações apostas. Embora termos específicos sejam aqui empregados, eles são usados somente em um sentido genérico e descritivo e não para propósitos de limitação.

Claims

1. Composição de partículas adaptada para formação de um cimento substituto de enxerto de osso ao misturar com uma solução aquosa, caracterizada pelo fato de que compreende: i) um pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio, em que o hemi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos 50 por cento em peso baseado no peso total da composição de partículas; ii) um pó de mono-hidrato de fosfato de monocálcio; iii) um pó de fosfato de e-tricálcio não poroso; e iv) particulados de fosfato de e-tricálcio poroso na forma de pó, grânulos ou uma mistura destes.

2. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hemi-hidrato de sulfato de cálcio está presente em uma concentração de pelo menos 70 por cento em peso baseado no peso total da composição de partículas.

3. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio apresenta uma distribuição de partículas bimodal.

4. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o pó de hemi-hidrato de sulfato de cálcio apresenta um tamanho de partícula médio de 5 a 20 micra.

5. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato de e-tricálcio não poroso apresenta um tamanho de partícula médio inferior a 20 micra.

6. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato de e-tricálcio poroso exibe uma distribuição de tamanho de partículas bimodal.

7. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que ainda compreende grânulos de fosfato de e-tricálcio não poroso apresentando um tamanho de partícula médio de pelo menos 75 micra.

8. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que os grânulos de fosfato de e-tricálcio não poroso estão presentes em uma concentração de até 20 por cento em peso baseado no peso total da composição de partículas.

9. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o hemi-hidrato de sulfato de cálcio é hemi-hidrato de sulfato de a-cálcio.

10. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato de β- tricálcio poroso está presente em uma concentração de entre 5 e 15 por cento em peso.

11. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato de β- tricálcio não poroso apresenta uma distribuição de tamanho de partículas bimodal compreendendo de 30 a 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de 2,0 a 6,0 micra e 30 a 70 por cento em volume de partículas tendo um modo de 40 a 70 micra baseado no volume total do pó de fosfato de β-tr^lcio não poroso.

12. Composição de partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que ainda compreende um agente biologicamente ativo.

13. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é selecionado do grupo consistindo em lascas de osso de estrutura esponjosa, fatores de crescimento, antibióticos, pesticidas, agentes quimioterapêuticos, antivirais, analgésicos, e agentes antiinflamatórios.

14. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é aspirado de medula óssea.

15. Composição de partículas de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o agente biologicamente ativo é um fator de crescimento selecionado do grupo consistindo em fatores de crescimento de fibroblastos, fatores de crescimento derivados de plaquetas, proteínas morfogênicas de osso, proteínas osteogênicas, fatores de crescimento transformante, proteínas de mineralização LIM, fatores de indução osteoide, angiogeninas, endotelinas; fatores de diferenciação de crescimento, ADMP-1, fator de crescimento de hepatócitos e fator de crescimento de ceratinócitos, fatores de crescimento de ligação de heparina, proteínas hedgehog, interleucinas, fatores de estimulação de colônia, fatores de crescimento epitelial, fatores de crescimento semelhantes a insulina, citocinas, osteopontina, e osteonectina.

16. Composição de partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição de partículas apresenta um tempo de endurecimento Vicat com mistura com uma solução aquosa de 3 a 8 minutos.

17. Composição de partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição de partículas apresenta um tempo de endurecimento Gillmore com mistura com uma solução aquosa de 6 a 20 minutos.

18. Composição de partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que os tamanhos de poros do pó de fosfato de e-tricálcio poroso estão na faixa de 100 micra a 400 micra.

19. Composição de partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato de e-tricálcio poroso é definido por uma porosidade multidirecional, interligada.

20. Composição de partículas de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o pó de fosfato de e-tricálcio poroso apresenta uma porosidade total de pelo menos 50%.

21. Cimento substituto de enxerto de osso, caracterizado pelo fato de que compreende, o produto de reação formado por mistura de uma composição de partículas, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, com uma solução aquosa, o produto de reação compreendendo di-hidrato de sulfato de cálcio, brushita, e um componente fosfato de e-tricálcio poroso.