JP2005021586A - 生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体 - Google Patents
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Abstract
【課題】 口蓋裂等の骨組織との十分な接触を図ることが困難な骨欠損部を適正に修復する。
【解決手段】 顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材を提供する。多血小板血漿は、内部を滅菌処理された第１の容器に血液を収容するステップＳ１と、この血液を収容した第１の容器に遠心力を作用させて血液から血球を分離するステップＳ２と、第１の容器に無菌的に接続された第２の容器に、血球を分離した残りの液体を移動させるステップＳ３と、第１の容器と第２の容器との間を密閉するステップＳ４と、この液体を収容した第２の容器に遠心力を作用させて液体から血漿を分離するステップＳ５と、第２の容器に無菌的に接続された第３の容器に、血漿を分離した残りの多血小板血漿を移動させるステップＳ６とにより製造する。
【選択図】 図３
【解決手段】 顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材を提供する。多血小板血漿は、内部を滅菌処理された第１の容器に血液を収容するステップＳ１と、この血液を収容した第１の容器に遠心力を作用させて血液から血球を分離するステップＳ２と、第１の容器に無菌的に接続された第２の容器に、血球を分離した残りの液体を移動させるステップＳ３と、第１の容器と第２の容器との間を密閉するステップＳ４と、この液体を収容した第２の容器に遠心力を作用させて液体から血漿を分離するステップＳ５と、第２の容器に無菌的に接続された第３の容器に、血漿を分離した残りの多血小板血漿を移動させるステップＳ６とにより製造する。
【選択図】 図３
Description
この発明は、生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体に関し、特に、唇顎口蓋裂の顎裂部の再建に用いて好適な技術に関するものである。
口蓋裂の治療としては、顎裂部の再建を目的とした骨移植が行われている。この骨移植は、１次あるいは早期の骨移植に始まり、６０年代には保定を目的とした晩期の骨移植、７０年代には、犬歯の誘導を目的とした２次顎裂部骨移植に移行し、現在に至っている。最近では、口蓋裂の一期手術に際して、顎裂部同時再建の報告もみられてきている（例えば、非特許文献１参照。）。移植材料としては、自家骨として肋骨、頭蓋骨、頸骨、下顎骨、腸骨などがあり、他家骨として乾燥凍結同種保存骨が挙げられる。また、人工骨としてはハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）が用いられている。
多血小板血漿（ＰＲＰ）［平成１５年５月９日検索］、インターネット＜URL:http://home.att.ne.jp/iota/dental/newpage29.htm＞
多血小板血漿（ＰＲＰ）［平成１５年５月９日検索］、インターネット＜URL:http://home.att.ne.jp/iota/dental/newpage29.htm＞
しかしながら、１次顎裂部再建においては、ドナーが制限されることなどから、未だに移植材料としては満足すべきものが存在しないという問題がある。
また、顎裂部に自家骨を補填する場合には、顎裂部の治療のための手術の他に、自家骨を採取するための出術が必要となり、患者にかかる負担が大きいという不都合がある。その一方で、人工骨を使用した場合にはそのような不都合がないが、顎裂部においては上顎骨歯槽突起の欠損があるため、そこに単に人工骨を配置しただけでは、周囲骨組織との十分な接触を得ることができず、その結果、十分な骨形成作用を達成できないという問題がある。また、歯牙の誘導を考えると、機能的な骨の再建が必要である。
また、顎裂部に自家骨を補填する場合には、顎裂部の治療のための手術の他に、自家骨を採取するための出術が必要となり、患者にかかる負担が大きいという不都合がある。その一方で、人工骨を使用した場合にはそのような不都合がないが、顎裂部においては上顎骨歯槽突起の欠損があるため、そこに単に人工骨を配置しただけでは、周囲骨組織との十分な接触を得ることができず、その結果、十分な骨形成作用を達成できないという問題がある。また、歯牙の誘導を考えると、機能的な骨の再建が必要である。
一方、近年、多血小板血漿（以下、ＰＲＰという。）が、ＴＧＦ−β１、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ−１のような種々の自家成長因子を含んでいることが知られてきており、これを用いた骨、軟部組織移植の際の創傷治癒を促進することが報告されている。また、最近では、再生医療や組織工学の発達、臨床応用により、ＰＲＰの重要性は増してきている。
しかしながら、ＰＲＰの採取は、血液からの分離作業を行うために、採血用のシリンジによる患者からの採血、採血された血液のシリンジから遠心分離容器への移し替え、遠心分離容器において分離された血球や血漿からの抽出のように複数回にわたる容器の入れ替えが必要である。その結果、最終的にＰＲＰが採取されるまでに、血液は種々の容器やシリンジに接触することになり、各種容器の滅菌を十分に行っておかなければ、ＰＲＰに異物や塵埃が混入する可能性がある。
また、多数の容器やシリンジへの入れ替え作業により、採取された血液内のＰＲＰが、入れ替えの都度にこれらの容器やシリンジの内壁に付着して残ることになり、ＰＲＰの効率的な抽出が困難であるという不都合もある。
また、多数の容器やシリンジへの入れ替え作業により、採取された血液内のＰＲＰが、入れ替えの都度にこれらの容器やシリンジの内壁に付着して残ることになり、ＰＲＰの効率的な抽出が困難であるという不都合もある。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、口蓋裂等の骨組織との十分な接触を図ることが困難な骨欠損部の治療に適した生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体を提供することを目的としている。
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
請求項１に係る発明は、顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材を提供する。
この発明によれば、生体組織補填材を骨欠損部に補填すると、生体組織補填材の内部に含有されている多血小板血漿の作用により、生体組織補填材に接触する骨組織の成長が促進される。そして、顆粒状のβリン酸三カルシウムを足場として骨形成作用が促進され、顎裂部の治療のように生体組織との接触が少ない生体組織欠損部に適用しても、生体組織欠損部を修復することが可能となる。
請求項１に係る発明は、顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材を提供する。
この発明によれば、生体組織補填材を骨欠損部に補填すると、生体組織補填材の内部に含有されている多血小板血漿の作用により、生体組織補填材に接触する骨組織の成長が促進される。そして、顆粒状のβリン酸三カルシウムを足場として骨形成作用が促進され、顎裂部の治療のように生体組織との接触が少ない生体組織欠損部に適用しても、生体組織欠損部を修復することが可能となる。
請求項２に係る発明は、請求項１に記載の生体組織補填材において、多血小板血漿が、１０重量％以上６０重量％以下含有されている生体組織補填材を提供する。
請求項３に係る発明は、請求項１または請求項２に記載の生体組織補填材において、βリン酸三カルシウムの粒径が、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下である生体組織補填材を提供する。
請求項３に係る発明は、請求項１または請求項２に記載の生体組織補填材において、βリン酸三カルシウムの粒径が、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下である生体組織補填材を提供する。
請求項４に係る発明は、内部を滅菌処理された第１の容器に収容した血液に遠心力を作用させることにより血球成分を分離し、血球成分を分離された残りの液体を第１の容器に無菌的に接続された第２の容器に移動させた後、該残りの液体に遠心力を作用させることにより血漿成分を分離して多血小板血漿を抽出し、抽出された多血小板血漿を顆粒状のβリン酸三カルシウムに混合する生体組織補填材の製造方法を提供する。
この発明によれば、外部から隔離された第１の容器および第２の容器内において血液を分離することにより、外部からの塵埃等が混入していない純粋な多血小板血漿を簡易に抽出でき、その抽出された多血小板血漿を顆粒状のβリン酸三カルシウムに混合することにより、簡易に生体組織補填材を製造することが可能となる。
請求項５に係る発明は、請求項４に記載の生体組織補填材の製造方法において、１０００ｒｐｍ以上２５００ｒｐｍ以下の回転で１５ｍｉｎ以上２５ｍｉｎ以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血球成分を分離する製造方法を提供する。
請求項６に係る発明は、請求項４または請求項５に記載の生体組織補填材の製造方法において、１５００ｒｐｍ以上３５００ｒｐｍ以下の回転で１０ｍｉｎ以上２０ｍｉｎ以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血漿成分を分離する製造方法を提供する。
これらの方法によれば、効率的に多血小板血漿を抽出して生体組織補填材を製造することができる。
請求項６に係る発明は、請求項４または請求項５に記載の生体組織補填材の製造方法において、１５００ｒｐｍ以上３５００ｒｐｍ以下の回転で１０ｍｉｎ以上２０ｍｉｎ以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血漿成分を分離する製造方法を提供する。
これらの方法によれば、効率的に多血小板血漿を抽出して生体組織補填材を製造することができる。
請求項７に係る発明は、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材に、骨髄細胞を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項８に係る発明は、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材に、間葉系幹細胞を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項９に係る発明は、請求項７または請求項８に記載の生体組織補填体において、生体適合性の接着剤を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項１０に係る発明は、請求項９に記載の生体組織補填体において、前記接着剤が、フィブリン糊である生体組織補填体を提供する。
請求項８に係る発明は、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材に、間葉系幹細胞を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項９に係る発明は、請求項７または請求項８に記載の生体組織補填体において、生体適合性の接着剤を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項１０に係る発明は、請求項９に記載の生体組織補填体において、前記接着剤が、フィブリン糊である生体組織補填体を提供する。
以上説明したように、本発明によれば、生体組織補填材の内部に含有されている多血小板血漿の作用により、生体組織補填材に接触する骨組織の成長が促進され、顆粒状のβリン酸三カルシウムを足場として骨形成が行われるので、口蓋裂の治療のように生体組織との接触が少ない生体組織欠損部に適用しても、生体組織欠損部を修復することができるという効果を奏する。
以下、本発明の一実施形態に係る生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体について説明する。
本実施形態に係る生体組織補填材は、骨補填材であって、βリン酸三カルシウムとＰＲＰとを混合したものである。
本実施形態に係る生体組織補填材は、骨補填材であって、βリン酸三カルシウムとＰＲＰとを混合したものである。
βリン酸三カルシウムとしては、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下の粒径を有する顆粒状のものが用いられる。βリン酸三カルシウムの各顆粒は、１００〜４００μｍ程度の微細な気孔を多数備え、気孔率７５％以上の多孔体である。
ＰＲＰは、以下の方法により抽出する。すなわち、図１に示すように、内部を滅菌処理された第１の容器に血液を収容し（Ｓ１）、この血液を収容した第１の容器に遠心力を作用させて血液から血球を分離し（Ｓ２）、前記第１の容器に無菌的に接続された第２の容器に、血球を分離した残りの液体を移動させ（Ｓ３）、第１の容器と第２の容器との間を密閉し（Ｓ４）、この液体を収容した第２の容器に遠心力を作用させて液体から血漿を分離し（Ｓ５）、前記第２の容器に無菌的に接続された第３の容器に、血漿を分離し、残りが多血小板血漿となる（Ｓ６）。
さらに具体的には、図２に示されるように、３つの容器２，３，４と、これらの容器２，３，４を接続する２本のチューブ５，６と、一の容器２に接続された採血用のチューブ７とを備える抽出容器１を準備する。
各容器２，３，４およびチューブ５，６，７は、例えば、塩化ビニルにより一体的に形成されている。容器２，３，４は、比較的薄い柔軟なシートにより構成され、周囲を熱溶着により密封されている。これにより、容器２，３，４は、外部からの圧力により容易に変形することができるようになっている。
各容器２，３，４およびチューブ５，６，７は、例えば、塩化ビニルにより一体的に形成されている。容器２，３，４は、比較的薄い柔軟なシートにより構成され、周囲を熱溶着により密封されている。これにより、容器２，３，４は、外部からの圧力により容易に変形することができるようになっている。
各チューブ５，６は、両端を容器２，３，４内部に開口するように容器２，３または容器３，４にそれぞれ接続されている。また、各チューブ５，６の途中位置にはこれらのチューブ５，６を閉鎖あるいは開放するバルブ８，９がそれぞれ設けられている。
また、前記採血用のチューブ７は、一端を容器２内部に開口するように容器２に接続されているとともに、他端に注射針１０を備えている。
容器２，３，４およびチューブ５，６，７の内部および注射針１０には滅菌処理が施されている。
また、前記採血用のチューブ７は、一端を容器２内部に開口するように容器２に接続されているとともに、他端に注射針１０を備えている。
容器２，３，４およびチューブ５，６，７の内部および注射針１０には滅菌処理が施されている。
本実施形態に係るＰＲＰの製造するには、図３および図４に示されるように、患者に注射針１０を刺して容器２内に血液を収容する第１ステップＳ１と、この血液を収容した容器２に遠心力を作用させて血液から血球を分離する第２ステップＳ２と、血球を分離した残りの液体を容器３へ移動させる第３ステップＳ３と、容器２，３間のバルブ８を閉じる第４ステップＳ４と、容器３に遠心力を作用させて残りの液体から血漿を分離する第５ステップＳ５と、血漿を分離した残りの多血小板血漿を容器４へ移動させる第６ステップＳ６とを行う。
第１のステップＳ１においては、容器２内を負圧にして、血液Ａ１が容器２内に流入するようにする。負圧にする方法は、例えば、内容積を広げるように、外部から容器２の外面を吸引することにすればよい。この際に、採血した血液Ａ１が凝固しないように、凝固防止用のクエン酸等を所定量、容器２内に注入しておけばよい。
第２のステップＳ２は、血液Ａ１を収容した容器２ごと遠心分離機（図示略）にかけることにより行われる。遠心分離機においては、例えば、１２００ｒｐｍの回転で、２０ｍｉｎの間、容器２を回転させる。これにより、血液Ａ１中の比較的重い血球Ａ２が遠心方向外方に分離される。したがって、容器２のチューブ５が接続されている側を遠心方向内方に配置しておくことにより、血液Ａ１から血球Ａ２を分離した残りの液体Ａ３（血漿＋多血小板血漿）をチューブ５側に配置することが可能となる。
第３のステップＳ３は、容器２の外部から容器２を押圧することにより行われる。すなわち、容器２は、柔軟なシート状の材料により、外部からの圧力により容易に変形することができるようになっているので、外部から容器２を押圧すると容易に変形し、内部の収容物を押し出すことができる。容器２内においては、第２のステップＳ２において遠心されることにより、血球Ａ２が明確な分離面Ｐ１によって残りの液体Ａ３から分離されているので、容器２を押圧することで、血球Ａ２以外の残りの液体Ａ３を容器２内からチューブ５を介して容器３へ移動させることができる。
第４のステップＳ４は、チューブ５をバルブ８によって閉鎖する。これにより、容器３に移動した液体Ａ３が容器２に逆戻りすることを防止できる。
第４のステップＳ４は、チューブ５をバルブ８によって閉鎖する。これにより、容器３に移動した液体Ａ３が容器２に逆戻りすることを防止できる。
第５のステップＳ５は、前記液体Ａ３を収容した容器３ごと遠心分離機にかけることにより行われる。遠心分離機においては、例えば、１９００ｒｐｍの回転数で、１５ｍｉｎの間、容器３を回転させる。これにより、液体Ａ３中の比較的重い血漿Ａ５が遠心方向外方に分離される。したがって、容器３のチューブ５が接続されている側を遠心方向内方に配置しておくことにより、液体Ａ３から血漿Ａ５を分離した残りの液体として多血小板血漿Ａ４をチューブ５側に配置することが可能となる。また、ステップＳ３において容器２から容器３へ液体Ａ３を移動させる際に、液体Ａ３内に血球Ａ２が混入していた場合においても、血球Ａ２は血漿Ａ５より重いので、多血小板血漿Ａ４側には混入することなく分離される。
第６のステップＳ６は、容器３の外部から容器３を押圧することにより行われる。したがって、第３のステップＳ３と同様に、容器３内から多血小板血漿Ａ４がチューブ５を介して容易に容器４内へ移動させられることになる。これにより多血小板血漿Ａ４が無菌的に抽出されることになる。
このようにして抽出された多血小板血漿Ａ４と顆粒状のβリン酸三カルシウムとを混合することにより、本実施形態に係る生体組織補填材が製造される。
本実施形態に係る生体組織補填材によれば、この生体組織補填材を生体組織欠損部に補填すると、含有されている多血小板血漿Ａ４の作用により、当該生体組織補填材が接触する生体組織の成長が促進される。すなわち生体組織は、多血小板血漿Ａ４を一種の成長因子として、βリン酸三カルシウムを足場として成長し、これにより、生体組織欠損部が修復されていくことになる。
本実施形態に係る生体組織補填材によれば、この生体組織補填材を生体組織欠損部に補填すると、含有されている多血小板血漿Ａ４の作用により、当該生体組織補填材が接触する生体組織の成長が促進される。すなわち生体組織は、多血小板血漿Ａ４を一種の成長因子として、βリン酸三カルシウムを足場として成長し、これにより、生体組織欠損部が修復されていくことになる。
また、このようにして製造された生体組織補填材に骨髄細胞を混合することにより、生体組織補填体が製造される。この生体組織補填体によれば、骨髄細胞を生体組織補填体の内部からも成長させ、さらに効率的に生体組織欠損部を修復することが可能となる。すなわち、図５に示されるように、生体組織補填体は顎裂部に補填される。顎裂部に補填された生体組織補填体においては、顎骨と接触する側面の二方向から図６の矢印の方向に骨形成作用が生ずるのみならず、内部に混合されている骨髄細胞もＰＲＰの作用によって成長し、骨形成作用を生ずる。
これにより、単にβリン酸カルシウムを補填した場合と比較して、迅速に顎裂部を修復することが可能となる。
また、生体適合性の接着剤、例えば、フィブリン糊を混合して生体組織補填体を構成することにより、βリン酸三カルシウム顆粒、骨髄細胞およびＰＲＰを塊状に一体的にまとめ、生体組織欠損部への補填作業を容易にすることができる。
なお、本実施形態に係る生体組織補填体においては、骨髄細胞を混合することとしたが、これに代えて、間葉系幹細胞を混合することにしてもよい。
また、生体適合性の接着剤、例えば、フィブリン糊を混合して生体組織補填体を構成することにより、βリン酸三カルシウム顆粒、骨髄細胞およびＰＲＰを塊状に一体的にまとめ、生体組織欠損部への補填作業を容易にすることができる。
なお、本実施形態に係る生体組織補填体においては、骨髄細胞を混合することとしたが、これに代えて、間葉系幹細胞を混合することにしてもよい。
以下、本実施形態に係る生体組織補填体を口蓋裂の治療に用いた場合について説明する。
生体組織補填体は、βリン酸三カルシウム顆粒：２０重量％、ＰＲＰ：４０重量％、骨髄細胞：２０重量％、フィブリン糊：２０重量％の配合比率で混合することにより製造した。
生体組織補填体は、βリン酸三カルシウム顆粒：２０重量％、ＰＲＰ：４０重量％、骨髄細胞：２０重量％、フィブリン糊：２０重量％の配合比率で混合することにより製造した。
このようにして製造した生体組織補填体を口蓋裂の顎裂部に補填した後、術後１週間、１ヶ月および３ヶ月の状態を図７に示す。図７は、顎裂部のＣＴによる断層写真である。これを見ると、術後１ヶ月で骨形成作用が広範囲に生じているのがわかる。また、術後３ヶ月で顎裂部は完全に修復し、修復された新たな上顎骨に歯が形成されているのがわかる。
比較のために、生体組織欠損部にβリン酸三カルシウムのみを配置した場合について、図８に示す。術後４週間経過しても十分な骨形成作用は生じておらず、しかも術後２２週経過した後においても、歯の形成が生じていないばかりか、顎裂部の修復も十分に行われていないことがわかる。
１ 抽出容器
２，３，４ 容器
５，６ チューブ
７，８ バルブ
１０ 注射針（針）
Ａ１ 血液
Ａ２ 血球
Ａ３ 残りの液体
Ａ４ 多血小板血漿
Ａ５ 血漿
Ｓ１ 収容するステップ
Ｓ２ 分離するステップ
Ｓ３ 移動させるステップ
Ｓ４ 密閉するステップ
Ｓ５ 分離するステップ
Ｓ６ 移動させるステップ
２，３，４ 容器
５，６ チューブ
７，８ バルブ
１０ 注射針（針）
Ａ１ 血液
Ａ２ 血球
Ａ３ 残りの液体
Ａ４ 多血小板血漿
Ａ５ 血漿
Ｓ１ 収容するステップ
Ｓ２ 分離するステップ
Ｓ３ 移動させるステップ
Ｓ４ 密閉するステップ
Ｓ５ 分離するステップ
Ｓ６ 移動させるステップ
Claims (10)
- 顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材。
- 多血小板血漿が、１０重量％以上６０重量％以下含有されている請求項１に記載の生体組織補填材。
- βリン酸三カルシウムの粒径が、０．１ｍｍ以上１０ｍｍ以下である請求項１または請求項２に記載の生体組織補填材。
- 内部を滅菌処理された第１の容器に収容した血液に遠心力を作用させることにより血球成分を分離し、血球成分を分離された残りの液体を第１の容器に無菌的に接続された第２の容器に移動させた後、該残りの液体に遠心力を作用させることにより血漿成分を分離して多血小板血漿を抽出し、抽出された多血小板血漿を顆粒状のβリン酸三カルシウムに混合する生体組織補填材の製造方法。
- １０００ｒｐｍ以上２５００ｒｐｍ以下の回転で１５ｍｉｎ以上２５ｍｉｎ以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血球成分を分離する請求項４に記載の生体組織補填材の製造方法。
- １５００ｒｐｍ以上３５００ｒｐｍ以下の回転で１０ｍｉｎ以上２０ｍｉｎ以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血漿成分を分離するを請求項４または請求項５に記載の生体組織補填材の製造方法。
- 請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材に、骨髄細胞を混合してなる生体組織補填体。
- 請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の生体組織補填材に、間葉系幹細胞を混合してなる生体組織補填体。
- 生体適合性の接着剤を混合してなる請求項７または請求項８に記載の生体組織補填体。
- 前記接着剤が、フィブリン糊である請求項９に記載の生体組織補填体。
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