KR102108958B1

KR102108958B1 - 다상 골 이식 대용물 물질

Info

Publication number: KR102108958B1
Application number: KR1020167018378A
Authority: KR
Inventors: 존 모슬리; 제이미 맥두걸; 케이티 해리갠
Original assignee: 아그노보스 헬스케어 엘엘씨
Priority date: 2013-12-13
Filing date: 2014-12-12
Publication date: 2020-05-12
Also published as: CA3045899A1; US20210220514A1; TWI651103B; IL246153B; BR112016013324A8; WO2015089373A1; EP3079733A1; CA3045899C; TW201538184A; MX2019015699A; RU2674333C1; HK1249453B; US20160354514A1; IL246153A0; EP3269399B1; EP3079733B1; ES2681647T3; AU2018204187A1; AU2014362175A1; ES2737701T3

Abstract

본 발명은 i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 50 중량％의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물 분말; ii) 인산일칼슘 일수화물 분말; iii) 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및 iv) 다공성 β-인산삼칼슘 분말을 포함하는, 수용액과의 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트를 형성하도록 적합화된 미립자 조성물을 제공한다. 그로부터 제조된 골 이식 대용물 시멘트, 미립자 조성물을 포함하는 골 이식 대용물 키트, 미립자 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 골 이식 대용물 시멘트로부터 제조된 물품이 또한 제공된다.

Description

다상 골 이식 대용물 물질 {MULTIPHASIC BONE GRAFT SUBSTITUTE MATERIAL}

본 발명은 수용액과의 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트를 형성하도록 적합화된 미립자 조성물, 그로부터 제조된 골 이식 대용물 시멘트, 미립자 조성물을 포함하는 골 이식 대용물 키트, 미립자 조성물의 제조 및 사용 방법, 및 골 이식 대용물 시멘트로부터 제조된 물품에 관한 것이다.

골 구조의 결손은 다양한 상황, 예컨대 외상, 질환 및 수술에서 발생한다. 상악-두개안면, 치주치료 및 정형외과를 비롯한 다양한 수술 분야에서 골 결손의 효과적인 복구에 대한 필요가 있다. 수많은 천연 및 합성 물질 및 조성물이 골 결손 부위에서의 치유를 자극하는 데 사용되었다. 다른 유형의 조직을 복구하는 데 사용되는 조성물처럼, 골 복구 물질의 생물학적 및 기계적 특성은 임의의 특정 적용에서 물질의 유효성 및 적합성을 결정하는 데 있어서 중요하다.

혈액 다음으로, 골은 두번째로 가장 흔한 이식되는 물질이다. 자가 해면골은 이것이 골유도성 및 비-면역원성 둘 다이기 때문에 오랫동안 가장 효과적인 골 복구 물질로 간주되었다. 하지만, 적당한 양의 자가 해면골이 모든 상황에서 이용가능한 것은 아니며, 공여자 부위 이환 및 외상은 이 접근법의 심각한 결점이다. 동종이식편 골의 사용은 환자에서 제2의 수술 부위를 야기하는 문제점을 회피하지만, 그 자체로 일부 단점이 있다. 예를 들어, 동종이식편 골은 전형적으로 자가이식편 골보다 낮은 골형성 능력, 보다 높은 흡수 속도를 갖고, 골 결손 부위에서 혈관재생을 더 적게 생성하며, 전형적으로 보다 큰 면역원성 반응을 초래한다. 특정 질환의 전이도 또한 동종이식편을 사용하는 경우의 위험이다.

자가이식편 및 동종이식편 골과 관련된 문제점을 회피하기 위해, 천연 골 대신 사용될 수 있는 합성 골 대용물 물질의 영역에서 상당한 연구가 수행되었다. 예를 들어, 탈무기질화 골 매트릭스, 인산칼슘 및 황산칼슘을 포함하는 다양한 조성물 및 물질이 제안되었다.

황산칼슘을 포함하는 시멘트는 골 이식 대용물로서의 사용의 오랜 역사를 갖는다. 현대 수술 등급 황산칼슘 시멘트는 높은 개시 강도, 양호한 취급 특성을 제공하며, 많은 적용에서 일관적으로 골에 의해 대체된다. 하지만, 황산칼슘 시멘트는 신체에 의한 상대적으로 빠른 흡수를 특징으로 하며, 이는 특정 적용에서 바람직하지 않을 수 있다.

수산화인회석은 골 이식 물질에서 가장 흔하게 사용되는 인산칼슘 중 하나이다. 그의 구조는 골의 무기질 상과 유사하며, 이는 우수한 생체적합성을 나타낸다. 하지만, 수산화인회석은 특정 적용에서 적합하지 않을 수 있는 극도로 느린 흡수 속도를 갖는다. 다른 인산칼슘 물질, 예컨대 수산화인회석보다 빠른 흡수 속도를 나타내지만, 더 적은 기계적 강도를 갖는 β-인산삼칼슘이 또한 관련 기술분야에서 사용되었다. 계내에서 응결되는 특정 인산칼슘 물질, 예컨대 수용액과 혼합될 경우 반응하여 수산화인회석을 형성하는 인산사칼슘 및 인산이칼슘 무수화물 또는 이수화물의 혼합물이 또한 시도되었다.

현재 이용가능한 합성 골 복구 물질은 모든 골 이식 적용에 대해 이상적인 기능적 특징을 나타내지는 않는다. 상기 언급된 바와 같이, 일부 조성물은 너무 느리거나 너무 빠른 흡수 속도를 나타낸다. 또한, 많은 골 이식 시멘트는 이들이 응결되는 데 실패하거나 주사될 수 없기 때문에 이식하기에 곤란하다. 다른 결점은 부적당한 강도 및 제어된 방출을 위해 생물학적 활성 물질을 첨가하는 데 있어서의 곤란성이다. 또한, 이들 문제를 다루기 위해 개발된 특정 골 이식 시멘트는 특정 첨가제의 존재 하에서 완전하게 응결되는 (경화되는) 데 실패한다. 이러한 이유로, 바람직한 흡수 속도와 높은 기계적 강도, 취급의 용이성, 골전도성, 및 첨가제의 존재 하에서도 작업가능한 응결 시간을 조합한 골 이식 시멘트 조성물에 대한 관련 기술분야의 필요가 남아 있다.

발명의 간단한 요약

본 발명은 수용액과의 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트를 형성하도록 적합화된 미립자 조성물, 뿐만 아니라 그로부터 제조된 경화된 골 이식 대용물 시멘트를 제공한다. 본 발명은 또한 미립자 조성물을 포함하는 키트, 및 조성물의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 미립자 조성물은 다공성 형태를 갖는 인산칼슘 과립과 조합으로, 및 전형적으로 또한 브루사이트-형성 인산칼슘 혼합물과 조합으로 황산칼슘 반수화물 분말을 포함한다. 미립자 조성물을 수성 혼합 용액과 혼합 시, 브루사이트 및 황산칼슘 이수화물을 포함하는 경화된 삼상 시멘트가 전형적으로 형성된다. 황산칼슘 이수화물은 양호한 기계적 강도를 제공하며, 그의 상대적으로 빠른 흡수 속도로 인해, 생성되는 시멘트에서 골 조직으로 신속하게 대체되는 반면, 브루사이트는 황산칼슘 이수화물만을 포함하는 시멘트 조성물에 비해 시멘트의 전체적인 흡수 속도를 감소시키는 기능을 한다. 본 발명의 골 대용물 시멘트의 특정 실시양태는 높은 기계적 강도, 예컨대 높은 압축 강도 및 직경 인장 강도를 나타내고, 적당한 기간 내에 경화된 조성물로 응결되고, 골 결손 부위에서 양질의 골의 발달을 용이하게 하며, 허용가능한 취급 특성을 나타낸다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 골 대용물 시멘트는 생물학적 첨가제의 존재 하에서 경화 및 응결될 수 있다.

본 발명의 한 측면에서, i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 50 중량％의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물 분말; ii) 인산일칼슘 일수화물 분말; iii) 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및 iv) 다공성 β-인산삼칼슘 분말을 포함하는, 수용액과의 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트를 형성하도록 적합화된 미립자 조성물이 제공된다.

황산칼슘 반수화물은 예를 들어, α-황산칼슘 반수화물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 황산칼슘 반수화물은 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 70 중량％의 농도로 존재한다. 황산칼슘 반수화물은 특정 실시양태에서 이중모드 입자 분포를 가질 수 있다. 황산칼슘 반수화물은 예를 들어 약 5 μm 내지 약 20 μm의 중앙 입도(median particle size)를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 황산칼슘 반수화물은 황산칼슘 반수화물 분말의 총 부피를 기준으로 약 1.0 내지 약 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 60 부피％, 및 약 20 내지 약 30 μm의 모드를 갖는 입자 약 40 내지 약 70 부피％를 포함하는 이중모드 입자 분포를 갖는다.

다공성 β-인산삼칼슘 분말은 예를 들어, 약 5 내지 약 15 중량％의 농도로 존재할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말은 이중모드 입도 분포를 나타낸다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말은 약 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 약 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함한다. 특정 실시양태에서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말은 약 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 약 25 중량％, 및 약 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 약 75 중량％를 포함한다.

비-다공성 β-인산삼칼슘 분말은 예를 들어, 약 20 μm 미만의 중앙 입도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말은 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 약 2.0 내지 약 6.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 70 부피％, 및 약 40 내지 약 70 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 70 부피％를 포함하는 이중모드 입도 분포를 갖는다. 일부 실시양태에서, β-인산삼칼슘 분말은 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 약 4.0 내지 약 5.5 μm의 모드를 갖는 입자 약 50 내지 약 65 부피％, 및 약 60 내지 약 70 μm의 모드를 갖는 입자 약 35 내지 약 50 부피％를 포함하는 이중모드 입도 분포를 갖는다.

다양한 다른 성분은 본원에 기재된 조성물 내에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 미립자 조성물은 적어도 약 75 μm의 중앙 입도를 갖는 (예를 들어, 약 75 내지 약 1,000 μm의 중앙 입도를 갖는) 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립을 더 포함할 수 있다. 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립은 예를 들어, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량％ 이하의 농도로 존재하거나, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 12 중량％ 이하의 농도로 존재할 수 있다.

미립자 조성물은 일부 실시양태에서 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키도록 적합화된 촉진제를 더 포함한다. 예를 들어, 촉진제는 황산칼슘 이수화물 입자, 황산칼륨 입자 및 황산나트륨 입자로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 촉진제는 임의로 수크로스로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 촉진제는 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％ 이하의 농도로 존재할 수 있다.

한 구체적인 실시양태에서, i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 70 중량％의 농도로 존재하는, 이중모드 입자 분포 및 약 5 내지 약 20 μm의 중앙 입도를 갖는 황산칼슘 반수화물 분말; ii) 인산일칼슘 일수화물 분말; iii) 인산일칼슘 일수화물 분말 및 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 20 중량％의 조합된 농도로 존재하는, 약 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말; iv) 적어도 약 75 μm의 중앙 입도를 갖고, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량％ 이하의 농도로 존재하는 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립; v) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량％ 이하의 양의 다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및 vi) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％ 이하의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키도록 적합화된 촉진제를 포함하는, 수용액과의 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트를 형성하도록 적합화된 미립자 조성물이 제공된다.

또 다른 구체적인 실시양태에서, i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 70 중량％의 농도로 존재하고, 황산칼슘 반수화물 분말이 황산칼슘 반수화물 분말의 총 부피를 기준으로 약 1.0 내지 약 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 60 부피％, 및 약 20 내지 약 30 μm의 모드를 갖는 입자 약 40 내지 약 70 부피％를 포함하는 이중모드 입자 분포를 갖는, 이중모드 입자 분포 및 약 5 내지 약 20 μm의 중앙 입도를 갖는 α-황산칼슘 반수화물 분말; ii) 인산일칼슘 일수화물 분말; iii) 인산일칼슘 일수화물 분말 및 β-인산삼칼슘 분말이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 20 중량％의 조합된 농도로 존재하는, 약 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 β-인산삼칼슘 분말; iv) 약 100 내지 약 400 μm의 중앙 입도를 갖고, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 12 중량％ 이하의 농도로 존재하는 β-인산삼칼슘 과립; v) 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 약 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 약 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함하는, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량％ 이하의 양의 다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및 vi) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％ 이하의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키도록 적합화된 촉진제를 포함하는, 수용액과의 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트를 형성하도록 적합화된 미립자 조성물이 제공된다.

본원에 기재된 미립자 조성물은 일부 실시양태에서 생물학적 활성제를 더 포함할 수 있다. 조성물에 유용할 수 있는 예시적인 생물학적 활성제로는 해면골 칩, 성장 인자, 항생제, 살충제 (예를 들어, 항진균제 및 항기생충제), 화학요법제, 항바이러스제, 진통제 및 항-염증제로 이루어진 군을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 임의적 생물학적 활성제는 골수 흡인물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의적 생물학적 활성제 섬유모세포 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자, 골 형태발생 단백질, 골형성 단백질, 혈질전환 성장 인자, LIM 무기질화 단백질, 유골-유도 인자, 안지오제닌, 엔도텔린; 성장 분화 인자, ADMP-1, 엔도텔린, 간세포 성장 인자 및 각질형성세포 성장 인자, 헤파린-결합 성장 인자, 헤지호그 단백질, 인터류킨, 콜로니-자극 인자, 상피 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 사이토킨, 오스테오폰틴 및 오스테오넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성장 인자를 포함한다.

수용액과의 혼합 시 본원에 기재된 미립자 조성물의 특성은 다양할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 미립자 조성물은 수용액과의 혼합 시에 약 3 내지 약 8분의 비캣 (Vicat) 응결 시간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미립자 조성물은 수용액과의 혼합 시에 약 6 내지 약 20분의 길모어 (Gillmore) 응결 시간을 갖는다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 황산칼슘 이수화물 및 브루사이트를 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 미립자 조성물을 수용액과 혼합함으로써 형성되는 반응 생성물을 포함하는 골 이식 대용물 시멘트가 제공된다. 생성되는 시멘트는 일부 실시양태에서 미리 결정된 형상 (예를 들어, 펠릿, 과립, 웨지, 블록 또는 디스크를 포함하나 이에 제한되지 않음)으로 캐스팅될 수 있다. 미립자 조성물이 혼합되는 수용액의 구성은 다양할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 수용액은 카르복실산 (예를 들어, 히드록시 카르복실산, 예컨대 글리콜산을 포함하나 이에 제한되지 않음)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 카르복실산은 약 6.5 내지 약 7.5의 pH로 중화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 수용액은 염화나트륨을 더 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 수용액은 카르복실산 및 염화나트륨 둘 다를 포함한다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 미립자 조성물을 둘러싸는 하나 이상의 용기, 멸균 수용액을 둘러싸는 별개의 용기, 및 키트의 사용 방법을 기재한 서면 지침서 세트를 포함하는 골 이식 대용물 키트가 제공된다. 골 이식 대용물 키트는 임의로 미립자 조성물 및 수용액을 혼합하도록 적합화된 혼합 장치를 더 포함할 수 있다. 골 이식 대용물 키트는 임의로 골 이식 대용물 시멘트 혼합물을 골 결손 부위로 전달하도록 적합화된 전달 장치, 예컨대 잠쉬디 (Jamshidi) 바늘을 더 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 미립자 조성물의 일부는 제1 주사기 내에 둘러싸이고, 미립자 조성물의 일부는 제2 주사기 내에 둘러싸이며, 키트는 각각의 주사기의 내용물이 혼합될 수 있도록 제1 주사기와 제2 주사기를 연결하도록 적합화된 주사기 커넥터를 더 포함한다. 추가의 실시양태에서, 키트는 미립자 조성물의 적어도 일부를 함유하는 적어도 하나의 주사기, 및 주사기를 멸균 수용액을 감싸는 용기에 연결하도록 적합화된 바이알 어댑터를 포함한다.

본 발명의 추가의 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 골 이식 대용물 시멘트를 골 결손 부위에 적용하는 것을 포함하는, 골 결손의 치료 방법이 제공된다.

본 발명은 제한 없이 하기 실시양태를 포함한다.

실시양태 1: i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 50 중량％의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물 분말;

ii) 인산일칼슘 일수화물 분말;

iii) 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및

iv) 다공성 β-인산삼칼슘 분말

을 포함하는, 수용액과의 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트를 형성하도록 적합화된 미립자 조성물.

실시양태 2: 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 70 중량％의 농도로 존재하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 3: 황산칼슘 반수화물 분말이 이중모드 입자 분포를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 4: 황산칼슘 반수화물 분말이 약 5 내지 약 20 μm의 중앙 입도를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 5: 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 약 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 6: 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 이중모드 입도 분포를 나타내는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 7: 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 약 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 약 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 8: 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 약 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 약 25 중량％, 및 약 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 약 75 중량％를 포함하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 9: 적어도 약 75 μm의 중앙 입도를 갖는 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립을 더 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 10: 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립이 약 75 내지 약 1,000 μm의 중앙 입도를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 11: 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량％ 이하의 농도로 존재하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 12: 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 12 중량％ 이하의 농도로 존재하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 13: 황산칼슘 반수화물이 α-황산칼슘 반수화물인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 14: 황산칼슘 반수화물 분말이 황산칼슘 반수화물 분말의 총 부피를 기준으로 약 1.0 내지 약 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 60 부피％, 및 약 20 내지 약 30 μm의 모드를 갖는 입자 약 40 내지 약 70 부피％를 포함하는 이중모드 입자 분포를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 15: 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 약 5 내지 약 15 중량％의 농도로 존재하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 16: 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 약 2.0 내지 약 6.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 70 부피％, 및 약 40 내지 약 70 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 70 부피％를 포함하는 이중모드 입도 분포를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 17: 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 약 4.0 내지 약 5.5 μm의 모드를 갖는 입자 약 50 내지 약 65 부피％, 및 약 60 내지 약 70 μm의 모드를 갖는 입자 약 35 내지 약 50 부피％를 포함하는 이중모드 입도 분포를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 18: 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키도록 적합화된 촉진제를 더 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 19: 촉진제가 황산칼슘 이수화물 입자, 황산칼륨 입자 및 황산나트륨 입자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 촉진제가 임의로 수크로스로 코팅되는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 20: 촉진제가 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％ 이하의 농도로 존재하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 21: i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 70 중량％의 농도로 존재하는, 이중모드 입자 분포 및 약 5 내지 약 20 μm의 중앙 입도를 갖는 황산칼슘 반수화물 분말;

ii) 인산일칼슘 일수화물 분말;

iii) 인산일칼슘 일수화물 분말 및 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 20 중량％의 조합된 농도로 존재하는, 약 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말;

iv) 적어도 약 75 μm의 중앙 입도를 갖고, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량％ 이하의 농도로 존재하는 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립;

v) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량％ 이하의 양의 다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및

vi) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1 중량％ 이하의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키도록 적합화된 촉진제

를 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 22: i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 70 중량％의 농도로 존재하고, 황산칼슘 반수화물 분말이 황산칼슘 반수화물 분말의 총 부피를 기준으로 약 1.0 내지 약 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 60 부피％, 및 약 20 내지 약 30 μm의 모드를 갖는 입자 약 40 내지 약 70 부피％를 포함하는 이중모드 입자 분포를 갖는, 이중모드 입자 분포 및 약 5 내지 약 20 μm의 중앙 입도를 갖는 α-황산칼슘 반수화물 분말;

ii) 인산일칼슘 일수화물 분말;

iii) 인산일칼슘 일수화물 분말 및 β-인산삼칼슘 분말이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 20 중량％의 조합된 농도로 존재하는, 약 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 β-인산삼칼슘 분말;

iv) 약 100 내지 약 400 μm의 중앙 입도를 갖고, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 12 중량％ 이하의 농도로 존재하는 β-인산삼칼슘 과립;

v) 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 약 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 약 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함하는, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량％ 이하의 양의 다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및

실시양태 23: 생물학적 활성제를 더 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 24: 생물학적 활성제가 해면골 칩, 성장 인자, 항생제, 살충제, 화학요법제, 항바이러스제, 진통제 및 항-염증제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 25: 생물학적 활성제가 골수 흡인물인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 26: 생물학적 활성제가 섬유모세포 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자, 골 형태발생 단백질, 골형성 단백질, 혈질전환 성장 인자, LIM 무기질화 단백질, 유골-유도 인자, 안지오제닌, 엔도텔린; 성장 분화 인자, ADMP-1, 엔도텔린, 간세포 성장 인자 및 각질형성세포 성장 인자, 헤파린-결합 성장 인자, 헤지호그 단백질, 인터류킨, 콜로니-자극 인자, 상피 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 사이토킨, 오스테오폰틴 및 오스테오넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성장 인자인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 27: 수용액과의 혼합 시에 약 3 내지 약 8분의 비캣 응결 시간을 갖는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 28: 수용액과의 혼합 시에 약 6 내지 약 20분의 길모어 응결 시간을 갖는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 29: 다공성 β-인산삼칼슘 분말의 공극 크기가 약 100 μm 내지 약 400 μm의 범위인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 30: 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 상호연결된 다방향 다공성을 특징으로 하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 31: 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 적어도 약 50％의 총 다공도를 갖는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물.

실시양태 32: 황산칼슘 이수화물, 브루사이트 및 다공성 β-인산삼칼슘 성분을 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물을 수용액과 혼합함으로써 형성되는 반응 생성물을 포함하는 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 33: 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립을 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 34: 상기 시멘트가 미리 결정된 형상으로 캐스팅되는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 35: 상기 시멘트가 펠릿, 과립, 웨지, 블록 및 디스크로 이루어진 군으로부터 선택되는 미리 결정된 형상으로 캐스팅되는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 36: 수용액이 카르복실산을 포함하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 37: 카르복실산이 히드록시 카르복실산인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 38: 히드록시 카르복실산이 글리콜산인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 39: 카르복실산이 약 6.5 내지 약 7.5의 pH로 중화되는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 40: 수용액이 염화나트륨을 더 포함하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트.

실시양태 41: 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 시멘트를 골 결손 부위에 적용하는 것을 포함하는, 골 결손의 치료 방법.

실시양태 42: 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 미립자 조성물을 둘러싸는 하나 이상의 용기, 멸균 수용액을 둘러싸는 별개의 용기, 및 키트의 사용 방법을 기재한 서면 지침서 세트를 포함하는 골 이식 대용물 키트.

실시양태 43: 미립자 조성물 및 수용액을 혼합하도록 적합화된 혼합 장치를 더 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 키트.

실시양태 44: 골 이식 대용물 시멘트 혼합물을 골 결손 부위로 전달하도록 적합화된 전달 장치를 더 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 키트.

실시양태 45: 전달 장치가 잠쉬디 바늘을 포함하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 키트.

실시양태 46: 미립자 조성물의 일부가 제1 주사기 내에 둘러싸이고, 미립자 조성물의 일부가 제2 주사기 내에 둘러싸이며, 키트가 각각의 주사기의 내용물이 혼합될 수 있도록 제1 주사기와 제2 주사기를 연결하도록 적합화된 주사기 커넥터를 더 포함하는 것인 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 키트.

실시양태 47: 미립자 조성물의 적어도 일부를 함유하는 적어도 하나의 주사기, 및 주사기를 멸균 수용액을 둘러싸는 용기에 연결하도록 적합화된 바이알 어댑터를 더 포함하는 임의의 선행하는 또는 후속의 실시양태의 골 이식 대용물 키트.

본 개시내용의 이들 및 다른 특징, 측면 및 이점은 하기에 간략하게 기재되는 첨부하는 도면과 함께 하기 상세한 설명을 읽음으로부터 명백할 것이다. 본 발명은 상기 언급된 실시양태의 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 임의의 조합 뿐만 아니라 본 개시내용에 설명된 임의의 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 특징 또는 요소의 조합을, 이러한 특징 또는 요소가 본원의 구체적인 실시양태 설명에서 명확하게 조합되는지 여부에 무관하게 포함한다. 본 개시내용은 임의의 그의 다양한 측면 및 실시양태에서 개시된 발명의 임의의 별개의 특징 또는 요소가 내용이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 조합가능한 것으로 의도되는 것으로 보아야 하도록 전체적으로 읽히는 것으로 의도된다. 본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기로부터 명백해질 것이다.

본 발명을 일반적 용어로 이렇게 기재하였으며, 첨부되는 도면에 대한 언급이 이제 이루어질 것이다:
도 1은 본 발명 골 이식 시멘트 조성물 및 대조군 조성물의 분출력을 비교하는 그래프이고;
도 2는 본 발명 골 이식 시멘트 조성물 및 대조군 조성물의 직경 인장 강도를 비교하는 그래프이고;
도 3은 본 발명 골 이식 시멘트 조성물 및 대조군 조성물의 일일 촉진된 시험관내 용해 특성을 비교하는 그래프이고;
도 4는 본 발명의 골 이식 대용물 키트의 예이고;
도 5는 도 4의 키트를 사용한 골 이식 대용물 조성물의 제조 방법을 도시한다.

본 발명은 이제 첨부되는 도면을 참고로 이하에서 보다 충분히 기재될 것이다. 본 발명은 많은 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 설명된 실시양태에 제한되는 것으로 간주되지 않아야 하고; 오히려, 이들 실시양태는 본 개시내용이 적용가능한 법적 요건을 충족시키도록 제공된다. 본 명세서 및 청구범위에 사용된 단수 형태 관사 ("a", "an" 및 "the")는 내용이 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수 언급대상을 포함한다.

본 발명은 수용액과의 혼합 시 경화 또는 응결되는 골 이식 대용물 시멘트로서 유용한 미립자 조성물을 제공한다. 유리하게는, 미립자 조성물은 특정 다른 시판되는 골 이식 대용물 시멘트보다 빠른 응결 시간을 갖는 골 이식 대용물 시멘트를 제공할 수 있다. 미립자 조성물은 황산칼슘 반수화물 (이하 "CSH") 분말, 다공성 β-인산삼칼슘 (이하 "β-TCP") 성분, 및 임의로 인산일칼슘 일수화물 (이하 "MCPM") 분말 및 비-다공성 β-TCP 분말을 포함하는 브루사이트-형성 인산칼슘 혼합물을 포함한다. 본 발명에 따라 유용한 특정 성분은 모슬리 (Moseley) 등의 미국 특허 제8,025,903호 및 제7,754,246호, 및 모슬리 등의 미국 특허 출원 공개 제2007/0128248호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 미립자 조성물의 사용은 CSH 및 물 사이의 반응의 생성물인 황산칼슘 이수화물 (이하 "CSD")을 포함하는 골 이식 대용물 시멘트를 생성한다. 시멘트의 CSD 성분은 시멘트에 양호한 기계적 강도를 제공하고, 골 성장을 자극시키고, 시멘트 중의 다공성 구조가 이식 시 신속하게 생성될 수 있도록 생체내에서 상대적으로 빠른 흡수 속도를 제공한다. 따라서, 시멘트의 CSD 성분은 이식 부위 내로의 골 조직 내성장으로 급속하게 대체될 수 있다.

조성물의 특정 바람직한 성분 (예를 들어, MCPM, 비-다공성 β-TCP 과립, 및/또는 비-다공성 β-TCP 분말)은 반응하여 적어도 부분적으로 수용액과의 혼합 시 브루사이트를 형성할 수 있다. 시멘트 중의 브루사이트의 존재는 단지 CSD만을 포함하는 시멘트에 비해 골 이식 대용물 시멘트의 흡수 속도를 감속시킨다. 따라서, 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트는 CSD 성분, TCP 성분 및 브루사이트 성분에 의해 한정된 3상 흡수를 제공한다.

상대적으로 느린 흡수 속도 외에도, 본 발명의 미립자 조성물의 실시양태는 높은 기계적 강도, 양호한 취급 특성, 및 적당한 응결 시간, 특히 특정 다른 시판되는 골 이식 대용물 시멘트보다 다소 빠른 응결 시간을 나타내는 골 이식 대용물 시멘트를 제공할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트의 특정 실시양태는 골 결손을 치료하는 데 사용되는 경우 양질의 골을 생성할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 특정 실시양태는 독특하게 생물학적 활성제의 존재 하에서 응결될 수 있다.

본 발명에 사용되는 CSH 분말은 바람직하게는 이중모드 입자 분포를 갖는다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 이중모드 입자 분포는 입도 대 각각의 크기의 입자의 부피 퍼센트의 플롯에서 2개의 피크를 특징으로 하는 입자 분포를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, CSH 분말의 이중모드 입자 분포는 CSH 분말의 총 부피를 기준으로 약 1.0 내지 약 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 60 부피％, 및 약 20 내지 약 30 μm의 모드를 갖는 입자 약 40 내지 약 70 부피％를 특징으로 한다. 또 다른 실시양태에서, 이중모드 입자 분포는 약 1.0 내지 약 2.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 40 내지 약 60 부피％, 및 약 20 내지 약 25 μm의 모드를 갖는 입자 약 40 내지 약 60 부피％를 포함한다. CSH 분말의 중앙 입도는 바람직하게는 약 5 내지 약 20 μm, 보다 바람직하게는 약 8 내지 약 15 μm, 가장 바람직하게는 약 10 내지 약 15 μm이다.

본원에 사용된 "중앙 입도"는 집단 중의 입자의 부피의 반이 중앙 크기 초과이고 반이 미만이도록 입자의 집단을 반으로 나누는 입도를 지칭한다. 중앙 입도는 고 해상도 레이저 회절 방법을 통해 획득된 데이터의 선형 내삽법을 사용하여 측정된다. 보다 구체적으로, 레이저 회절 방법은 632.8 nm의 일정한 주파수를 갖고 5 mW의 전력을 나타내는 평행 광으로 수행된다. 레이저 회절의 측배치는 32 채널 검출기 어레이를 통해 획득된다. 측정 시스템으로의 입자 전달은 최적 분산 매질을 사용한 상대적으로 일정한 질량 유속, 예컨대 -3.5 bar 게이지 압력을 생성하는 공기 유동을 통해 수행된다. 레이저-회절 입자 분석을 위한 시판되는 기계는 오아시스 (OASIS) (심파테크 (Sympatec); 클라우스탈-젤러펠트 (Clausthal-Zellerfeld), 독일) 분산 유닛이다. 오아시스 시스템은 VIBRI 모델 HDD200 및 RODOS M을 통한 건조 모드에서 사용된다. VIBRI 모델은 75％ 공급 속도 및 3.0 mm 갭으로 사용된다. -3.5 bar 게이지 압력은 4 mm 주입기를 통해 생성된다. 황산칼슘 반수화물의 입도를 측정하기 위해, R2 렌즈 (0.25/0.45 ... 87.5 μm)가 바람직하고, 인산삼칼슘 성분에 대해서는, 4 렌즈 (0.5/1.8 ... 350 μm)가 바람직하다 (둘 다 또한 심파테크 제품).

본 발명에서 미립자 조성물은 바람직하게는 CSH 분말을 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 50 중량％, 보다 바람직하게는 적어도 약 60 중량％, 가장 바람직하게는 적어도 약 70 중량％의 양으로 포함한다. 전형적으로, CSH 분말은 약 70 중량％ 내지 약 99 중량％, 보다 바람직하게는 약 70 중량％ 내지 약 90 중량％, 가장 바람직하게는 약 70 중량％ 내지 약 80 중량％ (예를 들어, 약 70 중량％ 내지 약 75 중량％)의 양으로 존재한다.

CSH는 바람직하게는 응결 시 CSD를 형성하는 베타 형태에 비해 보다 높은 기계적 강도를 나타내는 α-황산칼슘 반수화물이다. 미립자 조성물의 CSH 부분은 생성되는 골 이식 대용물 시멘트에 기계적 강도를 제공할 뿐만 아니라, 상대적으로 짧은 기간에 응결 또는 경화되는 능력을 부여하기 위해 중요하다. 관련 기술분야에 공지된 바와 같이, CSH는 화학식 CaSO₄.½H₂O를 가지며, 물과 반응하여 황산칼슘 이수화물 (CaSO₄.2H₂O)을 형성할 것이다. 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트 중의 CSD의 존재는 골 결손 부위에서 골 조직의 급속한 재생에 기여한다.

CSH 분말은 가열에 의한 이수화물 형태의 탈수에 의해 형성될 수 있다. 가열 방법에 따라, 알파 또는 베타 형태가 얻어진다. 2가지 형태는 결정학적 및 입자 형태 차이를 나타낸다. 보다 높은 밀도를 갖는 바람직한 알파 형태는 전형적으로 압축되고 샤프한 모서리로 잘 형성되는 큰 6각형 형상 막대-유사 1차 결정을 특징으로 한다.

바람직한 실시양태에서, CSH 분말은 미국 특허 제2,616,789에 개시된 공정에 의해 제조되며, 이는 그 전문이 전체적으로 본원에 참고로 포함된다. 공정은 황산칼슘 이수화물을 물 및 무기 염의 용액에 침지시키는 것을 포함한다. 바람직한 염으로는 염화마그네슘, 염화칼슘 및 염화나트륨을 들 수 있다. 하지만, 다른 무기 염, 예컨대 염화암모늄, 브롬화암모늄, 아이오드화암모늄, 질산암모늄, 황산암모늄, 브롬화칼슘, 아이오드화칼슘, 질산칼슘, 브롬화마그네슘, 아이오드화마그네슘, 질산마그네슘, 브롬화나트륨, 아이오드화나트륨, 질산나트륨, 염화칼륨, 브롬화칼륨, 아이오드화칼륨, 질산칼륨, 염화세슘, 질산세슘, 황산세슘, 염화아연, 브롬화아연, 아이오드화아연, 질산아연, 황산아연, 염화구리, 브롬화구리, 질산구리, 황산구리 및 그의 혼합물이 본 발명으로부터 벗어나지 않고 사용될 수 있다. 바람직한 염은 생체적합성이며, 임의의 염은 그의 무수 또는 수화물 형태로 사용될 수 있다. 염에 대한 언급은 무수 및 수화물 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 황산칼슘 이수화물 및 용액을 황산칼슘 이수화물의 실질적인 부분이 CSH로 전환될 때까지 대기압에서 실질적으로 비점으로 가열한다. 생성되는 CSH는 다른 열수 공정에 의해 생성되는 CSH보다 상이한 결정질 구조를 가지며, 분쇄된 후에 보다 낮은 물-운반 능력을 갖는다. 특히, 본 방법에 따라 제조된 CSH의 결정질 구조는 두껍고 뭉툭한 막대-유사 결정을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, CSH 분말은 CSH의 이수화물 형태로의 전환을 촉진함으로써, 그로부터 제조된 골 이식 대용물 시멘트가 보다 신속하게 응결될 수 있게 하는 촉진제를 더 포함한다. 작동 이론에 의해 구애되기를 원하는 것은 아니지만, 촉진제 입자는 CSH의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 위한 결정화 핵형성 부위로서 작용하는 것으로 믿어진다. 촉진제의 예로는 황산칼슘 이수화물, 황산칼륨, 황산나트륨, 또는 다른 이온성 염을 들 수 있다. 바람직한 촉진제는 수크로스 (VWR 사이언티픽 프로덕츠 (VWR Scientific Products)로부터 이용가능함)로 코팅된 황산칼슘 이수화물 결정 (유.에스. 집섬 (U.S. Gypsum)으로부터 이용가능함)이다. 수크로스로 코팅함으로써 이수화물 결정을 안정화시키는 공정은 미국 특허 제3,573,947호에 기재되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 촉진제는 전형적으로 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1.0 중량％ 이하의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 미립자 조성물은 촉진제 약 0.001 내지 약 0.5 중량％, 보다 전형적으로 약 0.01 내지 약 0.3 중량％ (예를 들어, 약 0.05 내지 약 0.15 중량％)를 포함한다. 2종 이상의 촉진제의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명의 미립자 조성물의 비-다공성 인산칼슘 부분은 전형적으로 MCPM 분말 (Ca(H₂PO₄)₂.H₂O) 및 비-다공성 β-TCP 분말 (Ca₃(PO₄)₂)을 포함한다. 관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, MCPM 및 비-다공성 β-TCP 분말의 주요 반응 생성물은 다르게는 인산이칼슘 이수화물 (CaHPO₄.2H₂O)(DCPD)로 공지된 브루사이트이다. 브루사이트-형성 물질은 또한 DCPD보다 큰 열역학적 안정성을 갖는 특정 인산칼슘, 예컨대 수산화인회석, 인산팔칼슘 등의 형성을 초래하는 다른 반응에 참여할 수 있다. 소정량의 비-다공성 β-TCP 분말은 또한 시멘트에서 미반응한 채 잔류할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 브루사이트-형성 성분 중 하나 또는 둘 다는 본 발명 조성물에 포함되지 않는다.

비-다공성 β-TCP 분말 성분은 바람직하게는 약 35 μm 미만의 중앙 입도, 보다 바람직하게는 약 30 μm 미만의 중앙 입도, 가장 바람직하게는 약 25 μm 미만의 중앙 입도를 갖는다. 전형적으로, 비-다공성 β-TCP 분말은 약 10 μm 내지 약 30 μm (예를 들어, 20 μm 정도)의 중앙 입도를 가질 것이다. 비-다공성 β-TCP 분말의 크기는 골 이식 대용물 시멘트에서 형성되는 브루사이트의 양에 영향을 줄 수 있다. 비-다공성 β-TCP의 보다 작은 입도는 브루사이트 형성의 증가된 속도를 초래할 것이며, 보다 큰 입도는 브루사이트 형성의 보다 낮은 속도를 초래할 것이다. 전형적으로, 브루사이트-형성 반응 속도를 증가시키기 위해 보다 작은 비-다공성 β-TCP 입자를 사용하는 것이 바람직하다.

미립자 조성물의 비-다공성 β-TCP 분말 부분은 바람직하게는 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 약 2.0 내지 약 6.0 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 70 부피％, 및 약 40 내지 약 70 μm의 모드를 갖는 입자 약 30 내지 약 70 부피％를 특징으로 하는 이중모드 입도 분포를 갖는다. 한 실시양태에서, 비-다공성 β-TCP 분말은 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 약 4.0 내지 약 5.5 μm의 모드를 갖는 입자 약 50 내지 약 65 부피％, 및 약 60 내지 약 70 μm의 모드를 갖는 입자 약 35 내지 약 50 부피％를 특징으로 하는 이중모드 입도 분포를 갖는다.

MCPM 분말은 물에 상대적으로 가용성이며, 이는 입도가 상대적으로 중요하지 않음을 의미한다. 전형적으로, MCPM 분말은 약 350 μm 미만의 입도를 가질 것이지만; 다른 입도는 본 발명으로부터 벗어나지 않고 이용될 수 있다. 이해될 것인 바와 같이, MCPM는 인산일칼슘 (MCP)의 수화물 형태이다. 본원에 사용된 MCPM에 대한 언급은 단순히 용액 중에서 동일한 수의 칼슘 및 인산 이온을 방출하는 MCPM의 무수 형태인 MCP를 포함하는 것으로 의도된다. 하지만, MCP가 MCPM 대신 사용되는 경우, 골 이식 대용물 시멘트를 형성하는 데 사용되는 물의 양은 MCP로부터 소실되는 물 분자를 고려하여 (MCPM을 사용하는 경우 형성되는 것과 정확하게 동일한 용해 생성물을 생성하는 것이 바람직할 경우) 증가될 필요가 있을 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트의 브루사이트 성분은 황산칼슘 시멘트에 비해 골 이식 대용물 시멘트의 생체내 흡수를 감속시키는 기능을 한다. 이번에는, 보다 느린 흡수 속도는 골 이식 대용물 시멘트가 보다 긴 기간 동안 골 결손 부위에서 구조적 지지를 제공할 수 있게 할 수 있으며, 이는 특정 적용에서 치유 과정을 보조할 수 있다. 임의의 특정 작동 이론에 구애되는 것은 아니지만, 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트는 혼합물의 황산칼슘 성분의 상대적으로 신속한 흡수로 인해 생체내에서 투여된 후에 인산칼슘 물질의 매우 다공성 매트릭스가 될 것으로 믿어진다. 인산칼슘의 잔류의 다공성 매트릭스는 자연 치유 과정 동안 골 내성장에 대한 우수한 스캐폴딩을 제공한다.

미립자 조성물 중에 존재하는 MCPM 분말 및 비-다공성 β-TCP 분말의 양은 다양할 수 있으며, 일차적으로 골 이식 대용물 시멘트에 바람직한 브루사이트의 양에 의존한다. 브루사이트-형성 인산칼슘 조성물 (즉, MCPM 및 비-다공성 β-TCP 분말의 조합된 양)은 전형적으로 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 3 내지 약 30 중량％, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 10 중량％, 가장 바람직하게는 약 8 중량％의 농도로 존재할 것이다. MCPM 및 비-다공성 β-TCP의 상대적 양은 브루사이트-형성 반응에서의 그의 등몰, 화학량론적 관계에 기초하여 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, MCPM 분말은 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 2 내지 약 5 중량％의 농도로 존재하며, 비-다공성 β-TCP는 약 3 내지 약 6 중량％의 양으로 존재한다.

MCPM 및 비-다공성 β-TCP 분말은 저장 동안 잔류의 수분의 존재 하에서 조기에 반응하여, 브루사이트 및/또는 브루사이트의 바람직하지 않은 무수 유사체인 모네타이트를 형성할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 균질한 혼합물 중에서 함께 브루사이트-형성 인산칼슘 분말을 함께 저장하는 것은 미립자 조성물을 수성 혼합 용액과 혼합하여 골 이식 대용물 시멘트를 형성 시 생성되는 브루사이트의 양의 감소를 초래할 수 있으며, 이번에는 골 이식 대용물 시멘트의 특성을 바람직하지 않은 방식으로 변경시킬 수 있다. 그 결과, 바람직한 실시양태에서, 2가지 인산칼슘 성분은 건조 환경에서 함께 패키징되고, 저장 동안 수분 침입에 대해 밀폐하여 둘러싸이거나, 저장 동안 별개로 패키징된다. 한 실시양태에서, 2가지 인산칼슘 분말은 별개로 패키징되며, 각각의 분말은 본 발명의 미립자 조성물의 다른 성분을 갖지 않고 단독으로 패키징되거나, 1종 이상의 잔류의 성분 (예를 들어, CSH 분말)과 혼합하여 패키징된다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 미립자 조성물은 또한 비-다공성 β-TCP 분말의 중앙 입도보다 큰 중앙 입도를 갖는 복수의 비-다공성 β-TCP 과립을 포함할 것이다. 비-다공성 β-TCP 과립은 전형적으로 약 75 내지 약 1,000 μm, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 400 μm, 가장 바람직하게는 약 180 내지 약 240 μm의 중앙 입도를 갖는다. 과립은 골 이식 대용물 시멘트의 흡수 속도를 더 감소시키고, 스캐폴드 형성에 기여하는 기능을 한다. 비-다공성 β-TCP 과립은 전형적으로 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량％ 이하, 가장 바람직하게는 약 12 중량％ 이하의 농도로 존재한다. 한 바람직한 실시양태에서, 비-다공성 β-TCP 과립은 약 8 내지 약 12 중량％ (예를 들어, 약 10 중량％)의 농도로 존재한다. 비-다공성 β-TCP 과립은 MCPM 및 비-다공성 β-TCP 분말의 반응에 의해 형성되는 브루사이트보다 심지어 더 느린 흡수 속도를 나타내는 최종 시멘트 중에 상대적으로 불활성 제3 상을 제공할 수 있다. 따라서, 과립의 존재는 생성되는 골 이식 대용물 시멘트의 흡수 프로파일을 더 변경시킬 수 있다.

본 발명에 사용되는 비-다공성 β-TCP 과립 및 비-다공성 β-TCP 분말 둘 다는 출발 물질로서 시판되는 비-다공성 β-TCP 분말, 예컨대 플라즈마 바이오탈 리미티드 (Plasma Biotal Ltd.) (영국 더비샤이어)로부터 이용가능한 비-다공성 β-TCP 분말을 사용하여 형성될 수 있다. 한 실시양태에서, 미립자 조성물의 비-다공성 β-TCP 성분은 먼저 시판되는 비-다공성 β-TCP 분말을 볼 밀에서 1.0 μm 미만의 중앙 입도로 습식 분쇄한 후, 생성된 슬러리를 여과기를 통해 드레인하여 분쇄 매질을 제거함으로써 형성된다. 그 후, 비-다공성 β-TCP의 고체 케이크를 관련 기술분야에 공지된 임의의 다양한 기술, 예컨대 원심분리, 중력 분리, 필터 가압, 증발 등을 사용하여 임의의 잔류의 액체 성분으로부터 분리할 수 있다. 그 후, 건조 케이크를 일련의 체를 통해 가공하여 상이한 중앙 입도를 갖는 2가지 별개의 비-다공성 β-TCP 성분을 생성한다. 비-다공성 β-TCP의 건조된 케이크를 전형적으로 체질 동안 또는 전에 분쇄하여 케이크를 단편화한다. 한 바람직한 실시양태에서, 체의 시스템은 미가공 (즉, 미소성) 상태의 약 125 내지 약 355 μm의 입도 범위를 갖는 비-다공성 β-TCP 성분, 및 미가공 상태의 약 75 내지 약 355 μm의 입도 범위를 갖는 또 다른 비-다공성 β-TCP 성분을 생성한다. 그 후, 2가지 비-다공성 β-TCP 성분을 소결하고, 그에 의해 노에서의 열 처리에 의해 치밀화한다. 한 실시양태에서, 노 처리는 비-다공성 β-TCP 분말 성분을 알루미늄 플레이트 상에서 약 1100 내지 1200℃의 온도에서 약 3시간 동안 가열하는 것을 포함한다. 온도를 바람직한 소결 온도까지 올리고, 냉각 기간 동안 분 당 약 5 내지 6℃ 이하의 속도로 온도를 다시 내리는 것이 전형적이다.

소결 공정 후, 약 125 내지 약 355 μm의 미가공 상태 입도를 가진 치밀화된 비-다공성 β-TCP 과립을 미립자 조성물의 과립 성분으로서 사용할 수 있다. 약 75 내지 약 355 μm의 미가공 (즉, 미소성) 상태 입도를 가진 소결된 비-다공성 β-TCP 성분을 볼 밀에서 대략 1 내지 4시간 동안 건식 분쇄하여 약 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 비-다공성 β-TCP 분말을 형성한 후, 상기 기재된 바와 같은 미립자 조성물에 사용할 수 있다.

다공성 β-TCP 성분은 비-다공성 β-TCP 성분(들)에 비해 상대적으로 높은 정도의 다공성을 나타내는 β-TCP 입자를 포함한다. 다공성 β-TCP는 다양한 거대구조 및 미세구조를 가질 수 있다. 입자의 크기는 다양할 수 있으며, 예를 들어, 과립 또는 분말 형태일 수 있다. 또한, 입자의 총 표면적은 다양할 수 있으며, β-TCP 입자 내에 존재하는 공극의 형상 및 크기는 또한 다양할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다공성 β-TCP 성분은 상호연결된 다방향 다공성을 갖는 β-TCP 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다공성 β-TCP 성분은 다수의 비연결된 공극을 갖는 β-TCP 입자를 포함한다. 공극 크기 (예를 들어, 직경)는 예를 들어, 약 100 μm 내지 약 400 μm의 범위일 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 다공성 β-TCP 입자는 미세다공성으로서 특징화될 수 있고, 일부 실시양태에서, 다공성 β-TCP는 거대다공성으로서 특징화될 수 있으며, 일부 실시양태에서, 다공성 β-TCP는 미세다공성 및 거대다공성 둘 다로서 특징화될 수 있다. 총 다공도는 적어도 약 50％, 적어도 약 60％, 또는 적어도 약 70％일 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 총 다공도는 예를 들어, 약 50％ 내지 약 90％, 예컨대 약 60％ 내지 약 90％ 또는 약 70％ 내지 약 90％의 범위일 수 있다. 주어진 물질의 총 다공도 값은 예를 들어, 물질의 샘플의 중량에 의한 밀도의 측정에 의해 측정될 수 있다. 본원에 기재된 비-다공성 β-TCP는 일부 실시양태에서 주사 전자 현미경검사 (SEM) 화상에 의해 측정된 바로 약 15％ 미만 또는 약 10％ 미만의 다공도를 갖는 것으로서 기재될 수 있음을 유념한다. 본원에 기재된 조성물 내로 혼입된 다공성 β-TCP는 특정 실시양태에서 일부 퍼센트의 알파 TCP 상을 포함할 수 있음을 유념한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 다공성 β-TCP는 약 40％ 이하의 알파-TCP를 포함할 수 있다.

한 예시적인 실시양태에서, 다공성 β-TCP는 라이트 메디컬 테크놀로지 인코포레이티드 (Wright Medical Technology, Inc.) (미국 테네시)로부터의 셀플렉스 (CELLPLEX)® TCP를 포함한다. 예를 들어, 모두 존슨 (Johnson) 등의 미국 특허 제6,136,029호; 제6,527,810호; 및 제6,296,667호를 참조하며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 다른 시판되는 다공성 β-TCP 분말/과립으로는 콘듀트 (Conduit)® TCP 과립 (드퓨 신테스 (DePuy Synthes), 미국 펜실베니아); 세로스 (Ceros)® TCP 과립 (토멘 메디컬, 인코포레이티드 (Thommen Medical, Inc.), 스위스); β-TCP 다공성 과립 (캠 바이오세라믹스 (Cam BioCeramics), 네덜란드); 오스프로라이프 (Osprolife) β-TCP 과립 (유로코팅 (Eurocoating), 이탈리아); 및 본시그마 (BoneSigma)™ 다공성 TCP (시그마그래프트, 인코포레이티드 (SigmaGraft, Inc.), 미국 캘리포니아)를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 다공성 β-TCP는 또한 달랄 (Dalal) 등의 미국 특허 제7,390,498호 및 제6,949,251호; 및 델라니 (Delaney)의 미국 특허 출원 공개 제2006/0292200호; 및 브레베토 (Brevetto) 등의 제2003/0180376호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 이들은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본원에 기재된 조성물 중의 다공성 β-TCP의 양은 다양할 수 있다. 특정 실시양태에서, 다공성 β-TCP는 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 약 20 중량％ 이하, 보다 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 15 중량％ 이하의 농도로 존재한다. 한 바람직한 실시양태에서, 다공성 β-TCP는 약 5 내지 약 15 중량％ (예를 들어, 약 10 중량％)의 농도로 존재한다.

미립자 조성물의 다공성 β-TCP 부분은 바람직하게는 소수 (즉, 약 50％ 미만), 예를 들어, 약 25 중량％의 보다 작은 입도를 갖는 다공성 β-TCP, 및 다수 (즉, 약 50％ 초과), 예를 들어, 약 75％의 보다 큰 입도를 갖는 다공성 β-TCP를 특징으로 하는 이중모드 입도 분포를 갖는다. 입도는 다양할 수 있지만; 대표적인 실시양태에서, 보다 작은 입도는 약 63 μm 이하 (즉, 약 0 내지 63 μm)일 수 있으며, 보다 큰 입도는 약 63 μm 초과 (예를 들어, 약 63 μm 내지 약 250 μm)일 수 있다. 따라서, 한 구체적인 골 대용물 시멘트 조성물 실시양태는 다공성 β-TCP 분말의 약 50％ 미만은 약 0 μm 내지 약 63 μm의 입도를 갖고, 다공성 β-TCP 분말의 약 50％ 초과는 약 63 μm 내지 약 250 μm의 입도를 갖는 이중모드 입도 분포를 갖는 다공성 β-TCP 분말을 포함한다.

본 발명의 미립자 조성물과 혼합되는 수성 성분은 조성물에 바람직한 경도 및 경화 또는 응결 시간을 제공하기 위해 선택된다. 전형적으로, 수용액은 적어도 약 0.2, 보다 바람직하게는 적어도 약 0.21, 가장 바람직하게는 적어도 약 0.23의 액체 대 분말 질량 비율 (l/p)에 도달하는 데 필요한 양으로 제공된다. 바람직한 l/p 비율 범위는 약 0.2 내지 약 0.3, 보다 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.25이다.

적합한 수성 성분의 예로는 물 (예를 들어, 멸균수) 및 임의로 염화나트륨, 염화칼륨, 황산나트륨, 황산칼륨, EDTA, 황산암모늄, 아세트산암모늄 및 아세트산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 포함하는 그의 용액을 들 수 있다. 한 바람직한 실시양태에서, 사용되는 수성 혼합 용액은 염수 용액 또는 인산염 완충 염수 용액이다. 예시적인 수용액은 백스터 인터내셔널 (Baxter International) (미국 일리노이주 디어필드)로부터 이용가능한 0.9％ NaCl 염수 용액 및 기타이다.

한 실시양태에서, 수용액은 1종 이상의 유기 또는 무기 카르복실산-함유 화합물 (이하 카르복실산 또는 카르복실산 화합물)을 더 포함하며, 이는 알파 탄소 상에 히드록실 기를 함유할 수 있거나 함유하지 않을 수 있고, 임의로 적합한 염기를 사용하여 중성 pH로 연화처리되고 (예를 들어, 알칼리 금속 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨을 사용하여 약 6.5 내지 약 7.5의 pH로 중화됨), 이는 혼합 시 골 이식 대용물 시멘트 조성물의 물 요구, 유동성 및/또는 점도를 변경시킬 수 있다. 예시적인 카르복실산으로는 글리콜산 및 락트산을 들 수 있다. 바람직한 카르복실산은 1 내지 약 10개의 총 탄소 원자 (예를 들어, 카르보닐 탄소를 포함하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자)의 단일 카르복실산 기, 및 탄소 쇄에 부착된 0 내지 5개의 히드록실 기 (예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개)를 갖는다. 한 바람직한 실시양태에서, 혼합 용액은 물 중 글리콜산, 수산화나트륨 및 염화나트륨을 포함한다. 본원에서 카르복실산 화합물에 대한 언급은 유리 산 및 염 형태 둘 다를 포함한다.

모슬리 등의 미국 특허 제7,754,246호 (본원에 참고로 포함됨)에 상세화된 바와 같이, 감마 방사선 멸균 전의 수용액 중의 카르복실산 성분의 존재는 비일관성 골 이식 대용물 시멘트 특성, 예컨대 방사선 노출로부터 초래되는 산의 분해로 인한 시멘트 응결 시간의 "이동"을 초래할 수 있는 것으로 이전에 밝혀졌다. 따라서, 한 바람직한 실시양태에서, 수성 혼합 용액과 관련하여 상기 논의된 카르복실산 화합물은 1종 이상의 다른 분말 성분과 혼합으로 또는 용액으로라기 보다는 별개의 용기 중에 키트의 잔류의 미립자 성분을 갖는 결정질 분말로서 (예를 들어, 유리 산 또는 염 형태로) 패키징된다. 분말 형태의 산 성분을 사용하는 것은 감마 방사선으로의 조성물의 멸균 시 산의 분해를 회피한다. 대안적으로, 카르복실산이 용액 중에서인 동안 멸균 방사선에 노출되지 않도록 용액을 방사선에 의해 멸균한 후에 카르복실산 성분을 수용액에 첨가한다.

한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 카르복실산을 예를 들어, 상기 언급된 바와 같은 알칼리 금속 염기를 사용하여 용액 중에서 약 6.5 내지 약 7.5의 pH로 중화한 후, 용매 (예를 들어, 물)의 증발에 의해 결정질 분말로서 단리한다. 결정질 분말은 전형적으로 염 형태, 예컨대 알칼리 금속 염 형태 (예를 들어, 리튬, 나트륨 또는 칼륨 염)로 단리된다. 본 발명에 사용하기 위한 염 형태의 카르복실산의 예시적인 건조 결정질 분말로는 글리콜산나트륨, 글리콜산칼륨, 락트산나트륨 및 락트산칼륨을 들 수 있다. 분말화된 카르복실산 염은 함께 골 이식 대용물 시멘트의 미립자 부분을 형성하는 임의의 다른 분말 성분, 예컨대 CSH 성분 또는 인산칼슘 성분 중 하나에 첨가될 수 있다. 하지만, 특정 실시양태에서, 분말화된 카르복실산은 이것이 용액을 조성물의 잔류의 미립자 성분과 혼합하기 전에 수용액으로 재구성될 수 있도록 별개의 용기에 저장된다.

브루사이트-형성 성분은 본 발명의 본 발명 조성물에 바람직하지만, 본 발명의 특정 실시양태는 하나 또는 둘 다의 브루사이트-형성 성분을 포함하지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 특정 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 CSH (본원에 언급된 임의의 양으로), 본원에 기재된 바와 같은 다공성 β-TCP 성분 (본원에 언급된 임의의 양으로), 및 본원에 기재된 바와 같은 다공성 β-TCP 과립 성분 (본원에 언급된 임의의 양으로)을 포함한다. 이러한 실시양태는 브루사이트-형성 성분 중 하나, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 β-TCP 분말 또는 MCPM 분말 (본원에 언급된 임의의 양으로)로 보충될 수 있다.

본 발명의 골 이식 대용물 시멘트는 관련 기술분야에 공지된 다른 첨가제를 더 포함할 수 있다. 첨가제는 본 발명의 미립자 조성물 또는 수성 혼합 용액에 고체 또는 액체로서 첨가될 수 있다. 황산칼슘 조성물에 대한 첨가제의 한 예는 조성물의 경도 및 응결 시간을 변경시키도록 설계된 가소제이다. 이러한 가소화 성분은 황산칼슘 반수화물 페이스트의 응결을 지연시킴으로써, 조성물이 수용액과의 혼합 후 응결되는 데 걸리는 시간을 증가시킬 수 있다. 예시적인 가소제로는 글리세롤 및 다른 폴리올, 비닐 알코올, 스테아르산, 히알루론산, 셀룰로스 유도체 및 그의 혼합물을 들 수 있다. 알킬 셀룰로스는 가소제 성분으로서 특히 바람직하다. 예시적인 알킬 셀룰로스로는 메틸히드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 및 그의 혼합물 또는 염을 들 수 있다.

예시적인 첨가제는 또한 생물학적 활성제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 활성제"는 생체내 또는 시험관내에서 입증될 수 있는 일부 약물학적 효과를 제공하는 임의의 제제, 약물, 화합물, 물질 또는 혼합물의 조성물에 관한 것이다. 생물학적 활성제의 예로는 펩티드, 단백질, 효소, 소분자 약물, 염료, 지질, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 핵산, 세포, 바이러스, 리포좀, 미세입자 및 미셀을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 이는 환자에서 국소화된 또는 전신적 효과를 생성하는 제제를 포함한다.

생물학적 활성제의 특히 바람직한 부류로는 골유도성 또는 골전도성 물질, 항생제, 화학요법제, 살충제 (예를 들어, 항진균제 및 항기생충제), 항바이러스제, 항-염증제 및 진통제를 들 수 있다. 예시적인 항생제로는 시프로플록사신, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 클로로테트라시클린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 (예를 들어, 토브라마이신, 카나마이신, 네오마이신, 에리트로마이신, 반코마이신, 겐타마이신 및 스트렙토마이신), 바시트라신, 리팜피신, N-디메틸리팜피신, 클로로미세틴, 및 그의 유도체를 들 수 있다. 예시적인 화학요법제로는 시스-플래티늄, 5-플루오로우라실 (5-FU), 탁솔 및/또는 탁소테레, 이포스파미드, 메토트렉세이트 및 독소루비신 히드로클로라이드를 들 수 있다. 예시적인 진통제로는 리도카인 히드로클로라이드, 비피바카인 및 비-스테로이드성 항-염증성 약물, 예컨대 케토롤락 트로메타민을 들 수 있다. 예시적인 항바이러스제로는 간시클로버, 지도부딘, 아만티딘, 비다라빈, 리바라빈, 트리플루리딘, 아시클로버, 디데옥시우리딘, 바이러스 성분 또는 유전자 생성물에 대한 항체, 사이토킨 및 인터류킨을 들 수 있다. 예시적인 항기생충제는 펜타미딘이다. 예시적인 항-염증제로는 α-1-안티-트립신 및 α-1-안티키모트립신을 들 수 있다.

유용한 항진균제로는 디플루칸, 케타코니졸, 니스타틴, 그리세오풀빈, 미코스타틴, 미코나졸 및 미국 특허 제3,717,655호 (그의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 그의 유도체; 비스디구아니드, 예컨대 클로르헥시딘; 및 보다 특히 4급 암모늄 화합물, 예컨대 도미펜 브로마이드, 도미펜 클로라이드, 도미펜 플루오라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 데쿠알리늄 클로라이드, 1-(3-클로르알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아다만탄 클로라이드의 시스 이성질체 (다우 케미컬 컴퍼니 (Dow Chemical Company)로부터 상표명 다우이실 (Dowicil) 200 하에 시판됨) 및 미국 특허 제3,228,828호 (그의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 그의 유사체; 미국 특허 제2,170,111호, 제2,115,250호; 및 제2,229,024호 (그의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드 뿐만 아니라 벤즈에토늄 클로라이드 및 메틸벤즈에토늄 클로라이드; 카르브아닐리드 및 살리실아닐리드, 예컨대 3,4,4'-트리클로로카르브아닐리드 및 3,4,5-트리브로모살리실아닐리드; 히드록시디페닐, 예컨대 디클로로펜, 테트라클로로펜, 헥사클로로펜 및 2,4,4'-트리클로로-2'-히드록시디페닐에테르; 및 유기금속 및 할로겐 방부제, 예컨대 아연 피리티온, 은 술파디아존, 은 우라실, 아이오딘, 및 미국 특허 제2,710,277호 및 제2,977,315호 (그의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 비-이온성 표면 활성제로부터 유래된, 및 미국 특허 제2,706,701호, 제2,826,532호 및 제2,900,305호 (그의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같은 폴리비닐피롤리돈으로부터 유래된 아이오도포어를 들 수 있다.

본원에 사용된 용어 "성장 인자"는 다른 세포, 특히 연결 조직 전구 세포의 성장 또는 분화를 조절하는 임의의 세포 생성물을 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 성장 인자로는 섬유모세포 성장 인자 (예를 들어, FGF-1, FGF-2, FGF-4); PDGF-AB, PDGF-BB 및 PDGF-AA를 비롯한 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF); 골 형태발생 단백질 (BMP), 예컨대 BMP-1 내지 BMP-18 중 어느 것; 골형성 단백질 (예를 들어, OP-1, OP-2 또는 OP-3); 혈질전환 성장 인자-α, 혈질전환 성장 인자-β (예를 들어, β1, β2 또는 β3); LIM 무기질화 단백질 (LMP); 유골-유도 인자 (OIF); 안지오제닌(들); 엔도텔린; 성장 분화 인자 (GDF); ADMP-1; 엔도텔린; 간세포 성장 인자 및 각질형성세포 성장 인자; 오스테오제닌 (골 형태발생 단백질-3); 헤파린-결합 성장 인자 (HBGF), 예컨대 HBGF-1 및 HBGF-2; 인디안, 소닉 및 사막 헤지호그를 비롯한 헤지호그 과의 단백질; IL-1 내지 -6을 비롯한 인터류킨 (IL); CSF-1, G-CSF 및 GM-CSF를 비롯한 콜로니-자극 인자 (CSF); 상피 성장 인자 (EGF); 및 인슐린-유사 성장 인자 (예를 들어, IGF-I 및 -II); 탈무기질화 골 매트릭스 (DBM); 사이토킨; 오스테오폰틴; 및 오스테오넥틴, 및 상기 단백질의 임의의 이소형을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 미립자 DBM은 바람직한 골유도성 첨가제이다.

생물학적 활성제는 또한 항체일 수 있다. 적합한 항체로는 예로써 STRO-1, SH-2, SH-3, SH-4, SB-10, SB-20, 및 알칼리성 포스파타제에 대한 항체를 들 수 있다. 이러한 항체는 문헌 [Haynesworth et al., Bone (1992), 13 :69-80]; [Bruder, S et al., Trans Ortho Res Soc (1996), 21:574]; [Haynesworth, S. E., et al ., Bone (1992), 13:69-80]; [Stewart, K., et al, J Bone Miner Res (1996), 11(Suppl.):S142]; [Flemming J. E., et al., in "Embryonic Human Skin. Developmental Dynamics," 212: 119-132, (1998)]; 및 [Bruder S. P. et al ., Bone (1997), 21(3): 225-235]에 기재되어 있으며, 그의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함된다.

생물학적 활성제의 다른 예로는 골수 흡인물, 혈소판 농축물, 혈액, 동종이식편 골, 해면골 칩, 합성적으로 유도된 또는 천연적으로 유도된 광물의 칩, 예컨대 인산칼슘 또는 탄산칼슘, 중간엽 줄기 세포, 및 황산칼슘의 덩어리, 파편 및/또는 펠릿을 들 수 있다.

본 발명에 따른 골 이식 대용물 시멘트는 관련 기술분야에 공지된 수동 또는 기계적 혼합 기술 및 장치를 사용하여 미립자 조성물을 수용액과 혼합함으로써 형성될 수 있다. 시멘트의 성분을 대기압에서 또는 미만에서 (예를 들어, 진공 하에서) 및 혼합물의 수성 성분의 동결 또는 유의한 증발을 초래하지 않는 온도에서 혼합하는 것이 바람직하다. 혼합 후, 균질한 조성물은 전형적으로 페이스트-유사 경도를 갖지만, 혼합물의 점도 및 유동성은 그 안의 첨가제에 따라 다양할 수 있다. 골 이식 대용물 시멘트 물질을 전달 장치, 예컨대 주사기로 옮기고, 표적 부위 내로 주사하여 예를 들어, 골 결손의 균열 또는 보이드에 충전할 수 있다. 일부 실시양태에서, 물질은 예를 들어, 10 cm 길이 이하의 8- 내지 16-게이지 바늘을 통해 주사될 수 있다.

본 발명의 골 이식 대용물 시멘트는 일반적으로 약 3 내지 약 25분, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 15분 (예를 들어, 약 5 내지 약 12분)에 하기 설명되는 비캣 바늘 낙하 시험에 의해 정의된 바와 같이 응결될 것이다. 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트 물질은 전형적으로 약 8 내지 약 60분 또는 약 10 내지 약 60분 내에 골에 필적하거나 더 큰 경도에 도달할 것이다 (예를 들어, 약 8 내지 약 30분 또는 약 12 내지 약 30분, 보다 바람직하게는 약 12 내지 약 20분, 예를 들어, 약 14 내지 약 17분의 길모어 응결 시간을 가짐). 물질의 응결은 공기, 물, 생체내, 및 임의의 수의 시험관내 조건 하에서를 비롯한 다양한 환경에서 일어날 수 있다. 물질 중의 특정 생물학적 활성제의 존재는 하기에 보다 상세하게 기재되는 바와 같이 물질의 응결 시간을 어느 정도로 지연시킬 수 있음을 유념한다.

이론에 의해 제한되는 것을 의도하지는 않지만, 특정 실시양태에서, 1종 이상의 특정 분말 성분 비율, 다공성 β-TCP의 사용, 및/또는 글리콜산 용액 중 염화나트륨을 포함하는 혼합 용액의 사용은 적어도 부분적으로 본원에서 골 이식 대용물의 향상된 응결 특성에 기여하는 것으로 믿어진다. "향상된 응결 특성"은 이러한 조성물이 생물학적 활성제의 존재 하에서 응결되고, 유사한 시판되는 조성물 (예를 들어, 프로-덴스 (Pro-Dense)®, 라이트 메디컬 테크놀로지, 인코포레이티드, 미국 테네시)보다 신속하게 응결되는 것 (보다 짧은 비캣 및 길모어 응결 시간)을 의미한다.

특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 독특하게 심지어 다양한 생물학적 활성제의 존재 하에서도 (예를 들어, 골수 흡인물의 존재 하에서 또는 혈소판 유래된 성장 인자의 존재 하에서를 포함하나 이에 제한되지 않음) 상대적으로 빠른 응결 시간을 달성할 수 있다. 흥미롭게도, 본 개시내용에 기재된 조성물은 모슬리 등의 미국 특허 출원 제7,754,246호 (그 전문이 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조되는 시판되는 조성물 (프로-덴스®, 라이트 메디컬 테크놀로지, 인코포레이티드)에 비해 개선된 특성을 나타낼 수 있다. 생물학적 활성제가 본원에 기재된 골 이식 대용물 시멘트에 혼입되는 경우, 시멘트는 생물학적 활성제가 없는 동일한 골 이식 대용물 시멘트에 비해 응결에서 약간의 지연을 나타낼 수 있다. 하지만, 본원에 기재된 조성물은 독특하게 심지어 다양한 이러한 생물학적 활성제의 존재 하에서도 경화 응결할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 1종 이상의 생물학적 활성제를 더 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 약 25분 이하, 약 20분 이하, 약 15분 이하, 또는 약 10분 이하 (예를 들어, 약 7 내지 약 15분 또는 약 10 내지 약 15분)의 비캣 응결 시간을 나타낼 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 생물학적 활성제를 더 포함하는 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 약 35분 이하, 약 30분 이하, 약 25분 이하 또는 약 20분 이하 (예를 들어, 약 10 내지 약 20분 또는 약 15 내지 약 20분)의 길모어 응결 시간을 나타낼 수 있다.

경화된 골 이식 대용물 시멘트는 바람직하게는 특히 직경 인장 강도 및 압축 강도를 특징으로 하는 바와 같은 특정 기계적 강도 특성을 나타낸다. 시멘트의 바람직한 실시양태는 미립자 조성물과 수용액의 혼합 후 주위 공기에서 1시간 동안 경화시킨 후, 적어도 약 4 MPa의 직경 인장 강도, 보다 바람직하게는 적어도 약 5 MPa의 직경 인장 강도, 가장 바람직하게는 적어도 약 6 MPa을 나타낸다. 또한, 골 이식 대용물 시멘트의 바람직한 실시양태는 미립자 조성물과 수용액의 혼합 후 주위 공기에서 24시간 동안 경화시킨 후, 적어도 약 8 MPa의 직경 인장 강도, 보다 바람직하게는 24시간 동안 경화시킨 후, 적어도 약 9 MPa의 직경 인장 강도, 가장 바람직하게는 적어도 약 10 MPa을 나타낸다.

본 발명의 골 이식 대용물 시멘트는 전형적으로 실질적으로 전체적으로 황산칼슘으로 제조된 필적하는 골 이식 대용물 시멘트보다 유의하게 느린 용해 속도를 나타낸다. 특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 시멘트는 황산칼슘으로 이루어진 미립자 조성물을 사용하여 형성된 시멘트의 평균 용해 속도보다 적어도 약 25％ 낮은 일 당 중량 소실의 평균 퍼센트로서 표현되는 평균 용해 속도를 나타내며, 평균 용해 속도는 하기에 보다 상세하게 기재되는 바와 같이 37℃에서 증류수 중에 3.3 mm의 길이를 갖는 4.8 mm OD 펠릿을 침지함으로써 측정된다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트는 황산칼슘 시멘트보다 적어도 약 30％ 낮은, 가장 바람직하게는 적어도 약 35％ 낮은, 일부 실시양태에서, 40％ 이상 낮은 평균 용해 속도를 갖는다. 하기 설명되는 시험 절차를 사용하여 측정되는 일 당 중량 소실의 평균 퍼센트로서 표현되는 용해의 바람직한 범위는 약 5％ 내지 약 15％, 보다 바람직하게는 약 7％ 내지 약 13％이다. 언급된 평균 용해 속도는 하기 설명되는 절차를 사용하여 측정된 0, 1, 2, 3 및 4일로부터의 데이터를 사용하여 일 당 ％ 중량 소실의 선형 회귀에 의해 측정된다.

본 발명은 또한 본 발명의 미립자 조성물을 포함하는 골 이식 대용물 키트를 제공한다. 전형적으로, 키트는 상기 기재된 바와 같은 미립자 조성물을 둘러싸는 하나 이상의 용기 및 멸균 수용액을 둘러싸는 별개의 용기를 포함한다. 키트는 전형적으로 키트의 사용 방법을 기재한 서면 지침서 세트를 함유할 것이다. 또한, 본 발명의 골-이식 대용물 키트는 바람직하게는 골 이식 시멘트를 형성하기 위해 미립자 조성물을 수용액과 혼합하는 장치, 예컨대 진공 혼합 장치를 포함할 것이다. 추가적으로, 키트는 전형적으로 골 이식 시멘트를 골 결손 부위로 전달하기 위한 장치, 예컨대 주사 장치 (예를 들어, 바늘 및 주사기)를 포함할 것이다.

이전에 언급된 바와 같이, 특정 실시양태에서, 본 발명의 키트는 저장 동안 반응을 회피하기 위해 2가지 인산칼슘 분말 성분을 상이한 용기로 분리할 것이다. 이 목적을 달성할 수 있는 다수의 패키징 형태가 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 키트는 CSH 분말용 하나의 용기, β-TCP 분말용 하나의 용기, 및 MCPM 분말용 하나의 용기를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 미립자 조성물용 2개의 용기를 포함하며, 하나는 β-TCP 분말 및 CSH 성분의 일부를 포함하고, 두번째는 MCPM 분말 및 CSH 성분의 일부를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, MCPM 분말은 홀로 별개의 용기에 패키징되고, β-TCP 분말 및 CSH 분말은 함께 패키징된다. 추가의 실시양태에서, β-TCP 분말은 홀로 별개의 용기에 패키징되고, MCPM 분말 및 CSH 분말은 함께 패키징된다. 임의의 상기 실시양태에서, 임의의 분말 용기는 카르복실산 염 성분의 결정질 분말 및/또는 β-TCP 과립, 또는 그 자신의 용기에 별개로 패키징될 수 있는 성분을 더 포함할 수 있다. 존재하는 경우, CSH의 CSD로의 전환을 촉진시키도록 적합화된 촉진제는 전형적으로 CSH 분말과 혼합된다. 한 바람직한 실시양태에서, 키트는 MCPM 분말을 둘러싸는 하나의 용기, 및 혼합물로 잔류의 미립자 성분, 예컨대 CSH 분말, CSH 촉진제, β-TCP 분말, β-TCP 과립, 및 카르복실산 결정질 분말 중 1종 이상을 둘러싸는 제2 용기를 포함한다.

특정 실시양태에서, 이중 주사기 혼합 시스템이 키트에 혼입될 수 있다. 이중 주사기 시스템은 상기 언급된 바와 같은 키트의 성분을 분리하기 위한 대안적인 수단을 제공할 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 하나의 주사기는 MCPM 성분을 함유할 수 있고, 제2 주사기는 골 이식 대용물 조성물의 잔류의 분말 성분을 함유할 수 있다. 액체 성분은 예를 들어, 하나의 주사기의 말단에 부착되어 액체를 MCPM 성분 또는 조성물의 잔류의 분말 성분 내로 뽑아낼 수 있는 바이알, 예컨대 크림프-톱 바이알에 제공될 수 있다. 그 후, 2개의 주사기는 (예를 들어, 주사기 커넥터로) 연결될 수 있으며, 액체 물질은 2개의 주사기 사이에서 앞뒤로 통과하여 성분의 완전한 혼합을 제공할 수 있다. 주사를 위해, 혼합물을 주사기 중 하나 내로 뽑아낼 수 있고, 주사기 커넥터 및 다른 주사기를 제거할 수 있으며, 바늘을 혼합물-함유 주사기의 말단에 적용할 수 있다.

도 4는 본 발명에 사용하기에 적합한 골 이식 대용물 키트(100)의 한 실시양태를 도시하고, 도 5는 도 4의 키트를 사용한 골 이식 대용물 조성물의 제조 방법을 도시한다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 키트(100)는 미립자 물질을 함유하는 2개의 주사기를 포함하며, "파트 A"로 표지된 제1 주사기(110)는 키트의 대다수의 분말 성분을 함유하고, "파트 B"로 표지된 제2 주사기(120)는 키트의 분말 성분의 소수 부분을 함유한다. 각각의 주사기의 내용물은 다양할 수 있지만, 한 실시양태에서, 파트 A 주사기는 MCPM 성분을 제외한 모든 분말/과립 성분을 포함하고, 파트 B 주사기는 MCPM 성분을 함유한다. 키트(100)는 또한 예를 들어, 글리콜산을 함유하는 염수 용액일 수 있는 혼합 희석 용액을 함유하는 액체-함유 바이알(130)을 함유한다. 바이알(130)은 전형적으로 관통가능한 격벽을 포함하는 뚜껑을 포함할 것이다. 주사기(110 및 120) 뿐만 아니라 바이알(130)의 크기는 제조되는 골 이식 대용물 물질의 바람직한 양에 의존할 것이며, 전형적으로 골 이식 대용물 조성물을 약 1 cc 내지 10 cc (예를 들어, 약 2 cc 내지 약 4 cc)의 범위의 양으로 생성하는 데 필요한 바와 같은 크기로 다양할 것이다.

도시된 키트(100)는 또한 주사기 커넥터(140) 및 바이알 어댑터(150)를 함유한다. 주사기 커넥터(140)는 전형적으로 커넥터의 주사기에의 연결, 예컨대 나사식 연결을 용이하게 하기 위해 각각의 말단에 커넥터, 및 하나의 연결된 주사기로부터 다른 것으로 유체를 통과시키도록 적합화된 통로를 포함한다. 바이알 어댑터(150)는 전형적으로 예컨대 나사식 맞물림을 통한 주사기에의 연결을 위한 커넥터, 바이알로부터 주사기 내로 유체를 통과시키도록 적합화된 통로, 및 바이알의 격벽을 관통하도록 적합화된 스파이크를 포함한다. 마지막으로, 키트(100)는 골 이식 대용물 조성물의 이를 필요로 하는 골 부위로의 전달을 위한 하나 이상의, 바람직하게는 다수의 바늘을 함유할 수 있다. 도시된 키트(100)는 유리하게는 잠쉬디 유형인 것으로 나타내어진 2개의 바늘(160 및 170)을 함유하며, 2개의 바늘은 크기가 상이하다 (예를 들어, 길이 및/또는 게이지가 상이함). 도시된 바와 같이, 한 예시적인 키트(100)는 제1 길이의 11-게이지 잠쉬디 바늘(160) 및 제2의 보다 짧은 길이의 16-게이지 잠쉬디 바늘(170)을 함유한다. 다른 크기 또는 바늘 유형은 본 발명으로부터 벗어나지 않고 사용될 수 있다. 키트는 또한 전형적으로 서면 지침서 세트, 예컨대 도 5에 설명되고 본원에 설명된 기본적인 방법을 개요한 지침서의 세트를 함유할 것이다.

도 5에 설명된 바와 같이, 도 4의 키트(100)의 하나의 사용 방법은 (주사기에 존재할 수 있는 임의의 캡을 제거한 후) 바이알 어댑터(150)를 파트 A 주사기(110)에 부착하는 단계 200을 포함한다. 바이알 어댑터(150)는 임의의 방식으로, 예컨대 나사식 맞물림을 통해 주사기(110)에 연결될 수 있다. 그 후, 방법은 혼합 희석 바이알(130)을 바이알 어댑터(150)에 부착하는 단계 210을 포함할 수 있으며, 이는 바이알 어댑터의 스파이크 (도시되지 않음)가 바이알의 격벽을 관통하는 것을 초래할 것이다. 유리하게는, 파트 A 주사기(110)를 뒤로 당겨 바이알(130)에 부착하기 전에 공기를 주사기 내로 뽑아낼 수 있다. 그 후, 바이알(130)의 내용물을 단계 220에서 파트 A 주사기(110) 내로 철수시킬 수 있으며, 이는 임의로 주사기 내로 뽑아내어진 공기의 바이알 내로의 주사에 의해 선행될 수 있다. 바이알(130)로부터 모든 액체를 철수시키기 위해 다수의 주사/철수 단계가 요구될 수 있다. 그 후, 바이알(130) 및 바이알 어댑터(150)를 주사기(110)로부터 제거할 수 있으며, 단계 230에서 주사기 커넥터(140)를 파트 B 주사기(120)에 부착할 수 있다. 그 후, 단계 240에서 2개의 주사기(110 및 120)를 주사기 커넥터(140)를 통해 함께 부착할 수 있다. 단계 250에서 2개의 주사기에 교대 플런징 작용을 적용하는 것은 2개의 주사기 내의 물질이 잘 혼합될 수 있게 할 것이다. 특정 실시양태에서, 주사기의 교대 플런징은 적어도 약 20회, 예컨대 적어도 약 30 또는 적어도 약 40회 일어나야 한다. 물질의 주사성의 소실을 회피하기 위해, 골 이식 대용물 물질을 액체가 최초로 분말 물질에 첨가되는 시간의 약 6분 내에 (예컨대 약 5분 내에 또는 약 3분 내에) 주사하는 것이 유리하다.

물질이 철저하게 혼합되면, 단계 260에서 2개의 주사기를 분리할 수 있으며 (모든 골 이식 대용물 물질은 하나의 주사기에 있음), 전달 바늘 (예를 들어, 바늘(160 또는 170))을 골 이식 물질을 함유하는 주사기에 부착할 수 있다. 마지막으로, 단계 270에서, 골 이식 대용물 물질을 주사기/바늘 장치를 사용하여 바람직한 골 부위로 전달한다.

특정 조성물 및 멸균 수용액은 전형적으로 키트에 패키징하기 전에 조사에 의해 멸균될 것이다. 한 바람직한 실시양태에서, 카르복실산의 분말화된 형태는 이것이 바람직할 경우 용액을 잔류의 미립자 성분과 혼합하기 전에 수용액 중에서 재구성될 수 있도록 별개로 패키징된다. 하지만, 이전에 언급된 바와 같이, 키트의 수용액은 또한 키트의 수성 성분의 방사선 멸균 후에 카르복실산이 첨가되는 경우 카르복실산 성분을 용액 형태로 함유할 수 있다.

일정한 응결 시간이 달성되는 것을 보장하기 위해 키트에 패키징되는 모든 수용액을 이용하는 것이 중요할 수 있다. 한 실시양태에서, 수용액은 골 이식 대용물 시멘트의 성능 특징의 변화를 유발하는 양으로 잔류의 용액이 체류하기가 덜 쉬운 매우 소수성 용기, 예컨대 유리 주사기 또는 다른 유리 용기에 패키징된다. 생물학적 활성제와 혼합하는 경우, 일부 실시양태에서 수용액 대 생물학적 활성제의 특정 비율을 사용하는 것이 유익할 수 있다. 예를 들어, 한 구체적인 실시양태에서, 주사가능한 빠른-응결 물질을 달성하기 위해 60:40의 용액 대 골수 흡인물의 비율로 골수 흡인물을 사용하여 바람직한 결과가 달성된다.

본 발명은 또한 골 결손의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 상기 기재된 바와 같은 골 이식 대용물 시멘트를 골 결손 부위에 적용하는 것을 포함한다. 골 이식 대용물 시멘트는 미립자 조성물과 수용액의 혼합 후 유동가능한 형태로 적용될 수 있다. 예를 들어, 적용 방법으로는 조성물의 응결 전에 주사 장치를 통해 시멘트를 적용하는 것 또는 시멘트를 손가락으로 패킹하는 것을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 대안적으로, 골 이식 대용물 시멘트는 예비캐스트 경화된 형태로 사용될 수 있으며, 여기서, 시멘트는 미리 결정된 형상, 예컨대 펠릿, 과립, 웨지, 블록 또는 디스크로 제공되거나, 시멘트 덩어리를 보다 작은 조각으로 기계적으로 깸으로써 생성되는 랜덤-형상 파편의 형태로 사용된다. 추가의 실시양태에서, 임상의는 골 이식 시멘트 혼합물을 형성하고, 적용 전에 혼합물을 바람직한 형상, 예컨대 특정 골 결손을 충전하는 데 필요한 형상으로 수동으로 성형할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 골 이식 대용물 시멘트는 정형외과적 이식물, 예컨대 관절 대체에 적합화된 임의의 다양한 장치 내로 혼입될 수 있다. 골 이식 대용물 시멘트는 전형적으로 외부 코팅으로서 또는 장치의 다공성 외부 성분의 공극 내의 충전 물질로서 이러한 장치 내로 혼입된다. 이 실시양태에서, 골 이식 대용물 시멘트는 이식된 장치 주위의 영역에서의 골 내-성장을 용이하게 한다. 예시적인 정형외과적 이식물로는 무릎 대체 장치 (예를 들어, 구속 또는 비-구속식 무릎 이식 장치, 힌지식 무릎 장치, 금속 플래토 무릎 장치 및 슬개골 장치), 엉덩이 대체 장치 (예를 들어, 관골구 구성요소 및 대퇴부 구성요소), 팔꿈치 대체 장치 (예를 들어, 구속, 반-구속 및 비-구속식 장치), 상부 대퇴부 장치, 상부 상박 장치, 손목 대체 장치 (예를 들어, 반-구속 2- 및 3-부분 관절 장치), 어깨 장치, 수동 힘줄 장치, 척추 장치 (예를 들어, 흉요추 고정 장치, 경추 고정 장치 및 척추 고정술 케이지), 손가락/발가락 장치 및 골간 장치를 들 수 있다.

본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 추가적으로 예시될 것이다.

실험

실시예 1

본 개시된 조성물의 한 예시적인 실시양태는 표 1에 하기와 같이 제공된다.

<표 1>

MCPM을 제외한 본 발명 조성물 A 분말 성분을 적절한 양으로 칭량하고, V-형상 블렌더에서 최소 10분 동안 혼합하였다. MCPM 및 글리콜산 성분을 칭량하고, 따로 두었다. 혼합 후, 분말 성분을 혼합기에 첨가하였다. 그 후, MCPM을 첨가하고, 분말 및 MCPM을 교반하여 배합하였다. 글리콜산/염수 용액을 첨가하고, 타이머를 개시하였다. 혼합물을 30초 당 50 회전의 속도로 혼합하였다. 그 후, 생성된 페이스트를 전형적으로 즉시 사용을 위해 주사기에 옮겼다.

본원에 기재된 바와 같은 이중 주사기 시스템 내에서 사용하기 위해, 블렌딩된 분말 성분을 하나의 주사기에 위치시키고, MCPM을 제2 주사기에 위치시켰다. 글리콜산/염수 용액 (예를 들어, 천공가능한 격벽을 갖는 바이알에 제공됨)을 흡인에 의해 블렌딩된 분말-함유 주사기 내로 끌어 당겼다. 그 후, 이 주사기를 커넥터를 통해 MCPM 주사기에 연결하고, 혼합물을 주사기 사이에 30회 혼합하였다.

비교용 조성물 (시판되는 프로-덴스® 물질, 라이트 메디컬 테크놀로지, 인코포레이티드, 미국 테네시)을 모슬리 등의 미국 특허 제7,754,246호 (본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조하였으며, 구체적인 성분 및 양은 표 2에 하기에 언급된 바와 같다.

<표 2>

작업 시간/응결 시간:

본 발명 조성물 A (표 1)을 비교용 조성물 (표 2, 표준 시판되는 프로-덴스® 조성물임)에 대해 비교하였다. 본 발명 조성물 A는 3 내지 5분의 작업 시간 (주사/전달 시간), 8 내지 12분의 비캣 응결 시간 (조성물이 파단 없이는 더 이상 변형하지 않는 시점), 및 14 내지 17분의 길모어 응결 시간 (단단한 경화 응결이 달성되는 시점)을 나타낸다. 비교용 조성물은 3 내지 5분의 작업 시간, 14 내지 19분의 비캣 응결 시간, 및 30+분의 길모어 응결 시간을 나타낸다.

다양한 생물학적 활성제의 존재 하에서의 본 발명 조성물 A 및 비교용 조성물 둘 다의 응결 시간에 대한 데이터가 또한 제공된다. 표 3은 아세트산나트륨 완충액 및/또는 완충액 중 재조합 인간 혈소판 유래된 성장 인자 (rhPDGF-BB)를 혼입한 둘 다의 조성물을 사용한 시험에 대한 응결 시간을 예시한다. 표에 언급된 바와 같이, 본 발명 조성물은 특정 생물학적 활성제의 존재 하에서 비교용 조성물에 비해 짧은 응결 시간을 나타내었다.

<표 3>

표 4 및 5는 항생제 토브라마이신 (표 4) 또는 반코마이신 (표 5)을 혼입한 비교용 조성물 및 다양한 본 발명 조성물 및 다른 비교용 조성물을 사용한 시험에 대한 응결 시간을 예시한다. 표 4 및 5에 나타낸 바와 같은 비드 응결 시간은 골 이식 페이스트 (항생제를 갖거나 갖지 않음)를 제조하고; 페이스트를 비드 몰드 내로 가압하여 균일한 크기의 비드를 형성함으로써 측정하였다. "비드 응결 시간"은 일단 비드 몰드가 제거되면 이들이 변형하지 않도록 비드가 몰드에 잔류하는 데 요구되는 시간의 양을 지칭한다.

<표 4>

<표 5>

표 4 및 5에 언급된 바와 같이, 모든 시험된 조성물은 비교용 조성물 (즉, 프로-덴스® 조성물)에 비해 항생제의 존재 하에서 응결 시간의 개선을 나타내었다. 하지만, 시험된 조성물 중 일부, 예컨대 조성물 A1, 조성물 A2 및 조성물 A2 유도체는 다른 특성, 예컨대 강도, 분출력 또는 용해 속도에서 프로-덴스® 조성물에 비해 유리하지는 않았다.

다공성 과립 성분을 포함하는 본 발명 조성물은 다수의 물리적 특성에 관련해 특히 유리한 조성물이었으며, 본 발명 조성물 A, A5 및 A6은 가장 양호한 전체적인 특성 프로파일, 예컨대 응결 시간 및 직경 인장 강도 (DTS)를 제공하였다.

응결 시간:

본원에 기재된 비캣 응결 시간은 직경 1 mm, 길이 5 cm이며, 300 g의 총 중량을 갖는 비캣 바늘을 사용하여 측정되며, 모두 ASTM C-472에 따르고, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다. 시험되는 샘플은 균질한 유동성 페이스트가 생성되는 방식으로 혼합되어야 한다. 비캣 바늘 낙하 시험을 위한 샘플 크기는 대략 20 mL 폴리에틸렌 컵 중에 케이크로 탭핑된 물질 약 3 cc 내지 약 5 cc이고; 샘플은 비캣 바늘의 낙하 및 제거 이외에는 수용액이 미립자 조성물에 접촉하고 1분 후까지 물질에 교반이 가해지지 않도록 취급된다. 컵은 케이크가 높이 약 ¼" 내지 약 ⅜"의 짧고 평평한 원통인 정도의 치수이다.

비캣 바늘 낙하 시험에 따른 응결 시간은 수용액이 미립자 조성물에 접촉한 시간 및 비캣 바늘이 샘플의 상부 표면으로부터 낙하될 때 시멘트 샘플의 높이의 50％를 통과하지 않는 시간 사이에 경과된 시간의 양으로서 정의된다. 바늘은 그 자신의 중량 하에, 중력 단독 하에, 원통-형상 샘플 케이크의 상부 및 하부의 평평한 면에 대해 직각인 선을 통해 떨어진다. 바늘은 첫번째 낙하 후 매 30초마다 낙하된다. 바늘은 시험의 기간 동안 6회 초과로 낙하되지는 않을 것이다. 6번째 낙하 후 바늘이 샘플의 높이의 50％ 초과를 통과하기를 계속할 경우, 시험은 새로운 물질; 새로운 청결한 컵; 및 특히 이전의 시험으로부터 남겨진 파편이 없는 청결한 비캣 바늘로 반복되어야 한다. 컵, 혼합 장비 및 물질 수송 장비는 재사용되지 않아야 한다. 시험 동안 사용되는 모든 물질 및 장비는 21 내지 27℃이며, 20 내지 50％의 상대 습도를 갖는 환경에 노출되어야 한다.

본원에 기재된 바와 같은 길모어 응결 시간은 ASTM 표준 C266-08: 길모어 바늘에 의한 수압-시멘트 페이스트의 응결 시간에 대한 표준 시험 방법에 기초하여 시험된다. 비캣 응결 시간 측정과 유사하게, 물질의 샘플을 제조하고, 작은 컵 내로 배치시킨다. 샘플의 비캣 응결 시간을 측정한 후, 1.06 mm 직경 바늘을 구비한 453.6 g 중량체를 샘플의 표면 상에 살짝 배치시킨다. 샘플의 표면 상에 바늘에 의해 남겨진 눈에 띄는 자국이 없을 때까지 시험을 1분 간격으로 계속한다.

본원에 기재된 바와 같은 작업 시간은 유체 성분을 분말 성분에 첨가한 직후부터 물질이 더이상 주사기/바늘로부터 적당하게 분출되지 않을 수 있을 때까지의 시간의 양을 나타내는 것이다. 따라서, 본원에 사용된 "작업 시간"은 혼합 시간, 물질을 주사기로 옮기는 시간, 및 물질을 그의 최종 장소로 분출을 완료하는 데 걸리는 시간을 포함한다.

분출력 :

본 발명 조성물 A ("패스트세트 (FastSet)"로 명시됨) 및 비교용 조성물 ("프로-덴스®"로 명시됨) 둘 다에 대한 분출력 (용액 및 조성물의 분말 성분을 혼합하고 3분 후에 측정됨)은 도 1에 제공된다. 그래프 상의 가장 좌측 막대는 11 게이지 바늘을 통해 주사된 본 발명 조성물 A를 나타내고, 중간 막대는 8 게이지 바늘을 통해 주사된 본 발명 조성물 A를 나타내고, 그래프 상의 가장 우측 막대는 11-게이지 바늘을 통해 주사된 비교용 조성물을 나타낸다. 그래프는 본 발명 조성물 A가 8-게이지 및 11-게이지 바늘을 통한 분출력의 허용가능한 값을 가짐을 나타낸다.

직경 인장 강도:

본 발명 조성물 A의 직경 인장 강도 (DTS)를 시험하고, 도 2에서 비교용 조성물의 DTS에 대해 비교하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, DTS는 24시간 경화 시간 후 비교용 조성물 ("프로-덴스®"로 지시됨)에 대해서보다 본 발명 조성물 A ("패스트세트"로 지시됨)에 대해 다소 높다. 24시간째에 비교용 조성물 및 본 발명 조성물 A 사이의 DTS의 차이는 통계학적으로 유의하다.

직경 인장 강도는 하기 시험 방법론을 통해 측정한다. 대략 5/8 인치 (15.8 mm) 외경 원통형 보이드 및 측면 제거를 위한 노치를 갖는 10 lb/ft³ 독립 기포 폴리우레탄 발포체 (미국 워싱턴주 타코마에 소재하는 제네럴 플라스틱스 매뉴팩처링 컴퍼니 (General Plastics Manufacturing Company)로부터 라스트-A-폼 (Last-A-Foam)®으로서 이용가능함)의 1" 큐브를 시편 몰드로서 사용한다. 대략 5/8 인치 외경 원통형 보이드는 5/8 인치 드릴 비트를 이용하여 드릴 프레스의 한 오목부에서 수직으로 큐브의 양면을 통과해 천공함으로써 생성된다. 보이드는 큐브의 전체 길이에 이어지며, 천공된 양면 둘 다가 천공으로부터 생성된 원형 보이드와 동일한 중심을 공유하도록 중심에 위치된다. 나머지 4개의 완전한 측면 중 2개의 양 측면은 최종 시편의 개방 측면이 되도록 지정하는데; 이들 측면은 노치를 통해 제거될 것이다. 이들 측면을 측면 당 2개의 노치로 이들이 시험 직전에 제거되고 샘플의 온전성에 영향을 주지 않을 수 있는 방식으로 노칭한다. 노치는 큐브의 전체 길이에 이어지며, 제거 시에 시편의 높이의 50％ 초과가 노출되는 방식으로 분리된다. 통상적으로, 노치는 곧은 밴드 톱을 사용하여 생성된다. 예시적인 인장 시험 몰드에 관한 추가의 상세사항은 모슬리 등의 미국 특허 제7,754,246호 및 캐롤 (Carroll) 등의 미국 특허 출원 공개 제2007/0059281호에 제공되며, 이는 본원에 참고로 포함된다.

시험되는 물질을 혼합하여 균질한 페이스트로 만들고, 페이스트의 주사에 적합한 장치 내로 적재하여 16 mm 외경 원통형 보이드 내로 적하한다. 통상적으로, 1 cm 개구를 갖는 30 cc 주사기를 이를 위해 사용한다. 노칭된 양 측면 상에 위치된 엄지 및 중지를 사용하여 손으로 몰드를 잡는다. 몰드를 잡는 데 사용된 손의 검지는 원형 개구 중 한 개 위에 위치시킨다. 그 후, 물질을 검지와는 보이드의 반대 측면으로부터 보이드 내로 주사하고; 1 cm 개구를 나타내는 주사기의 전체 면을 몰드의 원형 개구에 대해 가볍게 민다. 물질을 몰드 내로 주사할 시에, 후방 개구를 덮고 있는 검지 상에 분출된 물질로부터의 압력이 느껴질 것이다. 충전을 계속하면서 검지를 천천히 떼어, 페이스트가 보이드와 동일한 16 mm 외경으로 압출되어 몰드의 후방으로부터 흐르게 한다. 전체 보이드가 충전되고, 과량의 물질이 발포체의 원래 큐브의 치수 밖에 위치할 때까지, 주사기로부터의 추가의 분출을 통해 페이스트의 후방 충전이 수행되는 동안, 주사기를 전방 개구로부터 천천히 후퇴시킨다. 시편의 전방 및 후방 측면을, 몰드의 전방 및 후방 측면과 동일 평면이 되도록 스파툴라를 사용하여 부드럽게 와이핑한다. 시험되는 모든 시편은 수용액이 미립자 조성물과 접촉하는 것에 의해 규정되는 혼합 시작으로부터 2분 내에 제조되어야 한다.

시편을 공기 중에서 몰드 중에서 몰드의 전방 및 후방 측면이 공기에 노출되게 하여 실내 조건 (21 내지 27℃; 20 내지 50％ 상대 습도)에서 미리 결정된 양의 시간, 통상적으로 1시간 또는 24시간 동안 수평으로 경화시킨다. 상기 미리 결정된 양의 시간은 혼합 공정이 시작될 시에 수용액이 미립자 조성물과 접촉하는 시점에서 시작한다. 시험은 변위 제어가 가능하고 20 Hz 이상에서 데이터 획득 구동을 통해 변위 및 힘을 모니터링할 수 있는 기계적 시험 프레임 상에서 수행한다. 시편 몰드의 측면을 시험 직전에 제거하는데; 노치 사이의 영역만을 제거한다.

측면의 제거는 통상적으로 나이프로 수행된다. 몰드의 상부 및 하부를 2개의 손가락 사이에 약간의 압력으로 잡아 시편 표면-대-몰드 계면 손상을 방지한다. 나이프 블레이드를 노치의 하나 상으로 배치시킨 후, 비틀어 노치 사이의 영역을 절단하고; 이를 다른 측면에 대해 동일한 방식으로 반복한다. 시편을 잡고 표면 상의 전단 스트레스를 방지하는 대신 몰드의 상부 및 하부를 남긴다. 시편을 2개의 평평한 평행 압반 사이에 배치시키며; 이들 중 하나는 적하 트레인으로 정렬되도록 회전이 자유롭다. 회전 압반은 시편 접촉 점을 통해 동등하게 분배된 하중을 보장한다. 시편을 파손되기까지 5 mm/분의 속도로 가로로 적하한다. 적절한 파손은 완전히 시편의 길이를 통해 수직 파단을 초래할 것이다. 파손 시의 최대 힘을 기록한다.

힘 대 변위의 하중 곡선을 생성하여 파손 시의 최대 힘을 측정하며, 여기서, 변위 및 힘은 양의 값이다. 하중 곡선의 첫번째 부분은 발포체의 적하, 그 후 그의 압축을 나타낸다. 발포체 부분의 압축은 힘의 실질적인 증가가 없는 연속된 변위에 의해 명백할 것이며; 이는 또한 시험 동안 육안으로 볼 수 있다. 발포체가 완전히 압축된 후, 힘은 다시 상승하기 시작하며, 이는 하중 곡선 상에 증가하는 기울기를 생성한 후, 하중이 시편으로 옮겨짐에 따라 일정한 기울기를 생성한다. 증가하는 기울기는 통상적으로 "토 인 (toe in)"으로 공지되어 있다. 파손은 하중의 급격한 강하, 시편 하중으로부터 일정한 기울기가 확립된 후 하중 곡선의 기울기의 감소, 및/또는 시험이 구동되는 동안 시편의 육안 파손 시 기록된 힘으로서 정의된다.

그 후, 직경 인장 강도 (MPa)를 하기와 같이 계산한다: (2*Pmax)/(π*L*H); 여기서, Pmax는 파손 시의 하중 (뉴턴)이고, π는 3.14와 대략 동일하고, L은 시편의 길이 (mm) (25.4)이고, H는 시편의 높이 (mm) (16)이다. 하기 중 임의의 하나 이상이 일어날 경우, 시편을 직경 인장 강도에 대해 실격시킨다: 파단이 수직이지 않거나, 파단이 시편의 길이에 완전히 이어지지 않거나, 시편의 길이가 파손되거나, 물질 중의 보이드가 시편의 파단된 벽 상에 보여짐.

용해 속도:

본 발명 조성물 A 및 비교용 조성물에 대한 용해 속도는 하기 방법론을 통해 측정한다. 시편을 실리콘 몰드 내에 4.8 mm 외경 및 3.3 mm 높이 원통의 크기로 캐스팅한다. 원통형 보이드를 함유하는 실리콘의 3.3 mm 두께 시트를 몰드로서 사용한다. 원통형 보이드는 4.8 mm 외경 및 3.3 mm 높이이고, 보이드의 원형 면이 평행하고 실리콘 시트의 표면과 동일한 평면에 있도록 배향된다.

폴리에틸렌의 얇은 시트를 테이블 상에 놓는다. 폴리에틸렌 메쉬를 폴리에틸렌 시트의 상부 상에 배치시키며; 시트 및 메쉬는 동일한 치수이고 (두께 제외), 메쉬가 상부로부터 시트를 덮도록 위치된다. 다음으로, 보다 작은 치수의 실리콘 몰드를 메쉬의 상부 상에 배치시킨다 (두께 제외). 몰드의 어떤 부분도 메쉬 또는 시트의 모서리로부터 떨어지지 않는다.

그 후, 시험되는 물질을 함께 혼합하여 균질한 페이스트를 형성한다. 그 후, 페이스트를 스파툴라를 사용하여 보이드가 물질로 패킹되는 방식으로 몰드의 상부를 가로질러 와이핑한다. 메쉬는 몰드가 충전됨에 따라 공기가 보이드로부터 내보내지도록 할 것이다. 수 회의 와이핑을 수행하여 물질이 몰드의 하부로 완전히 침투하고, 메쉬를 통과하여 하부 폴리에틸렌 시트 상으로 압출되는 것을 보장한다. 몰드의 상부를 가로질러 스파툴라로 최종 와이핑을 수행하여 대부분의 과량의 물질을 제거하고, 시편에 대한 평활한 상부 면을 생성한다.

그 후, 첫번째와 동일한 치수의 또 다른 폴리에틸렌 시트를 이것이 몰드의 상부를 완전히 덮도록 몰드의 상부를 가로질러 배치시킨다. 그 후, 이 시트를 부드러운 러빙 동작으로 손가락을 사용하여 몰드에 대해 부드럽게 가압한다. 상부 폴리에틸렌 시트와 시편 사이의 긴밀한 접촉이 생성된다.

그 후, 전체 시스템, 시트, 메쉬, 몰드 및 시트를 전체로서 집어올리고, 원래 상부가 이제 아래를 향하는 방식으로 뒤집는다. 시스템을 손으로 잡고, 몰드에 포획된 임의의 공기가 물질에 의해 내보내지는 방식으로 테이블 상으로 반복적으로 부딪치며; 시스템의 부딪침은 힘에서 과하거나 반복되지 않아야 한다. 대부분의 공기의 제거 시, 시스템은 윗면이 아래가 되는 배향으로, 시트 및 메쉬 측면이 위가 되게 테이블로 복귀시킨다. 원래 하부인 상부 폴리에틸렌 시트, 및 메쉬를 제거하고, 스파툴라를 다시 사용하여 공기 제거로부터 생성된 시편의 상부 (이전에 하부)의 보이드 내로 물질을 와이핑한다. 몰드의 상부를 가로질러 스파툴라를 사용한 최종 와이핑을 수행하여 대부분의 과량의 물질을 제거한다. 시트 (메쉬는 아님)는 몰드의 상부로 복귀시킨다. 그 후, 시트를 손가락을 사용하여 부드러운 러빙 동작으로 몰드에 대해 가압한다. 상부 및 하부 폴리에틸렌 시트 및 시편 사이의 긴밀한 접촉이 이제 생성되었다.

시편을 몰드에 방치하여 제2 폴리에틸렌 시트를 시편 및 몰드 (메쉬는 아님)와 직접 접촉하게 배치시킨 후 최소 8시간 동안 경화시킨다. 적어도 8시간이 지난 후, 시편을 손으로 몰드에서 꺼낸다. 펠릿 면에 부착된 잔류의 임의의 플래쉬를 손가락 사이에서 시편을 감음으로써 제거한다. 모든 결함성 시편은 시험으로부터 실격시키며, 폐기한다. 결함성 시편은 포획된 공기, 몰드에서 꺼낼 때 생성되는 결함, 및/또는 시편 자체에 대한 물리적 손상에 의해 유발될 수 있는 원통형 형상을 나타내지 않는 시편으로서 정의된다.

결함성이 아닌 모든 시편을 스테인레스 스틸 팬에 단층으로 펼친다. 그 후, 팬 및 시편을 오븐에서 40℃에서 최소 4시간 동안 건조시킨 후, 오븐으로부터 제거하고, 실내 조건 (21 내지 27℃; 20 내지 50％ 상대 습도)에서 30분 동안 냉각시킨다.

생성된 시편으로부터, 5개 (5)의 시편을 임의로 선택하여 용해 시험에 사용한다. 선택된 각각의 시편은 하기 치수의 청결한 원통형 프릿화된 유리 추출 팀블과 쌍을 이룬다: 90.25 mm 전체 높이, 팀블의 상부로부터 80 mm에 위치된 4 mm 프릿화된 유리 베이스 (40 내지 60 μm 공극), 25 mm 외경, 및 22 mm 내경. 각각의 추출 팀블의 질량을 측정하고 (0.01 mg), 기록한다. 각각의 시편의 질량을 측정하고 (0.01 mg), 기록한다. 폴리에틸렌 병 (300 mL)을 각각의 쌍 (시편 및 팀블)에 대해 지정한다. 병은 팀블 및 시편이 병에 용이하게 배치되고 그로부터 제거되게 하며, 물 275 mL로 충전 시 팀블보다 높은 물의 컬럼을 생성하는 치수를 갖는다. 병을 실온 (21 내지 27℃)에서 증류수 275 mL로 충전한다. 시편을 그의 상응하는 팀블 내로 배치하고, 팀블을 병 내로 낮추며; 물질의 임의의 부분이 팀블로부터 빠져나가지 않도록 주의를 기울인다. 병을 캡핑하고, 37℃에서 교반하지 않고 수조 내로 배치시키고, 시간을 기록한다.

시편이 물에 있은 후 24시간에, 시편을 함유하는 팀블을 회수한다. 물을 프릿화된 유리 베이스를 통해 팀블로부터 배수한다. 그 후, 시편을 함유하는 팀블을 40℃ 오븐에서 4시간 동안 또는 완전히 건조될 때까지 (중량측정으로 측정됨) 건조시킨다. 그 후, 시편을 함유하는 팀블을 실내 조건 (21 내지 27℃; 20 내지 50％ 상대 습도)에서 30분 동안 냉각시킨다.

그 후, 펠릿을 함유하는 팀블을 0.01 mg의 정확도로 칭량한다. 조합의 질량으로부터 기지의 빈 팀블 질량을 빼면 시편 단독의 질량이 될 것이다. 초기 시편 질량으로부터 이 질량을 빼면 용해에 대한 질량 손실이 될 것이다. 이 질량 손실을 시편 초기 질량으로 나눌 수 있고, 그 값에 100을 곱하면 용해로부터의 ％ 질량 손실이 될 것이다.

이 시점에서 펠릿을 함유하는 팀블을 실온 (21 내지 27℃)에서 신선한 증류수 (275 mL)를 함유하는 병으로 복귀시키고, 병을 캡핑하고, 수조로 복귀시킨다. 24시간 후, 건조 및 칭량 공정을 반복한다. 이들 작업을 24시간마다의 침지 후 시험이 종결되거나 물질이 완전히 용해될 때까지 신선한 증류수로 반복한다. 본 발명 조성물 A (도 3에서 "패스트세트"로 지시됨)는 비교용 조성물 (도 3에서 "PD"로 지시됨)보다 약간 느린 일일 가속 용해를 제공하였다.

실시예 2

본 개시된 조성물의 두번째 예시적인 실시양태는 하기와 같이 제공되며, 비교용 조성물에 대한 본 발명 조성물의 특성화 및 평가의 목적을 위해 구체적으로 제조되었다. 표 6에 언급된 바와 같은 "본 발명 분말 조성물 A"는 표 1에 언급된 바와 같은 "본 발명 조성물 A"에 필적하지만; 표 6에 언급된 바와 같은 "본 발명 분말 조성물 A"는 "본 발명 조성물 A"의 MCPM 및 글리콜산/염수 용액을 포함하지 않음을 유념한다. 표 7은 "본 발명 조성물 A"를 제공하기 위한 본 발명 분말 조성물 A, MCPM, 및 글리콜산/염수 용액의 상대적 혼합량을 나타낸다.

<표 6>

표 6에 나타낸 바와 같은 본 발명 분말 조성물 A의 성분을 혼합하였다. 본 발명 분말 조성물 A, MCPM, 및 글리콜산/염수 용액을 감마 조사에 의해 개별적으로 멸균하고, 표 7에 하기 제공된 양으로 표에 지시된 시험을 위해 배합하였다.

<표 7>

화학적 조성 ( FTIR , XRD ):

본 발명 분말 조성물 A, MCPM, 및 글리콜산/염수 용액을 혼합하고, 생성된 페이스트를 펠릿 몰드 상에 펼치고, 실온에서 최소 8시간 동안 건조시켜 펠릿을 얻었다. 그 후, 펠릿을 40℃에서 5시간 동안 오븐 건조시키고, 분석을 위해 막자사발 및 막자를 사용하여 분말로 분쇄하였다.

써모사이언티픽 니콜렛 (ThermoScientific Nicolet) i210g FTIR 기기를 확산 반사 방법을 사용하여 FTIR 분석에 사용하였다. 본 발명 조성물 A의 스펙트럼은 황산칼슘 이수화물, 황산칼슘 반수화물 및 인산삼칼슘을 나타내는 피크를 나타내었으며, 이는 비교용 조성물의 스펙트럼과 상호연관된다.

리가쿠 미니플렉스 X-선 회절 (Rigaku MiniFlex X-Ray Diffraction) 기기를 XRD 분석에 사용하였다. 본 발명 조성물 A는 황산칼슘 반수화물 형태 (CaSO₄ ·½H₂O)로부터 이수화물 형태 (CaSO₄·2H₂O)로의 거의 완전한 전환을 입증하였다. 인산삼칼슘 (Ca3(PO₄)₂) 및 브루사이트 (CaHPO₄·2H₂O)의 피크를 또한 확인하였다.

물리적 특성 ( pH , 최대 발열 온도, 용해, 다공도 및 밀도):

pH 측정을 위해, 본 발명 조성물 A의 분말 및 액체 성분의 성긴 슬러리를 5분 동안 연속적으로 혼합하였다. 5분의 종료 시에, pH를 기록하였다. 3개의 별개의 슬러리를 제조하고, 이 방법으로 시험하여, 5.52의 평균 pH 및 0.02의 표준 편차를 얻었다. 본 발명 조성물 A의 pH는 2-샘플 T-검정에 기초하여 비교용 조성물의 것과 유의하게 상이하지는 않은 것으로 측정되었다 (p=0.074).

최대 발열 온도 측정을 위해, 본 발명 분말 조성물 A 및 MCPM을 함께 혼합하고, 글리콜산/염수 용액을 혼합기에 첨가하고, 물질을 22 내지 25" 진공 하에서 30초 동안 격렬하게 혼합하여 본 발명 조성물 A를 얻었다. 페이스트를 열전대를 함유하는 폴리에틸렌 몰드에 옮겨 시편의 온도를 기록하였다. 온도를 물질이 경화됨에 따라 연속적으로 기록하고, 최대값을 측정하였다 (ASTM F451에 기초함). 3개의 별개의 시편을 제조하고, 이 방법으로 시험하여, 30.7의 평균 최대 발열 온도 및 0.1의 표준 편차를 얻었다. 본 발명 조성물 A의 평균 최대 발열 온도는 비교용 조성물의 것보다 유의하게 상이한 것으로 측정되었다 (p=0.000). 반응 온도의 약간의 증가는 본 발명 조성물 A에 대한 및 시험된 모든 물질에 대한 증가된 반응 속도로 인해 예상되지 않은 것이며, 최대 온도는 유리하게는 37℃의 평균 체온 훨씬 아래였다.

용해 시험을 위해, 본 발명 분말 조성물 A 및 MCPM을 함께 혼합하고, 글리콜산/염수 용액을 혼합기에 첨가하고, 물질을 22 내지 25" 진공 하에서 30초 동안 격렬하게 혼합하여 본 발명 조성물 A를 얻었다. 생성된 페이스트를 펠릿 몰드 상으로 펼치고, 실온에서 최소 8시간 동안 건조시켜 펠릿을 얻었다. 그 후, 펠릿을 40℃에서 5시간 동안 오븐 건조시켰다. 펠릿 중량의 변화를 탈이온수에 침지하고 96시간 후에 기록하였다. 5번의 시험을 수행하였으며, 본 발명 조성물 A를 포함하는 펠릿에 잔류하는 덩어리의 평균 퍼센트는 68.03％였다. 본 발명 조성물 A의 평균 용해는 만-휘트니 (Mann-Whitney) 검정에 기초하여 비교용 조성물의 것과 유의하게 상이하지는 않은 것으로 측정되었다 (p=0.067).

다공도 시험을 위해, 본 발명 분말 조성물 A 및 MCPM을 함께 혼합하고, 글리콜산/염수 용액을 혼합기에 첨가하고, 물질을 22 내지 25" 진공 하에서 30초 동안 격렬하게 혼합하여 본 발명 조성물 A를 얻었다. 생성된 페이스트를 10 cc 주사기 내로 적하하고, 주사기를 탭핑하여 공기 버블을 제거하였다. 적하된 주사기를 실온에서 공기 건조시키고, 주사기의 말단을 절단하고, 샘플을 주사기로부터 밀어내었다. 생성된 물질을 40℃에서 12시간 동안 오븐 건조시키고, 굽힘으로써 반으로 쪼개었다. 파단 표면을 알코올로 습식 분쇄하여 분석을 위한 평활한 표면을 생성하였다. 평활화된 표면을 현미경으로 검사하고, 7.5x에서 육안으로 볼 수 있는 공극에 대한 표면의 검사에 의해 다공도를 평가하였다. 각각의 보이드의 면적을 소프트웨어를 사용하여 측정하고, 총 보이드 면적을 모든 보이드의 면적을 합함으로써 계산하였다. 섹션의 총 보이드 면적을 파단 표면의 총 면적으로 나누어 퍼센트 다공도를 측정하였다. 본 발명 조성물 A의 평균 퍼센트 다공도는 만-휘트니 검정에 기초하여 비교용 조성물의 것과 유의하게 상이하지는 않은 것으로 측정되었다 (p=1.00).

밀도 시험을 위해, 본 발명 분말 조성물 A 및 MCPM을 함께 혼합하고, 글리콜산/염수 용액을 혼합기에 첨가하고, 물질을 22 내지 25" 진공 하에서 30초 동안 격렬하게 혼합하여 본 발명 조성물 A를 얻었다. 생성된 페이스트를 15 cc 개방 구멍 주사기 내로 적하하고, 대략 1.5" 길이 및 0.5" 폭의 시편 내로 분출시켰다. 생성된 시편을 실온에서 24시간 동안 건조시킨 후, 40℃에서 12시간 동안 오븐 건조시켰다. 건조 후, 시편을 칭량한 후, 5 mL 탈이온수를 함유하는 10 cc 눈금 실린더 내로 침지시키고, 소니케이터에서 3분 동안 탈기시켰다. 부피의 변화를 눈금 실린더 상에서 육안으로 측정하고, 건조 질량을 부피의 변화로 나눔으로써 비율을 계산하였다. 본 발명 조성물 A의 밀도는 2-샘플 t-검정에 기초하여 비교용 조성물의 것과 유의하게 상이하지는 않은 것으로 측정되었다 (p=0.89).

성능 특징 ( 비캣 응결 시간, 길모어 응결 시간, 주사성 및 직경 인장 강도);

성능 특징 시험을 위해, 본 발명 분말 조성물 A 및 MCPM을 함께 혼합하고, 글리콜산/염수 용액을 혼합기에 첨가하고, 물질을 22 내지 25" 진공 하에서 30초 동안 격렬하게 혼합하여 본 발명 조성물 A를 얻었다.

비캣 응결 시간 측정을 위해, 페이스트를 작은 시험 컵에 옮기고, 고르게 펼쳐 일정한 두께를 갖는 물질을 생성하였다. 300 g 중량을 갖는 1 mm 직경의 부착된 탐침을 시편 상에 배치시키고, 탐침이 시편 두께의 반 이하를 통과한 경우 "비캣 응결"된 것으로 간주하였다 (실시예 1에 보다 상세하게 기재된 바와 같음). 비캣 응결 시간을 "건조" (공기 중에서 경화됨) 및 "습윤" (소 혈청 중에서 경화됨) 조건 둘 다에서 측정하였다. 건조 및 습윤 환경 둘 다에서, 본 발명 조성물 A는 2-샘플 t-검정에 기초하여 비교용 조성물보다 유의하게 빠른 비캣 응결 시간을 가졌다 (각각 p=0.000 및 p=0.005).

본 발명 조성물 A의 3가지 상이한 로트로부터 제조된 시편에 대한 건조 비캣 응결 시간 평균 (각각의 로트는 4개의 시편을 제조하는 데 사용되었으며, 이들 4개의 시편의 비캣 응결 시간을 평균하여 로트 비캣 응결 시간 평균을 얻었음)은 12:38 (표준 편차 01:15), 10:38 (표준 편차 01:10) 및 12:40 (표준 편차 01:26)이었다. 비교용 조성물로부터 제조된 시편에 대한 건조 비캣 응결 시간 평균 (4개의 시편을 제조하고, 이들 4개의 시편의 비캣 응결 시간을 평균하여 비캣 응결 시간 평균을 얻었음)은 16:50 (표준 편차 00:46)이었다.

본 발명 조성물 A의 3가지 상이한 로트로부터 제조된 시편에 대한 습윤 비캣 응결 시간 평균 (각각의 로트는 3개의 시편을 제조하는 데 사용되었으며, 이들 3개의 시편의 비캣 응결 시간을 평균하여 로트 비캣 응결 시간 평균을 얻었음)은 13:40 (표준 편차 00:35), 11:40 (표준 편차 00:17) 및 13:00 (표준 편차 00:17)이었다. 본 발명 조성물 A의 제2 로트에 대한 습윤 비캣 응결 시간은 제1 및 제3 로트보다 습윤 환경에서 유의하게 빠르게 응결되었지만 (p=0.005, ANOVA); 응결 시간의 차이는 크지 않았으며, 역사적으로 습윤 시험은 샘플 내에서 보다 변동되기 쉬웠다. 비교용 조성물로부터 제조된 시편에 대한 습윤 비캣 응결 시간 평균 (3개의 시편을 제조하고, 이들 3개의 시편의 비캣 응결 시간을 평균하여 비캣 응결 시간 평균을 얻었음)은 18:15 (표준 편차 01:09)이었다.

길모어 응결 시간 측정을 위해, 페이스트를 작은 시험 컵에 옮기고, 고르게 펼쳐 일정한 두께를 갖는 물질을 생성하였다. 시편은 탐침이 시편의 표면 상에 눈에 띄는 자국을 남기지 않은 경우 "길모어 응결"된 것으로 간주되었다 (실시예 1에서 보다 상세히 기재된 바와 같음). 길모어 응결 시간은 비캣 응결 시간 직후 평가하였으며, "건조" (공기 중에서 경화됨) 및 "습윤" (소 혈청 중에서 경화됨) 조건 둘 다에서 측정하였다. 건조 환경에서, 본 발명 조성물 A는 2-샘플 t-검정에 기초하여 비교용 조성물보다 유의하게 빠른 길모어 응결 시간을 가졌다 (p=0.002). 습윤 환경에서, 비교용 조성물에 대하여 데이터는 이용가능하지 않았으며, 비교용 조성물은 전형적으로 이러한 조건 하에서 사용되지 않으므로, 습윤 환경에서 본 발명 조성물 A의 길모어 응결 시간은 비교용 조성물의 것에 대해 비교할 수 없었다.

본 발명 조성물 A의 3가지 상이한 로트로부터 제조된 시편에 대한 건조 길모어 응결 시간 평균 (각각의 로트는 4개의 시편을 제조하는 데 사용되었으며, 이들 4개의 시편의 비캣 응결 시간을 평균하여 로트 길모어 응결 시간 평균을 얻었음)은 16:08 (표준 편차 2:25), 13:00 (표준 편차 01:21) 및 14:30 (표준 편차 02:05)이었다. 비교용 조성물로부터 제조된 시편에 대한 건조 비캣 응결 시간 평균 (4개의 시편을 제조하고, 이들 4개의 시편의 비캣 응결 시간을 평균하여 비캣 응결 시간 평균을 얻었음)은 47:00 (표준 편차 05:37)이었다.

본 발명 조성물 A의 3가지 상이한 로트로부터 제조된 시편에 대한 습윤 비캣 응결 시간 평균 (각각의 로트는 3개의 시편을 제조하는 데 사용되었으며, 이들 3개의 시편의 비캣 응결 시간을 평균하여 로트 비캣 응결 시간 평균을 얻었음)은 17:50 (표준 편차 00:35), 15:20 (표준 편차 00:34) 및 19:00 (표준 편차 01:30)이었다. 본 발명 조성물 A의 제2 로트에 대한 습윤 비캣 응결 시간은 제1 및 제3 로트보다 습윤 환경에서 유의하게 빠르게 응결되었지만 (p=0.010, ANOVA); 응결 시간의 차이는 크지 않았으며, 역사적으로 습윤 시험은 샘플 내에서 보다 변동되기 쉬웠다.

주사성 (분출) 측정을 위해, 페이스트를 11 Ga, 6 cm 잠쉬디 바늘이 구비된 20 cc 주사기 내로 배치시켰다. 시편이 시험 겁 내로 분출될 때까지 4.4 mm/초의 속도로 힘을 주사기/바늘 시스템에 가하였다. 15 mm 변위에서 분출력에 대한 저항을 혼합의 개시 후 3분에 시편에 대해 기록하였다. 본 발명 조성물 A의 주사성은 2-샘플 t-검정에 기초하여 비교용 조성물의 것과 유의하게 상이하지는 않은 것으로 측정되었다 (p=0.098).

직경 인장 강도를 위해, 시편을 제조하고, 건조 조건 하에서 시험하였다 (실시예 1에 보다 상세하게 기재된 바와 같음). 시편을 또한 제조하고, 페이스트를 1시간 동안 경화시키고, 시편을 소 혈청에 침지시키고, 혼합물을 37℃ ± 1℃에서 가열함으로써, 습윤 조건 (즉, 계내 조건에서 시뮬레이션되는 것을 의미하는 단백질성 환경) 하에서 시험하였다. 시편을 소 혈청 중에서 1시간 동안 경화시킨 후 시험함으로써 2-시간 시험을 수행하고, 시편을 소 혈청 중에서 23시간 동안 경화시킴으로써 24-시간 시험을 수행하였다. 그 후, 시편을 시험 프레임에 실장된 압축 서브-프레스의 플레이트 사이에 배치시키고, 파단이 일어날 때까지 1.5 mm/분의 일정한 속도로 압축하였다.

건조 및 습윤 조건 둘 다에서 본 발명 조성물 A의 2-시간 직경 인장 강도는 비교용 조성물의 것과 유의하게 상이하지는 않은 것으로 측정되었다 (대략 강도의 20％ 증가) (2-샘플 t-검정에 기초하여 건조 조건에 대해 p=0.001 및 크루스칼-월리스 (Kruskal-Wallis) 검정에 기초하여 습윤 조건에 대해 p=0.003). 보다 높은 초기 강도는 비교용 조성물에 비해 본 발명 조성물 A의 유의하게 빠른 응결 시간과 일치한다.

건조 조건에서 본 발명 조성물 A의 24-시간 직경 인장 강도는 2-샘플 t-검정에 기초하여 비교용 조성물의 것과 유의하게 상이하지는 않은 것으로 측정되었다 (p=0.061). 습윤 조건에서 본 발명 조성물 A의 24-시간 직경 인장 강도는 2-샘플 t-검정에 기초하여 비교용 조성물의 것보다 유의하게 상이한 것으로 측정되었다 (비교용 조성물보다 본 발명 조성물 A가 더 강함) (p=0.012). 이 보다 높은 강도의 원인은 알려져 있지 않지만, 차이는 비교적 작아 (1.9 MPa), 물질이 습윤 환경에서 경화될 경우의 알려진 데이터 변동으로 인한 것일 가능성이 있다.

전체적으로, 본 발명 조성물 A는 화학적으로 및 물리적으로 둘 다 비교용 조성물과 통계학적으로 동등하다. 본 발명 조성물 A는 물질의 강도 및 주사성을 유지하면서 비캣 및 길모어 응결 시간을 감소시킴으로써 성능 특징의 개선을 제공한다.

본원에 설명된 본 발명의 많은 변형 및 다른 실시양태는 상기 설명 및 관련된 도면에 제시된 교시사항의 이익을 갖는 이들 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 생각될 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시양태에 제한되는 것이 아니며, 변형 및 다른 실시양태는 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되는 것으로 의도됨이 이해되어야 한다. 특정 용어가 본원에 사용되지만, 이들은 단지 포괄적 및 설명적 의미로 사용되며, 제한의 목적이 아니다.

Claims

i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량％의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물 분말;
ii) 인산일칼슘 일수화물 분말;
iii) 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및
iv) 다공성 β-인산삼칼슘 분말
을 포함하는, 수용액과의 혼합 시에 골 이식 대용물 시멘트를 형성하기 위한 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 70 중량％의 농도로 존재하는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 황산칼슘 반수화물 분말이 이중모드 입자 분포를 갖는 것인 미립자 조성물.
제3항에 있어서, 황산칼슘 반수화물 분말이 5 내지 20 μm의 중앙 입도를 갖는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 이중모드 입도 분포를 나타내는 것인 미립자 조성물.
제6항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함하는 것인 미립자 조성물.
제6항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 25 중량％, 및 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 75 중량％를 포함하는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 적어도 75 μm의 중앙 입도를 갖는 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립을 더 포함하는 미립자 조성물.
제9항에 있어서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립이 75 내지 1,000 μm의 중앙 입도를 갖는 것인 미립자 조성물.
제9항에 있어서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 이하의 농도로 존재하는 것인 미립자 조성물.
제9항에 있어서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 12 중량％ 이하의 농도로 존재하는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 황산칼슘 반수화물이 α-황산칼슘 반수화물인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 황산칼슘 반수화물 분말이 황산칼슘 반수화물 분말의 총 부피를 기준으로 1.0 내지 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 30 내지 60 부피％, 및 20 내지 30 μm의 모드를 갖는 입자 40 내지 70 부피％를 포함하는 이중모드 입자 분포를 갖는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 5 내지 15 중량％의 농도로 존재하는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 2.0 내지 6.0 μm의 모드를 갖는 입자 30 내지 70 부피％, 및 40 내지 70 μm의 모드를 갖는 입자 30 내지 70 부피％를 포함하는 이중모드 입도 분포를 갖는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말의 총 부피를 기준으로 4.0 내지 5.5 μm의 모드를 갖는 입자 50 내지 65 부피％, 및 60 내지 70 μm의 모드를 갖는 입자 35 내지 50 부피％를 포함하는 이중모드 입도 분포를 갖는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서, 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키기 위한 촉진제를 더 포함하는 미립자 조성물.
제18항에 있어서, 촉진제가 황산칼슘 이수화물 입자, 황산칼륨 입자 및 황산나트륨 입자로 이루어진 군으로부터 선택되고, 촉진제가 수크로스로 코팅된 것이거나 코팅되지 않은 것인 미립자 조성물.
제18항에 있어서, 촉진제가 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량％ 이하의 농도로 존재하는 것인 미립자 조성물.
제1항에 있어서,
i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 70 중량％의 농도로 존재하는, 이중모드 입자 분포 및 5 내지 20 μm의 중앙 입도를 갖는 황산칼슘 반수화물 분말;
ii) 인산일칼슘 일수화물 분말;
iii) 인산일칼슘 일수화물 분말 및 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 3 내지 20 중량％의 조합된 농도로 존재하는, 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 비-다공성 β-인산삼칼슘 분말;
iv) 적어도 75 μm의 중앙 입도를 갖고, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 20 중량％ 이하의 농도로 존재하는 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립;
v) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량％ 이하의 양의 다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및
vi) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량％ 이하의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키기 위한 촉진제
를 포함하는 미립자 조성물.
제1항에 있어서,
i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 70 중량％의 농도로 존재하고, 황산칼슘 반수화물 분말이 황산칼슘 반수화물 분말의 총 부피를 기준으로 1.0 내지 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 30 내지 60 부피％, 및 20 내지 30 μm의 모드를 갖는 입자 40 내지 70 부피％를 포함하는 이중모드 입자 분포를 갖는, 이중모드 입자 분포 및 5 내지 20 μm의 중앙 입도를 갖는 α-황산칼슘 반수화물 분말;
ii) 인산일칼슘 일수화물 분말;
iii) 인산일칼슘 일수화물 분말 및 β-인산삼칼슘 분말이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 3 내지 20 중량％의 조합된 농도로 존재하는, 20 μm 미만의 중앙 입도를 갖는 β-인산삼칼슘 분말;
iv) 100 내지 400 μm의 중앙 입도를 갖고, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 12 중량％ 이하의 농도로 존재하는 β-인산삼칼슘 과립;
v) 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함하는, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량％ 이하의 양의 다공성 β-인산삼칼슘 분말; 및
vi) 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량％ 이하의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물의 황산칼슘 이수화물로의 전환을 촉진시키기 위한 촉진제
를 포함하는 미립자 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 생물학적 활성제를 더 포함하는 미립자 조성물.
제23항에 있어서, 생물학적 활성제가 해면골 칩, 성장 인자, 항생제, 살충제, 화학요법제, 항바이러스제, 진통제 및 항-염증제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 미립자 조성물.
제23항에 있어서, 생물학적 활성제가 골수 흡인물인 미립자 조성물.
제23항에 있어서, 생물학적 활성제가 섬유모세포 성장 인자, 혈소판-유래된 성장 인자, 골 형태발생 단백질, 골형성 단백질, 형질전환 성장 인자, LIM 무기질화 단백질, 유골-유도제, 안지오제닌, 엔도텔린; 성장 분화 인자, ADMP-1, 엔도텔린, 간세포 성장 인자 및 각질형성세포 성장 인자, 헤파린-결합 성장 인자, 헤지호그 단백질, 인터류킨, 콜로니-자극 인자, 상피 성장 인자, 인슐린-유사 성장 인자, 사이토킨, 오스테오폰틴 및 오스테오넥틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 성장 인자인 미립자 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액과의 혼합 시에 3 내지 8분의 비캣 응결 시간 (Vicat set time)을 갖는 미립자 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 수용액과의 혼합 시에 6 내지 20분의 길모어 응결 시간 (Gillmore set time)을 갖는 미립자 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말의 공극 크기가 100 μm 내지 400 μm의 범위인 미립자 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 상호연결된 다방향 다공성을 특징으로 하는 것인 미립자 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 분말이 적어도 50％의 총 다공도를 갖는 것인 미립자 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 미립자 조성물을 수용액과 혼합함으로써 형성되는 반응 생성물을 포함하며, 반응 생성물은 황산칼슘 이수화물, 브루사이트 및 다공성 β-인산삼칼슘 성분을 포함하는 것인 골 이식 대용물 시멘트.
제32항에 있어서, 비-다공성 β-인산삼칼슘 과립을 포함하는 골 이식 대용물 시멘트.
제32항에 있어서, 상기 시멘트가 미리 결정된 형상으로 캐스팅된 것인 골 이식 대용물 시멘트.
제34항에 있어서, 상기 미리 결정된 형상이 펠릿, 과립, 웨지, 블록 및 디스크로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 골 이식 대용물 시멘트.
제32항에 있어서, 수용액이 카르복실산을 포함하는 것인 골 이식 대용물 시멘트.
제36항에 있어서, 카르복실산이 히드록시 카르복실산인 골 이식 대용물 시멘트.
제37항에 있어서, 히드록시 카르복실산이 글리콜산인 골 이식 대용물 시멘트.
제36항에 있어서, 상기 카르복실산이 6.5 내지 7.5의 pH로 중화된 것인 골 이식 대용물 시멘트.
제36항에 있어서, 수용액이 염화나트륨을 더 포함하는 것인 골 이식 대용물 시멘트.
제32항에 있어서, 골 결손 부위에 적용되는, 골 결손의 치료를 위한 골 이식 대용물 시멘트.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 미립자 조성물을 수용하고 있는 하나 이상의 용기, 멸균 수용액을 수용하고 있는 별개의 용기, 및 키트의 사용 방법을 기재한 서면 지침서 세트를 포함하는 골 이식 대용물 키트.
제42항에 있어서, 미립자 조성물 및 수용액을 혼합하기 위한 혼합 장치를 더 포함하는 골 이식 대용물 키트.
제43항에 있어서, 골 이식 대용물 시멘트 혼합물을 골 결손 부위로 전달하기 위한 전달 장치를 더 포함하는 골 이식 대용물 키트.
제44항에 있어서, 전달 장치가 잠쉬디 (Jamshidi) 바늘을 포함하는 것인 골 이식 대용물 키트.
제42항에 있어서, 미립자 조성물의 일부가 제1 주사기 내에 둘러싸이고, 미립자 조성물의 일부가 제2 주사기 내에 둘러싸이며, 키트가 각각의 주사기의 내용물이 혼합될 수 있도록 제1 주사기와 제2 주사기를 연결하기 위한 주사기 커넥터를 더 포함하는 것인 골 이식 대용물 키트.
제42항에 있어서, 미립자 조성물의 적어도 일부를 함유하는 적어도 하나의 주사기, 및 주사기를 멸균 수용액을 수용하고 있는 용기에 연결하기 위한 바이알 어댑터를 더 포함하는 골 이식 대용물 키트.
i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 50 중량％의 농도로 존재하는, 황산칼슘 반수화물 분말; 및
ii) 분말, 과립, 또는 분말 및 과립의 혼합물의 형태의 다공성 β-인산삼칼슘 미립자
를 포함하는, 수용액과의 혼합 시에 골 이식 대용물 시멘트를 형성하기 위한 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 70 중량%의 농도로 존재하는 것인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 황산칼슘 반수화물 분말이 이중모드 입자 분포를 갖는 것인 미립자 조성물.
제50항에 있어서, 황산칼슘 반수화물 분말이 5 내지 20 μm의 중앙 입도를 갖는 것인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 이중모드 입도 분포를 나타내는 것인 미립자 조성물.
제52항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함하는 것인 미립자 조성물.
제52항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 25 중량％, 및 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 75 중량％를 포함하는 것인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 황산칼슘 반수화물이 α-황산칼슘 반수화물인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 황산칼슘 반수화물 분말이 황산칼슘 반수화물 분말의 총 부피를 기준으로 1.0 내지 3.0 μm의 모드를 갖는 입자 30 내지 60 부피％, 및 20 내지 30 μm의 모드를 갖는 입자 40 내지 70 부피％를 포함하는 이중모드 입자 분포를 갖는 것인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 5 내지 15 중량％의 농도로 존재하는 것인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자의 공극 크기가 100 μm 내지 400 μm의 범위인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 상호연결된 다방향 다공성을 특징으로 하는 것인 미립자 조성물.
제48항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 적어도 50％의 총 다공도를 갖는 것인 미립자 조성물.
i) 황산칼슘 반수화물이 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 70 중량％의 농도로 존재하는, 이중모드 입자 분포 및 5 내지 20 μm의 중앙 입도를 갖는 황산칼슘 반수화물 분말; 및
ii) 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 63 μm 이하의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 미만, 및 63 μm 초과의 입도를 갖는 입자 50 중량％ 초과를 포함하는, 미립자 조성물의 총 중량을 기준으로 15 중량％ 이하의 양의 다공성 β-인산삼칼슘 미립자
를 포함하는 미립자 조성물.
제61항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자의 공극 크기가 100 μm 내지 400 μm의 범위인 미립자 조성물.
제61항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 상호연결된 다방향 다공성을 특징으로 하는 것인 미립자 조성물.
제61항에 있어서, 다공성 β-인산삼칼슘 미립자가 적어도 50％의 총 다공도를 갖는 것인 미립자 조성물.