JP2005021586A - 生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体 - Google Patents

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Abstract

【課題】 口蓋裂等の骨組織との十分な接触を図ることが困難な骨欠損部を適正に修復する。
【解決手段】 顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材を提供する。多血小板血漿は、内部を滅菌処理された第1の容器に血液を収容するステップS1と、この血液を収容した第1の容器に遠心力を作用させて血液から血球を分離するステップS2と、第1の容器に無菌的に接続された第2の容器に、血球を分離した残りの液体を移動させるステップS3と、第1の容器と第2の容器との間を密閉するステップS4と、この液体を収容した第2の容器に遠心力を作用させて液体から血漿を分離するステップS5と、第2の容器に無菌的に接続された第3の容器に、血漿を分離した残りの多血小板血漿を移動させるステップS6とにより製造する。
【選択図】 図3

Description

この発明は、生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体に関し、特に、唇顎口蓋裂の顎裂部の再建に用いて好適な技術に関するものである。
口蓋裂の治療としては、顎裂部の再建を目的とした骨移植が行われている。この骨移植は、1次あるいは早期の骨移植に始まり、60年代には保定を目的とした晩期の骨移植、70年代には、犬歯の誘導を目的とした2次顎裂部骨移植に移行し、現在に至っている。最近では、口蓋裂の一期手術に際して、顎裂部同時再建の報告もみられてきている(例えば、非特許文献1参照。)。移植材料としては、自家骨として肋骨、頭蓋骨、頸骨、下顎骨、腸骨などがあり、他家骨として乾燥凍結同種保存骨が挙げられる。また、人工骨としてはハイドロキシアパタイト(HAP)が用いられている。
多血小板血漿(PRP)[平成15年5月9日検索]、インターネット<URL:http://home.att.ne.jp/iota/dental/newpage29.htm>
しかしながら、1次顎裂部再建においては、ドナーが制限されることなどから、未だに移植材料としては満足すべきものが存在しないという問題がある。
また、顎裂部に自家骨を補填する場合には、顎裂部の治療のための手術の他に、自家骨を採取するための出術が必要となり、患者にかかる負担が大きいという不都合がある。その一方で、人工骨を使用した場合にはそのような不都合がないが、顎裂部においては上顎骨歯槽突起の欠損があるため、そこに単に人工骨を配置しただけでは、周囲骨組織との十分な接触を得ることができず、その結果、十分な骨形成作用を達成できないという問題がある。また、歯牙の誘導を考えると、機能的な骨の再建が必要である。
一方、近年、多血小板血漿(以下、PRPという。)が、TGF−β1、PDGF、IGF−1のような種々の自家成長因子を含んでいることが知られてきており、これを用いた骨、軟部組織移植の際の創傷治癒を促進することが報告されている。また、最近では、再生医療や組織工学の発達、臨床応用により、PRPの重要性は増してきている。
しかしながら、PRPの採取は、血液からの分離作業を行うために、採血用のシリンジによる患者からの採血、採血された血液のシリンジから遠心分離容器への移し替え、遠心分離容器において分離された血球や血漿からの抽出のように複数回にわたる容器の入れ替えが必要である。その結果、最終的にPRPが採取されるまでに、血液は種々の容器やシリンジに接触することになり、各種容器の滅菌を十分に行っておかなければ、PRPに異物や塵埃が混入する可能性がある。
また、多数の容器やシリンジへの入れ替え作業により、採取された血液内のPRPが、入れ替えの都度にこれらの容器やシリンジの内壁に付着して残ることになり、PRPの効率的な抽出が困難であるという不都合もある。
本発明は、上述した事情に鑑みてなされたものであって、口蓋裂等の骨組織との十分な接触を図ることが困難な骨欠損部の治療に適した生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体を提供することを目的としている。
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
請求項1に係る発明は、顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材を提供する。
この発明によれば、生体組織補填材を骨欠損部に補填すると、生体組織補填材の内部に含有されている多血小板血漿の作用により、生体組織補填材に接触する骨組織の成長が促進される。そして、顆粒状のβリン酸三カルシウムを足場として骨形成作用が促進され、顎裂部の治療のように生体組織との接触が少ない生体組織欠損部に適用しても、生体組織欠損部を修復することが可能となる。
請求項2に係る発明は、請求項1に記載の生体組織補填材において、多血小板血漿が、10重量%以上60重量%以下含有されている生体組織補填材を提供する。
請求項3に係る発明は、請求項1または請求項2に記載の生体組織補填材において、βリン酸三カルシウムの粒径が、0.1mm以上10mm以下である生体組織補填材を提供する。
請求項4に係る発明は、内部を滅菌処理された第1の容器に収容した血液に遠心力を作用させることにより血球成分を分離し、血球成分を分離された残りの液体を第1の容器に無菌的に接続された第2の容器に移動させた後、該残りの液体に遠心力を作用させることにより血漿成分を分離して多血小板血漿を抽出し、抽出された多血小板血漿を顆粒状のβリン酸三カルシウムに混合する生体組織補填材の製造方法を提供する。
この発明によれば、外部から隔離された第1の容器および第2の容器内において血液を分離することにより、外部からの塵埃等が混入していない純粋な多血小板血漿を簡易に抽出でき、その抽出された多血小板血漿を顆粒状のβリン酸三カルシウムに混合することにより、簡易に生体組織補填材を製造することが可能となる。
請求項5に係る発明は、請求項4に記載の生体組織補填材の製造方法において、1000rpm以上2500rpm以下の回転で15min以上25min以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血球成分を分離する製造方法を提供する。
請求項6に係る発明は、請求項4または請求項5に記載の生体組織補填材の製造方法において、1500rpm以上3500rpm以下の回転で10min以上20min以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血漿成分を分離する製造方法を提供する。
これらの方法によれば、効率的に多血小板血漿を抽出して生体組織補填材を製造することができる。
請求項7に係る発明は、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の生体組織補填材に、骨髄細胞を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項8に係る発明は、請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の生体組織補填材に、間葉系幹細胞を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項9に係る発明は、請求項7または請求項8に記載の生体組織補填体において、生体適合性の接着剤を混合してなる生体組織補填体を提供する。
請求項10に係る発明は、請求項9に記載の生体組織補填体において、前記接着剤が、フィブリン糊である生体組織補填体を提供する。
以上説明したように、本発明によれば、生体組織補填材の内部に含有されている多血小板血漿の作用により、生体組織補填材に接触する骨組織の成長が促進され、顆粒状のβリン酸三カルシウムを足場として骨形成が行われるので、口蓋裂の治療のように生体組織との接触が少ない生体組織欠損部に適用しても、生体組織欠損部を修復することができるという効果を奏する。
以下、本発明の一実施形態に係る生体組織補填材とその製造方法および生体組織補填体について説明する。
本実施形態に係る生体組織補填材は、骨補填材であって、βリン酸三カルシウムとPRPとを混合したものである。
βリン酸三カルシウムとしては、0.1mm以上10mm以下の粒径を有する顆粒状のものが用いられる。βリン酸三カルシウムの各顆粒は、100〜400μm程度の微細な気孔を多数備え、気孔率75%以上の多孔体である。
PRPは、以下の方法により抽出する。すなわち、図1に示すように、内部を滅菌処理された第1の容器に血液を収容し(S1)、この血液を収容した第1の容器に遠心力を作用させて血液から血球を分離し(S2)、前記第1の容器に無菌的に接続された第2の容器に、血球を分離した残りの液体を移動させ(S3)、第1の容器と第2の容器との間を密閉し(S4)、この液体を収容した第2の容器に遠心力を作用させて液体から血漿を分離し(S5)、前記第2の容器に無菌的に接続された第3の容器に、血漿を分離し、残りが多血小板血漿となる(S6)。
さらに具体的には、図2に示されるように、3つの容器2,3,4と、これらの容器2,3,4を接続する2本のチューブ5,6と、一の容器2に接続された採血用のチューブ7とを備える抽出容器1を準備する。
各容器2,3,4およびチューブ5,6,7は、例えば、塩化ビニルにより一体的に形成されている。容器2,3,4は、比較的薄い柔軟なシートにより構成され、周囲を熱溶着により密封されている。これにより、容器2,3,4は、外部からの圧力により容易に変形することができるようになっている。
各チューブ5,6は、両端を容器2,3,4内部に開口するように容器2,3または容器3,4にそれぞれ接続されている。また、各チューブ5,6の途中位置にはこれらのチューブ5,6を閉鎖あるいは開放するバルブ8,9がそれぞれ設けられている。
また、前記採血用のチューブ7は、一端を容器2内部に開口するように容器2に接続されているとともに、他端に注射針10を備えている。
容器2,3,4およびチューブ5,6,7の内部および注射針10には滅菌処理が施されている。
本実施形態に係るPRPの製造するには、図3および図4に示されるように、患者に注射針10を刺して容器2内に血液を収容する第1ステップS1と、この血液を収容した容器2に遠心力を作用させて血液から血球を分離する第2ステップS2と、血球を分離した残りの液体を容器3へ移動させる第3ステップS3と、容器2,3間のバルブ8を閉じる第4ステップS4と、容器3に遠心力を作用させて残りの液体から血漿を分離する第5ステップS5と、血漿を分離した残りの多血小板血漿を容器4へ移動させる第6ステップS6とを行う。
第1のステップS1においては、容器2内を負圧にして、血液A1が容器2内に流入するようにする。負圧にする方法は、例えば、内容積を広げるように、外部から容器2の外面を吸引することにすればよい。この際に、採血した血液A1が凝固しないように、凝固防止用のクエン酸等を所定量、容器2内に注入しておけばよい。
第2のステップS2は、血液A1を収容した容器2ごと遠心分離機(図示略)にかけることにより行われる。遠心分離機においては、例えば、1200rpmの回転で、20minの間、容器2を回転させる。これにより、血液A1中の比較的重い血球A2が遠心方向外方に分離される。したがって、容器2のチューブ5が接続されている側を遠心方向内方に配置しておくことにより、血液A1から血球A2を分離した残りの液体A3(血漿+多血小板血漿)をチューブ5側に配置することが可能となる。
第3のステップS3は、容器2の外部から容器2を押圧することにより行われる。すなわち、容器2は、柔軟なシート状の材料により、外部からの圧力により容易に変形することができるようになっているので、外部から容器2を押圧すると容易に変形し、内部の収容物を押し出すことができる。容器2内においては、第2のステップS2において遠心されることにより、血球A2が明確な分離面P1によって残りの液体A3から分離されているので、容器2を押圧することで、血球A2以外の残りの液体A3を容器2内からチューブ5を介して容器3へ移動させることができる。
第4のステップS4は、チューブ5をバルブ8によって閉鎖する。これにより、容器3に移動した液体A3が容器2に逆戻りすることを防止できる。
第5のステップS5は、前記液体A3を収容した容器3ごと遠心分離機にかけることにより行われる。遠心分離機においては、例えば、1900rpmの回転数で、15minの間、容器3を回転させる。これにより、液体A3中の比較的重い血漿A5が遠心方向外方に分離される。したがって、容器3のチューブ5が接続されている側を遠心方向内方に配置しておくことにより、液体A3から血漿A5を分離した残りの液体として多血小板血漿A4をチューブ5側に配置することが可能となる。また、ステップS3において容器2から容器3へ液体A3を移動させる際に、液体A3内に血球A2が混入していた場合においても、血球A2は血漿A5より重いので、多血小板血漿A4側には混入することなく分離される。
第6のステップS6は、容器3の外部から容器3を押圧することにより行われる。したがって、第3のステップS3と同様に、容器3内から多血小板血漿A4がチューブ5を介して容易に容器4内へ移動させられることになる。これにより多血小板血漿A4が無菌的に抽出されることになる。
このようにして抽出された多血小板血漿A4と顆粒状のβリン酸三カルシウムとを混合することにより、本実施形態に係る生体組織補填材が製造される。
本実施形態に係る生体組織補填材によれば、この生体組織補填材を生体組織欠損部に補填すると、含有されている多血小板血漿A4の作用により、当該生体組織補填材が接触する生体組織の成長が促進される。すなわち生体組織は、多血小板血漿A4を一種の成長因子として、βリン酸三カルシウムを足場として成長し、これにより、生体組織欠損部が修復されていくことになる。
また、このようにして製造された生体組織補填材に骨髄細胞を混合することにより、生体組織補填体が製造される。この生体組織補填体によれば、骨髄細胞を生体組織補填体の内部からも成長させ、さらに効率的に生体組織欠損部を修復することが可能となる。すなわち、図5に示されるように、生体組織補填体は顎裂部に補填される。顎裂部に補填された生体組織補填体においては、顎骨と接触する側面の二方向から図6の矢印の方向に骨形成作用が生ずるのみならず、内部に混合されている骨髄細胞もPRPの作用によって成長し、骨形成作用を生ずる。
これにより、単にβリン酸カルシウムを補填した場合と比較して、迅速に顎裂部を修復することが可能となる。
また、生体適合性の接着剤、例えば、フィブリン糊を混合して生体組織補填体を構成することにより、βリン酸三カルシウム顆粒、骨髄細胞およびPRPを塊状に一体的にまとめ、生体組織欠損部への補填作業を容易にすることができる。
なお、本実施形態に係る生体組織補填体においては、骨髄細胞を混合することとしたが、これに代えて、間葉系幹細胞を混合することにしてもよい。
以下、本実施形態に係る生体組織補填体を口蓋裂の治療に用いた場合について説明する。
生体組織補填体は、βリン酸三カルシウム顆粒:20重量%、PRP:40重量%、骨髄細胞:20重量%、フィブリン糊:20重量%の配合比率で混合することにより製造した。
このようにして製造した生体組織補填体を口蓋裂の顎裂部に補填した後、術後1週間、1ヶ月および3ヶ月の状態を図7に示す。図7は、顎裂部のCTによる断層写真である。これを見ると、術後1ヶ月で骨形成作用が広範囲に生じているのがわかる。また、術後3ヶ月で顎裂部は完全に修復し、修復された新たな上顎骨に歯が形成されているのがわかる。
比較のために、生体組織欠損部にβリン酸三カルシウムのみを配置した場合について、図8に示す。術後4週間経過しても十分な骨形成作用は生じておらず、しかも術後22週経過した後においても、歯の形成が生じていないばかりか、顎裂部の修復も十分に行われていないことがわかる。
本発明の一実施形態に係る生体組織補填材の製造方法を示すフローチャートである。 本発明の生体組織補填体の製造に使用されるPRPの抽出容器を示す正面図である。 図2の抽出容器を用いてPRPを製造する製造方法を示すフローチャートである。 図3のフローチャートに従う各作業工程を示す概略図である。 本発明の一実施形態に係る生体組織補填体を顎裂部に補填した状態を示す模式図である。 図5の顎裂部の修復作用を説明する拡大図である。 本発明の実施例による顎裂部の修復の状態を示すCT断層写真である。 本発明の比較例による顎裂部の修復の状態を示すCT断層写真である。
符号の説明
1 抽出容器
2,3,4 容器
5,6 チューブ
7,8 バルブ
10 注射針(針)
A1 血液
A2 血球
A3 残りの液体
A4 多血小板血漿
A5 血漿
S1 収容するステップ
S2 分離するステップ
S3 移動させるステップ
S4 密閉するステップ
S5 分離するステップ
S6 移動させるステップ

Claims (10)

  1. 顆粒状のβリン酸三カルシウムに、多血小板血漿を混合してなる生体組織補填材。
  2. 多血小板血漿が、10重量%以上60重量%以下含有されている請求項1に記載の生体組織補填材。
  3. βリン酸三カルシウムの粒径が、0.1mm以上10mm以下である請求項1または請求項2に記載の生体組織補填材。
  4. 内部を滅菌処理された第1の容器に収容した血液に遠心力を作用させることにより血球成分を分離し、血球成分を分離された残りの液体を第1の容器に無菌的に接続された第2の容器に移動させた後、該残りの液体に遠心力を作用させることにより血漿成分を分離して多血小板血漿を抽出し、抽出された多血小板血漿を顆粒状のβリン酸三カルシウムに混合する生体組織補填材の製造方法。
  5. 1000rpm以上2500rpm以下の回転で15min以上25min以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血球成分を分離する請求項4に記載の生体組織補填材の製造方法。
  6. 1500rpm以上3500rpm以下の回転で10min以上20min以下の時間にわたり遠心力を作用させることにより血漿成分を分離するを請求項4または請求項5に記載の生体組織補填材の製造方法。
  7. 請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の生体組織補填材に、骨髄細胞を混合してなる生体組織補填体。
  8. 請求項1から請求項3のいずれか1項に記載の生体組織補填材に、間葉系幹細胞を混合してなる生体組織補填体。
  9. 生体適合性の接着剤を混合してなる請求項7または請求項8に記載の生体組織補填体。
  10. 前記接着剤が、フィブリン糊である請求項9に記載の生体組織補填体。
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