KR20110000636A - 골 이식재 및 이의 용도 - Google Patents

Abstract

시멘트성, 비시멘트성, 고도의 재흡수성 및 낮은 재흡수성 입자 물질의 화학적 조성을 특징으로 하는, 또한 두 개 이상의 상이한 입자 크기 범위를 포함하는 특이적 입자 크기 분포를 특징으로 하는 골결손을 복구하는 골 이식 조성물이 개시된다. 또한, 상기 골 이식 조성물을 포함하는 제조 물품 및 단위 투약형태, 골 이식 조성물을 이용하는 골결손 복구 방법, 및 그를 제조하는 방법이 개시된다. 또한 건조 조성물 및 액체 담체를 혼합함으로써 형성된 유동성 혼합물을 적용하는, 골 이식 조성물을 제조하고 적용하는 것에 특히 유용한 적용기기는 물론 이를 이용하는 방법이 제공된다.

Description

골 이식재 및 이의 용도{BONE GRAFT MATERIAL AND USES THEREOF}

본 발명은, 이의 특정 구체예에서, 골결손을 치유하는, 신규한 조성물, 단위 투약형태, 제조 물품, 및 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 조절되고, 미리 설정되는 경화 및 생체 재흡수율을 특징으로 하며 따라서 골결손을 치유하는 데 유용하게 사용될 수 있는 골 이식 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 골 이식 조성물을 제조하고 적용하는 데 특히 유용한 적용기기에 관한 것이다.

수술법의 빠른 발전으로 인하여, 포낭, 화농 병소 및 악성 골종양의 제거를 위시한, 예를 들어, 정형외과 또는 악안면(maxillofacial) 수술과 같은 뼈와 관절 수술을 시행하는 것이 가능하게 되었다. 이러한 의료적 과정은 종종, 공극, 틈 및 다른 골결손을 가져오게 된다. 골결손의 다른 예로는, 압박골절, 고에너지 외상(high-energy trauma), 관절주위 골절, 두개-악안면 골절, 골다공성 보강재 (즉, 나사못 보강술 (screw augmentation)) 및 치주 재건으로부터 유래되는 것들을 포함한다.

치과학은 잃은 치아를 대체하기 위해, 치과 임플란트에 더하여 골결손을 회복시키는 것이 필요한 한 분야이다. 사람이 외상 또는 다른 환경으로 인하여 치아 손실을 경험하거나 치주질환을 앓을 때, 인접면 치조골의 손실은 의사가 반드시 처리해야 할 조건 중 하나이다. 이러한 골손실은 상응하는 치아간의 인접면 또는 미뢰 구강 조직을 손실하는 결과를 가져오기도 하며 미학적으로 매우 뒤지는 것은 물론 회복하기 어려운 골결손을 야기할 수 있다. 이러한 골결손의 적절한 재생 없이, 임의의 대체 치아를 하는 것은 균형, 형상과 형태에서 벗어나 잘못 위치되기 쉽고 자연스런 외모를 위한 인접면 조직을 결실할 가능성이 높다.

체내에서 다양한 가능한 골결손의 원인 및/또는 위치에 따라서, 결손의 크기가 변할 수 있으나, 특정의 경우에는 6 센티미터 체적 이상에 달할 수 있다.

자연적인 골 치유는 작은 공극에 한정되고 일상 활동의 면에서 오랜 시간이 걸리기 때문에, 더 큰 골결손들은 때로 일시적 충진물로서 작용하는 골 대체물로 충진될 필요가 있고, 이는 격자물 또는 구조체를 제공하게 되어 이 위에 자연적 뼈가 서서히 조성된다. 이러한 물질들은 액체, 풀 또는 고형물일 수 있고 그 소스: 즉, 이러한 물질들의 생체적합성에 반드시 영향을 끼치는 특성인, 천연 또는 인공인 것으로 대체로 구분된다.

이식물 또는 접합물로 알려진, 천연 골 대체재 물질은 내인성 또는 외인성 골 단편물을 포함한다. 내인성 골 이식 (자가이식)에 있어서, 상기 이식물은 환자 자체 몸에서의 "공여 장소"로부터 수집된다. 자가이식은 일반적으로 최선의 이식 기술이고 통상, 결실 뼈를 가장 잘 재생시키는 결과를 낳는 데 이는 뼈가 환자의 몸과 100% 적합하기 때문이다. 비록 내재적 골 물질이 그의 조골성 (골 형성), 골전도성 (안정한 구조체를 제공하여 여기에 골조직이 뼈를 재생하게 하는), 및 골유도성 (세포를 자극하여 뼈를 형성할 수 있는 골전구성 세포 형태로 표현형 전환을 하게하는) 특성으로 인하여 매우 유용하지만, 그것은 매우 한정된 양으로서만 이용가능할 뿐이고 따라서, 몇몇의 외과적 수술이 몇몇의 공여 장소로부터 필요한 뼈 물질을 얻기 위해 필요하게 된다. 이러한 반복적인 외과 수술은, 이러한 그렇지 않았다면 유익했을 기술에 몇몇의 단점을 부여한다.

외인성 골 이식물은 엄격한 시험과 살균을 거친 후 인간 공여체로부터 얻거나 (동종이식편) 또는 생체적합적으로 만들고 살균하는 특수 공정 후에, 동물로부터 대부분 소로부터 얻어진다 (이종이식편). 두 가지 경우에서, 외인적 뼈는 환자의 몸이 그 자체 천연 뼈로 대체할 때까지 "충진물"로서 작용한다. 불행하게도, 외인성 이식물은 골원성이 적거나 없고, 면역원성이 증가되며, 자가 뼈에 비하여 훨씬 빠른 재흡수를 나타낸다. 임상 실제에 있어서, 새로운 동종이식편들은 면역 반응 및 질병 전염의 위험 때문에 거의 사용되지 않는다. 냉동되고 동결건조된 유형들이 골전도성이지만, 기껏해야 약한 골유도성이 있는 것으로 간주되고 있다. 동결건조하면 외인성 이식물의 구조적 강도를 약화시키고, 및 구조적 지지체가 요구되는 상황에서 적절히 사용할 수 없게 한다. 실제, 외인성 골 이식체는 때때로 성공적이지 않다.

지난 30년간에 걸쳐 생체물질 연구에서 가장 의미 있는 발전 중의 하나는, 즉 천연 뼈를 모사한, 안정된 인공 합성 물질을 사용하는 합성 이식체 또는 이종성형 이식편 (alloplastic graft)로 불리우는 골 이식 대체물의 분야에서이다. 합성 골 이식체 및/또는 골 충진물질의 예는 금속 (예를 들어, 알루미나, 유리-세라믹 또는 하이드록시아파타이트 세라믹), 인산칼슘, 황산칼슘 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

천연 골 이식편들이 생체적합성면에서 바람직하지만, 이들은, 특히 커다란 공간을 처리할 때 덜 현실적이며, 합성 이식편들은 사실 충분한 천연 골 물질을 얻는 데 필요한 추가적 수술을 피할 수 있다.

상기 최선의 합성 골 대체물질의 유형은 골강 (bone cavity)의 크기, 유형 및 위치에 의해 결정된다.

재흡수성 골 대체물질 (달리 표현하면, 생분해성, 생체마멸성(bioerodable) 또는 생체흡수성)은 신체에서 다양한 작용에 의해 부서지고 서서히 흡수되거나 제거되는 물질을 포함한다. 이러한 물질들은 일시적 지지 매체로서 또는 골전도성 뼈 이식편으로서, 일시적으로 골강을 채유고 신체 자체가 시간이 흐름에 따라서 생체 골물질로 결손을 보충하게 하면서, 사용된다. 재흡수성의 정확한 정도는 바람직하게는, 수용체 뼈 위치에서의 재흡수율이 천연 뼈 성장률과 상응하도록 선택된다.

비흡수성 골 대체물질이, 예를 들어, 외과수술 후 골강이 너무 커서 자연적으로는 대체될 수 없을 때 또는 결실된 치아를 대체할 때 골 이식 또는 "골증강 (bone augmentation)"에 사용된다. 이러한 골 이식물은 고정하는 뼈에 부착되어야 한다. 때때로, 비흡수성 골 대체물질을 사용하는 것은 흡수성 골 대체물질을 사용하여 보충되어야만 한다. 예를 들어, 치과에서, 치아의 손실 또는 치주질환이 뿌리 뼈를 손실하게 할 때, 상부 또는 하부 턱에서의 가능성 있는 치과 임플란트 장소는 치과 임플란트를 지지할 만큼 충분한 골 부피 또는 양을 제공하지 못하게 된다. 따라서, 브릿지 또는 더욱 통상적으로는, 치과 임플란트를 설치하기 전에, 지지 뼈 및/또는 조직을 재성장시켜야 한다. 이러한 과정은, 유도골재생술 (Guided Bone Regeneration (GBR))로 알려져 있는데, 골 이식체 및 임플란트 상에서 또는 그 주위에서 조직 성장을 방지하는 생체적합성 막을 사용하여 완성된다. 골 이식편은 정상적으로는 치과 임플란트가 그 위 또는 그 안에 위치될 수 있지 전까지 치유하는 데 최소 4 내지 6 개월 소요된다.

골결손을 치유하는 데 사용되는 가장 일반적인 물질 중 하나는, 일반적으로 및 치과 적용분야에서, 특히 하이드록시아파타이트 (HA), Ca₅(PO₄)₃(OH) 또는 Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂이다. 하이드록시아파타이트는 뼈와 치아에서 발견되는 미네랄 성분이고 따라서 상기 필요한 생체적합성을 특징으로 한다. 하이드록시아파타이트는, 그러나, 가끔 주위 뼈 물질에 자극을 야기한다. 약 18-36 개월의 재흡수 기간을 가지는 HA는 고도의 흡수성 및 낮은 흡수성 물질 사이의 중간물로서 사용된다.

석고는, 예를 들어, 황산 칼슘 이수화물 CaSO₄ 2H₂O로 구성되는 매우 연약한 미네랄이다. 이러한 형태는 당해 분야에서 황산 칼슘으로 지칭된다. 석고를 약 150 ℃이상에서 가열하여, 부분적으로 탈수시켜 황산 칼슘 반수화물 CaSO₄1/2H₂O을 얻는 데, 이는 물분자 대 무수 황산 칼슘의 분자비가 1:2의 물질로서, 통상 "하소된 석고" 또는 "소석고 (Plaster of Paris)"로 알려져 있다. 칼슘 반수화물을 주위 온도에서 물과 혼합하면, 발열반응을 하면서 강한 석고 결정격자체로 결정화된다. 석고는 또한 무수 형태, 즉 무수 황산 칼슘 또는 황산 칼슘 무수물 CaSO₄로 지칭되는 형태를 가지며, 이는 황산 칼슘 반수화물을 약 180 ℃이상으로 더 가열시켜 생성된다. 무수 황산 칼슘은 물과 서서히 반응하여 이수화물 형태로 환원된다.

순수한 물 시스템에서, 이러한 상이한 유형의 황산 칼슘의 용해도는 약 1.0 × 10^-2 M 내지 약 4.0 × 10^-2 M (25℃에서) 범위이다. 무수물 형태는, 그러나, 매우 단단한 결정체 (모스 경도에 따라서 3.5의 경도를 가짐)이고, 약 3.0의 상대 밀도를 가지고, 및 매우 섬세하게 갈았을 때도, 물에 굉장히 낮은 용해율을 보여, 생체 내 적용을 비실현적으로 만든다. 실제, 상기 무수 형태는 건조제로서 주로 사용된다.

황산 칼슘 조성물은 또한 뼈 치료 및 GBR 처리에 광범위하게 사용된다. 황산 칼슘은 1893년 결핵에 의해 생긴 골강을 제거하기 위해 드리스만 (Dreesman)에 의해 처음 사용되었다. 1959년, 펠리처 (Peltier)는 황산 칼슘을 골 이식 대체물로서 사용한 것으로 보도된 첫 미국인이었다. 황산 칼슘 반수화물과 물의 반응에서 얻어진 강한 결정 구조는 시트, 막대 및 몰드로 주조되기에 매우 적합하다. 이러한 특징으로 인하여 다양한 적용, 예를 들어 골절된 뼈를 경화시키는 데 (참조, 예를 들어, 미국 특허 제 3,746,680호), 작은 부피의 골강을 채우기 위한 치과 GBR (참조, 예를 들어, 미국 특허 제 6,224,635호) 또는 치과 몰드의 제조 (참조, 예를 들어, 미국 특허 제 4,526,619호)에 다양하게 사용된다. 천연 또는 합성 폴리머와 결합하면, 황산 칼슘 반수화물은 약물 또는 살충제의 조절 방출에 (참조, 예를 들어, 미국 특허 제 6,030,636호) 또는 생체 내에서 골 성장을 자극하기 위한 조절된 재흡수율을 가지는 임플란트로서 (참조, 예를 들어, 미국 특허 출원번호 2004/0254259, 및 미국 특허 제 4,192,021 호 및 4,381,947호) 사용될 수 있다. 또한, 미국 특허 출원 번호 20020110541, 20020071827 및 20030050710, 및 미국 특허 제 7,371,408호, 7,371,409호 및 7,371,410호는 황산 칼슘의 다양한 형태에 기반한 골 이식체 대체 조성물을 교시하고 있다.

미국 특허 제 6,224,635호는 황산 칼슘 반수화물이 생체 내에서 용해될 때, 주위 조직에서의 국소적인 칼슘 이온 농도를 높인다는 것을 교시하고 있다, 다음, 상기 새롭게 형성된 칼슘 이온들은 체액과 반응하여 인산 칼슘 뼈 미네랄의 국소적 침전을 야기하게 되고 이는 상기 황산 칼슘이 녹고 또 침전됨에 따라서 황산 칼슘 주위에 형성된 새로운 연한 과립 조직 내에서 행하여 진다. 인산 칼슘은 생체 내에서 안정하기 때문에, 비록 매우 예측 불가이긴 하지만, 새로운 성장 골 조직의 형성을 위한 매트릭스를 제공하게 된다.

불행히도, 상기 황산 칼슘 반수화물 형태는 경화 중에는 이의 확장 특성으로 인하여 큰 골강의 치료에는 적합하지 못하며, 이는 환자에게 고통을 야기한다. 더구나, 이것은 높은 용해 속도에 의해서 및, 특정 수술 부위에 따라서 통상 2 내지 7 주 내에, 본질적으로는 인간 뼈에 의한 빠른 재흡수에 의해서 특징지워진다. 그러한 빠른 재흡수로 인하여, 황산 칼슘 반수화물을 큰 골강의 치료에 사용되는 것이 불가능하게 되는 데, 이는 황산칼슘 반수화물이 뼈 장소에 오랫동안 유지되지 못하고 새로운 뼈에 의해 대체될 수 있는 것보다 더 빠르게 재흡수되기 때문이며, 이럼으로써, 이의 가치를 정형외과 또는 악안면 외과와 같은 분야의 환자와 의사들로 한정하게 된다 [ArunK. Garg, D.M.D in Bones biology, Harvesting, Grafting for dental implant. Quintessence publication Ed-1].

황산 칼슘 이수화물 형태는 허용가능한 팽창 특성을 가진다. 그러나, 골결손을 치유하는 데 있어서의 이의 사용은 제한되는 데 이것이 아무런 시멘트성 특성을 가지지 않기 때문이다. 따라서, 황산 칼슘 이수화물은 가끔 외과 시멘트로서 사용되며, 추가의 성분이 때로 요구되어 원하는 시멘트성 효과를 내게 한다. 미국 특허 제 5,281,265호는, 예를 들어, 칼슘 이온이 구연산염과 반응하여 덜 용해되는 구연산 칼슘 염을 형성하고, 따라서, 시멘트를 형성할 수 있다고 교시하고 있다. 따라서, 이론적으로 황산 칼슘 이수화물이 큰 골강을 메우지만, 수득한 구조체는 안정하지 못하고 반드시 부서진다. 사실, 황산 칼슘 이수화물을 큰 골결손 치료에 사용시 실제적으로 치유 성공률이 한정되어 있다.

간략히, 큰 골강을 메우기 위한 현재 이용가능한 합성 조성물을 사용하면, 주위 골 물질의 자극, 낮은 재흡수성, 낮은 안정성, 고 팽창과 같은 심각한 단점이 있고, 이는 환자에게 통증과 불편을 나타내며, 메우는 물질이 유출되게 하고 심지어는 임플란트를 결실하게 한다.

WO 2007/046109는, 이의 발명자 중 한 명이 공동발명자이고 및 본 발명에서 설정되는 바와 같이 참조문헌에 기입되는 특허로서 CSH 및 CSD의 혼합물로 만들어진 플레이크를 포함하는 골 이식 조성물을 개시하고, 이는 CSH의 시멘트성과 결합 특성, 및 견고한 CSD와 인산 삼칼슘 (TCP) 과립의 강도 및 더 긴 재흡수 기간을 나타낸다.

WO 2000/045734는 골 간극을 채울 수 있고 황산 칼슘 반수화물, 황산 칼슘 이수화물, 또는 이의 조합물의 다양한 형체를 포함하는 조성물을 개시한다.

미국 특허 제 5,281,265호는 황산 칼슘 성분을 포함하는 골 시멘트 물질을 개시하는 바, 칼슘-함유 시멘팅 성분과 경화 성분의 상호작용으로 인하여 칼슘-함유 시멘트가 생겨나고 이는 칼슘-함유 시멘팅 성분에 비하여 물에서의 감소된 용해도를 가진다. 여기서 교시된 유용한 시멘팅 성분들은 황산 칼슘 이수화물, 황산 칼슘 반수화물 및 무수 황산 칼슘이다. 여기서 나타난 시멘트는 제조 후에 건조되어 입자로 부수어 과립과 같은 적당한 크기의 입자를 형성할 수 있다.

WO 2000/027316호는 주로 황산 칼슘 염, 예를 들어 황산 칼슘 이수화물, 황산 칼슘 반수화물, 무수 황산 칼슘 및 이의 혼합물로 구성된 외과 시멘트를 개시한다. 여기서 교시된 시멘트를 임플란트와 조합하여 사용하여 골결손을 치료할 수 있다. 미국 특허 출원번호 2003/167093호는, 생체 내 용해율이 상이한 적어도 두 개 충진물을 포함하는, 인산 칼슘 화합물의 조합에 기초한 골 대체물질에 관한 것으로서, 상기 더 높은 용해율을 가지는 화합물은 녹아서 골 내부성장을 위한 공간을 창출할 것이고 더 낮은 용해율을 가진 화합물은 강하고 단단한 보충재를 상기 조성물에 공급하고, 그리고 더 많은 골성 물질이 형성되어 뼈 구조체를 지지할 때, 후기 단계에서만 녹아서 추가의 공간을 형성한다.

WO 2008/094585는 적어도 50 %는 50 내지 500 나노미터의 지름을 가지는 황산 칼슘 반수화물 입자를 제공하고, 이 입자들을 수용액과 혼합하여 페이스트를 얻고, 상기 페이스트를 치료가 필요한 뼈 부위에 적용하고 및 페이스트가 경화하도록 함으로써 골 치료를 용이하게 하는 방법을 제공한다.

본 발명은, 이의 특정 구체예에서, 골결손을 치유하는, 신규한 조성물, 단위 투약형태, 제조 물품, 및 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 조절되고, 미리 설정되는 경화 및 생체 재흡수율을 특징으로 하며 따라서 골결손을 치유하는 데 유용하게 사용될 수 있는 골 이식 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 골 이식 조성물을 제조하고 적용하는 데 특히 유용한 적용기기에 관한 것이다.

하기 실시예 부분에서 증명되는 바와 같이, 본 발명자들은 환자에 불편을 끼치지 않고, 비교적 짧은 경화 시간 내에, 예를 들어 수성 환경에서 경화될 수 있는, 상이한 고형 수화물 형태 (또한 상(phase)로 알려진)에 있는 황산 칼슘의 다양한 특이적 조합을 포함하는, 골 증강용의 신규한 독특한 조성물 몇 개를 고안하고, 성공적으로 제조하고 및 실험하였다. 예를 들어, 특정 황산 칼슘 상 조합물 및 특정 입자 크기 분포비가 결과되는 골 이식재의 독특한 경화시간, 단단함 (rigidity) 및 재흡수 기간을 특징으로 하는 골 이식 조성물을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 다른 실시예에서, 본 명세서에서 정의되는 바와 같이, 치과 및 정형외과 골 이식물로서, 황산 칼슘의 매트릭스와 현재 함께 사용되고 있는 강화 물질을 포함하는 골 이식 조성물을 제조하였다. 이러한 조성물들은 순응적이고, 짧은 경화시간을 보이며 매우 단단하지만 높은 다공성의 골 이식물용 구조체를 보이는 강한 하이브리드 골 이식재를 제공한다. 이러한 골 이식재 조성물은 조성물에 바람직한 단단함을 부여하는 황산 칼슘 매트릭스로 인하여 공지된 강화 물질에 의해 생성되는 것보다 덜 부서지는 구조체를 생성한다.

본 발명은, 이의 특정 구체예에서, 시멘트성 물질 및 비시멘트성 물질의 혼합물을 이용하고 이러한 물질들의 각각의 입자의 독특한 입자크기 분포를 이용하여서, 상기 비시멘트성 물질의 적어도 두 가지 상이한 입자 크기 범위를 포함하는, 골 이식 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 설명되는 조성물의 독특한 입자 크기 분포는 상기 조성물에 본 명세서에서 증명되고 설명되는 바람직한 특성을 부여하고 및 그러한 조성물이 골 증강 과정에 대하여 매우 유용하게 만든다.

따라서, 본 발명의 구체예의 일 관점에 따라서, 다수의 시멘트성 물질 입자 및 다수의 비시멘트성 물질 입자를 포함하는 조성물을 제공하는바, 상기 다수의 비시멘트성 물질 입자는 적어도 두 가지 비중첩 입자 크기 범위를 특징으로 하고, 상기 조성물은 식 I에 따를 입자 크기 분포를 특징으로 하는 조성물이다:

T = a₀S₀ + a₁S₁ + a₂S₂ + a₃S₃ + a₄S₄ + ... + a_iS_i + ... + a_nS_n

식 I

상기 식에서:

T는 상기 조성물의 입자 크기 분포이고

S₀ 는 시멘트성 물질의 입자크기 범위이고

a₀ 는 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 상기 시멘트성 물질 입자의 중량 퍼센트이고

i는 1 내지 n까지의 정수이고

S₁, S₂, S₃, _... S_i 는 각각 비시멘트성 물질의 입자 크기 범위이고

S₁, S₂, S₃, _... S_i 의 적어도 두 개는 중첩되지 않는 입자 크기 범위이고

a₁, a₂, a₃, _... a_i 는 각각 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, S₁, S₂, S₃, ... S_i 입자 크기 범위를 가지는 비시멘트성 물질 입자의 중량 퍼센트이고,

상기 시멘트성 물질과 상기 비시멘트성 물질은, 상기 양쪽 물질의 혼합물에 접촉될 때, 생체 적합성 콘크리트가 형성되도록 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, S₀ 는 0 μm 내지 500 μm 범위이고

a₀ 는 상기 조성물 전체 중량에 대하여 40 내지 60 중량 퍼센트 범위이고 및

a₁, a₂, a₃, ... a_i 의 총합은 상기 조성물 전체 중량의 40 내지 60 중량 퍼센트 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, n = 4; S₁ 는 800 μm 내지 1600 μm 범위이고 S₂ 는 500 μm 내지 800 μm 범위이고 S₃ 는 0 μm 내지 500 μm 범위이고 및 S₄ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, S₀ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고 a₁ 과 a₃ 각각은 상기 조성물 총 중량의 15 중량 퍼센트 내지 18 중량 퍼센트 범위이고 및 a₂ 과 a₄ 각각은 상기 조성물 총 중량의 7 중량 퍼센트 내지 10 중량 퍼센트 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서,상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 비시멘트성 물질은 고도의 재흡수성 물질, 낮은 재흡수성 물질 및 이의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 비시멘트성 고도의 재흡수성 물질은 황산 칼슘 이수화물 (CSD)을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 낮은 재흡수성 물질은 베타-인산 삼칼슘 (β-TCP), 하이드록시아파타이트 (HA), 소(bovine)-유도 하이드록시아파타이트, 다공성 산호질 하이드록시아파타이트, 하소된 조류(algae), 합성 입자성 유리 세라믹, 생활성 (bioactive) 유리, 자기유래(autogenic) 골 절단부스러기(shavings), 동종유래 해면상 골, 조사된(irradiated) 해면상 동종유래 골, 무기질 소뼈, 폴리머 및 수산화 칼슘의 복합체 및 이들의 임의의 조합체로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)을 포함하고, 상기 비시멘트성 물질은 황산 칼슘 이수화물 (CSD)을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)을 포함하고 상기 비시멘트성 물질은 황산 칼슘 이수화물 (CSD) 및 베타-인산 삼칼슘 (β-TCP)을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, S₀ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고 a₀ 는 상기 조성물 전체 중량의 약 50 중량 퍼센트이고 n = 4; S₁ 는 800 μm 내지 1600 μm 범위이고 S₂ 는 500 μm 내지 800 μm 범위이고 S₃ 는 0 μm 내지 500 μm 범위이고 S₄ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고 a₁ 및 a₃ 각각은 독립적으로 상기 조성물 전체 중량의 약 16.5 중량 퍼센트이고 a₂ 및 a₄ 각각은 독립적으로 상기 조성물 전체 중량의 약 8.5 중량 퍼센트이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 콘크리트는 1 분 내지 1.5 분 범위의 경화시간을 특징으로 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 콘크리트는 2 분 내지 4 분간의 기간 동안 순응적(pliable)이고 전성적(malleable)이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 본 발명에서 제시된 조성물은 경화된 콘크리트를 형성할 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 경화된 콘크리트는 40 체적% 내지 60 체적% 범위의 다공도를 특징으로 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 경화된 콘크리트는 4 내지 10 주간 범위의 재흡수 기간을 특징으로 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 경화된 콘크리트는 7 MPa 내지 15 MPa 범위의 압축 강도를 특징으로 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 경화된 콘크리트는 500 MPa 내지 1000 MPa 범위의 탄성 계수를 특징으로 한다.

본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물을 그 내부에 함유하는 골 이식 적용기기를 제공한다.

본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물과 수용액을 혼합함으로써 형성된 생체적합성 콘크리트를 제조하는, 및 골결손에 상기 생체적합성 콘크리트를 적용하는 골 이식 적용기기를 제공하며, 이 적용기기는:

본 명세서에서 제시된 골 이식 조성물을 함유하며 및 이의 일 말단에 개구부가 형성된 실린더형 튜브;

상기 실린더형 튜브 내에서 움직일 수 있는 피스톤, 및 상기 실린더형 튜브의 양 말단을 통해서 연장되고, 상기 실린더형 튜브의 일 말단의 개구부 쪽으로 및 그쪽에서 멀어지는 반대 방향으로 상기 피스톤을 움직이게 하는, 실린더 튜브의 외부로 배치된 손잡이 판으로 종결되는 피스톤 막대를 포함하는 피스톤 조립체; 및

상기 실린더형 튜브의 일 말단에 제거가능하게 적용되어 상기 개구부와 연통되도록 하는 규모로 설정되는 일 말단 및 제거가능한 뚜껑에 의해 밀폐된 반대 말단을 가지는 튜브형 헤드;

상기 뚜껑을 제거할 때, 상기 피스톤이 상기 실린더형 튜브의 개구부에서 멀어져서 제 1 위치에서 제 2 위치로 움직여 상기 수용액을 실린더형 튜브로 주입하고 그리고 그 속의 골 이식 조성물과 혼합하게 하여 상기 생체적합성 콘크리트를 생성하게 하며, 및 다음 상기 피스톤이 제 2 위치로부터 제 3 위치로 상기 개구부 쪽으로 이동되어 상기 수용액의 적어도 일부분을 가압하게 하며, 또한 상기 튜브형 헤드가 제거될 때, 상기 피스톤이 제 3 위치에서 개구부 쪽으로 이동되어, 상기 개구부를 통하여 상기 생체적합성 콘크리트를 골결손의 위치로 밀어 넣는 것으로 형성된 구조를 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브는 제 1, 제 2 및 제 3 위치로 표시되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브에 제거가능하게 적용되는 상기 튜브형 헤드의 일 말단은 상기 튜브형 헤드의 반대 말단보다 지름이 커서 상기 뚜껑을 제거가능하게 수용한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브의 반대 말단은 실린더형 튜브의 외부로 측면으로 연장된 손잡이 판으로 형성되어 있고, 이는 상기 피스톤 조립체의 손잡이 판과 공동 작동하여 실린더형 튜브 내에서 상기 피스톤의 이동을 용이하게 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브는 상기 골 이식 조성물을 함유하도록 구성되며 상기 튜브형 헤드는 이를 통해 상기 수용액을 인출하여 수용액과 상기 골 이식 조성물을 혼합하고 콘크리트를 형성하도록 구성된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 적용기기는 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물의 단일 투여 형태를 포함한다.

본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 골결손을 메우기에 충분한, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 골 이식 조성물을 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 치료적 유효량은 0.3 그람 내지 20 그람 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 치료적 유효량 0.5 그람 내지 1.5 그람 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골 이식 조성물의 치료적 유효량은 상기 골 이식 적용기기 내에 포함된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 적용기기는 본 명세서에서 설명된 바와 같다.

본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 골결손을 치료하는 방법을 제공하는 것으로, 이 방법은:

본 발명에서 제시된 골 이식 조성물을 수용액과 접촉하여 콘크리트를 형성하고 및

상기 콘크리트를 골결손의 장소에 적용하여 상기 골결손을 치료하는 것을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골결손을 치료하는 방법은 상기 콘크리트를 골결손의 장소에서 형태를 만드는 것을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골결손을 치료하는 방법은 상기 콘크리트를 경화하고 양생되도록 하여 경화된 콘크리트를 형성하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 접촉하고 및 적용하는 단계는 골 이식 적용기기로 수행된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골 이식 적용기기는 본 명세서에서 설명한 바와 같은 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 수용액은 물 및 식염수(9 % NaCl을 함유한 물)로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 포장물질, 및 상기 포장물질 내에 포장되고 및 골결손을 치료하는 용도에 대하여 인쇄로 상기 포장물질 상에 또는 내부에 확인된, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 다수의 시멘트성 물질 입자 및 상기 다수의 비시멘트성 물질 입자는 상기 포장물질과 함께 포장되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 다수의 시멘트성 물질 입자 및 상기 다수의 비시멘트성 물질 입자는 개별적으로 상기 포장 물질 내에 포장되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 제조 물품은 상기 수용액을 더 포함하며,

여기서 상기 수용액과 상기 다수의 입자들은 개별적으로 및 분리적으로 상기 포장물질에 포장되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 제조 물품은 골결손의 장소에 상기 조성물을 적용하기 전에 상기 골 이식 조성물과 상기 수용액을 접촉하도록 하는 인간이 해독할 수 있는 표시를 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 제조물품은 상기 골 이식 조성물의 적어도 하나의 단위 투약 형태를 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 적어도 하나의 단위 투여 형태의 각각에서 상기 조성물의 투여량은 개별적으로 0.5 그람 내지 1.5 그람 범위이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 단위 투여 형태는 골 이식 적용기기 내에 포장되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골 이식 적용기기는 본 명세서에서 설명한 바와 같다.

본 발명의 다른 관점에 따라서, 건조 조성물과 액체 담체의 유동성 조성물을 제조하고 및 상기 유동성 혼합물을 수납 장소에 적용하기 위한 적용기기를 제공하는 것으로서, 상기 적용기기는:

상기 건조 조성물을 수납하고 및 그 일 말단에 개구부가 형성된 실린더형 튜브

상기 실린더형 튜브 내에서 움직일 수 있는 피스톤, 및 상기 실린더형 튜브의 양 말단을 통해서 연장되고, 상기 실린더형 튜브의 일 말단의 개구부 쪽으로 및 그쪽에서 멀어지는 반대 방향으로 상기 피스톤을 움직이게 하는, 실린더 튜브의 외부로 배치된 손잡이 판으로 종결되는 피스톤 막대를 포함하는 피스톤 조립체 및

상기 실린더형 튜브의 일 말단에 제거가능하게 적용되어 상기 개구부와 연통되도록 하는 규모로 설정되는 일 말단, 및 제거가능한 뚜껑에 의해 밀폐된 반대 말단을 가지는 튜브형 헤드

상기 뚜껑을 제거할 때, 상기 피스톤이 상기 실린더형 튜브의 개구부에서 멀어져서 제 1 위치에서 제 2 위치로 움직여 상기 수용액을 실린더형 튜브로 주입하고 그리고 상기 실린더형 튜브 내에 포함된 건조 조성물과 혼합하게 하여 상기 유동성 혼합물을 생성하게 하며, 및 다음 상기 피스톤이 제 2 위치로부터 제 3 위치로 상기 개구부 쪽으로 이동되어 상기 액체 담체의 적어도 일부분을 가압하게 하며, 또한 상기 튜브형 헤드가 제거될 때, 상기 피스톤이 제 3 위치에서 개구부 쪽으로 이동되어, 상기 개구부를 통하여 상기 유동성 혼합물을 수용체 위치로 밀어 넣는 것으로, 구성된 구조를 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브는 제 1, 제 2 및 제 3 위치로 표시되어 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브에 제거가능하게 적용되는 상기 튜브형 헤드의 일 말단은 상기 튜브형 헤드의 반대 말단보다 지름이 커서 상기 뚜껑을 제거가능하게 수용한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브의 반대 말단은 실린더형 튜브의 외부로 측면으로 연장된 손잡이 판으로 형성되어 있고, 이는 상기 피스톤 조립체의 손잡이 판과 공동 작동하여 실린더형 튜브 내에서 상기 피스톤의 이동을 용이하게 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브는 상기 건조 조성물을 수용하도록 구성되며 상기 튜브형 헤드는 이를 통해 상기 액체 담체를 인출하여 액체 담체와 상기 건조 조성물을 혼합하도록 구성된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 실린더형 튜브는 상기 건조 조성물을 함유한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 건조 조성물은 골 이식 조성물이고 및 상기 액체 담체는 상기 골 이식 조성물과 혼합되어, 수용체 위치로서 골결손에 적용되는 유동성 혼합물로서 생체적합성 콘크리트를 형성하는 수용액이고, 상기 적용기기는 골 이식 적용기기이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골 이식 조성물은 본 명세서에서 제시된 것과 같다.

본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 건조 조성물과 액체 담체의 유동성 혼합물을 수용체 위치에 적용하는 방법을 제공하는 것으로, 상기 방법은:

본 명세서에서 설명된 바와 같이, 상기 실린더형 튜브 내에 함유된 상기 건조 조성물, 제 1 위치에 있는 상기 피스톤 및 제거되는 제거가능한 뚜껑을 가지는 적용기기를 상기 액체 담체에 위치시키고

상기 적용기기가 액체 담체에 위치되어 있는 동안, 상기 피스톤을 제 2 위치로 이동시켜 상기 액체 담체를 상기 실린더형 튜브로 인출시키고

상기 실린더형 튜브를 흔들어서, 상기 건조 조성물과 상기 액체 담체를 혼합함으로써 유동성 혼합물을 생성하고

상기 피스톤을 제 3 위치로 이동시켜 상기 액체 담체의 적어도 일부분을 가압하고

상기 튜브형 헤드를 제거하고 및

상기 피스톤을 제 3 위치에서 상기 개구부 쪽으로 이동하여 상기 개구부를 통하여 상기 유동성 혼합물을 수용체 위치에 밀어 넣고, 이럼으로써 상기 유동성 혼합물을 상기 수용체 위치에 적용하는 것을 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 방법은, 상기 실린더형 튜브를 흔들기 전에, 상기 제거가능한 뚜껑을 상기 튜브형 헤드에 적용시키는 것을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 방법은, 상기 흔드는 단계 후에, 상기 제거가능한 뚜껑을 상기 튜브형 헤드로부터 제거하는 것을 더 포함한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 건조 조성물은 골 이식 조성물이고, 상기 액체 담체는 수용액이고, 및 상기 골 이식 조성물과 수용액을 혼합하여 형성된 상기 유동성 혼합물은 생체적합성 골 이식 콘크리트이고, 상기 방법은 상기 콘크리트를 골결손에 적용하기 위한 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 방법은 골결손을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골 이식 조성물은 본 명세서에서 제시된 것과 같은 것이다.

본 발명의 다른 관점에 따라서, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물을 제조하는 방법이 제공되며, 이 방법은:

0 내지 1600 μm 범위의 평균 입자 크기를 가지는 다수의 비시멘트성 조입자를 제공하고;

상기 다수의 비시멘트성 조입자를 S₁, S₂, S_{3 , ...} S_i 로 분할하고;

S₀ 상에 있는 상기 다수의 시멘트성 물질입자를 제공하고; 및

식 I에 따라서, S₀ 를 S₁, S₂, S_{3 , ...} S_i 과 혼합하는 것을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 ± 10 %를 지칭한다.

용어 "포함한다", "포함하는", "내포하다", "내포하는", "가지는" 및 이들의 상응 문구는 "포함하나 그에 한정되지 않는다"는 의미이다.

용어 "으로 구성되는"은 "포함하고 한정되는" 의미이다.

용어 "본질적으로 구성되는"은 상기 조성물, 방법 또는 구조체가 추가의 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만, 상기 추가의 성분, 단계 및/또는 부분이 청구되는 조성물, 방법 또는 구조체의 기본적이고 신규한 특성을 물질적으로 변경하지 않을 때이다.

단어, "예증적"은 "실시예, 보기 또는 설명으로서 제시되는"을 의미하는 것으로 사용된다. "예증적"인 것으로 설명되는 임의의 구체예는 다른 구체예에 비하여 바람직하거나 유리한 것으로 해석되고 및/또는 다른 구체예로부터의 특징의 포괄함을 배제할 필요가 없다.

용어 "조건적으로" 또는 "대안적으로"는 "특정 구체예에서 제공되나 다른 구체예에서는 제공되지 않는"의 의미이다. 본 발명의 임의의 특정 구체예는 별다른 갈등을 일으키지 않는 한 다수의 "조건적" 특성을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용되는바, 단수형 "하나" 및 "상기"는 명맥이 명백히 다른 것을 지시하지 않는 한 복수의 참조물을 포함한다. 예를 들어, 용어 "화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"은 복수개의 화합물을 포함할 수 있고, 이의 혼합물을 포함할 수 있다.

본 출원서를 통틀어, 본 발명의 다양한 구체예가 범위 형태로 제시될 수 있다. 범위 형태의 설명은 단순히 간편 및 단순성을 목적으로 하며 본 발명의 범위 상에서 확고한 제한으로서 해석되지않아야 된다는 것을 밝힌다. 따라서, 범위의 설명은 그 범위 내의 개별 수치적 값은 물론 모든 가능한 부차 범위를 특별히 개시하는 것으로 해석되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 서술은 상기 범위 내의 개별적 수치, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 및 6은 물론 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등과 같은 부차 범위를 특정하게 개시하고 있다고 생각되어야 한다. 이러한 것은 범위의 너비에 관계없이 적용된다.

수치적 범위가 지시될 때마다, 지시된 범위 내의 임의의 인용된 수치 (분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 구절 제 1 지시 수치 및 제 2 지시 수치 "사이의 범위"는 및 제 1 지시 수치 "로부터" 제 2 지시 수치 "까지의 범위"는 상호교환적으로 사용되며 제 1 및 제 2 지시 수치 및 그들 사이의 모든 분수 및 정수를 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "방법"은 주어진 임무를 수행하기 위한 방식, 수단, 기술 및 공정을 의미하는 데, 공지된 방식, 수단, 기술 및 공정으로부터 화학, 약학, 생물학, 생화학 및 의학 분야의 실행자에 의해 이미 알려졌거나 개발된 그러한 방식, 수단, 기술 및 공정을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "치료"는 상태의 진행을 중단하고, 실질적으로 저해하고, 늦추고 또는 역전시키는 것, 상태의 임상적 또는 미학적 증상을 실질적으로 개선시키거나 또는 상태의 임상적 또는 미학적 증상의 표현을 실질적으로 방해하는 것을 포함한다.

별 달리 정의되지 않는 한, 여기서 사용되는 모든 기술적 및/또는 학문적 용어는 본 발명이 관계하는 당해 분야의 통상의 기술자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 지닌다. 비록 여기서 설명된 것과 유사하거나 동등한 방법과 물질이 본 발명의 구체예의 실습 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예증적 방법 및/또는 물질이 후술된다. 충돌하는 경우, 정의를 위시한 본 명세서는 조절될 것이다. 또한, 물질, 방법 및 실시예는 설명하기 위한 것이고 필수적으로 제한하기 위한 것으로 의도된 것이 아니다.

이러한 출원서로부터 성숙되는 특허의 일생 동안에, 많은 관련 방법, 용도 및 조성물들이 개발되고, 상기 용어 방법, 용도, 조성물 및 폴리머의 범위는 그러한 새로운 기술을 연역적으로 모두 포함하는 것으로 의도된 것이다.

첨부되는 도면을 참조하여, 본 발명의 특정 구체예가 실시예의 형식으로 설명된다. 이제 특별히 도면을 자세히 참조하면서, 제시된 특징들이 실시예의 방식이며 본 발명의 구체예의 예증적 논의의 목적이라는 것을 강조한다. 이와 관련하여, 도면에서 취한 설명은 당해분야의 숙련자에게 본 발명의 구체예가 어떻게 실행되는 지를 명백히 드러낸다.
도면에서:
도 1은 본 발명의 특정 구체예에 따른 골 이식 조성물을 저장하고, 제조하고 및 적용하는 데 적합한, 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 적용기기(10)의 개략적 도면을 나타내는 것으로서, 건조 조성물이 튜브(12) 내부에 함유되어 있고, 이 튜부는 피스톤(16)에 의해 한쪽이 막혀있고 다른 한쪽이 뚜껑(18)이 장착된 헤드(30)에 의해 막혀 있고, 제 1 선(21), 제 2 선(22) 및 제 3 선(23)으로 표시되어 있는 데, 이들 각각은 개구부(20)에 상대적인 피스톤(16)의 위치를 표시한다.
도 2는 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인, 배합물 A1의 건조 분말 샘플에 대한 입자 크기 분포도 분석을 나타내는 막대 그래프이다.
도 3은 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인, 배합물 A1의 건조 분말 샘플에 대하여 얻은 누적 입자 크기 분포를 나타내는 그래프이다.
도 4A-C는 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 A1의 샘플의 주사 전자현미경사진으로, 인식할 수 있는 괴상체를 각각 50배, 100 배 및 500 배 확대한 것을 나타낸다.
도 5는 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 A1의 샘플에 대하여 측정된 온도 대 시간 그래프로서, 혼합한 후 열방출이 검출되고, 평균 3:34 (± 0:04) 분 후에 29.4 (± 0.9) ℃의 최대 평균 반응 온도에 도달하며, 1:12 (± 00:05) 분의 평균 경화시간을 가지는 것을 나타낸다.
도 6A-D는 활성화 후 및 경화 후 형태의, 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 A1의 경화된 샘플의 상이한 위치에서 상이한 배율로 찍은 주사 전자현미경사진으로서, 도 6A는 중심위치를 50 배 배율로 찍은 사진이고, 도 6B는 같은 위치에서 500 배 배율로 찍은 사진이고, 도 6C는 주변 위치를 50 배 배율로 찍은 사진이고, 도 6D는 동일한 위치를 2000 배 배율로 찍은 사진이고, 도 6A 및 도 6C는 총합 구조물의 전체적인 거칠고 매끄럽지 않은 미세 구조를 나타내면서 큰 비정형 기공 (기공 지름은 300 μm 내지 800 μm 범위)를 보이며, 도 6B는 CSD 결정 사이의 미세 기공을 더 높은 배율로 나타내고 도 6D는 다양한 크기와 모양의 기공을 포함하는 다공성 미세구조를 결정짓는, 침상 형태의 강하게, 사이에서 성장한 CSD 결정을 나타낸다.
도 7A-C는 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 B의 경화된 샘플의 주사전자현미경사진으로서, 도 7A는 1500 배 배율의 현미경사진이고, 도 7B는 2500 배 배율의 현미경 사진이고, 및 도 7C는 5000 배 배율의 현미경 사진이고, 다공성 및 불규칙한 미세구조를 나타내고 있다.
도 8A-B는 네 가지 기본 요소, 즉 실린더형 튜브, 피스톤, 적용기기의 헤드 및 뚜껑으로 구성되고, ISO 기준에 따라서 감마선에 견디는 보증된 생체적합성 원물질로부터 제조되며, 본 구체예에 따른 골 이식 조성물을 함유하며 결국에는 이를 적용하도록 고안된, 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 적용기기의 사진으로서, 도 8A는 건조 골 이식 조성물의 0.5 cc (약 0.63 그람)의 적은 투여량을 위한 적용기기를 나타내며 도 8B는 상기 조성물의 1 cc (약 1.25 그람)을 함유하는 더 큰 크기의 적용기기를 나타낸다.
도 9A-J는 후술되는 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예에 따른 골 이식 조성물을 저장하고, 제조하고 적용하도록 고안된, 본 발명의 특정 구체예에 따른 적용 기기의 사용에 대한 지시문의 일부를 보여주는 사진이다.

본 발명은, 특정 구체예에서, 골결손을 복구하는 신규한 조성물, 단위 투여 형태, 제조물품 및 방법에 관한 것이고, 더 상세하게는 조절되고, 소정의 경화 및 생체 재흡수율을 특징으로 하며 따라서 골결손을 복구하는데 유익하게 사용될 수 있는 골 이식 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 골 이식 조성물을 제조하고 적용하는 데 특히 유용한 적용기기에 관한 것이다.

본 발명의 원리 및 작동은 도면 및 동반된 설명을 참조함으로 더 잘 이해된다.

본 발병의 적어도 한 구체예를 상세히 설명하기 전, 본 발명은 하기 설명에서 설정된 또는 실시예에 의해 예증되는 상세사항에 필수적으로 제한되지 않는다는 것을 밝힌다. 본 발명은 다른 구체예를 시행할 수 있거나 다양한 방식으로 구현 또는 실행될 수 있다.

전술한 바와 같이, 황산 칼슘은 골결손에 대하여 증강 충전물질로서 당해 분야에 알려져 있으나, 이의 용도는, 대부분 그의 부적합한 기계적 특성 및 빠른 재흡수로 인하여 실제 제한되며, 이는 불일치되는 결과를 초래한다. 이러한 제한은 재흡수 기간을 늦추는 과립 또는 판형 형태의 견고한 물질을 사용함으로써 어느 정도 완화된다. 그럼에도 불구하고, 실제 이러한 물질들은, 적용하는 동안, 요구되는 결합 특성, 가소성 또는 순응성을 제공하지 않는다.

의료 등급의 황산 칼슘은 골 회복 또는 공동성 (cavitary) 골결손에 사용되는 생체적합성, 생체흡수성 및 임상적으로 다양한 세라믹이다. 안정성, 성형성 및 새로운 뼈 형성 후의 완전한 재흡수로 인하여, 황산 칼슘은 재생 기술에서 골결손에 대한 충진 재료로써 사용되어 왔다.

황산 칼슘의 반수화물 형태 (CaSO₄

½ H₂O; 여기서는 CSH로 약자표시)는 통상적인 미네랄 석고인 황산 칼슘 이수화물 (CaSO₄

2 H₂O; 여기서는 CSD로 약자표시)에서부터 유도된다. CSH에 적절한 양의 물을 첨가하면 경화되는 동안 CSD가 형성되고 이것은 약한 발열 반응으로 강한 석고 결정 격자로 결정화된다 (조직 손상이 보고되지 않음). 약 150 ℃ 이상으로 석고를 가열하면 부분적으로 탈수되어 CSH를 얻는다. 황산 칼슘은 또한 무수 형태를 가지는 데, CSH를 약 180 ℃ 이상으로 가열하면 생성되는 소위 무수 활산 칼슘 또는 황산 칼슘 무수물 (CaSO₄; CSA로 약자 표시). CSA는 물과 느리게 반응하여 CSD를 생성한다.

전형적인 골재생 기술에 있어서, 골강은 CSH 분말과 물 (또는 수용액)의 혼합물에 의해서 메워지고 결과된 페이스트는 양호한 취급 특성과 성형성을 보이면서, 적절한 장소에 두어 이수화물 형태로 경화되도록 한다. 다른 실시에서는, 과립 형태 또는 블록 형태로 제시된 USD 예비-경화 이식 물질을 사용하여 결손된 장소에 옮기는 것이다. 황산 칼슘은 빠르고 완전하게 흡수되어 이식 부위에 칼슘 이온이 풍부한 환경을 조성한다. 이러한 칼슘 이온은 골아세포에게 자극을 제공하여, 상기 물질에서 보고된 긍정적인 결과를 나타낼 수 있다. 황산 칼슘은 연한 조직 성장을 방해하는 단순한 공간 충전제 이상의 역할을 하는 것이 나타났다 사실, 황산 칼슘이 용해됨에 따라, 하이드록시아파타이트 인산 칼슘 미네랄의 일정한 격자물을 남기며, 이는 오랫동안 안정하며 새로운 골 형성의 골전도성 격자로서 작용하는 것이 밝혀졌다. 이것은 또한 혈관 형성을 촉진하며, 이는 골 형성에 굉장히 중요한 것임이 밝혀졌다.

그러나 이의 효능에도 불구하고, 잠재적인 적용은 황산 칼슘의 생체 내 빠른 재흡수 및 취성으로 인하여 제한되고 있고 따라서 황산 칼슘을 사용하면 불일치 하는 결과들을 낳는다. CSD는 그 자체가 골 대체물질로서 부적합한 데 이는 그것이 결손된 부위에 고착되지 않기 때문이다. 활산 칼슘의 이러한 형태는 반수화물 형태에 비하여 느린 재흡수율을 특징으로 한다. 과립의 형태로 존재할 때, 이것은 추가의 시멘트성 물질, 예를 들어, 폴리머 물질과 혼합하여 골결손을 복구하는 것이 바람직하다. CSH는 큰 골강의 치료에는 적합하지 않은 데 경화되는 동안 팽창되는 특성 때문이며 이는 환자에게는 고통스러운 것이다. 또한, CSH는 높은 용해율을 특징으로 하며, 및 특정 외과 외치에 따라서, 통상 2 또는 7 주 내에서 인간 뼈에 의한 빠른 재흡수를 본질적으로 특징으로 한다. 그러한 빠른 재흡수율은 CSH를 큰 골강 치료에 사용되지 못하게 하는 데 이는 오랜 기간 동안 뼈 위치에 유지될 수 없고 그리고 새로운 뼈에 의해 대체될 수 있는 것보다 빠르게 재흡수되기 때문이며, 그럼으로써 이의 가치를 정형외과 또는 악안면 수술과 같은 분야에서의 환자 및 시행자 둘 다로 한정시킨다.

뼈의 미네랄 상은 주로 천연 하이드록시아파타이트 (HA)로 구성되어 있다. 그러므로, 합성 HA 및 다른 칼슘염, 인산염 및 황산염에 기초한 생체-세라믹은 재건 성형 수술에서 치과 및 정형외과 적용용으로 가장 많이 조사되고 있는 물질이다. HA의 생물학적 원천은 소 HA 또는 산호 HA를 포함한다. HA 생체-세라믹은, 예를 들어, 치주 골 결손의 치료 및 치조제 증강에서, 양호한 결과를 나타내면서 골 대체 물질로서 광범위하게 사용되고 있다. 고도의 결정성 HA는 수년간이라기보다는 수십 년에 걸쳐서 느리게 재흡수되며, 따라서 대부분 HA 임플란트 물질은 골전도성이다. 그러나 큰 블록이 사용될 때, 골전구성 세포가 이동하는 능력은 약화되고, 섬유성 결합조직이 나타날 수 있다. 또한, HA는 너무 취약하고 어려워서 취급할 수 없는 것으로 나타난다.

인산 칼슘 시멘트는 성형 수술에서 안와골 지지체는 물론 정형외과에서 사용되고 있다. 인산 칼슘 세라믹들은 촘촘한 또는 다공질 세라믹의 블록 또는 과립으로서 일반적으로 이용가능한 생체적합성, 생체활성적 물질이다. 상기 물질은 용해성이고 신체에서 점진적으로 용해되면서, 칼슘 및 인산염을 생물학적 매체로 방출함에 따라 새로운 뼈를 심는다. 인산 칼슘 골 대체재, 특히 큰 다공성 형태로 있는 것은 생분해성 및 골전도 특성을 보이며, 이중상 인산 칼슘 (BCP) 세라믹, 즉 HA 및 베타-인산 삼칼슘 (β-TCP)의 연합물은 물질 재흡수/ 골 대체 사건에 잘 대응하는 효과적인 골 대체재임이 증명되었다. 인산 삼칼슘은 1920년에 골 이식 대체재로서 처음 사용되었다. 이것은 재흡수 메커니즘 및 역학에서 상이한 두 가지 결정 형태, α-TCP 및 β-TCP를 가진다. 하이드록시아파타이트가 1.67의 칼슘 대 인산염 몰비를 가지는 반면, TCP는 1.5의 칼슘 대 인산염 몰비를 가진다. TCP는 하이드록시아파타이트보다 덜 결정성이고, 따라서 더 용해성이다. TCP를 함유하는 임플란트는 생체적합성 및 골전도성이지만, 이의 상대적인 용해성으로 인하여, 구조적 지지체가 덜 중요한 상황에 사용된다. 다양한 HA/β-TCP 비율의 이중상 인산칼슘은 b-TCP 및 HA 분말을 바람직한 양으로 기계적으로 혼합함으로써 또는 칼슘-결핍 아파타이트 형태 (CDA)를 생성하는 화학 방법으로 제조될 수 있다. 최종의 마크로-다공성 BCP 세라믹은 이의 HA/β-TCP 비율 및 소결함으로써 얻어진 BCP에 의존한다. 그러한 BCP 세라믹들은 척추, 종양성, 정형외과 및 치주 적용에 골 충전에 현재 사용되고 있다. 비록 인산 칼슘 시멘트와 인산 칼슘 펠렛의 사용이 성공적이지만, 이러한 형태의 임플란트를 취급하는 것이 매우 어렵다. 마크로-다공성 블록은 취성이고 성형하기 어려운 것으로 밝혀졌고 골결손의 표면에 밀집하게 맞지 않고, 과립은 취급하기 어렵고 이식 후 그 자리에 보존하기 어렵다.

현재 사용되고 있는 예비-경화된 이식 물질은 과립 형태 또는 블록 형태로 제시되어 있고, 이들을 결손된 수술 부위로 이송된다. 이것은, 그 다음, 뼈의 치유를 약화시키는 조작 특성이 빈약하게 하고 대부분의 경우에 있어서 숙련된 임상의가 요구된다. 과립이 상호연결되어 안정한 시멘트를 형성하지 못한다는 사실을 매우 단점이다. 그 장소에서 필요할 때, 성형되고, 정형되고 경화되는 능력을 가지기 위한 상기 문제점을 풀기 위해 많은 시도가 이루어졌다. 고려된 물질 중에는, 소석고, 콜라젠, 상이한 유형의 인산 칼슘 군, 폴리락테이트 및 폴리아크릴레이트 시멘트가 있고 이들 중 어느 것도 허용될 만한 종합적인 해법을 제시하지 못하였다.

본 발명자들은 현재 공지된 황산칼슘-기반 골 이식 생성물의 강도 및 더 긴 재흡수 기간은 물론 CSH의 시멘트성 및 결합 특성 둘 다를 나타내는 하이브리드 물질이, 현재 이용가능한 골 이식 조성물과 연계된 제한점을 극복하면서, 골 이식 조성물을 형성하는 데 효과적으로 이용될 수 있다는 것을 전망하게 되었다. 전술한 바와 같이, 이러한 개념은 본 발명의 발명자 중 한 명이 공동 발명자로 되어 있는 WO 2007/046109에 제시되어 있고, 여기서 CSH, CSD 및 CSA의 혼합물로 만들어진 플레이크를 포함하는 조성물이 개시되어 있다.

본 발명을 고안하는 중에, 다른 골 이식 생성물에 비하여 상대적으로 짧은 재흡수 기간을 가지는 강하지만 다공성 고형물을 제공할 수 있는, 골결손 복구용 및 골 증강용의 신규한 복합 물질 또는 골 이식 조성물은, 입자 크기의 특정 분포로 조성된 시멘트성 및 비시멘트성 물질의 혼합물로부터 유도되어서, 콘크리트를 시멘트성 페이스트의 형태로 만들어, 이식 장소에 상기 페이스트를 만족할 만하게 위치시키기에 충분히 긴 그리고 동시에 짧은 응고 시간을 가져서 짧은 경화기간을 결과하는, 적용하는 데 있어서 작업할 수 있는 시간을 부여하게 한다.

또한, 특정 입자 형태 및 크기 분포로 형성된, 효과적인 시멘트성 골 증강 물질은 CSH 및 CSD으로부터 CSA와 조합하여 또는 CSA 없이 생성될 수 있고, 또한 베타-TCP 세라믹, HA, 및 현재 이용가능한 골 이식/증강 물질에 의해 강화될 수 있다. 그러한 조성물은 폴리머성 첨가물 또는 특수 화학 가속제가 없음으로써 현재 사용되고 있는 골 이식 조성물보다 우수할 수 있다. 그러한 골 이식 조성물은 그 포장이 간단한 기계적 적용기기에 허용할 수 있도록 조성되고 성형될 수 있다. 상기 골 이식 조성물은 적용 전에 물, 식염수 또는 다른 수용액을 적용기기로 펌핑함으로써 상기 적용기기에서 활성화될 수 있고, 및 간단한 기술로 즉시 사용할 수 있도록 준비될 수 있다. 다음, 상기 활성화된 조성물은 실행자에 의해서 외과 부위에 적용되고, 모양을 잡고 원하는 대로 형성되어서, 수 분간 그 장소에서 경화되게 둔다.

본 발명을 실제 적용하면서, 본 발명자들은 시멘트성 및 비시멘트성 물질의 특정 입자 크기 분포에 따른 골 이식 조성물을 제조하였고, 이는, 바람직하고, 예측할 수 있고 재현할 수 있는 최선의 결과로 이끄는, 순응성, 응고 및 경화 시간 및 고도의 다공성 경화 (고형) 구조와 같은 매우 유익한 기계적 특성들의 조합을 가지는 것을 파악되었다.

본 발명의 실제 적용함에 있어서, 황산 칼슘의 반수화물 및 이수화물 형태로 기본적으로 구성되고, 특정 경우에서 더 견고한 및/또는 덜 재흡수성 골 이식/증강 물질에 의해 강화된 골 이식 조성물을 제조하고 특성화하였다.

따라서, 본 발명의 일 관점에 따라서, 하기 더 정의되고 상세히 후술되는 바와 같이, 특정적 입자 크기 분포로 제공되는 비시멘트성 물질 입자는 물론 시멘트성 물질 입자를 포함하는 골 이식 조성물을 제공한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 구절 "골 이식 조성물"은 전형적으로 입자 물질의 형태 (분말, 입자, 과립, 괴상, 절단 부스러기 등)로 있는 물질의 기본적으로 건조한 혼합물을 설명하며, 골결손을 메우기 위하여, 이는 적절한 액체와 혼합되어, 결여, 간극, 또는 틈새와 같은 골결손에 위치될 수 있는 점성의 유동성 물질을 형성하며, 응고되고 경화되도록 둔다. 골 이식 조성물은 따라서 본 명세서에서 설명한 바와 같이 그러한 의학 절차에 적합한 물질을 포함한다.

본 명세서를 통틀어, 용어 "재료" 및 "물질"은 상호교환적으로 사용된다.

본 발명의 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 물질 및 상기 비시멘트성 물질은, 이의 혼합물이 수용액과 접촉될 때 생체적합성 콘크리트가 형성되도록 선택된다.

용어, "시멘트" 또는 "시멘트성"은 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 전형적으로는 물 또는 다른 수용액인 액체로 활성될 때 결합제로서 작용할 수 있는, 건조된, 과립성 및/또는 분말된 물질 또는 건조된, 과립성 및/또는 분말 물질의 혼합물을 지칭한다. 시멘트를 물 또는 다른 수용액과 접촉함으로써 시멘트를 활성화시킬 때, 시멘트는 후술하는 바와 같이, 시멘트성 페이스트를 생성한다. 상기 시멘트성 페이스트는 응고되고 (고형화되고) 및 단단해져서 (경화되고), 수화 반응으로서 알려진 화학 과정의 결과로서 견고한 물체를 형성한다. 따라서, 시멘트성 물질은, 비시멘트성 물질 및 재료를 결합하고, 본 발명에서 정의된 바와 같이, 활성화시, 이들을 혼합하고 경화된 콘크리트로서 알려진 단단한 복합체 물체를 형성한다.

본 발명의 맥락에서 사용하기 매우 적합한 예증적 시멘트성 물질은 본 명세서에서 설명된 바와 같이, CSH를 포함한다.

본 발명의 구체예의 맥락에서 사용하기 적합한 추가의 예증적 시멘트성 물질은 수산화 칼슘, 다양한 형태의 칼슘 실리케이트, 다양한 천연 및 제조된 포졸란, 비산회, 실리카퓸, 다양한 폴리머 및 이의 조합물을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비시멘트성"은 액체 첨가시 응고되고 경화되는 물질을 설명한다. 비시멘트성 물질 입자는 시멘트성 물질 및 전형적으로는 물이나 다른 수용액인 용매와 혼합하여, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 콘크리트로 통상 알려진 강화된 또는 보강된 견고한 복합 물체를 형성한다. 예를 들어, 황산 칼슘 반수화물 (CSH)은 시멘트성 물질이고, 황산 칼슘 이수화물 (CSD)은 아니다. 그러나, CSH 및 CSD의 혼합물은 응고되고, 경화되고 따라서 물 또는 다른 수용액으로 활성화시 견고한 고형 물체를 형성한다.

본 발명의 구체예의 맥락의 용도에 매우 적합한 예증적 비시멘트성 물질은, 본 발명에서 정의된 바와 같이, CSD를 포함한다.

본 발명의 구체예의 맥락에서 사용되기 적합한 추가의 예증적 비시멘트성 물질은 칼슘의 다양한 미네랄, 하이드록시아파타이트, 입자성 유리 세라믹 및 생체 활성 유리, 중합체와 칼슘 미네랄의 다양한 복합체 및 이의 조합물을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "콘크리트" 또는 구절 "시멘트성 페이스트", 상호교환적으로 사용되며, 황산 칼슘 반수화물과 같은 하나 이상의 시멘트성 물질 (시멘트), 다양한 입자 크기의 하나 이상의 비시멘트성 물질, 물 또는 다른 수용액, 및 조건적으로 다른 첨가제를 포함하는 습윤 페이스트를 지칭한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 콘크리트는 물과 혼합하고 정치 (안정)한 후 그것이 응고(고체화)되기 시작하는 시간과 그것이 딱딱하게 (경화)되는 시간 사이에 실질적으로 순응적 및 전성적일 수 있다. 응고 과정은, 응고 시간에 위해 특징지워 지는 데, 정의된 바와 같이, 모든 다른 비시멘트성 성분을 함께 결합하게 하며, 복합적인 강화된 견고한 물체, 예기서는 경화된 콘크리트로 칭하는 물체를 최종적으로 형성하게 한다.

본 명세서에서 사용되는바, 용어 "수용액"은 다른 부차적 용매 및 용질 중에서도 물을 주된 용매로 함유하는 액체 혼합물을 지칭한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 수용액은, 물, 순수, 주사용 의학 등급 물 또는 식염수 (0.9 % NaCl을 함유한 물, 전형적으로는 순수하고 멸균된)일 수 있다. 그러한 생체적합성 용액은 생체적합성 콘크리트를 생성하게 된다.

본 발명에서 사용되는바, 용어 "생체적합성"은 개체에 약학적 허용 양, 투여량 및/또는 비율로 투여될 때 실질적으로 비독성이고, 심각한 역 생물학적 효과 또는 치사 작용을 야기하지 않는 재료, 물질, 콘크리트 또는 조성물을 지칭한다.

용어 "응고 시간"은 수용액이 시멘트에 첨가되고 서로 혼합된 순간부터 시멘트성 페이스트의 굳히는 또는 경화 과정의 개시 (시작)까지의 시간을 지칭한다. 경화 과정이 완성되면, 정의된바, 경화된 고체, 또는 경화된 콘크리트가 생성된다.

상호교환적으로 사용되는, 용어 "전성" 또는 "순응성"은 골절 없이 유연하게 변형될 수 있는 물질의 기계적 특성을 지칭한다. 특히, 이러한 용어는 압축 스트레스 하에서 변형될 수 있는 물질의 능력을 지칭하는 것으로, 갈라지거나 파손 없이 임의의 형상으로 주조되는 물질의 능력으로 종종 증명된다. 따라서, 순응적 또는 전성적 물질은 전성 또는 순응성의 기계적 특성을 나타내는 것이다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "경화된 콘크리트"는 응고 및 경화 후 시멘트 (즉, 시멘트성 물질 또는 페이스트) 및 조건적으로 다른 성분에 의해 형성되는 고형체를 지칭한다. 경화된 콘크리트는 그의 형상 또는 다른 내부 거대- 또는 미세-구조 특성 (공극, 틈새, 다공성 및 결정성과 같은)에 의해 및 그의 화학적 및 물리적 특성 (경도, 압축 강도, 탄성률, 화학적 안정성, 재흡수율 및 분해성과 같은)에 의해 특징지워진다. 경화된 콘크리트는 그 공극 및 기공에 존재할 수 있는 다른 물질 (미결합 입자, 물 또는 다른 용매와 같은)에 관계없이 정의된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)이다. 일단 젖어들고 응고되기 시작하면, CSH는 본질적으로 황산 칼슘 이수화물 (CSD)으로 전환된다. CSD 및 CSH 둘 다는 정의된 바와 같이 생체흡수성이다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 "재흡수성"은 이 용어가 하기 정의되는 바와 같이, 재흡수를 경험하는 물질을 지칭한다. 재흡수 과정이 생물학적 시스템에서 발생할 때, 그 물질은 "생체흡수성"이라고 지칭된다.

용어 "재흡수"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 화학적, 생물학적 및/또는 생리적 과정을 통하여 물질이 손실되는 것을 말한다. 일반적으로, 이러한 용어는, 본 명세서 및 당해 분야에서는 예를 들어, 대사작용을 통해 신체에 의한 분쇄된 생성물의 흡수 및/또는 분비가 수반되는, 가수분해 및/또는 식균 작용과 같은 화학적 또는 생리적 분쇄에 의한 물질의 분해를 포함하는 그러한 작용을 지칭한다. 용어 재흡수는 따라서 본 명세서 및 당해 분야에서는 "생체 재흡수"로서 종종 지칭된다.

용어 "고도의 재흡수성" 및 "낮은 재흡수성"은 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물에서 사용하기 적합한 물질을 당해 분야에 공지된 대략의 재흡수 기간에 따라서 두 가지 군으로 분류하기 위한 것이다. 본 발명의 구체예에 따른, "고도의 재흡수성"물질은 1-2 달 또는 약 4-10 주간의 대략의 재흡수 기간을 나타내는 것이며, "낮은 재흡수성"물질은 10 주간 이상의 대략의 재흡수 기간을 보인다. 본질적으로, 낮은 재흡수성 물질은 최소한 이식물이 형성된 개체의 기대 수명의 관점에서 재흡수되지 않는 (무한한 재흡수 기간) 그러한 것이다.

비제한적 보기로서, 황산 칼슘, 및 특히 CSD는 1-2 개월의 대략의 재흡수 기간을 가지는 고도의 재흡수성 물질이다.

낮은 재흡수성 물질의 비제한적 예는 재흡수 기간이 괄호에 제시된 하기의 물질을 포함한다: 베타-TCP (4-12 개월), 미소다공성 하이드록시아파타이트 입자 (18-36 개월), 합성 펩타이드를 가진 소-유래 하이드록시아파타이트 (18-36 개월), 하소된 조류 (6-18 개월), 합성 입자성 유리 세라믹 (생체활성 유리, 18-24 개월), 자가유래 골 절단부스러기 (3-7 개월), 동종유래 다공질 뼈 (6-15 개월), 광조사된 다공질 자가유래 뼈 (4-12 개월), 무기질 소뼈 (15-30 개월), 다공성 무기질 결정 (4-10 개월), 다공성 산호질 하이드록시아파타이트 (5-7 년) 및 수산화 칼슘으로 코팅된 미소다공성 생체이식체 HTR 폴리머의 복합체 (10-15 년).

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 비시멘트성 물질은, 본 명세서에서 정의된 바와 같은, 고도의 재흡수성 물질, 낮은 재흡수성 물질, 또는 이의 혼합물일 수 있다.

상기 비시멘트성 물질이 다양한 크기의 입자 형태로 있을 때, 상기 고도의 재흡수성 물질 및 상기 낮은 재흡수성 물질의 조합물은, 각각이 상기 물질의 하나로 구성되는, 입자의 혼합물 형태로 있을 수 있고, 또는 특정 입자들이 낮은 재흡수성 물질로 만들어지고 그리고 고도의 재흡수성 물질로 코팅되거나 부분적으로 코팅되는 및/또는 그 역의 경우인, 및 이의 조합의 경우인, 코팅된 및 부분적으로 코팅된 입자의 형태로 있을 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에 있어서, 상기 비시멘트성 고도의 재흡수성 물질은 황산 칼슘 이수화물 (CSD)이고, 특정 구체예에 있어서, 상기 낮은 재흡수성 물질은, 비제한적 보기로서, 베타-인산 삼칼슘 (β-TCP), 하이드록시아파타이트 (HA), 소-유래 하이드록시아파타이트, 다공성 산호질 하이드록시아파타이트, 하소된 조류, 합성 입자성 유리 세라믹, 생체활성 유리, 자가유래 골 절단부스러기, 동종유래 다공질 뼈, 광조사된 다공질 자가유래 뼈, 무기질 소뼈, 폴리머 및 수산화 칼슘의 복합체, 및 이의 임의의 조합물일 수 있다.

낮은 재흡수성 물질은 선택은 특이적 임상 필요에 달려있다 따라서, 골 이식체가 긴 기간 동안 머무를 필요가 있는 임상 과정의 경우, 선택된 낮은 재흡수성 물질은 더 긴 생체 재흡수 기간을 나타내는 그러한 것일 수 있다. 또한, 골 이식체에서 더 길게 머무르는 낮은 재흡수성 물질은 마멸이 고도의 재흡수성 물질보다 더 느린 사실로 인하여 그 견고성과 강도를 전체 골 이식 구조물에 부가할 수도 있다.

본 발명 및 당해 분야에서 사용되는 바와 같이, 분말 또는 과립형 물질의 입자크기 분포 또는 PSD는 물질에 존재하는 입자의 상대적인 양을 정의한 수학적 함수에서의 값들이고, 일반적으로는 입자의 크기에 따라서 분류된 것이다. 샘플의 PSD는 상대적인 양의 생성물의 합에 의해서, 일반적으로 전체 샘플의 퍼센트로 표시되는 생성물의 상대적인 양과, 일반적으로 특정 입자 범위로 표시되며, 각 빈(bin)을 구성하며 입자 크기의 상위 및 하위 범위로 표시되는 다양한 입자 크기 빈의 곱의 총합으로 표시될 수 있다. 환언하면, 입자 크기 분포는 분말 또는 과립성 물질에 있는 다수의 입자에서 각 입자 크기의 상대적인 분율을 나타낸 것이다.

따라서, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물의 PSD는 하기 식 I로 표시될 수 있다:

T = a₀S₀ + a₁S₁ + a₂S₂ + a₃S₃ + a₄S₄ + ... + S_i + ... + a_nS_n

식 I

상기 식에서:

T는 상기 조성물의 입자 크기 분포 (PSD)이고

S₀ 는 시멘트성 물질의 입자크기 범위이고

a₀ 는 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 상기 시멘트성 물질 입자의 중량 퍼센트이고

i는 1 내지 n까지의 정수이고

n은 1보다 큰, 일반적으로는 2보다 큰, 3보다 큰 또는 4보다 큰 정수이고,

S₁, S₂, S₃, _... S_i 는 각각 비시멘트성 물질의 입자 크기 범위이고

a₁, a₂, a₃, _... a_i 는 각각 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, 비시멘트성 물질 입자의 중량 퍼센트이다.

특정 구체예에서, 상기 시멘트성 물질의 입자는 S₀ 로서 표시되는 특정 입자 크기 범위를 특징으로 한다

상기 비시멘트성 물질의 입자는 하기 정의되는 바와 같이 두 개의 비중첩성 입자 크기 범위를 가지는 것으로 특징지워진다. 상기 비시멘트성 물질의 입자 크기 범위는 전부 상기 시멘트성 물질의 입자크기 범위와 상이하거나, 대안적으로, 상기 비시멘트성 물질의 입자크기 범위의 하나는, 하기 상세 설명하는 바와 같이, 사용된 시멘트성 물질의 입자크기 범위와 같거나 중첩될 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비중첩"은 상이한 입자 크기 범위와 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만의 중첩 및 실질적으로 중첩되지 않는 (0% 중첩)을 나타내는 것이다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 물질은 0 μm 내지 500 μm 입자 크기 범위를 가지는, S₀ 로 표시되는 미세 분말로 존재한다. a₀ 로 표시되는, 상기 골 이식 조성물 내의 시멘트성 물질의 상대적인 양은 조성물 총중량의 40 중량 퍼센트 내지 60 중량 퍼센트 범위라고, 상기 비시멘트성 물질(들)의 입자는 조성물의 나머지를 구성하는 데, 즉 a₁, a₂, a₃, _..., a_i, _..., a_n (예,

)은 조성물의 총중량의 40 중량 퍼센트 내지 60 중량 퍼센트 범위이다.

상기 시멘트성 물질은 상기 비시멘트성 물질(들)의 입자를 결합하기 위한 목적이고 따라서, 더 큰 입자 내에 그리고 그 사이의 갈라진 틈, 벽감, 공극 및 공간에 들어가기에 충분히 작은, 그러한 물질이 입자를 이용하는 것이 유리하다.

따라서, 특정 구체예에 따라서, S₀ 로 표시되는 시멘트성 물질의 입자 크기 빈(bin)은 400 μm 내지 0 μm, 300 μm 내지 0 μm, 200 μm 내지 0 μm, 100 μm 내지 0 μm, 50 μm 내지 0 μm 또는 10 μm 내지 0 μm 범위의 크기의 입자로 구성된다.

대안적으로, S₀ 로 표시되는 시멘트성 물질의 입자 크기 빈은 400 μm 내지 300 μm, 300 μm 내지 200 μm, 200 μm 내지 100 μm, 100 μm 내지 50 μm 또는 50 μm 내지 10 μm 범위인 크기의 입자로 구성된다.

또한 대안적으로는, S₀ 로 표시되는 시멘트성 물질의 입자 크기 빈은 전술한 입자 크기 범위의 다양한 조합의 입자로 구성된다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 물질은 0 μm 내지 100 μm 범위의 입자 크기를 가지는, S₀ 로 표시되는 미세 분말로서 존재한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 비시멘트성 물질(들)의 입자는 적어도 두 개 빈들을 구성하며, 따라서 n은 2 이상이다.

특정 구체예에 있어서, 비시멘트성 물질(들)의 입자는 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 심지어 10 개 빈을 구성하여 n은 2 내지 10의 정수이다. 따라서, 비시멘트성 물질이 입자는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 개 상이한, 비중첩성 입자 범위를 가진다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 다양한 및 실질적으로 비중첩 크기 범위 (적어도 두 개의 비중첩 크기 범위)의 입자의 선택된 및 미리 정의된 크기분포는 큰 표면적을 특징으로 할 수 있다. 비교적 큰 표면적은 빠르게 성장하는 시멘트성 매트릭스를 생성하며, 이는 입자가 물을 더 빠르게 흡수하며 따라서 수용액의 충분한 양이 주어진다면, 응고하고 경화하는 데 시간이 덜 걸린다는 의미이다.

예증적 입자 크기 범위는 두 개 비중첩 크기 범위의 경우, 2000 μm 내지 1000 μm, 및 1000 μm 내지 500 μm 범위의 크기 입자 적어도 두 개의 비중첩 크기 범위를 가지는 세 개 크기 범위의 경우, 1800 μm 내지 900 μm, 1200 μm 내지 600 μm, 및 600 μm 내지 200 μm 범위의 크기의 입자 및 적어도 두 개의 비중첩 크기 범위를 가지는 4 개 크기 범위의 경우, 1600 μm 내지 800 μm, 800 μm 내지 500 μm, 500 μm 내지 0 μm 및 100 μm 내지 0 μm 범위의 크기의 입자를 포함하나 이에 한정되지 않는다.

특정 구체예에서, 상기 비시멘트성 물질(들)의 입자는 4 개 빈을 구성하고, 즉 n = 4이다.

특정 구체예에서, 상기 비시멘트성 물질은 S₁ 으로 표시된 입자 크기 빈에서 1600 μm 내지 800 μm 범위, S₂ 로 표시된 입자 크기 빈에서 800 μm 내지 500 μm 범위, S₃ 로 표시된 입자크기 빈에서 500 μm 내지 0 μm 범위, 및 S₄ 로 표시된 압자크기 빈에서 100 μm 내지 0 μm 범위 입자 크기를 가진다. 이러한 구체예에서 보여지는 바와 같이, S₁, S₂ 및 S₃ 는 비중첩 입자 크기 범위이고 S₄ 는 S₃ 와 100 μm 내지 0 μm 입자 범위에서 중첩되며, 이는 PSD에서 가장 작은 입자의 수가 증가된 것이다.

각 입자 크기 범위의 상대적인 양은 원하는 콘크리트의 특정 특성에 따라 변할 수 있다. 따라서, 식 I에서 이러한 상대적인 양을 나타내는 a₁, a₂, a₃, a_i 는 임의의 값을 취할 수 있고, 전술한 바와 같이, 모든 것의 합은 특정 구체예에 따라서 총 조성물의 40 % 내지 60 % 범위일 수 있다.

특정 구체예에 있어서, 상기 비시멘트성 물질의 입자는, 전술한 바와 같이 네 개 입자 크기 빈으로 분할되고 (n = 4), a₁ 및 a₃ 각각은 조성물 총 중량의 15 중량 퍼센트 내지 18 중량 퍼센트 범위이고, a₂ 와 a₄ 각각은 조성물 총 중량의 7 중량 퍼센트 내지 10 중량 퍼센트 범위이다.

후술하는 실시예 단락에서 증명되는 바와 같이, 몇 가지 골 이식 조성물을 제조하고 성공적으로 실행하였다.

예를 들어, 여기서, 배합물 A군으로 지칭되는 조성물의 일군에서, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)이고 상기 비시멘트성 물질은 황산 칼슘 이수화물 (CSD)이다. 여기서 배합물 A1으로 지칭되는, 배합물 A 군에 속하는 골 이식 조성물의 특정 및 비제한적 예에서, PSD는 상기에서 정의된바, 식 I로 표시될 수 있으며, 하기의 변수를 가진다:

S₀ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고

a₀ 는 상기 조성물 총중량의 약 50 중량 퍼센트이고

n = 4;

S₁ 는 800 μm 내지 1600 μm 범위이고

S₂ 는 500 μm 내지 800 μm 범위이고

S₃ 는 0 μm 내지 500 μm 범위이고

S₄ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고

a₁ 과 a₃ 각각은 독립적으로 상기 조성물 총중량의 약 16.5 중량 퍼센트이고 및

a₂ 와 a₄ 각각은 독립적으로 상기 조성물 총중량의 약 8.5 중량 퍼센트이다.

후술하는 실시예 단락에서 증명되는 바와 같이, 본 발명의 구체예에 따른, 본 발명에서 제공되고, 배합물 A1으로 지칭되는 예증적 골 이식 (골 증강) 조성물은 또한 본드 본(Bond Bone^TM)으로서 알려져 있다. 이러한 신규 조성물은 고도로 순수한 의학 등급 황산 칼슘의 두 가지 형태, 즉 황산 칼슘 반수화물 (CSH) 및 황산 칼슘 이수화물 (CSD)에 기초한 자체-강화된 그리고 고도의 재흡수성 골 이식재로서, 이 둘은 독특하게 조절된 입자 크기 분포에서 조성되어 있다. 이러한 조성물은, 예를 들어, 골공극 충전재로서의 용도로 의도된다. 이것은 부피 유지 및 구조 견고성 둘 다를 나타내며, 이러한 특성들은 골 재생을 위한 뛰어난 구조체로서 기능을 하게 한다. 상기 조성물은 사용하기 용이하고, 적용 후에 막 보강범위를 요구하지 않는다. 기본적인 골재생 기술을 사용하여 그 자체로 적용되고 또는 다른 적절한 골 충전재와 혼합되어 골결손에서 입자 이동을 방지하고 및 다른 골 이식재 위에 재흡수성 장애물을 제공한다.

황산 칼슘에 기초한, 배합물 A 군에 속하는 골 이식 조성물은 생체 재흡수가 짧을 때, 약 1-2 개월인 임상 건에 유용하다.

다른 예에서, 여기서 배합물 B 군으로 지칭되는 조성물의 일군에 있어서, 전술한 바와 같이 및 하기 실시예 단락에서 증명되는 바와 같이, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)이고 상기 비시멘트성은 황산 칼슘 이수화물 (CSD) 입자, 및 일부가 CSD의 층으로 코팅되고 및/또는 부분적으로 코팅된, 낮은 재흡수성 물질의 입자의 조합을 포함한다.

고도의 재흡수성 물질인 황산 칼슘과 낮은 재흡수성 물질과 혼합된 것에 기초한 배합물 B 군에 속하는 골 이식 조성물은 생체 재흡수가 1-2 개월보다 긴 임상 건에 유용하다.

여기서는 배합물 B1으로 지칭되는, 배합물 B 군에 속하는 골 이식 조성물의 특수 및 비제한적 예에서, 상기 낮은 재흡수성 물질은 베타-인산 삼칼슘 (β-TCP)이고 상기 PSD는 상기 정의된 바와 같은 식 I로 표시되며 하기 변수를 가진다:

S₀ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고

a₀ 는 상기 조성물 총중량의 약 50 중량 퍼센트이고

n = 4;

S₁ 은 800 μm 내지 1600 μm 범위이고

S₂ 는 500 μm 내지 800 μm 범위이고

S₃ 은 0 μm 내지 500 μm 범위이고

S₄ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고

a₁ 과 a₃ 각각은 독립적으로 상기 조성물 총중량의 약 16.5 중량 퍼센트이고 및

a₂ 와a₄ 각각은 독립적으로 상기 조성물 총중량의 약 8.5 중량 퍼센트이다.

본 발명의 구체예의 일 관점에 따라서, 본 발명에서 제시되는 골 이식 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 이는:

광범위한 입자크기를 가지는 (예, 1 내지 2000 m 또는 1 내지 1600 m) 복수개의 비시멘트성 조입자를 제공하고

이러한 복수개의 비시멘트성 조입자를, 전술한 바와 같이 그리고 본 발명에 따라서, 개별 입자 크기 빈, 즉 S₁, S₂, S₃, ... S_i 으로 나누되, 본 발명의 특정 구체예에 따라서, S₁, S₂, S₃, ... S_i 의 적어도 두 개는 비중첩 입자 크기 범위이고

상기 시멘트성 물질 입자를 S₀ 형태로 제공하고 및

상기 입자 빈 S₀ 및 S₁, S₂, S₃, ... S_i 를 식 I에 따라 혼합하는 것을 포함한다.

이러한 기본적인 마분(grinding) 및 체질 (sieving) 공정은 상기 시멘트성 물질을 새로이 만드는 것에서 시작한다. 낮은 재흡수성 물질을 사용할 때, 이의 조과립을 상기 시멘트성 물질과 미리 혼합하고 습윤시켜 시멘트-코팅 과립을 생성하고, 이를 다음 마분하고 체질하여 다양한 입자 크기 빈을 얻을 수 있다.

황산 칼슘에 기초한 구체예에서, 상기 마분 및 체질 공정은 CSH를 새로이 만드는 것으로 시작하며, 이를 다음 새로운 CSD로 전환시킨다. 낮은 재흡수성 물질을 사용할 때는, 이의 조과립을 CSH와 미리 혼합하고 습윤시켜 CSD-코팅 과립을 생성하고, 다음 이를 마분하고 체질하여 다양한 입자 크기 빈을 얻을 수 있다.

본 발명에서 제시된 조성물을 제조하는 그러한 공정의 상세한 설명은 하기 실시예 단락에서 제공된다.

본 발명에서 제시된, 기본적으로 건조한 입자 조성물인 상기 골 이식 조성물은, 상기에서 용어 정의된 바와 같이 콘크리트 또는 시멘트성 페이스트로 사용되는 것을 의미한다. 따라서, 선택된 비율의 수화 형태로 있는 황산 칼슘 입자의 선택된 입자 크기 분포는 골 이식 방법에 적합한 원하는 특성을 제공한다. 통상적으로, 그러한 방법은 상기 조성물을 물, 식염수 또는 다른 수용액으로 수화시키는 것으로 시작하여, 후속적으로 자연적인 응고 단계 (즉, 수화 반응)가 뒤따르게 되어 일시적인 순응성 페이스트를 생성하게 되고 이는, 골 회복/증강 과정 및 잘 위치된 견고한 (경화된) 구조로의 목적을 완수하는데 충분한 시간 동안 양호한 취급 특성을 나타내게 된다. 기계적 관점에서 보면, 상기 경화 이식물의 강도는 수화 반응 개시 후 처음 4-6 분간에 결정된다. 상기 경화된 콘크리트는 시멘트성 물질 (예, CSH)의 침전에 의해서 서로 결합된, 비시멘트성 물질(들) (예, CSD)의 상대적으로 큰 입자에 의해 강화된다.

사용 전에, 본 발명에서 제시된 상기 골 이식 조성물들은 건조 분말 형태로 있다. 상기 조성물을 활성화하고 상기 조성물의 응고 반응을 개시하기 위해서, 수용액을 상기 건조 분말에 첨가하여 시멘트성 페이스트를 형성한다. 따라서, 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 조성물이 수용액과 혼합 (접촉)되고 습윤 (수화 또는 활성화)될 때 형성되는, 상기 콘크리트, 또는 시멘트성 페이스트는 1 내지 1.5 분 범위의 응고시간을 특징으로 한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 페이스트는 2 내지 4 분 동안 유연하고 순응적인 상태로 남아 있음으로 해서 실습자가 상기 페이스트를 골결손의 장소에 삽입할 수 있게 한다.

특정 입자 크기 분포 비율로 있는 황산 칼슘의 수화 형태(상)의 특정 조합은 최적의 응고 및 경화 시간, 다공성, 견고성 및 생체 재흡수 기간을 나타내는 독특한 골 이식 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 골 이식 조성물은, 상기에서 용어를 정의한 대로, 경화된 콘크리트를 형성할 수 있고, 이는 경화된 콘크리트가 가장 통상적으로 분석되고, 특징지워지고 및 표준화되는 그러한 매개변수인, 다공성, 압축강도, 탄성률 및 재흡수 기간을 특징으로 한다.

상기 입자의 입자 사이지 변이 및 불규칙성은 시멘트성 물질 (예, CSH)의 입자 및 비시멘트성 물질(들) (예, CSD)의 입자 사이에 이용가능한 표면적을 높인다. 응고 반응 중에, 실패 (덜 포장된) 입자들은 더 다공성 고체 (더 많은 공극을 가진)로 경화될 것이다. 따라서, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물로부터 수득한 고형 구조체는 약 50 부피%의 다공도를 가진다. 즉 상기 고형체의 50 %는 공극이며 수성 생리매체로 채워질 수 있다. 이러한 특성은, 마크로-기공들이 골세포 증식, 부착 및 혈관생성을 허용하고 마이크로-기공들이 성장 인자 확산을 허용함에 따라, 분해 기간은 물론, 골조직에 이식되는 동안 구조체의 생물학적 질을 결정하게 된다.

본 발명에서 제시된 상기 골 이식 조성물에 의해 형성될 수 있는 경화된 콘크리트는 40 % 내지 60 부피% 범위의 다공도를 특징으로 한다. 대안적으로, 본 발명에서 제시된 조성물에 의해 형성된 경화된 콘크리트의 다공도는 약 20 %, 약 30 %, 약 40 %, 약 50 %, 약 60 % 및 약 70 % 이다. 본 발명의 특정 구체예에 따른 다공도는, 그 질량대 순 (true) 부피의 비율로 정의되는 다공성 고형물의 밀도인 순밀도 (true density)에 의해 측정될 수 있다. 본 발명에서 제시된 조성물로부터 형성된 경화된 콘크리트의 순밀도는 하기 실시예 단락에서 그 의미가 제시된다.

본 발명의 조성물의 성분들의 독특한 특성은 분해 기간을 결정하며 이는 다시 이식재 재흡수율을 결정한다. 본 발명에서 제공하는 골 이식 조성물은 선택된 골결손에서 골재생율에 상응하고 어울리는 평균 생체-재흡수율을 또한 특징으로 한다. 골상 형성이 6-10 주간 내에 발생하는 반면, 당해 분야에 공지된 기존의 골 이식재조성물의 생체-재흡수 기간은 4-6 주이고, 이는 대부분의 경우에 너무 짧고, 배합물 A1 및 배합물 B1 (하기 실시예 단락 참조)와 같은 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물에 의해 형성될 수 있는 경화된 콘크리트는 4 내지 10 주간의 재흡수 기간을 특징으로 한다.

전술한 바와 같이, 상기 낮은 재흡수성 물질(들)의 선택 및 이의 입자 크기 범위는 이들로부터 형성되는 경화된 콘크리트의 생체-재흡수 기간에 영향을 끼친다. 따라서, 낮은 재흡수성 물질의 유형과 존재는 임상적 목적 및 요건에 의존하여 선택된다. 예를 들어, 재흡수에 4-12 개월을 요하는 이식용 조성물은 베타-TCP를 재흡수에 18-36 개월을 요하는 이식재는 미소다공성 하이드록시아파타이트 입자를 재흡수에 6-15 개월을 요하는 이식재는 동종유래 다공질 뼈를 및 재흡수에 5-7년을 요하는 이식재는 다공성 산호질 하이드록시아파타이트를 포함할 수 있다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 본 발명에서 설명된 골 이식 조성물을 배합하여 강화된 매트릭스 또는 복합 골 이식 물질을 생성할 수 있고, 이는 양호한 취급 특성과, 짧은 응고 시간 및 최종적인 견고성을 조합하여 가지며, 현재 알려진 조성물에 의해 얻어진 고형물보다 덜 부서진다.

따라서, 특정 구체예에 있어서, 고도의 재흡수성 물질들을 포함하는 골 이식 조성물로부터 경화된 콘크리트의 압축 강도는 7 MPa 내지 10 MPa 범위이고, 이의 탄성률을 500 MPa 내지 700 MPa 범위이다.

따라서, 특정 구체예에서, 고도의 재흡수성 및 낮은 재흡수성 물질들의 조합을 포함하는 골 이식 조성물로부터 얻은 경화된 콘크리트의 압축 강도는 10 MPa 내지 15 MPa 범위이고, 이의 탄성률은 750 MPa 내지 1000 MPa 범위이다.

생체 재흡수 및 안정성 균형을 고려할 때, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물로부터 만든 시멘트성 페이스트 및 경화된 콘크리트들은, 침과 혈액과 같은 생체 내 조건에 노출시, 덜 안정적이고 응고 작용 완료 전에 침과 혈액에 의해 씻겨지지 쉬운 다른 황산 칼슘-기재 골 이식 조성물에 비하여, 가수분해 및 식균 작용에 의한 용해율에 영향을 주는, 최적의 생체-재흡수율을 제공한다.

본 발명에서 제공된 골 이식 조성물로부터 수득한 페이스트의 시멘트성 특성은, 혈액과 타액의 존재 하에서 단단하고 온전히 남아 있어서, 치유 기간을 통틀어 삼차원 공간을 유지하는, 자가-강화 물질을 제공하는 장점이 있다.

하기 실시예 단락에서 증명되는 바와 같이 그리고 어떠한 특정 이론에 얽매이지 않고, 독특한 입자 크기 분포(PSD) 및 상기 비시멘트성 물질(들) (예, CSD) 내지 시멘트성 물질 (예, CSH) 비율 사이의 조합은 상기 응고 반응의 역학을 결정짓고, 따라서 응고 시간을 감소시킨다. 결론적으로, 최대 응고 온도가 측정되는 측정된 시점 (응고 반응의 정점을 나타내는 시간/온도 점, 전술한 "응고시간"과 혼동되지 않고)은 3:34 분이었다. 비시멘트성 물질(들)의 입자는 상기 시멘트성 물질입자를 감싸는 지역에서 상기 비시멘트성 물질 입자의 결정화를 위한 핵화 중심으로 역할을 하며, 따라서 응고 반응을 촉진한다.

또한, 상기 PSD는 응고 반응 중에 얻어진 다공성을 유도함으로써 강도 및 분해를 결정하는 데 중요한 역할을 하며, 이는 당해 분야에 공지된 다른 골 이식 조성물들에 비하여, 혈액과 침의 존재에 의해 훨씬 덜 영향을 받는다.

본 발명에서 제시된 골 이식 조성물에 의해 제공되는 시멘트성 페이스트 및 경화된 콘크리트 둘 다의 전술한 특징들은, 비록 그러한 조성물을 제조하고 사용하는 분야에서 고도의 기술적 숙련이 아니더라도, 실습자에게 매우 바람직한 골 회복 및 증강 도구를 안겨주는 결과를 낳게 한다.

따라서, 본 발명의 다른 관점에 따라서, 골결손을 회복하는 방법이 제공되며, 이는 기본적으로 본 발명에서 제시된 상기 골 이식 조성물을 상기 정의한 바와 같은 수용액과 접촉하여 조성물의 완전한 습윤을 이루는 것에 기초하고 있다. 상기 조성물을 완전히 습윤시키면 콘크리트 또는 시멘트성 페이스트를 생성한다. 상기 건조 골 이식 조성물을 완전히 그리고 균일하게 습윤시키면 콘크리트의 단일성 및 일관성을 결정하게 되며, 따라서 상기 조성물을 수용액과 접촉시키는 단계에 실질적인 방점이 있다는 것을 밝혀둔다. 하지만, 이러한 단계는 상기 콘크리트의 응고 및 경화 시간의 시간 한계를 뛰어 넘지 않아야 한다.

상기 건조 조성물과 수요액과 접촉시키는 것은 유리, 금속 또는 자기 용기와 같은 임의 크기 용기에서 행해질 수 있다. 대안적으로, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물의 특정 특성으로 인하여, 특수 고안된 적용기기를 사용하게 되며, 이는 습윤 단계에 대해서는 물론 또한 건조 조성물을 접촉하고, 물을 뽑아서 습윤 과정을 개시하며 및 새로인 형성된 콘크리트를 적용하는 것에 대하여도 사용된다. 그러한 적용기기의 상세한 설명은 하기에 제시된다.

상기 방법은 또한 상기 콘크리트를 골결손의 위치에 적용시키는 것을 포함한다. 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물로부터 형성될 수 있는 콘크리트의 기계적 특성은, 응고 반응이 진전되고 상기 페이스트가 경화되기 전에 상대적으로 긴 기간 내에 유동성이지만 안정되게 됨으로써 상기 시멘트성 페이스트가 처리된 위치상에서 직접적으로 용이하게 적용되는 그러한 것이다.

상기 콘크리트의 적용 후에, 상기 방법은 원하는 대로 상기 골결손을 메우도록 상기 콘크리트를 성형하는 것 즉 유효한 골 이식체를 얻는 데 필수적인, 본 발명에서 제시된 조성물의 특징적인 응고 시간에 의해 제공되는, 방법의 한 단계를 포함한다. 상기 콘크리트를 성형하는 것은 손으로 또는 주걱, 숟가락, 넓고 평평한 날 등과 같은 성형 도구의 수단으로 시행될 수 있다.

페이스트가 상기 적용기기에 포함되는 경우, 설명된 바와 같이, 그것은 적용기로부터 직접적으로 적용될 수 있고 심지어 이에 의해서 부분적으로 성형될 수 있다.

상기 방법은 상기 콘크리트를 응고하고 경화하게 허용하여 경화된 콘크리트를 형성하는 것을 더 포함할 수 있다. 허용한다는 것은, 상세히 설명한 대로, 상기 골결손에서 성형된 콘크리트가 만지지 않고 습윤된 채로 그대로 두고 완전히 경화시키는 것을 의미한다.

숙련된 실습자는 물론 비경험 실습자로부터의 균일한 결과를 확보하기 위해, 특정 구체예에 따른 상기 골 이식 조성물은 상기 골 이식 조성물의 치료적 유효량을 포함하는 골 이식 조성물 단위 투약 형태로 제공될 수 있다.

용어 "단위 투약 형태"는, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 계산된, 각각 상기 골 이식 조성물의 소정의 양을 함유하는, 물리적으로 구분된 단위물을 뜻한다.

특정 구체예에서, 상기 단위 투약 형태는 상기 골 이식 조성물의 치료적 유효량을 포함한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "치료적 유효량"은 골결손을 메우기에 충분한, 시멘트성 페이스트의 상응한 양을 담당할 수 있는 상기 골 이식 조성물의 양을 설명하는 데 사용된다. 따라서, 본 메워질 주어진 공극을 가지는 골결손을 메우기에 충분하도록 측정된, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물의 치료적 유효량을 포함하는, 골 이식 조성물 단위 투약 형태를 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 상기 치료적 유효량은 0.3 그람 내지 20 그람 범위이다. 대안적으로, 실시예 단락에서 증명되는 바와 같이, 대부분의 치과 및 하악골 이식 및 증강 과정에서 가장 통상적으로 사용되는, 단위 투약 형태에 대한 적절한 용량은 0.5 그람 내지 1.5 그람 범위이다. 다른 경우, 상기 치료적 유효량은 치료될 공극 또는 다른 골결손의 크기에 좌우된다.

특정 구체예에 따라서, 상기 조성물의 치료적 유효량은 상세히 설명된 바와 같이, 골 이식 적용기기 내에 포함될 수 있다.

골 이식 적용기기 내 포함된 조성물 또는 적용기기를 수단으로 하여 제조되고 적용되는 골 이식 시멘트성 페이스트에 대해서 말하자면, 당해 분야에 공지된 임의의 골 이식 적용기기 또는 골 이식 과정에 적합한 임의의 적용기기에 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물 및 이로부터 제조될 수 있는 시멘트성 페이스트가 함유하고, 제조되고 각각 적용될 수 있다는 것을 의미하는 것이다.

그러나, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물의 용도를, 상기 조성물을 함유하고 예를 들어, 전술한 투약 단위 형태에서와 같이), 습윤시키고 및 이로부터 시멘트성 페이스트를 형성하는 것은 물론 상기 페이스트를 적용하는 관점에서, 더 단순화시키기 위해서, 본 발명자들은 독특한 골 이식 적용기를 실린더-피스톤 형태로 고안하고 성공적으로 사용하였다. 그러한 고안은 본 발명에서 제시된 상기 조성물의 독특한 특성 및 이로부터 형성된 독특한 시멘트성 페이스트 때문에 가능하게 되었다.

본 발명에서 설명된 적용기기는, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물은 물론 현재 공지된 다양한 다른 골 이식 조성물 및 일반적으로 임의의 유동성 페이스트성 혼합물을 함유하고 및 상기 유동성 혼합물의 전구체인 건조 조성물을 함유하고 및/또는 습윤하는 데 또는 단순히 상기 유동성 혼합물을 임의의 원하는 위치에 적용하는 데 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 건조 조성물 및 액체 담체로부터 유동성 혼합물을 제조하는 데는 물론 상기 유동성 혼합물을 수용체 위치 (즉 골복구 장소)에 적용하는 용도의 적용기기를 제공한다.

건조 조성물과 액체 담체의 유동성 혼합물을 제조하고 및 상기 유동성 혼합물을 수용체 위치에 적용하는 데 특히 유용한, 골 이식 적용기기는:

일단에 개구부가 형성된, 상기 건조 조성물을 수용하기 위한 실린더형 튜브

상기 실린더형 튜브 내에서 움직일 수 있는 피스톤, 및 상기 실린더형 튜브의 양 말단을 통해서 연장되고, 상기 실린더형 튜브의 일 말단의 개구부 쪽으로 및 그쪽에서 멀어지는 반대 방향으로 상기 피스톤을 움직이게 하는, 실린더 튜브의 외부로 배치된 손잡이 판으로 종결되는 피스톤 막대를 포함하는 피스톤 조립체 및

상기 실린더형 튜브의 일 말단에 제거가능하게 적용되어 상기 개구부와 연통되도록 하는 규모로 설정되는 일 말단 및 제거가능한 뚜껑에 의해 밀폐된 반대 말단을 가지는 튜브형 헤드

상기 뚜껑을 제거할 때, 상기 피스톤이 상기 실린더형 튜브의 개구부에서 멀어져서 제 1 위치에서 제 2 위치로 움직여 상기 수용액을 실린더형 튜브로 주입하고 그리고 그 속의 골 이식 조성물과 혼합하게 하여 상기 생체적합성 콘크리트를 생성하는 구조를 포함한다. 상기 피스톤은 또한 제 2 위치로부터 제 3 위치로 상기 개구부 쪽으로 이동되어 상기 수용액의 적어도 일부분을 가압하게 하며, 또한 상기 튜브형 헤드가 제거될 때, 상기 피스톤이 제 3 위치에서 개구부 쪽으로 더 이동되어, 상기 개구부를 통하여 상기 생체적합성 콘크리트를 골결손의 위치로 밀어 넣을 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "유동성"은 예를 들어, 시멘트성 페이스트와 같이 유동할 수 있는 액체 담체와 혼합된 불용성 고형 입자의 혼합물을 지칭한다.

도 1은 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물 을 제조하고 및 적용하는 데 사용될 수 있는, 본 발명의 특정 구체예에 따라 구성된 예증적 골 이식 적용기기의 개략적 도면이다. 도시된 적용기기가 그러한 목적에 특별히 유용하지만, 액체 담체와 혼합된 건조 조성물로 이루어진 다른 유동성 혼합물을 제조하고 적용하는 데 사용될 수 있다는 것을 밝혀둔다.

도 1에 도시된, 적용기기(10)으로 표시된 적용기기는 세 개 주요 부품을 포함한다: 건조 조성물을 수납하기 위한, 일반적으로 튜브(12)로 명시된 실린더형 튜브 액체 담체를 건조 조성물과 혼합하는 데 사용하고 및 유동성 혼합물을 수용체 위치에 적용하기 위한, 일반적으로 피스톤 조립체(13)으로 명시된 피스톤 조립체 및 상기 액체 담체를 튜브(12) 내부의 건조 조성물에 넣는 데 사용되며 및 혼합물이 수용체 위치에 적용되기 전까지 양호한 혼합물을 보장하기 위한 헤드(30)으로 명시된 튜브형 헤드. 특정 구체예에서, 상기 액체 담체는 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물, 즉 건조 조성물과 혼합되기 위한 수성 액체이다.

따라서, 도 1에 도시된 바와 같이, 상기 건조 조성물 (즉, 본 발명세서 제시된 골 이식 조성물)을 수압하는 튜브(12)는 일단에 개구부(20)으로 지칭되는 개구부가 형성되며, 이는 상기 건조 조성물과 혼합되어 페이스트성 유동성 혼합물 (즉, 본 발명에서 제시된 콘크리트)를 형성하는 데 사용되는 상기 액체 담체 (수용액)를 뽑아내며, 그렇게 형성된 후에는 개구부(20)을 통해 수용체 위치에 가압되게 한다.

튜브(12)는 상기 개구부(20)으로부터의 다양한 거리를 확인하는 세 개 표식이 더 형성되어 있다 즉: 일반적으로 제1선(21)로 명시한 제 1 표식, 일반적으로 제2선(22)로 명시한, 개구부(20)으로부터 더 멀리 있는 제2표식, 및 일반적으로 제3선(23)으로 명시한, 개구부(20)으로부터 더 적은 거리에 있는 제3표식. 하기에서 설명되는 바와 같이, 이러한 표식들은 튜브(12) 내에서 상기 건조 조성물과 혼합되기 위해서, 필요시 상기 혼합물을 향상시키기 위해서 및 상기 혼합물을 상기 개구부(20)을 통해 수용체 위치로 밀어내기 위해서, 상기 액체 담체를 헤드(30)을 통해 주입하기 쉽도록 피스톤 조립체(13)의 위치를 표시하는 데 사용된다.

튜브(12)는, 피스톤 조립체(13)과 협력하여 피스톤 조립체(13)을 튜브(12) 내의 원하는 위치로 움직일 수 있는, 개구부(20)의 맞은편 말단에 병렬적으로 연장된 복수개의 손잡이 판(19)이 형성되어 있다. 피스톤 조립체(13)는 튜브(12) 내에서 움직일 수 있는 피스톤(16), 및 튜브(12)의 개구부(20)의 말단 맞은편 말단을 통해 연장되고 튜브(12)의 외부 병렬적으로 연장된 손잡이 판(14)에서 종결되는 피스톤 막대(15)를 포함한다. 손잡이 판(14)은 사용자의 엄지에 의해 개제되도록 적용되며 손가락 두 개는 손잡이 판(19)을 개제하여 튜브(12) 내 개구부(20) 쪽으로 및 그로부터 멀리 양방향으로 피스톤(16)의 움직임을 용이하게 한다.

헤드(30)는 튜브(12)의 개구부(20)의 말단에 제거가능하게 적용되도록 크기의 큰 직경 말단(24)을 포함하여서 헤드(30)의 내부가 튜브(12)에 형성된 개구부(20)와 소통하게 된다. 바람직하게는, 헤드(30)는 일반적으로 플랜지(25)로 명시된 측면 플랜지가 형성되어 있어서 튜브(12)의 개구부(20)의 말단에 적용 및 제거를 용이하게 한다. 헤드(30)는 또한 일반적으로 뚜껑(18)으로 명시된 제거가능한 뚜껑에 의해 밀봉된 작은 직경 말단(26)이 더 형성되어 있다.

하기에 더욱 상세히 설명되는 바와 같이, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물과 같은 건조 조성물은 튜브(12) 내, 피스톤(16) 및 뚜껑(18)을 포함하는 헤드(30)에 의해 밀봉되어질 튜브(12)의 말단에 있는 개구부(20) 사이에 저장될 수 있다. 상기 건조 조성물이 액체 담체와 혼합될 때, 뚜껑(18)을 제거하고 헤드(30)의 소직경 말단(26)을 상기 액체 담체에 담그고 및 피스톤(16)을 개구부(20)로부터 멀리 제1선(21)로 표시된 위치로부터 제2선(22)로 표시된 위치까지 움직여서 액체 담체를 튜브(21)로 뽑아내서 그 속의 건조 조성물과 혼합한다. 상기 혼합물을 개선하려고 할 때, 뚜껑(18)을 헤드(30)에 다시 적용하고, 원하는 페이스트성 혼합물이 나올 때까지 적용기기(10)를 약간 흔들고, 충격을 주거나 진동시킬 수 있다.

일단 상기 건조 조성물이 상기 액체 담체에 의해 완전히 습윤되면, 헤드(30)를 제거하고 및 정적인 거즈 천과 같은 반-장애물을 개구부(20)에 걸쳐 놓아 상기 액체 담체의 잉여분이, 피스톤을 제2위치에서 개구부(20) 쪽으로 제3선(23)으로 표시된 제3 위치로 움직임으로써 피스톤(16)에 의해 상기 반-장애물을 통해 밀쳐지게 되어서, 액체 담체의 잉여분을 개구부(20)를 통해 제거한다.

상기 페이스트성 혼합물이 사용 준비가 되었을 때, 피스톤 조립체(13)를 사용하여 상기 페이스트성 혼합물을 개구부(20)를 통해 수용체 위치로 배출하게 한다. 헤드(30)를 제거시, 상기 페이스트성 혼합물을 튜브(12) 내에서 형성된 페이스트성 혼합물과 같은 점성의 유동성 혼합물을 배출하기에 충분히 넓은 개구부로부터 밀쳐낼 수 있다는 것을 공지한다. 그것은, 전체 길이를 통틀어 개구부(20)의 너비를 가지는 튜브(12)의 실린더 형상으로 인하여, 가능하게 되는 것이다.

그러므로, 본 발명의 특정 구체예에 따라서, 본 발명에서 제시된 과립화된 건조 골 이식 조성물을, 예를 들어, 일회용 기계적 적용기기과 같은 적용기기에 포장할 수 있고, 재수축가능한 피스톤 조립체를 이용하여 물 또는 다른 적절한 수용액을 적용기기의 실린더형 튜브로 뽑아내어서 그 속에 있는 건조 조성물을 습윤시키고 활성화시킨다. 상기 응고 과정은 물 또는 식염수와 상기 골 이식 조성물 간의 상호작용 후 적용기기의 튜브 내에서 개시되어, 유연한 시멘트성 페이스트를 결과하게 되고 이는 약 2-4 분간의 기간 동안 양호한 취급 특성을 나타낸다. 일단 상기 조성물이 충분히 습윤되면, 적용기기의 헤드를 떼어내고 이의 튜브의 넓은 개구부를 상용하여 결과된 두텁고 점성의 시멘트성 페이스트를 골결손 위치에 적용시킬 수 있다.

그러므로, 본 발명의 다른 관점에 따라서, 건조 조성물과 액체 담체의 유동성 혼합물을 수용체 위치로 적용하는 방법이 제공되는바, 이는:

상기에서 설명된 바와 같이, 상기 실린더형 튜브 내에 함유된 상기 건조 조성물, 제 1 위치에 있는 상기 피스톤 및 제거되는 제거가능한 뚜껑을 가지는 적용기기를 상기 액체 담체에 위치시키고

상기 적용기기가 액체 담체에 위치되어 있는 동안, 상기 피스톤을 제 2 위치로 이동시켜 상기 액체 담체를 상기 실린더형 튜브로 인출시키고

상기 실린더형 튜브를 흔들어서, 상기 건조 조성물과 상기 액체 담체를 혼합함으로써 건조 조성물을 습윤하고 및 유동성 혼합물을 생성하고

상기 피스톤을 제 3 위치로 이동시켜 상기 액체 담체의 여분을 가압하고

상기 튜브형 헤드를 제거하고 및

상기 피스톤을 제 3 위치에서 상기 개구부 쪽으로 이동하여 상기 개구부를 통하여 상기 유동성 혼합물을 수용체 위치에 밀어 넣고, 이럼으로써 상기 유동성 혼합물을 상기 수용체 위치에 적용하는 것을 포함한다.

상기 튜브형 헤드를 제거하는 것은 흔드는 것 및 피스톤을 제3위치로 이동시키는 것 중 임의의 것 전에 또는 후에 실시될 수 있다.

엎지르거나 튀기는 것을 방지하기 위해, 상기 제거가능한 뚜껑을 적용기기를 흔들기 전에 상기 실린더형 튜브 상이 위치된 튜브형 헤드에 다시 적용할 수 있다. 전술한 바와 같이, 다른 방식을 또한 사용할 수 있다. 뚜껑 단독 또는 전체 헤드를 흔드는 공정과 습윤 공정 후에 제거할 수 있다.

상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 구체예에서, 상기 건조 조성물은 본 발명에서 제시된 조성물과 같은, 골 이식 조성물이고 상기 액체 담체는 물 또는 식염수 같은 수용액이고, 및 상기 골 이식 조성물 및 수용액을 혼합함으로써 형성된 유동성 혼합물은 생체적합성 골 이식 콘크리트이다. 그러한 구체예에서, 본 발명에서 설명된 방법은 골 이식 콘크리트를 골결손에 적용하는 데 적합하다. 이러한 경우, 상기 방법은 골결손을 복구하는 방법으로서 간주될 수 있다.

실습자를 더 보좌하기 위해, 사용자에게 필요 시 사용 전에 조성물을 제조하기 위해 측정, 측량 또는 기술적 숙련을 실습할 필요없이 생성물과 기구의 일람표로부터 용이하게 인지하고 선택될 수 있는 예비-포장 물품을 제공함으로써 본 발명에서 제시된 조성물의 용도를 더 간단히 만들 수 있다.

그러므로, 본 발명의 다른 관점에 따라서, 포장물질 (예, 일차적인 또는 외부 포장), 및 상기 포장물질 내에 포장되고 (예, 이차 포장) 및 골결손을 치료하는 용도에 대하여 인쇄로 상기 포장물질 상에 또는 내부에 확인된, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물을 포함하는 제조 물품을 제공한다.

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 제조 물품을 "사용하기에 준비된"에 대하여, 시멘트성 물질 입자 및 비시멘트성 물질 입자는 상기 (예, 일차) 포장 물질 내에 같이 포장되어 있다(예 제 2 포장으로).

다른 구체예에 따라서, 상기 시멘트성 물질 입자 및 상기 비시멘트성 물질 입자는 개별적으로 상기 일차적인 포장 물질 내에 이차적 포장으로 포장되어 있다. 제조물품의 이러한 형태는, 시멘트성 및 비시멘트성 입자의 비율이 상세하게 조율되어 비범한 경우의 조건에 적절하게 됨에 따라, 실습자에게 결과된 시멘트성 페이스트 및 경화된 콘크리트의 특성을 더욱 조절하게 한다.

상기 제조 물품은 상기 일차 포장물질 내의 조성물의 건조 성분과는 별개인, 또 다른 이차 포장으로 개별적으로 포장된 수용액을 더 포함할 수 있다.

대안적으로, 상기 조성물은 분말 형태일 수 있고 이로부터 실습자가 콘크리트의 적절한 양을 제조하기 위한 원하는 양을 취한다.

본 발명의 특정 구체예에 따른 제조물품은, 단위 투약 형태가 본 발명에서 제시됨에 따라 상기 골 이식 조성물의 적어도 하나의 단위 투약 형태를 포함할 수 있다. 따라서, 그것은 단일성 단일 투약 형태 또는 개별적으로 상기 물품에 포장된 복수개의 투약형태를 포함할 수 있다.

대안적으로, 제조 물품은 본 발명에서 제공되는 바와 같이, 본 발명에서 제시된 조성물의 단일 투약 형태로 사용된 하나 이상의 개별적으로 포장된 적용기기를 포함할 수 있다.

일반적으로, 단일 투약 형태는 일차 포장 내에서 이차 포장으로 포장된다.

제조물품은 골 이식 적용기기, 블리스터, 용기, 병, 단지, 통, 주머니, 파우치, 약병, 앰플, 주사기 및 튜브와 같은 다양한 적절한 이차 포장 형태로 있는 단일 투약 형태를 포함할 수 있다.

경험 많은 실습자는 물론 비경험 실행자로부터 일관된 결과를 보장하기 위해, 상기 제조물품은 결과된 콘크리트의 적용 전에 상기 골 이식 조성물을 수용액과 접촉하는 방법을 설명하고 예시하는 인간이 해독할 수 있는 지시의 어떤 형태를 포함할 수 있다.

본 발명의 특정 특징은, 별개의 구체예의 맥락에서 명쾌하게 정리하자면, 단일 구체예에서 조합적으로 제공될 수도 있다. 역으로, 본 발명의 다양한 특징은, 단일 구체예의 맥락에서 간단히 설명하자면, 개별적으로 또는 임의의 적절한 부차조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 구체예에서 적절한 것으로서 제공될 수 있다. 다양한 구체예의 맥락에서 설명된 특정 특징은 구체예가 그러한 요소 없이 작동하지 않는 한 그러한 구체예의 필수적인 특징으로 간주되지 않는다.

본 발명의 다양한 구체예 및 관점은 상기 묘사한 바와 같이 및 하기 청구항 단락에서 청구되는 바와 같이 하기 실시예에서 실험적으로 지지된다.

실시예

전술한 설명과 함께 본 발명의 특정 구체예를 비제한적 방식으로 설명하는 하기 실시예를 참조한다.

재료 및 실험 방법

황산 칼슘 이수화물 (CSD) 침전 EMPROVE®Ph EUR, BP, E516 약학 등급 분말을 머크 케미컬스 엘티디(Merck Chemicals Ltd.)로부터 수득하였다.

TRIHA+®(생체 활성 인산 삼칼슘염 세라믹)을 100 % 베타-TCP 세라믹 (β-TCP)으로 사용하였고 이는 테크니메드, 에스.에이(Teknimed, S.A.)에서 제공한 것이다

Cerabone® 즉 순수 무기 과립으로 만든 하이드록시아파타이트 세라믹은 AAP로부터 구입하였다.

Bio-Oss® 즉 소뼈의 미네랄 부분은 가이스틀리흐 바이오머티어리얼스(Geistlich Biomaterials)로부터 구입하였다.

순수, Ph Eur (CAS 7732-18-5)은 플루카(Fluka)로부터 구입하였다.

표 1은 본 발명에서 제시된 실험 단락에서 사용된 재료 및 배합물의 약자를 제시한다.

배합물 A - 일반적 과정:

일차 단계에서, CSD를 CSH로 전환하고, 결과된 CSH의 일부를 별도로 제쳐두고 나머지를 순수에 침전시키고 (50 % v/w) 및 5 분간 혼합하여 재수화시켜 새로운 CSD를 수득한다. 습윤된 CSD를 방치하여 평평한 개방된 표면상에서 적어도 20분간 부분적으로 건조시킨 다음 저온에서 가열하여 약 20-30 % v/w의 함수율에 도달하였다.

이러한 과정을 수행하여 CSD의 큰 결정들의 존재를 확인하고, 이들은 CSD의 입자크기 분포를 조절할 수 있는 능력을 제공하여서 비교적 크고 안정한 입자들을 포함할 수 있다. 이러한 새로이 얻은 건조된 CSD을 잘게 부수어 기본적인 입자 크기 수준을 구성하고, 이는 약 1.6 mm(1600 μm)의 원하는 최대 입자 크기를 함유하면서, 무정형 및 불규칙적 형태를 나타낸다.

기본적인 입자 수준의 이러한 부수어진 CSD를 열로 더욱 건조시키고 (일반적으로 100 ℃에서 2 시간) 및 필요한 대로 더 거칠게 마분될 수 있다. 다음, 결과된 입자를 조입자체로부터 섬세 입자체까지의 일련의 망상 컷오프 체를 통해 체질하여 본 발명에서 입자 크기 빈으로 지칭된, 입자 크기의 범위로 특징지워지는 CSD 입자의 일련의 분리된 분말을 얻는다.

미리 수득한 CSH를 갈고 섬세한 그물을 통해 체질하여 500 μm 미만, 특정의 경우, 100 μm 미만의 크기 범위의 입자를 얻는다.

다양한 CSD 및 CSH 빈 부분을 소정의 비율로 혼합하여 CSD 및 CSH 입자의 건조 물체를 얻는다.

입자 형태의 불규칙성과 상이한 크기 분포는 물론 상기 수화상 조성물은, 하기 증명되는 바와 같이, 물질의 응고시간 및 성능에, 심대한 영향을 끼친다.

배합물 A1:

본 발명의 구체예에 따른 예증적 조성물인, 배합물 A1을 상기 제시된 일반적인 과정에 따라 제조하였다.

CSH를 의학 등급 CSD로부터, CSD 500 그람을 오븐에서 150 ℃에서 8 시간 가열함으로써 제조하였다.

상기 CSH 일부를 100 μm 미만의 그물 크기로 체질하여 입자 크기 빈 " E "를 얻고 옆으로 제쳐 두었다.

CSH의 나머지 부분을 정수물에 담그고 5 분간 혼합하여 CSD를 새로이 형성하였다. 새로운 CSD의 결과된 습윤 페이스트를 방치하여 응고시키고 평평한 개방 표면에서 적어도 20분간 탈수시켰다. 경화되고 탈수된 케이크를 전체 크기로 약 1 cm의 덩어리로 부수고 상기 덩어리를 오븐에서 약 3 시간 동안 50 ℃로 가열하여 건조시켜 약 20-30 % v/w의 함수율에 도달하였다. 그 후, 12 개 날개 티타늄 회전자 및 충격 날개를 구비한 Fritsch Pulverisette 14 마분기를 사용하여 12,000 rpm으로 구동시켜, 상기 새로이 얻은 건조 CSD를 기본 입자를 상기 조 및 기본 마분 수준으로 정의되는 기본 입자 크기 수준으로 갈았다.

갈은 후, 결과된 CSD 과립을 1.6 mm 메쉬 체를 통해 체질하고, 0-1600 μm의 크기 범위를 특징으로 하는 체질된 입자를, 100 ℃에서 약 2 시간 동안 또는 한 배당 몫의 중량이 30 중량% 만큼 감소될 때까지 가열하였다.

결과된 조과립을 800-1600 μm의 입자 크기 범위에 해당하는 입자 크기 빈 " A "를 생성하는 800 μm에서 시작하여, 500-800 μm의 입자 크기 범위에 상응하는 입자 크기 빈 " B "을 생성하는 500 μm의 메쉬에 의해서 일련의 소정의 메쉬 크기의 체를 사용하여 체질하고, 및 500 μm 메쉬를 통과한 입자를 수집하여 0-500 μm의 입자 크기 범위에 해당하는 입자 크기 빈 " C "를 구성하였다.

20,000 rpm으로 설정된 그리고 2 mm 메쉬 날개 회전자를 구비한 동일한 기기를 사용하여, 상기 섬세한 마분 수준으로 정의된 섬세 분말로 상기 CSD 입자의 조합된 나머지를 다시 갈아서 0-100 μm의 입자 크기 범위에 해당하는 입자 크기 빈 " D "를 생성하였다.

CSD의 각 입자 크기 빈, 즉 " A " , " B " , " C " 및 " D " 로부터 특정 가중된 부분 및 CSH의 섬세 분말의 일부, 즉 " E "를 하기 표 2에 제시된 특정 비율로 혼합함으로써 배합물 A1을 제조하였다.

특정의 경우, CSD를 180 ℃까지 한 시간 동안 가열하여 CSA를 형성하고, 이를 배합물 A2에서의 혼합물에 첨가할 수 있다.

표 2는 조성 배합물 A1을 중량 퍼센트로 제시한다.

배합물 B - 일반적 과정:

본 발명의 특정 구체예에 따라서, 골증강용 골 이식 조성물의 다른 배합에 있어서, 소정의 입자 크기 분포로 제조한, CSA 존재 또는 비존재하에서 CSD 및 CSD의 특정 혼합물로 구성된 황산 칼슘 입자가 혼입된, 낮은 재흡수성 물질을 위시한 비-황산 칼슘 골 이식 물질의 상대적으로 큰 과립을 사용하여 시멘트성 강화 물질을 생성하였다. 비-황산 칼슘 골 이식 물질의 기원은 β-TCP, Cerabone®, Bio-Oss®등과 같은 상업적으로 이용가능한 골증강물질일 수 있다. 상기 제시된 배합물 A로부터 분기된 조성물과 유사하게, 상기 입자 형태의 불규칙성 및 이의 상이한 입자 분포는 상기 물질의 응고시간 및 성능에 심대한 영향을 끼친다.

특정 구체예에 따라서, 배합물 B 군에 속하는 조성물은 고도의 재흡수성 또는 낮은 재흡수성 재료(들) (물질)의 입자 존재를 특징으로 한다. 이러한 낮은 재흡수성 재료들은 조입자 크기 (기본 입자 수준)으로 감소되고 다음 CSH와 같은 고도의 재흡수성 시멘트성 물질의 섬세 분말과 혼합되고 다음 습윤되어 시멘트화를 개시하게 되어 (수화반응) 상기 비시멘트성 입자를 CSD와 같은 경화된 시멘트성 물질로 코팅하는 것에 영향을 친다. 그 후, 상기 코팅된 입자의 입자 크기를 마분하여 감소시키고, 후속적으로 결과된 복합 (고도의 재흡수성 경화 시멘트성 물질로 완전히 및/또는 부분적으로 코팅된) 분자를 연속적으로 체질하여 조정의 입자 크기 분포를 얻었다. 소정의 입자 크기 분포를 가지는 결과된 복합 입자를 다음 다시 CSH와 같은 고도의 재흡수성 시멘트성 물질의 섬세 분말과 1:1 비율로 혼합하여 배합물 B의 조성물을 수득한다.

배합물 B1:

배합물 B1으로 지칭되는, 예증적 골 이식 조성물에 있어서, 사용된 비-황산 칼슘 물질은 β-TCP이고, 3 mm 내지 6 mm의 입자 크기 범위를 나타낸다.

날개만 없고, 12 날개 티타늄 회전자가 구비된 Fritsch Pulverisette 14 마분기계를 9,000 rpm에서 운행하여β-TCP 과립 (TRIHA+®을 단계마다 약 10초간 마분하여 입자 빈 A를 얻는다. 충력 날개를 구비한 동일한 마분기계를 사용하여 β-TCP의 입자 빈 B를 얻고, 12 날개 티타늄 회전자 및 2 mm 메쉬 날개를 구비한, 20000 rpm에서 구동되는 동일한 마분기계를 사용하여 빈 C의 범위에 속하는 새로운 β-TCP 입자를 수득하였다. 그 후 A, B, 및 C의 입자를 서로 동일한 중량에서 혼합하여 빈 D를 구성하였다.

빈 D를, 배합물 A에 대하여 상기 설명한 대로 제조된, CSH의 새로이 제조된 섬세 분말과 1:0.5 w/w 비율로 혼합하여, 빈 E를 구성하였다.

빈 E를 정제수와 1:0.5 w/v 비율로 혼합하고 그 혼합물을 20분간 응고시키고, 그럼으로써 입자 코팅에 영향을 끼쳤다.

응고반응을 20분간 구동한 후, 경화된 물질을 분쇄하고 및 빈 A의 미코팅된 입자를 첨가하고 빈 E로부터 사용된 건조 물체에 대하여 1:4의 비율로 혼합하여 빈 F를 구성하였다.

다음, 9000 rpm에서 구동하고 12 날개 티타늄 화전자 및 충격 날개를 구비한 Fritsch 밀링 기계를 사용하여 빈 F의 건조 입자 물체를 약 10초간 갈았다.

갈은 후, 빈 F의 물질을 100 ℃에 설정된 오븐에서 약 1 내지 3 시간 동안 또는 그 중량의 10-30 %가 수증발로 인하여 손실될 때까지 건조시켰다. 상기 물질을 실온으로 냉각시키고 그 후 배합물 A1에 대하여 상기에서 설명한 바와 같이, 1 μm 내지 1600 μm의 상이한 입자 크기로 체질하여 상기 조성물의 비시멘트성 입자에 대하여 입자 크기 분포를 조절하고 설정하였다.

요구되는 입자 분포를 체질하고 증명한 후, 상기 물질의 조성물을 배합물 A1에 대하여 상기 제시된 바와 같이, 중량 퍼센트로 결정하였다.

최종 단계에서, CSH (배합물 A1에 제조에서 사용된 물질과 동일한, 0-100 μm의 입자크기 범위를 가지는 새로이 제조한 섬세 분말)를 1:1 중량비 (조성물 총중량의50 중량%)로 첨가하였다.

배합물 A1 ( Bond Bone ^TM ) 의 특성화:

배합물 A1의 특성화는 배합물 A1 (Bond Bone^TM)의 벤치 테스팅 중에, 스위스 소재 RMS Foundation의 시설에서 및 스위스 소재 INTERLABOR BELP AG의 시설에서 수행되었다.

순도:

황산 칼슘 조물질에서의(응고전) 미량 원소의 목표 농도는 총 중금속 (예를 들어, 비소, 카드뮴, 수은 및 납)의 10 ppm 미만으로 제한된다. 철과 같은 다른 금속 요소는 또한 생체적합성 또는 임플란트 성능에 영향을 끼치며, USP 등급에 부합하기 위해 100 ppm보다 높아서는 안된다. Pb, Cd, Hg, As 및 Fe에 대한 원소 탐색은 원자 흡수 분광법 (AAS), 원자 형광 분광법 (AFS)와 조합된 또는 조합되지 않은 유도 결합 플라즈마 (ICP)에 의해 Interlabor Belp AG (ILB)에서 F1088 시험 방법에 따라서 수행되었다.

압축 강도:

상기 예증적 배합물 A1 (Bond Bone^TM)과 같은, 골 이식 조성물의 경화된 샘플을 본 발명에서 설명된 예비-적용 방법에 따라서는 물론 실습자에게 제공된, 온라인 상 (인터넷)에서 이용가능한 교육용 비디오에서와 같이 제조하였다. 결과된 습윤 및 유연한 시멘트성 페이스트를 9.5 mm (± 0.5 mm) 직경 및 9.5 mm (± 0.5 mm) 높이의 실린더형 금속 몰드로 압출하였다. 상기 몰드를 37 ℃에서 제조의 시작부터 시편의 압출까지 경화시켰다. 주입 후, 상기 몰드를 습윤 조직으로 덮고 37 ℃에서 1 시간 저장하였다. 그 후, 시편을 몰드의 정확한 높이로 사포질하고 다음 압출하였다. 각 시편을 세포-배양 웰 플레이트의 공강에 두었다. 상기 웰 플레이트를 뚜껑으로 덮어 증발을 막았다. 37 ℃에서 24 시간 후, 시편을 주위 조건에서 (21 ± 1 ℃, 40 ± 5 % 상대 습도) 24 시간 동안 건조시키고 및 건조기에서 적어도 48시간 실온에서 건조시켰다. 시편을 다음 주위 습도 및 온도와 적어도 24 시간 균형을 유지하게 하였다.

0.5 mm/분 공급율에서 설정된 Zwick 1475 인장 시험기를 DIN 50106 (금속성 물질의 표준 시험 압축 시험)에 따라서 사용하여 각 생성물의 여섯 개 시편을 시험하였다. 각 샘플에 대하여, 최대 압축 강도는 물론 평균값 및 표준편차를 제공하였다. 탄성률은 응력-변형 곡선으로부터 수동으로 결정되었다.

입자 크기 분포:

배합물 A1 황산 칼슘의 건조 물체의 입자 크기 분포를 수용액을 거기에 첨가하기 전에 체질 방법을 사용하여 분석하였다. 스테인레스 강 체를 위에서부터 아래로 감소하는 메쉬 크기로 설정하여, 수집 팬 상에 쌓았다. 이러한 시편의 100 그람 (± 10 그람)을 맨 위 체에 첨가하였다. 뚜껑을 잠그고, Retsch AS200 분석 체 세이커를 사용하여 세이커를 1.50 mm의 진폭으로 30분간 작동개시하였다. 사용한 수집기 플레이트는 메쉬 크기 32, 53, 106, 250, 500, 710, 1000, 1400, 2000 μm를 가지는 Retsch ISO 3310-1 200 x 50 mm (Body 316L, Mesh S-Steel/RF)이었다. 사용된 저울은 Mettler Toledo PB3002-L DeltaRange®이었다.

그 후, 체를 하기와 같이 무게를 측정하였다:

저울을 0.00 그람으로 재설정하였다

체와 그의 내용물을 무게 달고 그 값을 M1 (± 0.01 그람)으로서 기록하였다

체의 내용물을 수집 용기에 버리고 체를 평평한 표면 상에 뒤집어서 중간 정도로 톡톡쳐서 나머지 분말을 제거하였다

비어진 체를 무게 달고 그 값을 M2 (± 0.01 그람)로 기록하였다

차이 M3를 M1 - M2으로 계산하고 기록하였다

일단 모든 M3 값이 결정되면, 상대적인 분율을 M4=M3/(∑(1-10)M3i)으로 계산하고 M4로 기록하였다.

황산 칼슘 수화 형태 함량:

예증적 배합물 A1과 같은, 본 구체예에 따른 골 이식 조성물에서, 다양한 황산 칼슘 수화 형태 또는 상의 상대적 함량을 X-선 분말 회절 (XRD) 데이터의 정량적 리트벨트 구조 분석법을 사용하여 물-활성화 응고 시간 전 (건조 분말) 및 후에 분석하였다. 내부 표준법을 사용하여 비정형 분율을 정량화하였다.

배합물 A1 및 식염수 (0.9 % 염화나트륨을 함유한 물) 용액을 수용액으로 사용하여, 본 발명에서 설명한 방법에 따라서 상기 조성물의 건조 분말 형태로부터 경화된 샘플을 제조하였다. 결과된 시멘트성 페이스트를 9.5 mm (± 0.5 mm) 직경 및 9.5 mm (± 0.5 mm) 높이의 실린더형 금속 몰드로 압출시켰다. 상기 몰드를 37 ℃에서 제조의 시작부터 시편의 압출까지 경화시켰다. 주입 후, 상기 몰드를 습윤 조직으로 덮고 37 ℃에서 1 시간 저장하였다. 그 후, 시편을 몰드로부터 배출하고 각각을 세포-배양 웰 플레이트의 공강에 두었다. 상기 웰 플레이트를 뚜껑으로 덮어 증발을 막았다. 37 ℃에서 24 시간 후, 시편을 주위 조건에서 (21 ± 1 ℃, 40± 5 % 상대 습도) 24 시간 동안 건조시키고 및 건조기에서 적어도 48시간 실온에서 건조시켰다. 상기 조성물의 건조 분말 형태 (식염수 첨가 전)의 세 개 샘플 및 상기 경화된 조성물의 세 개 샘플을 후술하는 바와 같이 제조하고 불화 리튬 (LiF)을 내부 표준물로서 첨가하였다.

상기 샘플의 0.700 그람 (± 0.001 그람)을 구슬 막자 사발에 첨가하였다

탈수된 LiF 0.300 그람 (± 0.001 그람)을 상기 막자사발에 첨가하였다

상기 분말을 수동으로 균질화시키고 중간 힘으로 10분간 분쇄하였다

상기 분말을 일반적으로 허용되는 규칙에 따라서 알루미늄 샘플 지지체로 압축하여 양호한 압축을 확보하고 방향 효과를 회피하였다.

사용된 XRD 회절측정기는 Panalytical X'pert Pro MPD 회절측정기로서, 40 kV에서 반사 거울이 설정되고, 40 mA 발전기 세트가 구비되며, CuKα 음극을 사용하고, 회절빔에서 Ni-여과된 광선을 나타낸다. 광학은 1/8°개구부의 고정된 분기 슬릿으로서, 10 mm 마스크 및 0.02 라드(rad) 솔러 (Soller)을 구비하며 스피너 일초당 1 회전한다. 측정된 각도 범위는: 5-80° 2θ으로 스텝 크기가 0.016° 2θ이며 스텝당 60초의 계수 시간을 갖는다.

XRD 데이터-세트는 리트벨트 구조검증 소프트웨어 FullProf.2k 버전 4.00으로 가공하였다. 하기 주형을 상 결정에 사용하였다: CSD: PDF # 04-010-9409, CSH: 01-074-2787, CSA: PDF # 04-007-6682, LiF: PDF # 04-006-5934. 정제된 매개변수는 수직 샘플 변위에 대한 보정, 샘플된 배후 점의 강도, 모든 상의 척도 변수, 모든 상의 세포 변수, 모든 상의 바람직한 배위, 및 모든 상의 이방성 결정체 크기를 모델하는 구형적 하모닉스를 포함한다. 기기 분해 성능 및 피크 비대칭성은 "NIST SRM 660a - Line Profile LaB6" 표준 샘플로 데이터 수정하기 전에 결정되었다. 결과를 각 상에 대한 브린들리 (Brindley) 계수를 계산함으로써 마이크로-흡수에 해하여 수정하였다. 5 μm의 추정 평균 입자 크기를 계산에 사용하였다.

pH 분석:

본 발명에서 설명된 골 이식 조성물 (상기 예정적 배합물 A1와 같은)의 경화 형태의 직접적인 환경의 pH를 적용 후 처음 24 시간 동안에 결정하였다. 이식 후 처음 24 시간 동안 경화된 골 이식재의 직접적인 환경에서의 pH 분석을 사용하여 산 분비로 인하여 합병증이 예상될 것인가를 결정할 수 있다.

경화된 샘플을 상기 압축강도 시험에서 설명된 절차에 따라서 제조하였다. 닉 포르타메스(Knick Portamess), KCl 전극 pH 측정기를 사용하여 숙성 전 후에 물 pH를 측정하였다. 8-10 개 샘플의 용액을 혼합하여 pH 측정에 충분한 액체를 얻었다. pH 분석 전에, 상기 pH 측정기를 pH 4.01 및 7.00에서 이점 수정하였다. 숙성 후, 생성물의 모든 시편의 용액을 혼합하고 실온으로 냉각하였다. 각 용액의 pH를 수차례 측정하였다.

입자 모양의 SEM 분석:

상기 시멘트성 페이스트 및 결과된 경화 물질의 응고 과정 및 기계적 특성은 건조 분말 조성물의 화학적 조성에 의해서 영향을 받을 뿐 아니라, 상기 분말의 입자의 모양과 크기 분포에 의해서도 그러하다. 본 발명에서 제시된 바와 같이, 특정 입자 크기 분포 및 이의 불규칙하고 무정형 모양은 상기 골 이식 조성물의 효능 및 이로부터 결과된 경화된 물질의 다공성 미세구조에 지대히 기여한다는 것이 밝혀졌다.

예증적 배합물 A1과 같은, 건조 분말된 조성물의 적은 양의 샘플을 알루미늄 샘플 지지체 상에 있는 점착성 탄소 테이프 상에 점재시켰다. 상기 샘플을 카본 및 최고 위 층의 금으로 약 20 nm의 총 두께로 스퍼터링하였다. Zeiss MA 25 주사 전자 현미경을 사용하고, 최적의 영상 질을 제공하기 위해서 각 시편 마다 기기 세팅을 하였다. 몇 개 영상을 동일 샘플에 대하여 다른 위치에서 잡아내고 배율을 입자 크기에 맞추었다.

응고 시간 및 온도:

상기 예증적 배합물 A1과 같은, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물의 응고 반응의 응고 시간 및 열 발산 (직접적인 환경에서 온도 변화를 추적함으로써 평가)을 결정하였다. 주사성 시멘트성 페이스트의 응고 시간은 적용하는 동안 작업 흐름을 결정하며 따라서 가장 중요하여서 잘 정의되어야 하고 적용 지침에 주어진 상세 명세서에 상응되게 하여야 한다. 이상적으로는 시멘트성 골 이식 조성물이 수 분까지의 혼합 후에 개방된 작업 시간 틀을 제공하며, 후속적으로 짧은 응고 반응이 나타나는 것이다. 그러나, 발열적 응고 반응에 의해 발산되는 열은 주위 조직에 염증을 야기할 수 있고, 응고가 빠르게 진행될수록 온도가 더 높이 올라간다. 최대 반응 온도는 따라서 생성물의 생체 적합성을 유지하도록 제한된다.

Thermocontrol^®TKI20/50FIM.K, Type K 열전대 쌍을 끼운 폴리테트라플루오로에틸렌 몰드 (국제 규격 ASTM F 451 - 99a)을 사용하여 발열성 열을 시험하였다.

사용된 데이터 기록계는 Center 309 Datalogger이었다.

사용된 종이 와이프는 VWR® Spec-Wipe® 3 와이퍼, 폴리에스터/셀룰로즈 혼합 와이퍼, 크기 23 x 23 cm, VWR North American Cat. No. 21914-758, European Cat. No. 115-0031이었다.

사용된 수용액은 정맥 내 주사용인 TEVA 메디컬 염화 나트륨 0.9 %이었다.

상기 연속 시험 전에, 두 개의 열전도 쌍을 열적으로 안정적인 빙수에서 0 ℃로 평형화시켰다. 샘플링 주파수는 0.2 Hz로 설정하였다. 일단 빈 시험 설정이 주위온도에 도달하면 시험을 시작하였다.

설정시간을 하기와 같이 측정하였다:

배합물 A1와 같은 건조한 분발 골 이식 조성물 15 그람을 큰 조각의 표준 종이 와이프 상에 두어 응고 샘플의 형태를 잃지 않고 잉여 식염수를 배출 및 짜내게 한다

수용액 (식염수) 25 ml를 제조하여 페이스트를 형성하고, 수용액을 분말에 첨가하자마자 데이터 기록을 시작한다

상기 페이스트를 완전한 습윤이 되고 잉여 액체가 배출될 때까지 부드럽게 반죽한다

상기 반죽된 페이스트를 소정의 몰드에 옮기고 이를 즉시 클램프를 사용하여 뚜껑을 몰드에 압축하고 잉여 공기 및 시멘트 페이스트를 짜냄으로써 밀봉한다

데이터를 처음 페이스트 제조부터 30 분간 기록한다.

응고 시간 및 반응 온도를 ASTM F451-99a에 따라서 기록된 데이터로부터 계산하였다.

용적성 다공도 :

본 발명에서 제시된 바와 같은 골 이식 조성물의 경화된 샘플의 용적성 다공도를 비중계로 측정하였다 (중량 또는 밀도의 측정). 전술한 바와 같이, X-선 회절에 의해 결정된, 상기 조성물의 정량적 황산 칼슘 형태 함량은 비중 계산에 요구되는 것이다. 경화된 샘플은 상기 압축 강도 시험에서 설명한 바와 같이 제조하였다. 순밀도는 질량 대 순 부피의 비율과 같이 당해 분야에 정의된 다공성 고형물의 밀도이다. 물체의 겉보기 밀도와는 달리, 분말 또는 입자 고체로 실질적으로 구성된 물체의 밀도는 특정 매체에서 (통상 공기) 큰 용적의 분말의 평균 밀도로서 정하여 진다 [Van Keulen, J., "Density of porous solids", Materials and Structures, 1973, 6(3), pp. 181-183]. 상기 샘플의 순밀도는 하기와 같이 결정되었다:

각 실린더형 샘플의 중량 (± 0.1 mg)을 M1으로서 그람으로 기록하였다

각 샘플의 높이(± 0.02 mm)를 M2로서 cm로 기록하였다

각 샘플의 직경(± 0.02 mm)을 M3로서 cm로 기록하였다

부피는 M4 2로서 체적 cm로 계산되었다

순밀도는 체적 cm당 M5=M1/M3 그람으로서 계산되었다.

이론 밀도는 정량적 XRD 분석에 의해 결정되는 바와 같이 상 조성에 의존한다.

개별 성분의 이론적 밀도는 PDF-4+ 데이터 베이스 ρ_CSD (ρ, 그리스 문자로서, 밀도를 표시하며 ρ_CSD 는 CSD의 밀도를 나타낸다): 체적 cm당 2.310 그람 (PDF # 04-009-3817), ρ_CSH: 체적 cm당 2.733 그람 (PDF # 00-041-0224), ρ_CSA: 체적 cm당 2.961 그람 (PDF # 04-007-6682)으로부터 취하였다. M6로 표시되는 샘플의 이론적 밀도는 M6= W_CSD ρ_CSD + WCSH ρ_CSH + W_CSA ρ_CSA로서 계산되었다. 용적성 다공도 V는 V=100(1-M5/M6)로 계산되었다. 27 개 샘플을 사용하여 평균값과 표준편차를 계산하였다.

경화된 샘플의 SEM 분석:

합성 골대체 임플란트의 재흡수율은 임플란트 물질의 화학적 조성은 물론, 다공도, 비표면적 및 결정체들의 모양과 크기에 의해서 영향을 받는다. 이론적으로는, 무질서하게 배향되고 강하게 성장된 결정들에 의해 일관되고 등방적 기계 안정성, 고도의 비표면적 및 개방된 다공도가 골격에 제공되어 액체 침윤과 유통을 허용하게 된다. 본 명구에서는, 예증적 경화된 골 이식 조성물의 미소 구조를 주사현미경사진술(SEM)로 시각화하였다.

예증적 배합물 A1 (Bond Bone^TM)과 같은 골 이식 조성물의 경화된 샘플을 본 발명 명세서 설명된 에비 적용 과정은 물론 실습자에게 제공된 온라인 (인터넷)상에서 이용가능한 교육 영상에 따라 제조하였다. 결과된 습윤 및 유연한 시멘트성 페이스트를 9.5 mm (± 0.5 mm) 직경 및 9.5 mm (± 0.5 mm) 높이의 실린더형 금속 몰드로 압출하였다. 상기 몰드를 37 ℃에서 제조의 시작부터 시편의 압출까지 경화시켰다. 주입 후, 상기 몰드를 습윤 조직으로 덮고 37 ℃에서 1 시간 저장하였다. 그 후, 시편을 몰드의 정확한 높이로 사포질하고 다음 압출하였다. 각 시편을 세포-배양 웰 플레이트의 공강에 두었다. 상기 웰 플레이트를 뚜껑으로 덮어 증발을 막았다. 37 ℃에서 24 시간 후, 시편을 주위 조건에서 (21 ± 1 ℃, 40 ± 5 % 상대 습도) 24 시간 동안 건조시키고 및 건조기에서 적어도 48시간 실온에서 건조시켰다. 다음, 시편을 주위 습도 및 온도와 적어도 24 시간 균형을 유지하게 주위 조건하에 두었다. 샘플을 실린더 축에 수직으로 파괴하고 및 카본 및 맨 위 층의 금으로 약 20 nm의 총 두께로 스퍼터링하였다. Zeiss MA 25 주사 전자 현미경을 사용하고, 최적의 영상 질을 제공하기 위해서 각 시편마다 기기 세팅을 하였다. 몇 개 영상을 동일 샘플에 대하여 다른 위치에서 낮은 배율에서 잡아 샘플 전체 윤곽을 나타내고 더 높은 배율에서 잡아 주위 및 중심 대역의 상세부분을 나타내었다. 배율을 입자 크기에 맞추었다.

실험 결과

배합물 A1 ( Bond Bone ^TM )의 특성화:

순도:

배합물 A1로 지칭되는, 예증적 골 이식 조성물의 건조 분발의 순도 분석을, 전술한 바와 같이, 원자흡수분광법 (AAS) 및 분자형광 분광법 (AFS)과 조합하여 유도결합플라즈마 (ICP)를 사용하여 얻었고, 그 결과를 하기 표 3에 제시한다:

표 3에 나타난 바와 같이, Pb, Cd, Hg 및 As에 대한 총 중금속 중 예비 경화 골 이식 조성물에서의 10 ppm 미만의 미량 원소의 최종 농도가 달성되었다. 철 농도 (14.0 ppm)가 100 ppm의 허용 한계치 아래로 밝혀졌다. 이러한 값은 일반적으로 ASTM F 2224 -03에 따른 의학적 방법에 사용되기에 허용되는 것이다.

압축 강도:

상기 예증적 골 이식 조성물 배합물 A1의 개별적인 경화 샘플에 대하여 얻은, 압축 강도 및 탄성 분석의 결과는 하기 표 4에 제시되어 있다:

하기 표 5는 배합물 A1의 경화된 샘플의 평균 압축 강도 및 탄성률을 나타낸다.

표 4와 5에서 나타난 바와 같이, 상기 경화된 샘플의 평균 압축 강도는 일반적으로 비 소결 세라믹 및 특히 DentoGen^TM LaserLok^TM 등과 같이 수동적으로 제조한 다른 황산 칼슘 기재 생성물에 대하여 예상되는 범위 내에 있다. 관찰되는 표준 편차는 그러한 물질에 대하여 또한 통상적인 것이고 이는 세라믹 생성물에 내재적인 높ㅇ은 변동은 물론 생성물의 수동적 제조에서 유도된 변동을 반영한다. 강성도 (E-탄성)는 다른 알려진 황산 칼슘-기재 골 이식 생성물과 유사하였다.

입자 크기 분포:

표 6은 배합물 A1에 대하여 수득한 측정된 입자크기 분포를 나타낸다.

도 2는 막대그래프로서, 배합물 A1의 건조 입자의 샘플에 대하여 수득한 그리고 표 6에서 제시된 입자 크기 분포 분석을 나타낸다.

도 3은 배합물 A1의 건조 분말의 샘플에 대하여 수득한 그리고 표 6에서 제시된 입자 크기 분포의 누적량을 나타낸다.

완전한 체질은 약한 입자 및 입자 괴상을 부수기 때문에 체질 과정은 입자 및 이의 괴상의 크기를 변동시킨다. 표 6 및 도 1과 2에서 나타난 바와 같이, 상기 물질은 마이크론 이하 입자가 없는 것으로 보인다. 수집기 팬(＜ 32 μm)에 잡힌 분율은 2 중량% 이하이고 더 큰 괴상물은 100 과 700 μm 사이의 범위에 있다.

황산 칼슘 수화 형태 함량:

하기 표 7은 세 가지 개별 건조 분말 샘플 (위) 및 배합물 A1의 세 가지 개별 경화 샘플 (아래)에 대하여 수득한 상 조성 분석 결과를 나타낸다.

표 8은 응고 전 후에서의 배합물 A1의 평균 상 조성 및 계산된 무정형 함량을 나타낸다.

표 7과 8에 도시된 바와 같이, 기본적으로 모든 CSH는 응고과정에서 CSD로 전환된다. 황산 칼슘 (상) 및 내부 표준 분말의 상이한 수화 형태들 간에 높은 흡수 차이 때문에, 미세 흡수에 대한 보정이 구조 분석 후에 수행되어야 한다. 브린들리 계수의 계산은 황산 칼슘의 각 형태의 평균 입자 반경에 기초하며 계산된다.

pH 분석:

하기 표 9는 약 12 시간 교반 후 안정화된, 예증적 골 이식 조성물인 배합물 A1의 숙성 용액에 대하여 얻은 두 개 pH 측정치의 결과를 나타낸다.

표 9에서 나타난 바와 같이, pH 값은 본질적으로 숙성 처음 12 시간 동안은 중성이다 하지만 pH는 재흡수 동안 변화될 것으로 예상된다.

입자 형상의 SEM 분석:

배합물 A1의 건조 분말 샘플의 SEM 영상이 도 4A-C에 도시되어 있다. 도 4A-C는 전자현미경 사진으로서, 인식가능한 괴상을 각각 50 배, 100 배 및 500 배 배율로 나타낸다.

도 4A-C에 나타난 바와 같이, 입자들은 주로 판상 또는 침상 형태를 나타내는 반면, 입자 괴상은 다소 구형 형태를 지닌다. 크기 범위는 매우 넓어서, 약 1μm의 매우 미세한 입자가 약 50-100 μm의 더 큰 입자 사이에 퍼져있다.

관찰되는 괴상들은 500 μm까지 및 더 큰 것으로 측정되는 매우 미세한 입자로 구성되어 있다. 상이한 샘플 간에 차이가 발견되지 않았다.

응고 시간 및 온도:

전술한 바와 같이, 주입가능한 골 시멘트의 응고 시간은 실행자에게 수 분간의 합리적인 작업 시간 틀을 허용하며, 후속적으로 짧은 응고 반응은 물론 응고 시간의 결과로서 최소한의 열 방출을 나타내어 환자의 불편과 주위 조직에서의 염증을 억제한다. 응고 시간은 상기에서 제시된 짧은 방법에 따라 결정되었다.

배합물 A1을 전술한 응고 과정을 거치게 하여, 동일한 배합물에 기초한 임플란트 몸체의 주사 및 형상화가, 보고된 응고 시간 후에도 특정 시간 동안 여전히 가능하다는 것을 나타내었다.

도 5는 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 A1의 샘플에 대하여 측정된 온도 대 시간의 그래프로서, 혼합 후 즉시 열 방출이 감지되고 평균 3:34 (± 00:04) 분 후에 29.4 (± 0.9) ℃의 최대 평균 반응 온도에 도달하며, 1:12 (± 00:05) 분의 평균 응고시간을 가진다는 것을 보여준다.

도 5에서 나타난 바와 같이, 비록 열 방출 및 인지된/측정가능한 온도가 제조 방법 및 플런저 장치의 열 능력에 달려있지만, 기록된 최대 온도는 ASTM F 451-99a에 따라서 90 ℃ 로 높은, 아크릴성 골 시멘트에 대하여 허용된 최대 값에 한참 아래에 있었다.

용적 다공도 :

평균 순밀도를 상기 제시된 과정에 따라 측정하였고 M5에 대하여 측정된 값은 체적 센티미터 (cc) 당 1.25 ± 0.02 그람이었다.

XRD에 의해 결정된 상 조성물은 W_CSD에 대해서는 98.22 중량%, W_CSH에 대해서는 1.78 중량%이었다. 그러므로, 계산된 평균 용적 다공도는 46 ± 1 %이었다.

경화된 샘플의 SEM 분석:

골절 표면의 주변 및 내부 부위를 보여주는 전체 윤곽을 얻기 위해 저 배율 영상을 얻었다. 주변 부위의 높은 배율의 상세 영상이 도 6A-D에 도시되어 있다.

도 6A-D는 활성 후 및 경화 후 형태로 있는, 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 A1의 경화된 샘플의 상이한 위치에서 찍은, 상이한 배율의 주사현미경사진이고, 도 6A는 50 배율의 중심 위치를 찍은 것이고, 도 6B는 동일 위치를 500 배율로 찍은 것이고, 도 6C는 주변 위치를 50 배율로 찍은 것이고 도 6D 는 동일 위치를 2000 배율로 찍은 것이며, 도 6A 및 6C는 큰 무정형 공극 (공극 직경은 300 μm 내지 800 μm 범위)를 나타내면서 큰 구조물의 전체적인 거칠고 평탄하지 않은 미소 구조를 보여주며, 더 높은 배율에서의 도 6B는 CSD 결정간의 미세 기공을 나타내고, 도 6D는 다양한 크기 및 형상의 기공을 포함하는 다공성 미세 미소구조를 결정짓는 CSD의 침상 형태의 강하게 성장한 결정을 나타낸다.

도 6A-D에서 나타난 바와 같이, 샘플 내에서 주변 및 중심 위치 간의 실제적인 차이는 없다. 저 배율 현미경 사진은 부서지기 쉬운 경화된 콘크리트의 절단 표면을 나타내며, 이는 바람직한 절개면 없이 샘플로부터 예상되는 바대로, 평탄하지 않고 다공성으로 나타나는 반면, 고 해상도 영상은 약 1-50 μm 길이의 무작위적으로 배향된 또는 뭉쳐진 침상형 결정으로 구성된 다공성 미세 구조를 나타낸다

상기 현미경사진으로부터 구분될 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물로부터 얻은 상기 경화된 고형물은 상기 골 이식 조성물의 원래 화학 조성 및 입자 크리 분포로 인하여 응고 및 경화 과정 동안에 형성된 마크로- 및 마이크로-기공을 특징으로 한다. 전자현미경 사진에 관찰된 마이크로-구조는 밀도 측정으로 계산시, 50 체적%의 높은 다공도를 나타낸다. 모세관 힘에 의해서, 좋은 침윤 특성을 예상할 수 있다.

그러므로, 입자 크기 및 형상에서의 초기 변화에 의해 수행된, 다공성 및 불규칙적 마이크로구조는 기계적 특성, 생체-재흡수 기간, 및 적절한 골재형성에 필수적인 생리적 매체로의 침투성, 성장 인자 및 골재생 세포와 같은 유익한 생물학적 효과간의 특정 균형을 제공한다.

배합물 B의 특성화:

본 발명의 또 다른 구체예에서, 고도의 재흡수성 물질 및 낮은 재흡수성 물질로 구성되는 골 이식 조성물은 다양한 의학적 과정에서 매우 바람직한 특성을 보이는 과립-강화 골 이식 매트릭스를 제공한다. 이러한 일군의 조성물은 시멘트성 및 고도의 재흡수성 입자에 기초하고 있고, 고도의 재흡수성 입자는 물론 다양한 물질로 만든 낮은 재흡수성 입자로 강화되어 있다. 이러한 구체예에 따른 골 이식 조성물을 얻는 방법은 비시멘트성 물질(들)의 입자와 CSH 입자를 예비 혼합하여 수화시 상기 비시멘트성을 CSD의 층으로 코팅하게 하는 것을 포함한다. 황산 칼슘 및 β-TCP, Cerabone®Bio-Oss®입자와 같은 낮은 재흡수성의 다른 입자를 제한 없이 강화하면 매우 뛰어난 기계적 특성을 지닌 복합 물체를 생성하게 되고 상기 복합물체의 전체적인 경도는 황산 칼슘 매트릭스의 것보다 훨씬 더 높게 된다.

경화된 샘플의 SEM 분석:

도 7A-C는 배합물 B의 경화된 샘플의 전자현미경사진으로, 도 7A 1500 배율로, 도 7B는 2500 배율로, 및 도 7C는 5000 배율로, 배합물 A의 경화된 샘플에 대하여 얻어진 것과 유사한 마이크로구조를 나타낸다.

도 7A-C에서 보여지는 바와 같이, 무작위적으로 배향된 침상형 및 고도로 성장된 결장으로 구성된 복수개의 작은 결정체들이 경화된 샘플 내에 관찰된다. 이러한 마이크로구조는 응고 과정이 시작되기 전에, 주된 부분이 비시멘트성 및 불용성 CSD 입자로 구성되는 조성물을 이용하고 있다. 그러므로, CSD의 상대적으로 큰 입자 및 견고한 β-TCP 결정을 함유하는, CSH의 연속 " 상 "으로 만곡된, 골 이식 조성물은 이식물의 기계적 특성을 향상시키고 분해 기간을 지연시킬 것으로 예상된다.

포장, 활성화 및 적용기기

본 발명에서 제시된 골 이식 조성물은 통째로, 미리 중량 측정된 및 개별 포장된 양으로 또는, 미리 중량 측정된 조성물 양을 포함하는, 미리 적재된 적용기기 또는 드라이버 형식으로 시행자에게 제공될 수 있다.

예를 들어, 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 A1는 여기서 "Bond Bone^TM"으로 지칭되는 데, 상기 건조 조성물을 포장한 상태로, 예를 들어 0.5 cc (약 0.63 그람)을 포함하는 작은 적용기기 및 1 cc (약 1.25 그람)을 포함하는 큰 드라이버와 같은 상이한 적용기기 크기로 사용자에게 제공될 수 있다.

도 8A-B는 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 적용기기의 사진으로서, 그것은 네 가지 요소, 즉 실린더형 튜브, 피스톤 조립체, 튜브형 적용기기 헤드 및 뚜껑으로 구성되고, ISO 기준에 따라서 감마선에 견디는 보증된 생체적합성 원물질로부터 제조되며, 본 구체예에 따른 골 이식 조성물을 함유하며 결국에는 이를 적용하도록 고안된 것이다, 도 8A는 건조 골 이식 조성물의 0.5 cc (약 0.63 그람)의 작은 투약량에 대한 적용기기를 나타내며, 도 8B는 조성물의 1 cc (약 1.25 그람)을 함유하는 더 큰 크기의 적용기기를 보여준다.

도 8A-B에서 나타난 예증적 적용기기의 요소는 하기 표 10에 설명되어 있다.

적용기기의 부품에 대한 재료는 LyondellBasell Company (네덜란드)로부터 구입하였고 그 부품들은 3BY Medical Devices Ltd. (테펜, 이스라엘)에 접촉하여 조립되었다.

전술한 바와 같이, 본 발명의 특정 구체예에 따른 적용기기의 디자인 개념은 도 1에 도시되어 있다. 표 10에서 나타난 바와 같이, 상기 적용기기의 모든 성분들은 감마선에 견디며, ISO 확인 방법에 따라서 제조된, 보증된 생체적합성 원료에 기초한다. 성분 각각은 독립적으로 제한 없이 다양한 적절한 폴리머 물질, 코팅된 플라스틱, 불화된 수지, 유리 및 임의의 조합물로부터 만들 수 있다.

그러므로, 상기 적용기기를 상기 건조된 분말 골 이식 조성물을 유지하고 있고 이를 이식하는 동안 활성화 및 전달하게 하는 데 사용한다. 제1단계에서, 적용기기의 헤드와 연결될 수 있는 추가의 침을 사용하거나 사용하지 않고 적용기기의 헤드를 사용하여 액체를 외부 원천으로부터 피스톤 내로 인출한다. 일단 액체가 피스톤 내로 들어오면, 이로써 조성물을 습윤하게 되고, 상기 물질은 그 응고 반응을 시작한다. 이 후, 사용자는 적용기기의 헤드를 끊고 결과된 페이스트를 적용기기로부터 적용 위치로 적용한다. 적용 후, 상기 적용기기를 버릴 수 있다. 본 발명의 구체예에 따른 적용기기를 사용하는 상세하고도 예시적이고 직접적인 과정은 하기와 같다

최적 및 재생가능한 결과를 확보하고 적용기의 사용을 간단하게 하기 위해, 적용기기의 튜브 (도 1에서 튜브 (12)) 상에 세 가지 선이 인쇄되어 있고, 이들은 후술하는 바와 같이, 조성물을 제조하고 적용하는 전체적인 절차에서 과정의 순서에 따라 숫자가 인쇄되어 있다. 하기 표 11은 본 발명의 구체예에 따른 두 가지 예증적 적용기기, 1 cc 적용기기 및 0.5 cc 적용기기상에 표식된 바와 같이, 실린더형 튜브의 개구부 (도 1에서 개구부(20))로부터의 선의 거리를 나타낸다.

실제 조성물 적용

본 발명에서 제시된 골 이식 조성물은 자체로 골재생 과정에서 사용하기 위한 것이고 및/또는 다른 적절한 골 충전재와 혼합하여 골결손에서의 입자 이동을 막기 위한 것이고 및/또는 다른 골 이식재를 넘어서는 재흡수성 장애물을 제공하기 위한 것이다.

본 발명에서 제시된 골 이식 조성물은 5 ℃ (41 ℉) 내지 30 ℃ (86 ℉) 사이에 보관할 수 있고 바람직하게는, 열원 또는 직접적인 태양관으로부터 피하는 것이 좋다. 상기 조성물은 통째로 또는 미리 중량 측정된 용기 내에 과립 분말로서 또는 전술한 적용기기와 같은 적용기 내에 포장된 미리 중량 측정된 용량으로 제공될 수 있다.

본 명세서에서 설명된 및 도 1 및 도 8 A-B에 예시된 예증적 적용기기를 사용하여 본 발명에서 제공된 조성물의 적용 양태를 실례로써 하기에 제시된다.

사용 전에, 멸균된 표준 식염수 (주사용 0.9 % 염화나트륨)과 같은 적절한 멸균 수용액이 습윤 및 응고제제로서 위치상에 요구된다. 치료 객체에서 골 이식 위치를, 노출된 골 표면으로부터 불필요한 연한 조직을 제거하고 골증강이 요하는 결손된 부위를 만듦으로써 준비한다.

상기 골 이식 조성물을 제조하는 과정은 기본적인 일 한 단계를 포함한다. 상기 조성물과 수용액을 만나는 시점부터 경과된 시간은 2 분을 넘지않는 것이 바람직하고 이는 상기 물질이 그 유연성과 순응성을 잃기 때문이다. 하기에서 첨부도면 9A-J을 참조하면 더 잘 이해될 것이고 각 도면은 설명의 관계성에 따라 참조된다.

조성물을 적용하기 전에, 조성물을 요구되는 양만큼 채워진 적용기기,

(주사용 염화나트륨 0.9%)와 같은 멸균된 수용액 적어도 5 cc를 함유한 용기 및 수 개의 건조되고 멸균된 거즈 패드를 준비하는 것이 요구된다 (도 9A). 상기 과정은 일련의 지시 단계로 제공된다:

단계 1: 헤드 (도 1에서 헤드(30))가 위면을 향하도록 적용기기 (여기서는 또한 드라이버와 상호교환적으로 사용)를 붙잡는다 (도 9B)

단계 2: 적용기기의 튜브 (도 1에서 튜브(12))를 손가락 또는 주걱과 같은 임의의 직선 도구로 튕겨서 상기 건조 조성물을 분산시킨다

단계 3: 피스톤 (도 1에서 피스톤(16))을 적용기기상에 표시된 선 (1) (도 1에서 제1선(21))까지 민다

단계 4: 적용기기의 작은 뚜껑 (도 1에서 뚜껑(18))을 제거하고 잡을 수 있는 위치 내에서 유지한다 (도 9C);

단계 5: 적용기기의 헤드를 완전히 용액에 담겨있는 상태를 유지하면서 피스톤을 선 (2) (도 1에서 제2선 (22))까지 서서히 당겨서 수용액을 적용기기 내로 펌프하고 펌프 후 적용기기가 하부를 가리키도록 유지시킨다 (도 9D)

단계 6: 조성물이 상기 용액에 의해 완전히 습윤되지 않았거나 적어도 축축하지 않다면, 뚜껑을 다시 닫고, 적용기기의 헤드를 아래쪽으로 면하게 하면서, 적용기기를 손가락이나 주걱으로 톡톡 친다 (도 9E), 또는 뚜껑을 적용기기 쪽으로 가압하면서 피스톤을 앞뒤 왕복시켜 완전한 습윤이 될 때까지 분말과 용액을 혼합한다 (도 9F);

단계 7: 적용기기를 위쪽으로 향하게 잡고 적용기기가 동일한 위치 쪽으로 유지되게 하면서 적용기기의 헤드를 제거한다 (도 9G);

단계 8: 적용기기의 개구부를 접혀진 건조 거즈 패드 (또는 2-3 장 패드)로 덮고 손가락으로 패드를 개구부로 확고하게 가압한다. 결과된 페이스트를 분출하지 않도록 하는 방식으로 피스톤을 선 (3) (도 1에서 제3선(23))으로 운행하여 잉여 용액이 방출되게 하여서, 잉여 액체를 제거하고 바람직한 페이스트 점도를 얻는다 (도 9H);

단계 9: 피스톤을 밀고 페이스트를 분사시킴으로써 적용기기를 사용하여 결과된 페이스트성 조성물을 의도한 위치에 적용하고 페이스트와 천연 골조직간의 양호한 접촉을 유지하면서 골결손을 페이스트로 전체 메운다 (도 9I)

단계 10: 건조 거즈 패드를 페이스트를 밀집시키고 (도 9J), 및 계속해서 필요한 대로, 골결손 내의 그의 위치에서 페이스트를 성형하여 원하는 형태로 만든다 및

단계 11: 식염수와 같은 멸균 용액을 사용하여 거즈 패드를 습윤시키고 습윤 패드를 이식재 위에 30초간 놓고 그 후, 거즈 패드를 제거하고 부드러운 조직 덮개와 상처 밀봉물로 처리한다

상처 밀봉 전에 페이스트의 완전한 경화가 요구된다면, 상기 습윤 거즈를, 밀봉 및 봉합 전 5 분간 이식재 위에 둔다.

본 발명의 구체예의 골 이식 조성물을 사용시 대부분의 외과적 과정에서 멤브레인이 필요치 않다는 것을 밝혀둔다. 또한, 일차 플램 밀봉이 추천되지만, 그러나 적절한 치유에 필수적이진 않은 데, 연한 조직이 적용되고 응고된 조성물 위에서 자랄 수 있기 때문이다. 본 발명의 조성물은 또한 다른 증강 물질 위의 멤브레인으로서 사용될 수 있는 데, 이 경우, 전술한 것과 동일한 과정이 선택된 증강 물질 위로 1 mm보다 작지 않은 두께로 적용한다.

토의

본 발명의 구체예는 예를 들어, 골 증강에 의해서 골결손을 복구하기에 매우 적합한 몇 가지 독특한 골 이식 조성물을 제공하며 이는 열이나 팽창에 의한 환자의 불편을 끼치지 않고 상대적으로 짧은 경화 시간 내에 수성 환경에서, 예를 들어, 경화될 수 있는 상이한 고형 형태 (상)에 있는, 다양한 및 특수한 황산칼슘의 조합물을 포함한다.

한 구체예에서, 본 발명에서 정의한 바와 같이, 특정 입자 크기 분포로 있는 황산 칼슘의 수화 형태의 특징 조합은 최적의 응고 및 경화시간, 다공도, 견고성 및 생체-재흡수 기간을 나타내는 독특한 골 이식 조성물을 제공한다.

다른 구체예에서, 상기 골 이식 조성물은, 본 발명에서 정의한 대로, 황산 칼슘-기재 조성물과 함께 혼합된, 치과 및 정형외과 골 이식재로서 현재 사용하는 강화 물질을 포함한다.

본 발명에서 제공된 조성물들은 강한 하이브리드 골 이식재를 제공하는 데 이는 충분한 기간 동안 유연성이 남아 있고, 짧은 응고 시간을 보이며 및 골 이식재에 더 견고한 구조체를 제공한다. 본 발명에서 제시된 골 이식 조성물은 덜 견고한 황산 칼슘-기재 매트릭스로 인하여, 공지의 강화 물질에 의해 생성된 것보다 덜 취성적(brittle)이다.

황산 칼슘 수화 형태의 다양한 조합물은 CSA와 함께 또는 없이, CSH 및 CSD의 특정 비율에 기초하여 개발되었고, 더 긴 기간 동안 향상된 기계적 안정성을 제공한다. 추가로, 상기 다공성 구조 및 화학적 조성물은 골 재생속도에 유익하게 영향을 끼치는 생체-재흡수 기간을 결정한다. 수 개의 고형 입자 크기 분포들을 분석하여, 더욱 바람직하고, 예측가능하고 재현할 수 있는 실제적인 결과로 이끄는, 기계적 특성, 경화 시간, 및 순응성의 최적 조합을 제공하는 유리한 입자 크기 분포를 확인하였다.

또한, 본 발명에서 제시된 조성물은 생체 내 조건에 노출되는 동안 시스템의 분해율에 영향을 끼치는 다른 성분들, 예를 들어, 그의 느린 물의 재흡수로 인하여 생분해를 늦추게 하기 위해 첨가될 수 있는 CSA를 포함할 수 있다.

그러므로, 본 발명의 특정 구체예에 따른 예증적 골 이식 조성물인, 배합물 A1 (CSA가 없는)는 4 내지 10 주간의 생체-재흡수 기간을 나타내는 시스템에 추천된다. 본 발명의 특정 구체예에 따른 또 다른 예증적 골 이식 조성물인 배합물 B는 매트릭스의 재흡수 과정을 늦추는 다른 골 이식 미네랄의 입자를 포함하는 데 더 긴 생체-재흡수 기간을 요하는 시스템에 추천된다.

시멘트성 반응 후에, 배합물 A1은 부피 및 견고 특성 둘 다를 유지하였고 따라서 골 재생용 구조체로서 기능할 수 있다. 본 발명에서 제시된 SEM 영상은 침상 입자의 결정화는 시멘트 강도를 증가시킨다는 것을 알려준다. 결과된 구조의 형상은 성장 인자의 침윤을 가능케 하는 복수개의 마이크로 기공 및 혈관형성 및 골조직 재생을 허용하는 복수개의 마크로-기공으로 만들어지며, 약 50%의 다공도를 특징으로 한다.

본 발명에서 제공된 조성물은 선택된 골결손에서 골발생률에 상응하는 평균 생체-재흡수율을 특징으로 한다. 골형성이 6-10 주간 기간 내에 일어나는 반면, 기존의 골 이식 조성물의 생체-재흡수 기간은 4-6주이고 예증적 배합물 A1의 재흡수 기간은 4-10 주간이다.

본 발명에서 설명된 예증적 배합물 B는 양호한 취급 특성과 짧은 응고 시간 및 최종적인 견고도를 조합적으로 가지며 덜 취성적인, 하이브리드 강화 매트릭스 물질 또는 복합 골 이식 물질을 생성하도록 의도된 것이다. 이러한 것은 현재 공지된 골 이식 재료를 본 발명에서 제공된 독특한 황산 칼슘 조성물로 코팅하고, 정의한바 대로 특정 입자 크기 분포를 유지하면 달성된다. 이러한 목적을 달성하는 것은 β-TCP 입자에 황산 칼슘 입자를 혼입시킴으로써 증명되었다. 강화된 황산 칼슘 및 β-TCP 복합체는 매우 높은 기계적 특성을 제공한다.

상기 강화된 황산 칼슘은 또한 상이한 크기의 몰딩 블록으로서 및 상이한 규모의 과립으로서 제공되는 순수한 무기질 물질로 구성된 하이드록시아파타이트 세라믹인, Cerabone® 및 소뼈의 미네랄 부분으로 구성된 골전도성 골대체물인 Bio-Oss®을 사용하여 조사될 수 있다. 이러한 조합된 조성물은 폴리머와 같은 임의의 강화 첨가제 없이 매우 양호한 기계적 특성을 나타낸다.

본 발명이 이의 특정 구체예와 연계하여 설명되었지만, 많은 대안, 개질 및 변형이 당해 분야의 숙련자에게 나타날 것이라는 것은 명백하다. 따라서, 첨부되는 청구범위의 사상과 범위 내에 있는 그러한 모든 대안, 개질 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 언급된 모든 공개문헌, 특허 및 특허 공개들은, 각 개별 공개문헌, 특허 또는 특허 공개가 특별히 및 개별적으로 참조문헌에 기입되는 똑같은 정도로, 본 명세서에서 그 전체로 참조문헌에 기입될 것이다. 또한, 본 명세서에서의 임의의 참조문헌의 인용 및 확인은 그러한 참조문헌이 본 발명의 선행기술로서 이용가능하다는 허락으로서 해석되어서는 안 된다. 단락 표제가 사용되는 정도로, 이들은 필수적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

10: 적용기기 12: 튜브
13: 피스톤 조립체 14: 손잡이 판
15: 피스톤 막대 16: 피스톤
18: 뚜껑 19: 손잡이 판
20: 개구부 21: 제1선
22: 제2선 23: 제3선
24: 대직경 말단부 25: 플랜지
26: 소직경 말단부 30: 헤드

Claims (51)

1. 다수의 시멘트성 물질 입자 및 다수의 비시멘트성 물질 입자를 포함하는 조성물에서, 상기 다수의 비시멘트성 물질 입자는 적어도 두 가지 비중첩 입자 크기 범위를 특징으로 하고, 상기 조성물은 식 1에 따른 입자 크기 분포를 특징으로 하는, 골 이식 조성물:
   
   T = a₀S₀ + a₁S₁ + a₂S₂ + a₃S₃ + a₄S₄ + ... + a_iS_i + ... + a_nS_n
   식 I
   
   상기식에서:
   T는 상기 조성물의 입자 크기 분포이고
   S₀ 는 시멘트성 물질의 입자크기 범위이고
   a₀ 는 상기 조성물의 전체 중량에 대하여 상기 시멘트성 물질 입자의 중량 퍼센트이고
   i는 1 내지 n까지의 정수이고
   S₁, S₂, S₃, ... S_i 는 각각 비시멘트성 물질의 입자 크기 범위이고
   S₁, S₂, S₃, _... S_i 의 적어도 두 개는 중첩되지 않는 입자 크기 범위이고
   a₁, a₂, a₃, _..a_i 는 각각 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, S₁, S₂, S₃, _... S_i 입자 크기 범위를 가지는 비시멘트성 물질 입자의 중량 퍼센트이고,
   상기 시멘트성 물질과 상기 비시멘트성 물질은, 상기 양 쪽 물질의 혼합물에 접촉될 때, 생체 적합성 콘크리트가 형성되도록 선택된다.
2. 제 1 항에 있어서,
   S₀ 는 0 μm 내지 500 μm 범위이고
   a₀ 는 상기 조성물 전체 중량에 대하여 40 내지 60 중량 퍼센트 범위이고 및
   a₁, a₂, a₃, _... a_i 의 총합은 상기 조성물 전체 중량의 40 내지 60 중량 퍼센트 범위인 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
3. 제 2 항에 있어서,
   n = 4;
   S₁ 는 800 μm 내지 1600 μm 범위이고
   S₂ 는 500 μm 내지 800 μm 범위이고
   S₃ 는 0 μm 내지 500 μm 범위이고 및
   S₄ 는 0 μm 내지 100 μm 범위인 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
4. 제 3 항에 있어서,
   S₀ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고
   a₁ 및 a₃ 각각은 상기 조성물의 총줄량의 15 중량 퍼센트 내지 18 중량 퍼센트 범위이고 및
   a₂ 및 a₄ 각각은 상기 조성물의 총중량의 7 중량 퍼센트 내지 10 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
5. 제 1 항 내지 4 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)을 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
6. 제 1 항 내지 5 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 비시멘트성 물질은 고도의 재흡수성 물질, 낮은 재흡수성 물질 및 이의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 비시멘트성 고도의 재흡수성 물질은 황산 칼슘 이수화물 (CSD)을 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
8. 제 6 항에 있어서, 상기 낮은 재흡수성 물질은 베타-인산 삼칼슘 (β-TCP), 하이드록시아파타이트 (HA), 소-유래 하이드록시아파타이트, 다공성 산호질 하이드록시아파타이트, 하소된 조류, 합성 입자성 유리 세라믹, 생체활성 유리, 자가유래 골 절단부스러기, 동종유래 다공질 뼈, 광조사된 다공질 자가유래 뼈, 무기질 소뼈, 폴리머 및 수산화 칼슘의 복합체 및 이의 조합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
9. 제 1 내지 4 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)을 포함하고 및 상기 비시멘트성 물질 황산 칼슘 이수화물 (CSD)을 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
10. 제 1 항 내지 4 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 시멘트성 물질은 황산 칼슘 반수화물 (CSH)을 포함하고 상기 비시멘트성 물질은 황산 칼슘 이수화물 (CSD) 및 베타-인산 삼칼슘 (β-TCP)을 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
11. 제 9 항 및 10 항 중 임의의 한 항에 있어서
    S₀ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고
    a₀ 는 상기 조성물 전체 중량의 약 50 중량 퍼센트이고
    n = 4;
    S₁ 는 800 μm 내지 1600 μm 범위이고
    S₂ 는 500 μm 내지 800 μm 범위이고
    S₃ 는 0 μm 내지 500 μm 범위이고
    S₄ 는 0 μm 내지 100 μm 범위이고
    a₁ 및 a₃ 각각은 독립적으로 상기 조성물 전체 중량의 약 16.5 중량 퍼센트이고
    a₂ 및 a₄ 각각은 독립적으로 상기 조성물 전체 중량의 약 8.5 중량 퍼센트인 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물
12. 제 1 항 내지 8 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 콘크리트는 1 분 내지 1.5 분 범위의 경화시간을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
13. 제 12 항에 있어서, 상기 콘크리트는 2 분 내지 4 분간의 기간 동안 순응적(pliable)이고 전성적(malleable)인 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
14. 제 1 항 내지 13 항 중 임의의 한 항에 있어서, 경화된 콘크리트를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
15. 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항의 골 이식 조성물을 가지는 골 이식 적용기기.
16. 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항의 골 이식 조성물과 수용액을 혼합함으로써 형성된 생체적합성 콘크리트를 제조하고, 및 골결손에 상기 생체적합성 콘크리트를 적용하는 적용기기로서:
    제 1 항 내지 14 항 중 임의의 항의 골 이식 조성물을 함유하며 및 이의 일 말단에 개구부가 형성된 실린더형 튜브
    상기 실린더형 튜브 내에서 움직일 수 있는 피스톤, 및 상기 실린더형 튜브의 양 말단을 통해서 연장되고, 상기 실린더형 튜브의 일 말단의 개구부 쪽으로 및 그 쪽에서 멀어지는 반대 방향으로 상기 피스톤을 움직이게 하는, 실린더 튜브의 외부로 배치된 손잡이 판으로 종결되는 피스톤 막대를 포함하는 피스톤 조립체 및
    상기 실린더형 튜브의 일 말단에 제거가능하게 적용되어 상기 개구부와 연통되도록 하는 규모로 설정되는 일 말단 및 제거가능한 뚜껑에 의해 밀폐된 반대 말단을 가지는 튜브형 헤드
    상기 뚜껑을 제거할 때, 상기 피스톤이 상기 실린더형 튜브의 개구부에서 멀어져서 제 1 위치에서 제 2 위치로 움직여 상기 수용액을 실린더형 튜브로 주입하고 그리고 그 속의 골 이식 조성물과 혼합하게 하여 상기 생체적합성 콘크리트를 생성하게 하며, 및 다음 상기 피스톤이 제 2 위치로부터 제 3 위치로 상기 개구부 쪽으로 이동되어 상기 수용액의 적어도 일부분을 가압하게 하며, 또한 상기 튜브형 헤드가 제거될 때, 상기 피스톤이 제 3 위치에서 개구부 쪽으로 이동되어, 상기 개구부를 통하여 상기 생체적합성 콘크리트를 골결손의 위치로 밀어 넣는 것으로 형성된 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식 적용기기.
17. 제 16 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브는 제 1, 제 2 및 제 3 위치로 표시되어 있는 것을 특징으로 하는 골 이식 적용기기.
18. 제 16 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브에 제거가능하게 적용되는 상기 튜브형 헤드의 일 말단은 상기 튜브형 헤드의 반대 말단보다 지름이 커서 상기 뚜껑을 제거가능하게 수용하는 것을 특징으로 하는 골 이식 적용기기.
19. 제 16 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브의 반대 말단은 실린더형 튜브의 외부로 측면으로 연장된 손잡이 판으로 형성되어 있고, 이는 상기 피스톤 조립체의 손잡이 판과 공동 작동하여 실린더형 튜브 내에서 상기 피스톤의 이동을 용이하게 하는 것을 특징으로 하는 골 이식 적용기기.
20. 제 16 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브는 상기 골 이식 조성물을 함유하도록 구성되며 상기 튜브형 헤드는 이를 통해 상기 수용액을 인출하여 수용액과 상기 골 이식 조성물을 혼합하고 콘크리트를 형성하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 골 이식 적용기기.
21. 제 16 항 내지 20 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 튜브는 상기 골 이식 조성물의 단일 투여 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 골 이식 적용기기.
22. 본 발명의 구체예의 다른 관점에 따라서, 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항의 골 이식 조성물의 치료적 유효량을 포함하고, 상기 치료적 유효량은 골결손을 메우기에 충분한 것임을 특징으로 하는 골 이식 조성물.
23. 제 22 항에 있어서, 상기 치료적 유효량은 0.3 그람 내지 20 그람 범위인 것을 특징으로 하는, 골 이식 조성물 단위 투약 형태.
24. 제 23 항에 있어서, 상기 치료적 유효량 0.5 그람 내지 1.5 그람 범위인 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물 단위 투약 형태.
25. 제 22 항 및 23 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 골 이식 조성물의 상기 치료적 유효량은 골 이식 적용기기에 함유된 것을 특징으로 하는 골 이식 조성물 단위 투약 형태.
26. 제 25 항에 있어서, 상기 적용기기는 제 16 항 내지 21 항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 것임을 특징으로 하는 골 이식 조성물 단위 투약 형태.
27. 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항의 골 이식 조성물을 상기 수용액과 접촉시켜 상기 콘크리트를 형성하고 및
    상기 콘크리트를 골결손의 위치에 적용하여 골결손을 회복하는 것을 특징으로 하는 골결손 복구 방법
28. 제 27 항에 있어서,
    상기 콘크리트를 상기 골결손의 부위에서 성형하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
29. 제 27 항 및 28 항 중 임의의 한 항에 있어서:
    상기 콘크리트를 응고하고 경화되게 두어 경화된 콘크리트를 형성하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
30. 제 27 항 내지 29 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 접촉하는 단계 및/또는 상기적용하는 단계는 골 이식 적용기기에 의해 실행되는 것을 특징으로 하는 방법.
31. 제 30 항에 있어서, 상기 골 이식 적용기기는 제 16 항 내지 21 항 중 임의의 한 항에서 설명된 것임을 특징으로 하는 방법.
32. 포장물질, 및 상기 포장물질 내에 포장되고 및 골결손을 치료하는 용도에 대하여 인쇄로 상기 포장물질 상에 또는 내부에 확인된, 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항의 골 이식 조성물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
33. 제 32 항에 있어서, 상기 수용액을 더 포함하고, 상기 수용액과 상기 복수개의 입자는 상기 포장 물질 내에 개별적으로 포장되어 있는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
34. 제 33 항에 있어서, 상기 조성물을 상기 골결손의 위치에 적용하기 전에 상기 골 이식 조성물을 상기 수용액과 접촉하라는 인간이 해독가능한 표시를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
35. 제 32 내지 34 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 골 이식 조성물의 적어도 하나의 단위 투약 형태를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
36. 제 35 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 단위 투여 형태의 각각에서 상기 조성물의 투여량은 개별적으로 0.5 그람 내지 1.5 그람 범위인 것을 특징으로 하는 제조 물품.
37. 제 35 항 및 36 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 단위 투여 형태는 골 이식 적용기기 내에 포장되어 있는 것을 특징으로 하는 제조 물품.
38. 제 37 항에 있어서, 상기 골 이식 적용기기는 청구항 16 내지 21 항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은 것을 특징으로 하는 제조 물품.
39. 건조 조성물과 액체 담체의 유동성 조성물을 제조하고 및 상기 유동성 혼합물을 수납 장소에 적용하기 위한 기기로서
    상기 건조 조성물을 수납하고 및 그 일 말단에 개구부가 형성된 실린더형 튜브
    상기 실린더형 튜브 내에서 움직일 수 있는 피스톤, 및 상기 실린더형 튜브의 양 말단을 통해서 연장되고, 상기 실린더형 튜브의 일 말단의 개구부 쪽으로 및 그 쪽에서 멀어지는 반대 방향으로 상기 피스톤을 움직이게 하는, 실린더 튜브의 외부로 배치된 손잡이 판으로 종결되는 피스톤 막대를 포함하는 피스톤 조립체 및
    상기 실린더형 튜브의 일 말단에 제거가능하게 적용되어 상기 개구부와 연통되도록 하는 규모로 설정되는 일 말단, 및 제거가능한 뚜껑에 의해 밀폐된 반대 말단을 가지는 튜브형 헤드
    상기 뚜껑을 제거할 때, 상기 피스톤이 상기 실린더형 튜브의 개구부에서 멀어져서 제 1 위치에서 제 2 위치로 움직여 상기 수용액을 실린더형 튜브로 주입하고 그리고 상기 실리더형 튜브 내에 포함된 건조 조성물과 혼합하게 하여 상기 유동성 혼합물을 생성하게 하며, 및 다음 상기 피스톤이 제 2 위치로부터 제 3 위치로 상기 개구부 쪽으로 이동되어 상기 액체 담체의 적어도 일부분을 가압하게 하며, 또한 상기 튜브형 헤드가 제거될 때, 상기 피스톤이 제 3 위치에서 개구부 쪽으로 이동되어, 상기 개구부를 통하여 상기 유동성 혼합물을 수용체 위치로 밀어 넣는 것으로, 구성된 구조를 포함하는 것을 특징으로 하는 적용기기.
    
40. 제 39 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브는 제 1, 제 2 및 제 3 위치로 표시되어 있는 것을 특징으로 하는 적용기기.
41. 제 39 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브에 제거가능하게 적용되는 상기 튜브형 헤드의 일 말단은 상기 튜브형 헤드의 반대 말단보다 지름이 커서 상기 뚜껑을 제거가능하게 수용하는 것을 특징으로 하는 적용기기.
42. 제 39 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브의 반대 말단은 실린더형 튜브의 외부로 측면으로 연장된 손잡이 판으로 형성되어 있고, 이는 상기 피스톤 조립체의 손잡이 판과 공동 작동하여 실린더형 튜브 내에서 상기 피스톤의 이동을 용이하게 하는 것을 특징으로 하는 적용기기.
43. 제 39 항에 따라서, 상기 실린더형 튜브는 상기 건조 조성물을 수용하도록 구성되며 상기 튜브형 헤드는 이를 통해 상기 액체 담체를 인출하여 액체 담체와 상기 건조 조성물을 혼합하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 적용기기.
44. 제 39 항 내지 43 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 실린더형 튜브는 상기 건조 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 적용기기.
45. 제 43 항에 있어서, 상기 건조 조성물은 골 이식 조성물이고 및 상기 액체 담체는 상기 골 이식 조성물과 혼합되어, 수용체 위치로서 골결손에 적용되는 유동성 혼합물로서 생체적합성 콘크리트를 형성하는 수용액이고, 상기 적용기기는 골 이식 적용기기인 것을 특징으로 하는 적용기기.
46. 제 45 항에 있어서, 상기 골 이식 조성물은 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항에서 설명된 것임을 특징으로 하는 적용기기.
47. 건조 조성물과 액체 담체의 유동성 혼합물을 수용체 위치에 적용하는 방법에 있어서,
    제 16 내지 21 항 중 임의의 한 항에서 설명된 바와 같은, 상기 실린더형 튜브 내에 함유된 상기 건조 조성물, 제 1 위치에 있는 상기 피스톤 및 제거되는 제거가능한 뚜껑을 가지는 적용기기를 상기 액체 담체에 위치시키고
    상기 적용기기가 액체 담체에 위치되어 있는 동안, 상기 피스톤을 제 2 위치로 이동시켜 상기 액체 담체를 상기 실린더형 튜브로 인출시키고
    상기 실린더형 튜브를 흔들어서, 상기 건조 조성물과 상기 액체 담체를 혼합함으로써 유동성 혼합물을 생성하고
    상기 피스톤을 제 3 위치로 이동시켜 상기 액체 담체의 적어도 일부분을 가압하고
    상기 튜브형 헤드를 제거하고 및
    상기 피스톤을 제 3 위치에서 상기 개구부 쪽으로 이동하여 상기 개구부를 통하여 상기 유동성 혼합물을 수용체 위치에 밀어 넣고, 이럼으로써 상기 유동성 혼합물을 상기 수용체 위치에 적용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
48. 제 47 항에 있어서, 상기 건조 조성물은 골 이식 조성물이고, 상기 액체 담체는 수용액이고, 상기 골 이식 조성물 및 수용액을 혼합함으로써 형성된 유동성 혼합물은 생체적합성 골 이식 콘크리트이고, 상기 방법은 상기 콘크리트를 골결손에 적용하기 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
49. 제 48 항에 있어서, 상기 골결손을 복구하는 것임을 특징으로 하는 방법.
50. 제 48 항 및 49 항 중 임의의 한 항에 있어서, 상기 골 이식 조성물은 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항에서 설명된 것임을 특징으로 하는 방법.
51. 제 1 항 내지 14 항 중 임의의 한 항의 골 이식 조성물을 제조하는 방법에 있어서,
    0 내지 1600 μm 범위의 평균 입자 크기를 가지는 복수개의 비시멘트성 조입자를 제공하고
    상기 복수개의 비시멘트성 조입자를 상기 S₁, S₂, S_{3 , ...} S_i 로 나누고
    S₀ 에 있는 상기 복수개의 시멘트성 물질의 입자를 제공하고 및
    상기 식 I에 따라 상기 S₀ 및 상기 S₁, S₂, S_{3 , ...} S_i 를 혼합하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.

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