CN104302300B - 抗菌含钙材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种至少有用作为骨头植入物的制剂，其包括一包含锂化合物及钙化合物的固体组分。与一包含钙化合物但是无锂化合物的制剂比较，该制剂显示出一抗菌能力。

Description

抗菌含钙材料
技术领域
本发明是关于一种用以处理骨头的抗菌制剂。更特别的是，本发明是关于一种用以处理骨头的抗菌制剂，其是一种以含锂的钙为基底的材料。
背景技术
虽然有相当大量的研究及发展成果，但与生理医学装置及植入物相关的感染问题持续存在。细菌明显可容易地移居至合成材料表面，诸如那些用来制造导尿管、髋关节及膝关节植入物、牙科植入物及许多其它装置。与植入装置相连接的感染是一个严重的医院问题且非常经常是植入失败的主要原因(Shi等人，Int J Artif Organs.2008Sep；31(9)：777-85；Zhao等人，J Biomed Mater Res B Appl Biomater.2009Oct；91(1)：470-80；Vasilev等人，Expert Rev Med Devices.2009Sep；6(5)：553-67)。当生长的菌落以保护性胞外细菌多醣层包住其自身时，该生物膜变得比循环性细菌更难以对付(Vasilev等人，Expert Rev Med Devices.2009Sep；6(5)：553-67)。根据Ratner(UW Today 1999-12-14)，一旦细菌到达装置上，它们极难以移除及非常耐处理，且当它们附着时，要花当它们是游离态时杀死其所采用的浓度的100倍的抗生素浓度来杀死该细菌。此理由可是细菌在它们建立后产生保护性生物膜。当此发生时，处理该感染经常的唯一方法是从患者中移除该装置。然后，终止感染的关键在于在细菌形成附着前，杀死接近该装置的细菌。
已经对修改植入物或植入物表面以抑制细菌附着及生长的发展有一些策略，包括并入Na、K及Cl化合物(Mar1′a等人，2012；Uwe等人，2005)、氧化氮(Nablo BJ等人，2005)；抗生素，诸如庆大霉素(gentamicin)、头孢菌素(cephalothin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、头孢免德甲酯(cefamandol)、托普霉素(tobramycin)及万古霉素(vancomycin)(Stallmann HP等人，2006；Stallmann HP等人，2006；Bohner M等人，2000；Zhao L等人，2009；Zhao L等人，2009；Akif等人，2008；Helen等人，2010；A.Dion等人，2005)；银及壳聚糖纳米粒子(Huiliang等人，2010；Volker等人，2003；Ewald A等人，2011；Shi Z等人，2006)、TiO2(Lingzhou等人，2011；Bogdan等人，2009)、离子植入的铜及银(N.Matsumoto等人，2009；Jayesh等人，2008)等等；且一些回顾论文已经公告(Vasilev等人，Expert Rev Med Devices.2009Sep；6(5)：553-67；Cao及Liu，Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol.2010Nov-Dec；2(6)：670-84；Chaloupka等人，Trends Biotechnol.2010Nov；28(11)：580-8.Epub 2010Aug 18)。所建议的抗菌性植入物包括聚合物系统(Alt等人，Biomaterials Volume 25，2004年8月18日发布，第4383-4391页；Shi等人，Biomaterials Volume 27，2006年4月11日发布，第2440-2449页；Marks等人，The Journal of Bone and Joint Surgery.American Volume 1976，58(3)：358-64)、金属系统(Visai等人，Int J Artif Organs.2011Sep；34(9)：929-46；Heidenau等人，J Mater Sci Mater Med.2005Oct；16(10)：883-8；Fiedler等人，Int JArtif Organs.2011Sep；34(9)：882-8；Cao等人，Biomaterials.2011Jan；32(3)：693-705)；Kazemzadeh-Narbat M等人，2010；Yoshinari M等人，2001；Yoshinari M等人，2010)、及陶瓷系统(Gbureck等人，Biomaterials.2005Dec；26(34)：6880-6；Kim等人，2007，KeyEngineering Materials，330-332，791；Bohner等人，Journal of PharmaceuticalSciences Volume 86，Issue 5，第565-572页，1997年5月)。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种用以处理骨头的抗菌制剂。
再者，本发明亦旨在提供一种用以制备抗菌制剂的方法；及一种将该抗菌制剂使用在处理骨头上的方法。
根据本发明所提供的抗菌制剂包括一包含锂化合物及钙化合物的固体组分，其中与包含钙化合物但是无锂化合物的制剂比较，该抗菌制剂显示出改良的抗菌能力。
具有本发明的抗菌制剂沉浸在其中的汉克斯(Hanks)溶液具有溶液：抗菌制剂比率＝10立方厘米/克(cc/g)且pH值不小于10。
较佳的是，该抗菌制剂包含约为5～80％，更佳约为10～70％的锂化合物，以该固体组分的重量为基准。
较佳的是，该锂化合物是锂盐、氧化锂、氨化锂(LiNH2)、氢氧化锂或卤化锂；及更佳的是，碳酸锂、硫酸锂、磷酸锂、氧化锂、氟化锂、醋酸锂、溴化锂、氢氧化锂、硝酸锂、亚硝酸锂、碘化锂、钼酸锂(Li2MoO4)、四硼酸锂(Li2B4O7)、柠檬酸锂四水合物(Li3C6H5O7·4H2O)或硬脂酸锂(LiC18H35O2)；及最佳的是碳酸锂或磷酸锂。
较佳的是，该固体组分是一包含锂化合物及钙化合物的粉末组分，其中该钙化合物是选自于由下列所组成的群：磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙镁、硝酸钙、柠檬酸钙、氯化钙及其混合物；及更佳的是，该钙化合物是硫酸钙、磷酸钙来源或其混合物。较佳的是，该磷酸钙是磷酸四钙(TTCP)、磷酸氢钙、磷酸三钙、磷酸单钙或其混合物。较佳的是，该硫酸钙是硫酸钙半水合物(CSH)、硫酸钙二水合物(CSD)、无水硫酸钙或其混合物。
较佳的是，该抗菌制剂进一步包含一具有液体对粉末比率是0.20毫升/克至0.80毫升/克的固化液体组分，当该固体组分是该粉末组分时。
本发明亦提供一种用以治疗患者的方法，包括由混合本发明的抗菌制剂的粉末组分及固化液体组分以形成一骨水泥糊；及以该骨水泥糊填入一在骨头中的孔洞或空腔，其中该糊在需要该治疗的孔洞或空腔中定型硬化。
较佳的是，该固体组分是一大块、或由打破该大块所获得的颗粒或片。该大块包含该锂化合物及该钙化合物，其中该钙化合物是选自于由下列所组成的群：磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙镁、羟磷灰石(hydroxyapitite)或其混合物；及较佳的是，其是选自于由下列所组成的群：磷酸四钙、磷酸氢钙、羟磷灰石、硫酸钙二水合物、硫酸钙半水合物或其混合物。
本发明亦提供一种用以治疗患者的方法，其包括在需要该治疗的患者中植入本发明的抗菌制剂的大块、颗粒或片。
较佳的是，该抗菌制剂更包含一锂延缓剂，其减慢该锂化合物从该抗菌制剂中释放出。更佳的是，该锂延缓剂是聚(丙烯酸)。较佳的是，以该抗菌制剂的总重量为基准，该抗菌制剂包含0.01～5％具有重复单元-(CH2-C(COOH)H)n-的聚(丙烯酸)，其中n＝50～50000，较佳为1000～5000及更佳为1500～2500。
本发明的主要优点：
(a)本发明的抗菌剂(锂化合物)是非抗生素，因此无全部种类的抗生素相关的副作用。
(b)本发明的抗菌剂锂化合物在其植入后可从植入物中逐渐溶解出，保持细菌无法接近该植入物。再者，该抗菌剂锂化合物的溶解速率可经调整以避免其浓度太高而造成周围组织的负反应，或太低使得抗菌效应不足。
(c)该有效的抗菌周期可经调整以避免太长或太短。不像并入永久性抗菌剂诸如金属抗菌剂的那些植入装置，本发明的抗菌制剂的周期可如此设计，使得在想要的抗菌剂周期结束(多数抗菌剂已经释放)时，植入物的生物共存性将容易地增加至正常、可接受的程度。
(d)在本发明的抗菌剂锂化合物溶解后，形成经设计的尺寸的孔洞，其由允许周围骨头细胞生长进入孔洞中而提高植入物的生物吸收速率。
附图说明
图1显示出根据本发明所制备的TTCP/DCPA/CSH/Li样品及TTCP/DCPA/CSH/碱金属盐样品的抗菌区域。
图2至图5显示出根据本发明所制备、各别沉浸在汉克斯溶液中一、二、三及五天的TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块的抗菌区域。
图6显示出根据本发明所制备没有沉浸的CaCO3/Ca2P2O7/Li大块的抗菌区域。
具体实施方式
本发明的较佳具体实例包括但不限于下列项目：
1.一用以处理骨位置的抗菌配方，其包含一钙(Ca)来源及一锂(Li)来源。
2.第1项的抗菌配方包含约为5～80％，更佳约为10～70％的锂来源，以该钙来源及锂来源的重量为基准。
3.在第1项中的锂来源是选自于由下列所组成的群：碳酸锂、硫酸锂、磷酸锂、氧化锂、氟化锂、醋酸锂、溴化锂、氢氧化锂、硝酸锂、亚硝酸锂、碘化锂、钼酸锂(Li2MoO4)、氨化锂(LiNH2)、四硼酸锂(Li2B4O7)、柠檬酸锂四水合物(Li3C6H5O7·4H2O)、硬脂酸锂(LiC18H35O2)。
4.在第2项中的锂来源是碳酸锂及/或磷酸锂。
5.在第1项中的钙来源是磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙镁，硝酸钙、柠檬酸钙、氯化钙或其混合物。
6.在第5项中的磷酸钙是磷酸四钙(TTCP)、磷酸氢钙、磷酸三钙(TCP)、羟磷石灰(HA)或其混合物。
7.在第6项中的磷酸氢钙是无水磷酸氢钙(DCPA)。
8.在第5项中的硫酸钙是硫酸钙半水合物(CSH)、硫酸钙二水合物(CSD)、无水硫酸钙或其混合物。
9.在第5项中的钙来源包含磷酸钙及硫酸钙。
10.在第9项中的磷酸钙包含磷酸四钙(TTCP)。
11.在第10项中的磷酸钙更包含磷酸氢钙。
12.在第11项中的磷酸氢钙是无水磷酸氢钙(DCPA)。
13.在第9项中的硫酸钙包含硫酸钙半水合物(CSH)。
14.在第1项中的抗菌配方进一步包含一锂延缓剂，其可减慢从该抗菌配方中释放出锂。
15.在第14项中的锂延缓剂是聚(丙烯酸)(PAA)。
16.在第15项中的抗菌配方，其包含0.01～5％以该抗菌制剂的总重量为基准具有重复单元-(CH2-C(COOH)H)n-的聚(丙烯酸)，其中n＝50～50000，较佳为1000～5000及更佳为1500～2500。
17.在第1项中的抗菌配方进一步包含一成孔剂，因此在该成孔剂溶解后在体内形成孔洞。
18.在第17项中的成孔剂是选自于由下列所组成的群：LiCl、KCl、NaCl、MgCl2、CaCl2、NaIO3、KI、Na3PO4、K3PO4、Na2CO3、氨基酸钠盐(amino acid-sodium salt)、氨基酸钾盐(amino acid-potassium salt)、葡萄糖、多醣、脂肪酸钠盐、脂肪酸钾盐、酒石酸氢钾(KHC4H4O6)、碳酸钾、葡萄糖酸钾(KC6H11O7)、酒石酸钾钠(KNaC4H4O6·4H2O)、硫酸钾(K2SO4)、硫酸钠、乳酸钠及甘露醇。
19.在第18项中的成孔剂是约为10～80％以体积计，较佳约为20～60％以体积计，以该钙来源及锂来源的体积为基准。
20.在第1项中的抗菌配方是呈粉末形式、水泥形式、致密大块(预铸)形式、致密颗粒形式、多孔大块(预铸)形式、多孔颗粒形式或其混合物。
21.在第20项中的水泥形式的抗菌配方进一步包含一固化液体试剂，因此混合该钙来源、该锂来源及该固化液体试剂可形成一水泥糊。
22.在第21项中的固化液体试剂包含铵离子(NH4 +)，其浓度约0.01M至约2M。
23.在第22项中的固化液体试剂是NH4H2PO4、(NH4)2HPO4、(NH4)3PO4·3H2O、(NH4)3PO4或其混合物的溶液。
24.在第23项中的固化液体试剂是(NH4)2HPO4的溶液。
25.在第24项中的液体对粉末比率是约为0.1立方厘米/克(0.1cc/g)至约为1.0立方厘米/克(1.0cc/g)，较佳约为0.2立方厘米/克(0.2cc/g)至约为0.8立方厘米/克(0.8cc/g)。
26.在第20项中呈致密大块(预铸)形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由混合一水泥粉末与在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊；在一模具中塑形该糊；及移除该模具以形成一致密大块。
27.在第26项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压在该模具中的该糊，以从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该糊的压力是约为1MPa至500MPa，较佳为100MPa至500MPa。
28.在第26项中的方法，进一步包括以一浸渍液体来浸渍该致密大块一段时间时期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍大块的抗压强度增加，与没有该浸渍处理的大块比较。
29.在第28项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0.1M至约为3M的含磷酸盐溶液。
30.在第20项中呈致密颗粒形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由混合一水泥粉末与一在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊；在一模具中塑形该糊；移除该模具以形成一致密大块；及将该致密大块压碎成致密颗粒。
31.在第30项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压在该模具中的该糊，以从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该糊的压力是约为1MPa至500MPa，较佳为100MPa至500MPa。
32.在第30项中的方法，进一步包括以一浸渍液体来浸渍该致密颗粒一段时间时期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍致密颗粒的抗压强度增加，与没有该浸渍处理的颗粒比较。
33.在第32项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0.1M至约为3M的含磷酸盐溶液。
34.在第20项中呈多孔大块形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由混合一水泥粉末与在第(21)项中的固化液体试剂来制备一水泥糊，其中将一成孔剂加入该水泥中；在一模具中塑形该糊；移除该模具以形成一大块对象；及将该大块物件沉浸在一沉浸液体中，以让该成孔剂的至少一部分溶解在该沉浸液体中，于其中产生孔洞，以便形成一多孔大块，及较佳为该多孔大块具有50～90体积％的孔隙度。
35.在第34项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压在该模具中的该糊，以从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该糊的压力约为1MPa至500MPa，较佳为100MPa至500MPa。
36.在第34项中的方法，进一步包括以一浸渍液体浸渍该多孔大块一段时间时期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍多孔大块的抗压强度增加，与没有该浸渍处理的多孔大块比较。
37.在第36项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0.1M至约为3M的含磷酸盐溶液。
38.在第20项中呈多孔颗粒形式的抗菌配方是由一方法制备，其包括由混合一水泥粉末与在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊，其中将一成孔剂加入该水泥中；在一模具中塑形该糊；移除该模具以形成一大块对象；将该大块物件沉浸在一沉浸液体中，以在该沉浸液体中溶解至少部分的成孔剂，于其中产生孔洞，以便形成一多孔大块，及较佳为该多孔大块具有50～90体积％的孔隙度；及将该多孔大块压碎成多孔颗粒。
39.在第20项中呈多孔颗粒形式的抗菌配方是由一方法制备，包括由混合一水泥粉末与在第21项中的固化液体试剂来制备一水泥糊，其中将一成孔剂加入该水泥中；在一模具中塑形该糊；移除该模具以形成一致密大块物件；将该致密大块物件压碎成致密颗粒；及将该致密颗粒沉浸在一沉浸液体中，以在该沉浸液体中溶解至少部分的成孔剂，于其中产生孔洞，以便形成多孔颗粒，及较佳为具有孔隙度50～90体积％的多孔颗粒。
40.在第38或39项中的方法，进一步包括在该糊变固化前，加压于该模具中的该糊，以从该糊移除部分液体，以便该糊的液体对粉末比率减少，其中施加至在该模具中的该糊的压力约为1MPa至500MPa，较佳为100MPa至500MPa。
41.在第38或39项中的方法，进一步包括以一浸渍液体来浸渍该多孔大块一段时间时期，以便从该浸渍液体移出的所产生的浸渍多孔颗粒的抗压强度增加，与没有该浸渍处理的该多孔颗粒比较。
42.在第41项中的浸渍液体是一具有磷酸盐浓度约为0.1M至约为3M的含磷酸盐溶液。
43.在第34或38项中的成孔剂是选自于由下列所组成的群：LiCl、KCl、NaCl、MgCl2、CaCl2、NaIO3、KI、Na3PO4、K3PO4、Na2CO3、氨基酸钠盐、氨基酸钾盐、葡萄糖、多醣、脂肪酸钠盐、脂肪酸钾盐、酒石酸氢钾(KHC4H4O6)、碳酸钾、葡萄糖酸钾(KC6H11O7)、酒石酸钾钠(KNaC4H4O6·4H2O)、硫酸钾(K2SO4)、硫酸钠、乳酸钠及甘露醇。
44.在第1项中的抗菌配方进一步包括生长因子、BMP、活细胞或药物。
45.在第1项中的骨位置是一整形外科位置或一牙科位置。
46.在第45项中的整形外科位置或牙科位置是一骨折位置、一生病位置或一感染位置。
47.在第46项中的生病位置是一齿龈疾病的位置。
48.在(1)中的骨位置，其中当该抗菌配方的至少一部分是在该位置处溶解时，pH值增加至至少10。
实验程序
缩写
TTCP：磷酸四钙
DCPA：无水磷酸氢钙
CSH：硫酸钙半水合物
PAA：聚(丙烯酸)
L/P比率：液体/粉末比率
表1。使用于研究的化学物质
TTCP、TTCP/DCPA、TTCP/CSH及TTCP/DCPA/CSH粉末的制备
TTCP粉末是从焦磷酸钙(Ca2P2O7)(Alfa，美国)与碳酸钙(CaCO3)(KatayamaChem.Co.，东京，日本)的反应，使用由Brown及Epstein所建议的方法[Journal ofResearch of the National Bureau of Standards-A Physics and Chemistry 6(1965)69A 12]厂内制造。
TTCP粉末是由均匀地混合Ca2P2O7粉末与CaCO3粉末12小时而制备。Ca2P2O7粉末对CaCO3粉末的混合比率是1：1.27(重量比率)，及将该粉末混合物加热至1400℃以允许二种粉末反应而形成TTCP。
在球磨机中均匀地混合适当量呈1：1的摩尔比率的TTCP及DCPA粉末，以获得TTCP/DCPA混合粉末。在球磨机中均匀地混合适当量的TTCP及CSH粉末，以获得TTCP/CSH混合粉末。在球磨机中均匀地混合适当量的TTCP/DCPA混合粉末(呈摩尔比率1：1)及CSH粉末，以获得TTCP/DCPA/CSH混合粉末。
TTCP/Li化合物、TTCP/DCPA/Li化合物、TTCP/CSH/Li化合物及TTCP/DCPA/CSH/Li化合物混合粉末的制备
在球磨机中均匀地混合适当量的Li化合物(例如，碳酸锂、磷酸锂、硫酸锂或氧化锂)及TTCP、TTCP/DCPA、TTCP/CSH或TTCP/DCPA/CSH，以获得TTCP/Li化合物、TTCP/DCPA/Li化合物、TTCP/CSH/Li化合物或TTCP/DCPA/CSH/Li化合物混合粉末。
含PAA的固化溶液的制备
使用含及不含PAA加入的(NH4)2HPO4溶液二者作为固化溶液及比较其在多种含Li样品的抗菌行为上的效应。在此研究中所使用的聚(丙烯酸)(缩写为PAA)具有分子量150,000且以25重量％的水溶液获得(试剂等级，Showa，日本)。由将不同体积百分比的PAA水溶液加入(NH4)2HPO4溶液中来制备不同浓度的含PAA的(NH4)2HPO4固化溶液。
含及不含PAA的TTCP/Li化合物、TTCP/DCPA/Li化合物、TTCP/CSH/Li化合物及TTCP/DCPA/CSH/Li化合物水泥糊的制备
一系列含及不含PAA的TTCP/Li化合物、TTCP/DCPA/Li化合物、TTCP/CSH/Li化合物及TTCP/DCPA/CSH/Li化合物水泥糊是由以适当的L/P比率来混合适当量的每种混合粉末及含与不含PAA加入的(NH4)2HPO4固化溶液来各别制备。
该水泥糊的作用时间/固化时间测量
该水泥糊的作用时间是由在此之后该水泥糊不再可作用的时间而决定。该水泥糊的固化时间是根据在ISO 1566牙科磷酸锌水泥中所提出的标准方法来测量。当负载有400克重量且具有尖端直径1毫米的维卡(Vicat)针无法在水泥表面上制得可辨的圆形压痕时，该水泥视为固化。
含及不含PAA的TTCP/Li化合物、TTCP/DCPA/Li化合物、TTCP/CSH/Li化合物及TTCP/DCPA/CSH/Li化合物大块及颗粒的制备
以想要的L/P比率来混合适当量的TTCP/Li化合物、TTCP/DCPA/Li化合物、TTCP/CSH/Li化合物或TTCP/DCPA/CSH/Li化合物混合粉末与含或不含PAA的(NH4)2HPO4固化溶液，以形成一水泥糊。
在完全硬化前，将该糊放置在模具中，于想要的压力(例如，450公斤力或156MPa)下，对该糊挤压出一部分液体。在从该模具移出后，选择性在想要的温度(例如，0～50℃)下，将某些大块样品进一步浸渍于一浸渍溶液(例如，1～3M的(NH4)2HPO4或K2HPO4)中一段想要的时间时期(例如，1天)以增加强度，接着在烤箱中干燥(例如，在50℃下1天)。选择性，将该大块压碎成具有想要的颗粒尺寸分布范围的颗粒。该模具可选择性进行修改以制造出具有想要的形状及几何的大块。
沉浸、pH及重量减低测量
将多种含Li样品沉浸在具有溶液/样品比率10立方公分/克的汉克斯溶液(具有pH值7.4)中一段不同时间时期(1d，2d，3d，5d及7d)。测量其在该溶液中由沉浸所引发的重量减低及pH改变。在沉浸测试期间，每日补充汉克斯溶液以帮助维持该溶液的均匀离子浓度。使用pH计量器(Suntex Instruments SP2300，台北(Taipei)，台湾(Taiwan))来测量该溶液的pH值。
细胞毒性测试
根据ISO 10993-5进行细胞毒性测试。使用萃取方法。在以牛血清(10％)及PSF(1％)补充的Dulbecco’s经修改的基本培养基(DMEM)中，预培养NIH/3T3纤维组织母细胞(播种密度为每孔5000)24小时。萃取物是由在37℃下以0.1(克/毫升)的比率将一硬化的水泥糊沉浸在该培养媒质(culture medium)中24小时，然后由离心收集该液体而制备。在37℃下，将该萃取物加入至96孔微孔板(每孔100微升)，于5％CO2湿润环境中培养。在24小时后，吸出萃取物，然后，将该培养媒质(100微升)与WST-1(10微升)的混合物加入至所述孔及在37℃下培养1小时。使用WST-1检测来测量细胞生存能力。此是一粒腺体脱氢酶活性的比色分析，其中在450纳米处的吸收度是与在细胞中的脱氢酶活性的量呈比例。在1小时培养后，将媒质与WST-1的混合物转移至96孔微孔板及以ELISA读出器来测量在450纳米处的吸收度。亦检测Al2O3粉末作为对照。对每个样品测试四个长条(n＝4)。
表2。使用于细胞毒性测试的细胞株
抗菌测试
胰蛋白(tryptic)大豆肉汤(TSB)媒质的制备
为了制备TSB媒质，将6克胰蛋白(Neogen，美国)、2克大豆胨(soytone)(SoytoneBD，美国)及2克NaCl(J.T.Baker，美国)放进烧杯中，填充400毫升双倍蒸馏水及以搅拌棒混合。在完全溶解后，将该溶液的pH调整至7.3及对该溶液热压消毒(121℃，1.2公斤/平方厘米)30分钟。
胰蛋白大豆琼脂(TSA)媒质的制备
为了制备TSA媒质，将6克胰蛋白(Neogen，美国)、2克大豆胨(Soytone BD，美国)、2克NaCl(J.T.Baker，美国)及6克琼脂(Neogen，美国)放进烧杯中，填充400毫升双倍蒸馏水及以搅拌棒混合。在完全溶解后，将该溶液的pH调整至7.3及对该溶液热压消毒(121℃，1.2公斤/平方厘米)30分钟。在消毒后，将该TSA媒质倾入培养皿中及允许硬化。然后，在30℃下将该TSA媒质放进培养器中。
纸锭扩散检测
将1毫升含金黄色葡萄球菌(S.aureusbacteria)(SA)的TSB媒质转移进15毫升离心管中，其中加入10毫升磷酸盐缓冲盐液(PBS)及温和地混合。让该混合物在3000rpm下离心(Kubota 5922，日本)10分钟。移除上层液及余留SA丸粒。然后，加入1毫升PBS以悬浮该丸粒。将20微升SA悬浮液及180微升PBS转移进96孔板的每个孔中。使用ELISA读出器来检测在600纳米处的吸收度(Sunrise，泰肯(Tecan)，瑞士)，以测量细菌浓度(cfu/毫升)(使用200微升的PBS作为负对照)。一旦测量，将适当体积的含SA媒质转移进1微离心管中，其中加入TSB以将细菌浓度调整至3.5×106(cfu/毫升)。摇动管子15秒以允许完全混合。移出100微升该含SA媒质且均匀地滴过该琼脂板。一旦肉汤均匀地分布在琼脂板上及几乎变干时，将欲测试的样品放在琼脂上及以石蜡膜覆盖该培养皿。将该皿放在37℃下的培养器(LM-570R，Yih Der，台湾)中24小时。然后，观察细菌菌落形成及测量菌落直径。
浸泡在汉克斯溶液中
在负载后，将该样品放在桌上1小时以变干。然后，将四个样品放进20毫升小玻瓶中，其中以0.1克/毫升的固体/液体比率加入8毫升汉克斯溶液。将该小玻瓶放进37℃的水浴中1、2、3、5及7天。每日改变汉克斯溶液。一旦已浸泡想要的时间时期，将样品放进50℃烤箱中24小时，然后贮存在夹炼袋中。
实施例1.在商业纯的锂盐上的抗菌测试
在一系列商业纯的锂化合物上进行抗菌测试，包括Li2SO4、Li3PO4、Li2CO3、Li2O及LiF。
在压力450公斤力下，没有与固化溶液混合，将样品干模塑成3毫米高、直径6毫米圆柱；或在1.4MPa下，以0.2～0.6的L/P比率(0.20，对Li2SO4来说；0.25，对Li3PO4来说；0.60，对Li2CO3来说)与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液混合，湿模塑成3毫米高、直径6毫米的圆柱。
结果：
(1)全部测试的锂化合物(Li2SO4、Li3PO4、Li2CO3、Li2O及LiF)皆阐明一高抗菌行为。
(2)除了Li2CO3外，全部干模塑(没有与固化溶液混合)的锂化合物多少都有些在TSB琼脂板中崩解/溶解。
(3)全部湿模塑(以L/P＝0.2～0.6立方厘米/克(cc/g)与0.6M的(NH4)2HPO4混合)的Li化合物皆不在TSB琼脂板中崩解。
(4)湿模塑的Li2SO4及Li2CO3样品显示出二个最大抗菌区域(各别为22毫米及18毫米)
实施例2.TTCP/Li盐及TTCP/Li盐/PAA样品的抗菌行为及其它测试
在TTCP/Li及TTCP/Li/PAA大块样品上进行沉浸、pH测量、重量减低、细胞毒害性及抗菌测试。
TTCP/Li/PAA大块是由混合适当量的TTCP粉末及Li2CO3粉末(TTCP：Li2CO3＝1：1以重量计)以获得TTCP/Li2CO3混合粉末而制备。以0.45立方厘米/克(cc/g)的L/P比率，让TTCP/Li2CO3粉末与0.6M包含3、5或10体积％PAA溶液的(NH4)2HPO4固化溶液混合，以获得一TTCP/Li/PAA水泥糊。该TTCP/Li/PAA大块样品是在450公斤力的压力下，从压力模塑该TTCP/Li/PAA水泥糊而制备。
表3.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/Li/PAA大块的抗菌区域的平均直径(毫米)。
1d 2d 3d 5d 7d
3％PAA 11.4 10.3 8.5 6 6
5％PAA 11.5 11.4 11.3 6 6
10％PAA 12.6 12.5 11.7 6.7 6
(注意：所测量的抗菌区域包括直径6毫米的样品)
结果：
(1)加入PAA延长TTCP/Li配方的抗菌效应。
(2)具有包含3体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出11.4毫米的抗菌区域；对2d来说是10.3毫米；对3d来说是8.5毫米。
(3)具有包含5体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出11.5毫米的抗菌区域；对2d来说是11.4毫米；对3d来说是11.2毫米。
(4)具有包含10体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出12.6毫米的抗菌区域；对2d来说是12.5毫米；对3d来说是11.7毫米；对5d来说是6.7毫米。
表4.汉克斯溶液的平均pH值，其中TTCP/Li/PAA大块是沉浸不同时间时期(天)。
1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
3％PAA 11.4 12.2 12.0 11.6 11.2 10.7 10.6 10.5 10.4 10.3
5％PAA 10.7 11.9 12.1 11.8 11.4 11.1 10.7 10.6 10.4 10.3
10％PAA 10.5 11.0 11.5 11.9 11.5 11.1 10.7 10.6 10.4 10.3
结果：
(1)汉克斯溶液的平均pH值全部高于10，在某些情况中甚至高于12。
表5.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/Li/PAA大块的平均重量减低百分比(％)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 11.4 14.9 17 23.8 24.4 27.4
5％PAA 12.4 20.9 24.9 28.5 30.1 37.9
10％PAA 15.3 22.5 28.9 38.6 39.6 42.8
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均重量减低皆随着沉浸时间而增加。
(2)重量减低是随着PAA含量而增加。
(3)在10d后，3％PAA样品损失该重量的27.4％；5％PAA样品损失该重量的37.9％；及10％PAA样品损失该重量的42.8％。此结果是想要的，因为在该Li化合物相当快速溶解后，于植入物材料中发展出高度多孔结构，其可增加该植入物的生物吸收速率。
表6.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/Li/PAA大块的平均细胞生存能力(样品/DMEM媒质比率＝0.1克/毫升，NIH-3T3)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 39.8 41.2 42.0 43.2 43.4 50.0
5％PAA 38.2 40.9 42.7 44.6 48.6 51.8
10％PAA 40.8 42.9 45.1 44.8 57.4 75.0
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均细胞生存能力值皆随着沉浸时间而增加，此指示出生物共存性程度由于Li化合物逐渐消耗而连续增加。此结果是想要的，因为最好的结果将是在高抗菌效应的阶段后，该植入物材料将逐渐恢复其生物共存性程度。
(2)在7d后，10％PAA样品的细胞生存能力值明显高于3％PAA及5％PAA样品的那些。
实施例3.TTCP/DCPA/Li盐及TTCP/DCPA/Li盐/PAA样品的抗菌行为及其它测试
在TTCP/DCPA/Li及TTCP/DCPA/Li/PAA大块样品上进行沉浸、pH测量、重量减低、细胞毒害性及抗菌测试。
TTCP/DCPA/Li大块是由混合适当量的TTCP/DCPA粉末(1：1以摩尔比率计)及Li化合物(Li2CO3或Li2O)粉末(Li2CO3或Li2O＝全部粉末组分的10重量％或30重量％)以获得TTCP/DCPA/Li化合物混合粉末而制备。以0.35的L/P比率，将该TTCP/DCPA/Li化合物粉末与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液混合，以获得一TTCP/DCPA/Li水泥糊。该3毫米高、6毫米直径的大块样品是在压力1.4MPa下从压力模塑该水泥糊来制备。
表7.沉浸在37℃的PBS中24小时的TTCP/DCPA/Li样品的PBS萃取物的pH值
结果：
(1)包含90重量％TTCP/DCPA及10重量％Li2O的样品显示出22毫米的抗菌区域。
(2)包含70重量％TTCP/DCPA及30重量％Li2CO3的样品显示出24毫米的抗菌区域。
(3)该萃取物的pH值全部高于10，对Li2O样品来说，甚至高于12。
该TTCP/DCPA/Li/PAA大块是由混合适当量的TTCP/DCPA粉末(1：1以摩尔比率计)及Li2CO3粉末(TTCP/DCPA：Li2CO3＝1：1以重量计)以获得TTCP/DCPA/Li混合粉末而制备，然后以0.35立方厘米/克(cc/g)的L/P，将其与0.6M包含3、5或10体积％PAA溶液的(NH4)2HPO4固化溶液混合，以获得一TTCP/DCPA/Li/PAA水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在450公斤力的压力下从压力模塑该水泥糊而制备。
表8.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/DCPA/Li/PAA大块的抗菌区域的平均直径(毫米)。
1d 2d 3d 5d 7d
3％PAA 12.5 9.9 9.8 6 6
5％PAA 12.7 10.6 10.9 7.3 6
10％PAA 11.9 11.5 10.6 8.8 6.9
(注意：所测量的抗菌区域包含6毫米直径样品)
结果：
(1)加入PAA延长TTCP/DCPA/Li配方的抗菌效应。
(2)具有包含3体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出12.5毫米的抗菌区域；对2d来说是9.9毫米；对3d来说是9.8毫米。
(3)具有包含5体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出12.7毫米的抗菌区域；对2d来说是10.6毫米；对3d来说是10.9毫米；对5d来说是7.3毫米。
(4)具有包含10体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出11.9毫米的抗菌区域；对2d来说是11.5毫米；对3d来说是10.6毫米；对5d来说是8.8毫米；对7d来说是6.9毫米。
表9.汉克斯溶液的平均pH值，其中TTCP/DCPA/Li/PAA大块是沉浸不同时间时期(天)。
1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
3％PAA 10.5 10.5 10.8 10.8 10.6 10.5 10.4 - - -
5％PAA 10.5 10.7 10.7 10.7 10.8 10.6 10.4 - - -
10％PAA 10.5 10.8 10.8 10.8 10.7 10.7 10.7 - - -
结果：
(1)汉克斯溶液的平均pH值全部高于10。
表10.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/DCPA/Li/PAA大块的平均重量减低百分比(％)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 7.6 14 25.1 27.2 27.4 -
5％PAA 8.5 14.3 26.1 32.1 33.9 -
10％PAA 8.6 20.9 26.6 32.3 41.0 -
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均重量减低皆随着沉浸时间而增加。
(2)重量减低是随着PAA含量而增加，特别在7d后。此结果是想要的，因为在该Li化合物相当快速溶解后，于植入物材料中发展出高度多孔结构，其可增加该植入物的生物吸收速率。
表11.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期的TTCP/DCPA/Li/PAA大块的平均细胞生存能力(样品/DMEM媒质比率＝0.1克/毫升，NIH-3T3)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 26.0 43.1 42.9 - - 48.1
5％PAA 25.7 44.0 43.9 - - 70.6
10％PAA 27.3 44.9 51.2 - - 80.3
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均细胞生存能力值皆随着沉浸时间而增加，此指示出生物共存性程度由于该Li化合物的逐渐消耗而连续增加。此结果是想要的，因为最好的结果将是在高抗菌效应的阶段后，该植入物材料将逐渐恢复其生物共存性程度。
(2)在3d后，该10％PAA样品的细胞生存能力值明显高于3％PAA及5％PAA样品的那些。在10d后，10％PAA样品的细胞生存能力值到达80.3。实施例4.TTCP/DCPA/Li盐/KCl样品的抗菌行为
在TTCP/DCPA/Li/KCl大块样品上进行抗菌测试。TTCP/DCPA/Li/KCl大块是由混合适当量的TTCP/DCPA粉末(1：1以摩尔比率计)及Li2O粉末(Li2O＝全部粉末组分的10重量％)，及进一步与100～200微米KCl粉末(TTCP/DCPA/Li粉末：KCl粉末＝60：40以重量计)，以获得TTCP/DCPA/Li/KCl混合粉末而制备。以0.50立方厘米/克(cc/g)的L/P比率，将混合粉末与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液混合，以获得一TTCP/DCPA/Li/KCl水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊而制备。
结果：
(1)上述TTCP/DCPA/Li样品显示出21毫米的平均抗菌区域。
(2)上述TTCP/DCPA/Li/KCl样品显示出22毫米的平均抗菌区域。
实施例5.TTCP/CSH/Li盐及TTCP/CSH/Li盐/PAA样品的抗菌行为及其它测试
在TTCP/CSH/Li及TTCP/CSH/Li/PAA大块样品上进行沉浸、pH测量、重量减低、细胞毒害性及抗菌测试。
TTCP/CSH/Li/PAA大块是由混合适当量的TTCP/CSH粉末(65：35以重量计)及Li2CO3粉末(TTCP/CSH：Li2CO3＝1：1以重量计)，以获得TTCP/CSH/Li混合粉末而制备。以0.35的L/P比率来混合TTCP/CSH/Li粉末与0.6M包含3、5或10体积％PAA溶液的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/CSH/Li/PAA水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊而制备。
表12.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/CSH/Li/PAA大块的抗菌区域的平均直径(毫米)。
1d 2d 3d 5d 7d
3％PAA 11.7 8.0 6 6 6
5％PAA 12.7 8.0 6 6 6
10％PAA 13.0 10.0 11.0 6 6
(注意：所测量的抗菌区域包括6毫米直径的样品)
结果：
(1)加入PAA延长TTCP/CSH/Li配方的抗菌效应。
(2)具有包含3体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出11.7毫米的抗菌区域；对2d来说是8.0毫米；
(3)具有包含5体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出12.7毫米的抗菌区域；对2d来说是8.0毫米；
(4)具有包含10体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出13.0毫米的抗菌区域；对2d来说是10.0毫米；对3d来说是11.0毫米。
表13.汉克斯溶液的平均pH值，其中TTCP/CSH/Li/PAA大块是沉浸不同时间时期(天)。
1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
3％PAA 11.9 12.1 11.5 11.0 10.8 10.5 10.5 - - -
5％PAA 10.9 12.2 11.8 11.1 10.9 10.6 10.5 - - -
10％PAA 10.2 11.5 12.1 11.6 11.1 10.7 10.6 - - -
结果：
(1)汉克斯溶液的平均pH值全部高于10，在某些情况中甚至高于12。
表14.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/CSH/Li/PAA大块的平均重量减低百分比(％)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 20.7 24.6 25.0 31.8 33.8
5％PAA 18.6 25.9 30.2 33.3 37.4
10％PAA 19.1 27.4 32.4 33.3 40.0
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均重量减低皆随着沉浸时间而增加。
(2)重量减低随着PAA含量而增加，特别在7d后。此结果是想要的，因为在该Li化合物的相当快速溶解后，在该植入物材料中发展出高度多孔结构，其可增加该植入物的生物吸收速率。
表15.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/CSH/Li/PAA大块的平均细胞生存能力(样品/DMEM媒质比率＝0.1克/毫升，NIH-3T3)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 38.1 39.7 40.2 40.7 50.8 51.9
5％PAA 38.5 40.0 42.2 42.9 54.7 60.9
10％PAA 42.2 42.6 43.1 43.7 55.1 76.7
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均细胞生存能力值皆随着沉浸时间而增加，此指示出生物共存性程度由于该Li化合物的逐渐消耗而连续增加。此结果是想要的，因为最好的结果将是在高抗菌效应的阶段后，该植入物材料将逐渐地恢复其生物共存性程度。
(2)在10d后，10％PAA样品的细胞生存能力值到达76.7及明显高于3％PAA及5％PAA样品的那些。
实施例6.TTCP/DCPA/CSH/Li盐样品的抗菌行为
在多种TTCP/DCPA/CSH/Li大块样品上进行抗菌测试。TTCP/DCPA/CSH/Li大块是由混合适当量的TTCP/DCPA/CSH粉末及Li2CO3粉末(TTCP/DCPA/CSH：Li2CO3＝1：1以重量计)以获得TTCP/DCPA/CSH/Li混合粉末而制备，其中TTCP：DCPA＝1：1以摩尔计及TTCP/DCPA：CSH重量比率系列在表16中。例如，包含65重量％TTCP/DCPA粉末及35重量％CSH粉末的混合粉末是标明为“TTCP/DCPA/CSH样品65/35”或简单地为“65/35”；包含45重量％TTCP/DCPA粉末及55重量％CSH粉末的混合粉末是标明为“TTCP/DCPA/CSH样品45/55”或简单地为“45/55”；等等。
表16.TTCP/DCPA/CSH样品标号
TTCP/DCPA/CSH/碱金属盐样品的抗菌行为
在与一系列碱金属盐(Li2CO3、KCl或NaCl粉末)混合的“65/35”上进行抗菌测试，其中“65/35”：碱金属盐＝1：1以重量计。以0.35克/立方厘米的L/P比率来混合“65/35”/碱金属盐混合粉末与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/DCPA/CSH/碱金属盐水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊来制备。
图1显示出该TTCP/DCPA/CSH/Li样品及TTCP/DCPA/CSH/碱金属盐样品的抗菌测试的结果。
图1的结果：
(1)在三种测试的碱金属(Li、Na及K)盐当中，仅有Li为基底的碱金属盐(Li2CO3)显示出强抗菌效应，其具有13毫米的抗菌区域(对Nihon Shiyaku及JT Baker产物二者来说)；
(2)从Na盐或K盐制备的样品无观察到抗菌区域。
TTCP/DCPA/CSH/Li样品的抗菌行为
在与一系列不同Li化合物(Li2SO4、Li3PO4、Li2CO3、Li2O)混合的“65/35”上进行抗菌测试，其中“65/35”：Li化合物＝1：1以重量计。以0.3～0.5克/立方厘米的L/P比率(对Li2SO4来说是0.3；对Li3PO4及Li2CO3来说是0.35；对Li2O来说是0.5)混合“65/35”/Li化合物混合粉末与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/DCPA/CSH/Li水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊而制备。
结果：
(1)包含Li2O的样品显示出最强的抗菌效应，虽然其在TSB琼脂板中崩解。
(2)包含Li2O及Li2CO3的样品显示出比包含Li2SO4或Li3PO4的那些强的抗菌效应。
TTCP/DCPA/CSH/Li盐样品的抗菌行为
在与Li2CO3粉末混合的“55/45”上进行抗菌测试，其中“55/45”：Li2CO3＝1：1或7：3以重量计。以0.35克/立方厘米的L/P比率来混合“55/45”/Li2CO3粉末与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/DCPA/CSH/Li盐水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力1.4MPa下从压力模塑该水泥糊来制备。
结果：
(1)包含70重量％“55/45”及30重量％Li2CO3的样品显示出13毫米的抗菌区域；
(2)包含50重量％“55/45”及50重量％Li2CO3的样品显示出17毫米的抗菌区域。
TTCP/DCPA/CSH/Li盐样品的抗菌行为
在与Li2CO3混合的“65/35”上进行抗菌测试，其中“65/35”：Li2CO3＝7：3以重量计。以0.35克/立方厘米的L/P比率来混合“65/35”/Li2CO3粉末与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/DCPA/CSH/Li盐水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊而制备。随后，将该TTCP/DCPA/CSH/Li盐大块样品加热至400℃1小时或2小时。
结果：
(1)加热至400℃1小时的TTCP/DCPA/CSH/Li盐大块样品显示出15毫米的抗菌区域；
(2)加热至400℃2小时的TTCP/DCPA/CSH/Li盐大块样品显示出16毫米的抗菌区域。
实施例7.TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA样品的抗菌行为及其它测试
在多种TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块样品上进行沉浸、pH测量、重量减低、细胞毒害性及抗菌测试。TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块是由以想要的TTCP/DCPA/CSH：Li2CO3重量比率(例如1：1以重量计)来混合适当量的TTCP/DCPA/CSH粉末及Li2CO3粉末，以获得TTCP/DCPA/CSH/Li混合粉末而制备，其中TTCP：DCPA＝1：1以摩尔计及该TTCP/DCPA：CSH重量比率系列在表16中。例如，包含65重量％TTCP/DCPA粉末及35重量％CSH粉末的混合粉末标明为“TTCP/DCPA/CSH样品65/35”或简单地为“65/35”；包含45重量％TTCP/DCPA粉末及55重量％CSH粉末的混合粉末标明为“TTCP/DCPA/CSH样品45/55”或简单地为“45/55”；等等。
TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA样品的抗菌测试
混合“65/35”粉末(TTCP/DCPA：CSH＝65：35以重量计)与Li2CO3粉末(“65/35”：Li2CO3＝70：30以重量计)以获得TTCP/DCPA/CSH/Li混合粉末。以0.35立方厘米/克的L/P比率来混合所产生的TTCP/DCPA/CSH/Li粉末与0.6M包含3体积％PAA溶液的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊而制备。
结果：
(1)3％PAA样品显示出15毫米的抗菌区域。
TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA样品的抗菌及其它测试
该TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块是由混合适当量的“65/35”粉末及Li2CO3粉末(”65/35”：Li2CO3＝1：1以重量计)以获得TTCP/DCPA/CSH/Li混合粉末而制备，其中该TTCP：DCPA＝1：1以摩尔计及TTCP/DCPA：CSH＝65：35以重量计。以0.35的L/P比率混合所产生的TTCP/DCPA/CSH/Li粉末与0.6M包含3、5或10体积％PAA溶液的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊而制备。
图2至图5显示出将上述制备的TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块沉浸在汉克斯溶液中各别一、二、三及五天。
表17.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块的抗菌区域的平均直径(毫米)。
1d 2d 3d 5d 7d
3％PAA 11.0 8.0 6.3 6 6
5％PAA 10.7 10.0 6.7 6 6
10％PAA 11.0 10.0 10.0 9.0 7.5
(注意：所测量的抗菌区域包含6毫米直径样品)
结果：
(1)加入PAA延长TTCP/DCPA/CSH/Li配方的抗菌效应。
(2)具有包含3体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出11.0毫米的抗菌区域；对2d来说是8.0毫米；对3d来说是6.3毫米。
(3)具有包含5体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出10.7毫米的抗菌区域；对2d来说是10.0毫米；对3d来说是6.7毫米。
(4)具有包含10体积％PAA的固化溶液的样品在沉浸于汉克斯溶液中1d后显示出11.0毫米的抗菌区域；对2d来说是10.0毫米；对3d来说是10.0毫米；对5d来说是9.0毫米；对7d来说是7.5毫米。
表18.汉克斯溶液的平均pH值，其中TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块是沉浸不同时间时期(天)。
1d 2d 3d 4d 5d 6d 7d 8d 9d 10d
3％PAA 10.1 11.1 11.0 10.8 10.6 10.5 10.4 10.3 10.2 10.1
5％PAA 10.1 11.1 11.2 10.8 10.7 10.5 10.5 10.3 10.2 10.1
10％PAA 10.2 10.7 10.6 10.7 10.9 10.7 10.7 10.6 10.3 10.2
结果：
(1)汉克斯溶液的平均pH值全部高于10，在某些情况中甚至高于11。
表19.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块的平均重量减低百分比(％)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 19.5 25.8 29.5 35.3 41.2 43.2
5％PAA 17.3 22.8 28.3 31.7 42.9 45.6
10％PAA 15.2 23.3 28.7 40.2 48.3 49.5
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均重量减低皆随着沉浸时间而增加。在7d后，多于该重量的40％损失。
(2)重量减低随着PAA含量而增加，特别在5d后。此结果是想要的，因为在该Li化合物相当快速溶解后，在该植入层材料发展出高度多孔结构，其可增加该植入物的生物吸收速率。
表20.沉浸在汉克斯溶液中不同时间时期(天)的TTCP/DCPA/CSH/Li/PAA大块的平均细胞生存能力(样品/DMEM媒质比率＝0.1克/毫升，NIH-3T3)。
1d 2d 3d 5d 7d 10d
3％PAA 49.9 50.2 50.5 51.0 54.2 54.2
5％PAA 55.6 55.5 55.6 58.6 59.3 60.3
10％PAA 64.6 65.9 64.4 65.1 68.3 86.1
结果：
(1)沉浸在汉克斯溶液中的全部样品的平均细胞生存能力值皆随着沉浸时间而增加，此指示出生物共存性程度由于该Li化合物的逐渐消耗而连续增加。此结果是想要的，因为最好的结果将是在高抗菌效应的阶段后，该植入物材料将逐渐地恢复其生物共存性程度。
(2)10％PAA样品的平均细胞生存能力值明显高于3％PAA样品及5％PAA样品的那些。在10d后，10％PAA样品的细胞生存能力值到达86.1。
TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA水泥糊的注射能力测试
在TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA水泥糊上进行注射能力测试。该TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA水泥糊是由混合适当量的“65/35”粉末及Li2CO3粉末(“65/35”：Li2CO3＝1：1以重量计)以获得TTCP/DCPA/CSH/Li盐混合粉末而制备，其中TTCP：DCPA＝1：1以摩尔计及TTCP/DCPA：CSH＝65：35以重量计。以范围0.35克/立方厘米至0.7克/立方厘米的L/P比率来混合所产生的TTCP/DCPA/CSH/Li盐粉末与0.6M、1M、2M或3M包含10体积％PAA溶液的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA水泥糊。使用5立方厘米附加有或没有外科针的注射器，将所产生的糊注射进37℃水中以测试该水泥糊的注射能力。测量残余的水泥(在正常手注射后，残余在注射器中的水泥)量，及视为该水泥的注射能力指标。(较高的残余水泥量指示出较低的注射能力)
表21.在经由5立方厘米没有附加针的注射器手注射TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA水泥糊后，残余在注射器中的水泥(重量％)。
表22.在经由5立方厘米附加有11公分长、内径0.6毫米的“18G”不锈钢针的注射器，手注射TTCP/DCPA/CSH/Li盐/PAA水泥糊后，于注射器中的残余水泥(重量％)。
结果：
(1)在注射器中的残余水泥量随着L/P比率增加而减少。
(2)在注射器中的残余水泥量随着固化溶液浓度增加而增加。
实施例8.CaCO3/Ca2P2O7/Li盐样品的抗菌行为
在CaCO3/Ca2P2O7/Li盐样品上进行抗菌测试。CaCO3/Ca2P2O7/Li盐样品是由混合适当量的CaCO3及Ca2P2O7粉末(CaCO3：Ca2P2O7＝1：1.27以重量计)与Li2CO3粉末而制备，其中CaCO3/Ca2P2O7：Li2CO3＝1：1或7：3以重量计，以获得CaCO3/Ca2P2O7/Li盐混合粉末。以0.35克/立方厘米的L/P比率来混合该CaCO3/Ca2P2O7/Li盐混合粉末与0.6M的(NH4)2HPO4固化溶液，以获得一CaCO3/Ca2P2O7/Li盐水泥糊。该3毫米高、6毫米直径大块样品是在压力450公斤力下从压力模塑该水泥糊而制备。将该大块样品加热至600℃1小时或3小时。
图6显示出根据本发明所制备没有沉浸的CaCO3/Ca2P2O7/Li大块的抗菌区域。
结果：
(1)包含70重量％CaCO3/Ca2P2O7及30重量％Li2CO3且加热至600℃1小时的样品显示出12毫米的抗菌区域。
(2)包含70重量％CaCO3/Ca2P2O7及30重量％Li2CO3且加热至600℃3小时的样品显示出18毫米的抗菌区域。
(3)包含50重量％CaCO3/Ca2P2O7及50重量％Li2CO3且加热至600℃1小时的样品显示出19.5毫米的抗菌区域。
(4)包含50重量％CaCO3/Ca2P2O7及50重量％Li2CO3且加热至600℃3小时的样品显示出22.8毫米的抗菌区域。
实施例9：抗微生物活性测量
将适当量经UV消毒的欲测试的样品(颗粒或水泥任一种)放到12孔板中，其中在每个孔中加入1毫升胰蛋白大豆肉汤(TSB)与106活的金黄色葡萄球菌(浓度：每毫升106菌落形成单位(CFU))。金黄色葡萄球菌系在37℃下以该样品厌氧地培养。没有样品培养者在每个研究组中视为正对照。使用胰蛋白大豆琼脂(TSA)固体琼脂板评估以不同样品培养的细菌悬浮液的生存能力。在培养24小时后，相继地稀释及平板接种每个孔的肉汤。在37℃下于琼脂板上培养24小时后，评估细菌的生长。然后，使用下列方程式来计数该菌落形成单位(CFU)以计算浓度：
在琼脂板上的菌落计数(单位＝CFUS)
------------------------------------------------------，
管子的总稀释*平板接种的体积(单位＝毫升)
及由下列方程式获得抗微生物活性：
抗微生物活性＝{[(对照组的浓度)-(实验的浓度)]/(对照组的浓度)}×100％
将适当量经UV消毒的Li3PO4或Li2CO3盐每种与1毫升TSB混合，及使用前述提及的方法测试其抗微生物活性值。结果显示在表23中。
表23
Li盐 Li盐量/TSB(克/毫升) 抗微生物活性(24小时)(％)
Li3PO4 0.06 98.9
Li3PO4 0.08 98.9
Li3PO4 0.10 97.4
Li3PO4 0.12 98.8
Li3PO4 0.14 99.8
Li2CO3 0.06 100
Li2CO3 0.08 100
Li2CO3 0.10 100
Li2CO3 0.12 100
Li2CO3 0.14 100
结果：
(1)在1毫升TSB中，具有0.06～0.12克Li3PO4盐的Li3PO4盐样品的24小时抗微生物活性值范围系在约97.4～98.9％内。在1毫升TSB中，具有0.14克Li3PO4盐的样品的24小时抗微生物活性值到达99.8％。
(2)全部Li2CO3盐样品皆显示出100％的24小时抗微生物活性值。
混合适当量的“65/35”粉末与适当量的Li3PO4或Li2CO3盐，以形成具有不同Li盐比率的TTCP/DCPA/CSH/Li盐混合粉末。让该混合粉末与0.6M的(NH4)2HPO4溶液混合以形成一水泥糊。在完全硬化前，将该糊放在450公斤力的压力下的不锈钢模具中以挤压出该糊的一部分液体。在硬化及从该模具移出后，压碎该经硬化的大块及筛选成具有颗粒尺寸范围约0.4～1.2毫米的颗粒。让0.2克经UV消毒的因此获得的粒状样品与1毫升TSB混合，及使用前述提及的方法来测试其抗微生物活性。结果显示在表24中。
表24
样品 抗微生物活性(24小时)(％)
Li3PO4:65/35＝25:75以重量计 81
Li3PO4:65/35＝50:50以重量计 100
Li2CO3:65/35＝25:75以重量计 100
Li2CO3:65/35＝50:50以重量计 100
结果：
(1)对含Li3PO4的粒状样品来说，24小时抗微生物活性值随着Li3PO4盐含量增加而增加。包含50重量％Li3PO4的样品的24小时抗微生物活性值到达100％。
(2)含Li2CO3的样品二者的24小时抗微生物活性值到达100％。
本领域技术人员可从上述容易地查明本发明的基本特征而没有离开其精神及范围，可制得本发明的多种改变及修改以让其适应至多种用途及状况。因此，其它具体实例亦在申请专利范围内。

Claims (11)

1.一种骨头植入物，其中该骨头植入物是大块、或由打破该大块所获得的颗粒或片，其中该大块包含锂化合物及钙化合物；该钙化合物是选自于由下列所组成的群：磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、碳酸钙、氢氧化钙、磷酸钙镁、羟磷灰石及其混合物；该锂化合物不是卤化锂。
2.如权利要求1所述的骨头植入物，其中该锂化合物在该骨头植入物被植入后可从该骨头植入物中逐渐溶解出，保持细菌无法接近该骨头植入物。
3.如权利要求1所述的骨头植入物，其中具有该骨头植入物沉浸在其中的汉克斯溶液具有pH值不小于10，其中溶液：骨头植入物的比率＝10立方厘米/克。
4.如权利要求1所述的骨头植入物，其中该骨头植入物包含5～80％的锂化合物，以该骨头植入物的重量为基准。
5.如权利要求1所述的骨头植入物，其中该锂化合物是锂盐、氧化锂、氨化锂(LiNH2)或氢氧化锂。
6.如权利要求1所述的骨头植入物，其中该锂化合物是碳酸锂、硫酸锂、磷酸锂、氧化锂、醋酸锂、氢氧化锂、硝酸锂、亚硝酸锂、钼酸锂(Li2MoO4)、四硼酸锂(Li2B4O7)、柠檬酸锂四水合物(Li3C6H5O7.4H2O)或硬脂酸锂(LiC18H35O2)。
7.如权利要求1所述的骨头植入物，其中该钙化合物是选自于由下列所组成的群：磷酸四钙、磷酸氢钙、羟磷灰石、硫酸钙二水合物、硫酸钙半水合物及其混合物。
8.如权利要求1或7所述的骨头植入物，其中该骨头植入物是所述大块，该大块是多孔大块，该多孔大块具有50～90体积％的孔隙度。
9.如权利要求1或7所述的骨头植入物，其中该骨头植入物是所述颗粒或片，该颗粒是多孔颗粒，孔隙度为50～90体积％；该片是多孔片，孔隙度为50～90体积％。
10.如权利要求1所述的骨头植入物，其中该骨头植入物包含0.01～5％以该骨头植入物的总重量为基准具有重复单元-(CH2-C(COOH)H)n-的聚(丙烯酸)作为锂延缓剂，以减慢该锂化合物从该骨头植入物中释放出，其中n＝50～50000。
11.如权利要求10所述的骨头植入物，其中n＝1000～5000。
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