CN104815352A - 磷酸钠镁复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了磷酸钠镁复合材料及其制备方法和应用。该磷酸钠镁复合材料的制备方法包括下述步骤：(1)将氧化镁煅烧后球磨得到150～300目的氧化镁粉末，再与磷酸二氢钠混合得到磷酸钠镁粉末；氧化镁粉末与磷酸二氢钠的质量比为1：(2～5)；(2)将介孔硅酸镁与所述的磷酸钠镁粉末混合得到混合物，再与固化液混合搅拌，模压成型，固化，烘干即得。本发明的复合材料具有良好的生物活性和生物相容性，与骨组织有较好的力学相容性，能够刺激骨生长，加速骨愈合，减少骨植入材料后的愈合时间。且复合材料的工艺简单易行，可根据临床需求相应将复合材料作为骨水泥注射填充骨缺损。

Description

磷酸钠镁复合材料及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及材料领域，尤其涉及磷酸钠镁复合材料及其制备方法和应用。

背景技术

长期以来，因创伤、肿瘤、感染等因素造成的骨组织的缺损和破坏是困扰和影响人类健康的一项医学难题。为了研制适合于骨缺损修复或替代的生物医用材料，国内外广大学者进行了大量的研究和临床实践。目前，临床上用于骨缺损修复或替代的材料主要包括自体骨、异体骨以及各种人工合成材料，如金属合金、生物活性玻璃和陶瓷、高分子聚合物等。然而，这些材料都或多或少存在一些缺陷，导致其应用受到一定限制。自体骨是目前使用次数最多，效果最好的一种骨修复材料。自体骨移植后不引起任何免疫排斥反应，且血管化快、抗感染性强，但自体骨移植仍存在缺点：供体来源有限，增加手术次数和病人的痛苦，很难根据缺损部位准确塑型。异体骨移植虽然改善了自体骨来源有限的缺点，但存在不同程度的免疫排斥反应，以及疾病感染的风险，所以异体骨的应用也受到很大限制。金属材料具有较高的机械强度，但生物相容性较差，无法与周围组织形成活性结合，易被腐蚀并溶出有一定毒性的金属离子。聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥容易塑形，但固化时放热强烈，局部温度可达到80～110℃，会将周围活组织细胞杀死，且有毒单体的释放会影响细胞的生长，具有一定的细胞毒性。用于人体硬组织修复和重建的生物惰性材料如氧化铝和氧化锆陶瓷，具有良好的力学性能，化学稳定性较好，但由于是生物惰性材料，不能与骨形成化学结合，且弹性模量较高，与骨不匹配，容易产生局部应力集中而导致脆性断裂。

上世纪60年代，Hench等首次提出“生物活性材料”的概念，所谓“生物活性”，是指一种特殊的能使材料和组织在界面上形成化学键的能力。与以往的生物惰性材料相比，生物活性材料在骨缺损修复能力上有了很大提高。一方面由于植入体在生理环境中发生一种特殊的表面反应，与骨组织形成化学性结合界面(即生物活性结合)，使植入体牢固地固定于骨组织内；另一方面生物活性材料还具有优良的骨传导能力和良好的生物相容性。人工合成的羟基磷灰石(HA)是一种典型的无机生物活性骨修复材料，其成份与人体骨的主要成份相似，具有优良的生物相容性，植入体内后可与骨组织形成化学键合，有良好的骨传导性。然而，临床上应用的羟基磷灰石也有其不足之处，如成型困难、烧结温度较高、韧性差、脆性大、降解慢等，这些缺陷也限制了羟基磷灰石陶瓷的广泛应用。

20世纪80年代中期，美国的Brown及Chow发明了新型自固化生物活性骨修复材料——磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)。CPC是由固相和液相两部分组成的复合体系，将固相粉末与液相溶液按照一定比例调和，所形成的水泥浆体可根据骨缺损部位任意塑型并在人体生理环境下自行固化，其固化产物的化学成份通常为羟基磷灰石(HA)或者缺钙羟基磷灰石(CDHA)，与人体骨组织的无机成份相似，具有良好的生物相容性和骨传导性，已成为全球材料界与医学界竞相开发的热点之一。然而随着研究的深入，人们发现，CPC自身存在的一些不足如固化速度较慢、机械性能不足、抗水性差、降解速度慢等缺点限制了其在更广泛领域的应用。

磷酸镁骨水泥(magnesium phosphate cement,MPC)是一类无机反应型胶粘剂，与CPC材料有类似的性能，也能在人体的生理环境下自行固化，水化产物为磷酸钠镁类的生物矿石，生物相容性好。目前对于MPC的研究，国内外都集中在建筑材料方面，作为生物材料的研究，国内尚未见报导，国外也仅有零星报导，且主要用做牙齿水泥。

虽然MPC材料具有自固化和一定的生物相容性，但其生物相容性并不能很好的满足临床上的应用。申请人在先前的研究发现介孔硅酸镁材料不仅拥有很好的生物相容性，并且有序介孔材料具有很大的比表面积和比孔容，可以在材料的孔道里载上维生素D等药物，或者固定包埋蛋白等生物药物，通过对官能团修饰控释药物，提高药效的持久性。利用生物导向作用，可以有效、准确地击中靶子如，充分发挥药物的疗效。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服了现有的骨修复材料的力学相容性不佳而造成应力遮挡引起的骨修复材料松动和骨吸收，抑或骨愈合速度过慢、缺乏生物活性，无法与骨形成牢固键合的缺陷，并克服材料载药性能差的缺陷。本发明提供一种磷酸钠镁复合材料及其制备方法和应用。本发明的复合材料具有良好的生物活性和生物相容性，与骨组织有较好的力学相容性，能够刺激骨生长，加速骨愈合，减少骨植入材料后的愈合时间。且复合材料的工艺简单易行，可根据临床需求相应将复合材料作为骨水泥注射填充骨缺损。该复合材料作为骨修复水泥具有良好的生物相容性、生物活性、骨力学相容性和抗菌性，能缩短骨愈合时间。该骨修复水泥植入后不会引起炎症反应，且其力学性能与人骨相匹配，能够满足临床对于骨修复的需要。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明还提供了一种磷酸钠镁复合材料的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将氧化镁煅烧后球磨得到150～300目的氧化镁粉末，再与磷酸二氢钠混合得到磷酸钠镁粉末；氧化镁粉末与磷酸二氢钠的质量比为1：(2～5)；

(2)将介孔硅酸镁与所述的磷酸钠镁粉末混合得到混合物，再与固化液混合搅拌，模压成型，固化，烘干即得。

发明人研究发现，煅烧后的氧化镁的活性增强，提高锻烧温度，延长锻烧时间，制得的氧化镁粒子更加致密，比表面积更小。

其中，步骤(1)中，所述的煅烧的温度较佳地为1200～1400℃，更佳地为1300℃。所述的煅烧的时间较佳地为10～12小时；所述的煅烧的升温速率较佳地为1～5℃/min。

本发明中，步骤(2)中，所述的介孔硅酸镁为本领域内常规的介孔硅酸镁。本发明中，所述介孔硅酸镁较佳地由下述制备方法制得：(a)在P123与水的混合物中，加入盐酸混合均匀，然后加入可溶性镁盐，将TEOS滴加至溶液中，搅拌至溶液出现白色浑浊后，继续搅拌，得到溶胶凝胶白色乳浊液；(b)将所述的白色乳浊液陈化，抽滤去除上层液体，将沉淀物干燥，烧结，即得介孔硅酸镁。

步骤(a)中，所述P123为本领域公知的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物(EO20PO70EO20)，购于Aldrich-sigma试剂公司。

步骤(a)中，所述的水为本领域常规使用的水，一般为去离子水。

步骤(a)中，所述的加入盐酸的温度较佳地为36～55℃，更佳地为50℃。

步骤(a)中，所述盐酸为本领域常规使用的盐酸，所述的盐酸的浓度较佳地为1～4mol/L，更佳地为2mol/L。

步骤(a)中，所述的可溶性镁盐可为本领域常规使用的各种易溶于水的可溶性镁盐，本发明优选六水硝酸镁。

步骤(a)中，其中，所述的P123与所述的水的质量比较佳地为1:(7～8.6)，所述的P123与所述的盐酸的质量体积比较佳地为1g:(28～35)mL，所述的P123与所述的TEOS的质量体积比较佳地为1g:(2～3.3)mL，所述的P123与所述的可溶性镁盐的质量比较佳地为1:(2.1～2.8)。

步骤(a)中，所述TEOS即为本领域常规使用的正硅酸乙酯。所述的滴加的速度较佳地为8滴/min～20滴/min。

步骤(a)中，所述的继续搅拌的时间较佳地为5～7小时。

步骤(b)中，所述的陈化的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述的陈化的温度较佳地为10～30℃，更佳地为25℃。所述的陈化的时间较佳地为2～4天，更佳地为3天。所述陈化一般在通风橱内进行。

步骤(b)中，所述干燥的方法和条件为本领域常规的方法和条件。所述的干燥的温度较佳地为78～82℃，更佳地为80℃。

步骤(b)中，所述烧结的方法和条件为本领域常规的方法和条件。发明人研究发现，烧结的温度过高会导致制得的介孔材料性能不佳；所述的烧结的温度较佳地为550～620℃，更佳地为600℃；所述的烧结的时间较佳地为5～7小时，更佳地为6小时。

所述的介孔硅酸镁的介孔孔径为5nm～20nm。

其中，所述的介孔硅酸镁的用量占所述的混合物总重量较佳地为1wt％～50wt％，更佳地为15wt％～30wt％；所述的磷酸钠镁粉末的用量占所述的混合物总重量较佳地为50wt％～99wt％，更佳地为70wt％～85wt％。

其中，所述的混合物与所述的固化液的质量比较佳地为1：(0.1～0.5)。所述的固化液较佳地为氯化镁饱和溶液。

其中，所述模压成型的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，较佳地为在聚四氟乙烯模具中按压成型。

其中，所述的固化较佳地在相对湿度为90％～110％的条件下进行固化。

其中，所述的固化的时间较佳地为5～7天，更佳地为7天。

其中，所述的烘干的温度较佳地为50～70℃，更佳地为60℃。

本发明还提供了一种由上述制备方法制得的磷酸钠镁复合材料。

本发明还提供了上述磷酸钠镁复合材料在骨修复体中的应用。

其中，所述的骨修复体较佳地为骨水泥。

本发明中，所述骨修复体的形状和规格可根据实际需要通过选择不同的模具进行改变。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

(1)本发明的磷酸钠镁复合材料作为骨修复体尤其是骨水泥的制备工艺简单易行，可根据临床需求相应调整该复合骨水泥的制备工艺来制备不同形状、规格的骨修复体。

(2)本发明的复合材料作为骨修复体尤其是骨水泥具有良好的生物活性和生物相容性，能够刺激骨生长，加速骨愈合，减少骨植入材料后的愈合时间。

(3)本发明中的复合材料在体内可以降解吸收，具有良好的生物相容性和骨传导作用，利于成骨细胞长入材料内部。

附图说明

图1为实施例1制得的介孔硅酸镁的扫描电镜照片(a)和透射电镜照片(b)。

图2为实施例1中的介孔硅酸镁的N₂吸附脱附曲线(a)和孔径分布曲线(b)。

图3为实施例4制得的介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的XRD图，其中(a)表示介孔硅酸镁的含量为0，(b)表示介孔硅酸镁的含量为15％，(c)表示介孔硅酸镁的含量为30％。

图4为实施例4制得的介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的数码照片图，其中(a)表示介孔硅酸镁的含量为0，(b)表示介孔硅酸镁的含量为15％，(c)表示介孔硅酸镁的含量为30％。

图5为实施例4制得的介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的SEM图，其中(a)表示介孔硅酸镁的含量为0，(b)表示介孔硅酸镁的含量为15％，(c)表示介孔硅酸镁的含量为30％。

图6为实施例4制得的介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的降解曲线图，其中(a)表示介孔硅酸镁的含量为0，(b)表示介孔硅酸镁的含量为15％，(c)表示介孔硅酸镁的含量为30％。

图7为实施例4制得的介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料(介孔硅酸镁的含量为15％)的动物植入实验的数码照片图，(a)表示植入前，(b)表示动物实验三个月后，(c)表示载药γ-氨基丁酸缓释实验组(三个月)。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

实施例1

一种介孔硅酸镁的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将4.0g的P123、120ml的HCl溶液(2mol/L)、30ml的水混合于50℃下搅拌至澄清，后加入9.6g六水硝酸镁充分搅拌，然后将9.12mL的TEOS以8滴/min～20滴/min的速度滴加至溶液中，继续搅拌5h，得反应液。

(2)将反应液于室温下陈化2天，然后抽滤除去上层液，将沉淀物于80℃下进行干燥，再于550℃下烧结6小时，即得。

该介孔硅酸镁的扫描电镜照片和透射电镜照片分别如图1(a)、(b)所示。

图2为该实施例制得的介孔硅酸镁的N₂吸附脱附曲线(a)和孔径分布曲线(b)，从图2(a)中可以看出，介孔硅酸镁对N₂的吸附脱附循环性能较好；且从图2(b)中可以看出，介孔硅酸镁的介孔孔径在5nm～20nm。

实施例2

介孔硅酸镁的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将6.0g的P123，6.0g乙醇溶于217g水中至澄清，在38℃水浴中加入17ml质量百分比浓度为36.5％的浓盐酸搅拌30min后，以20滴/min～30滴/min的速度滴加30g的TEOS至溶液中，搅拌30min，用40ml水溶解15.6g的六水硝酸镁于38℃搅拌4h。

(2)将反应液于95℃下陈化3天，然后抽滤除去上层液，将沉淀物于80℃下进行干燥，再于650℃下烧结7小时，即得规则孔径为15-20nm的介孔硅酸镁材料。

该实施例制得的介孔硅酸镁的参数指标同实施例1。

实施例3

介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将氧化镁1300℃烧结12h，升温速率为1℃/min得到高结晶度的氧化镁粉末，将高温烧结得到的氧化镁粉末球磨2h的比表面积高(150～300目)的氧化镁粉末。

(2)将球磨得到的氧化镁粉末和磷酸二氢钠按照质量比1:4配比混合均匀，再将实施例1制备的介孔硅酸镁粉末与混合物按照0％、15％和30％比例混合搅拌均匀得到混合粉末，在混合粉末中加入质量比为10％固化液(饱和氯化镁溶液)并搅拌至泥浆状，加入聚四氟乙烯模具按压成型，等待一定时间挤出，置于100％相对湿度、37℃环境中养护7天，烘干，即得。

实施例4

介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将氧化镁1400℃烧结6h，升温速率为3℃/min得到高结晶度的氧化镁粉末，将高温烧结得到的氧化镁粉末球磨2h的比表面积高(150～300目)的氧化镁粉末。

(2)将球磨得到的氧化镁粉末和磷酸二氢钠按照质量比1:2配比混合均匀，再将实施例1制备的介孔硅酸镁粉末与混合物按照0％、15％和30％比例混合搅拌均匀得到混合粉末，在混合粉末中加入质量比为10％固化液(饱和氯化镁溶液)并搅拌至泥浆状，加入聚四氟乙烯模具按压成型，等待一定时间挤出，置于100％相对湿度、37℃环境中养护7天，烘干，即得。

该实施例制得的复合材料样品的XRD图如图3所示；数码照片如图4所示；扫描电镜照片如图5所示。

实施例5

介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将氧化镁1300℃烧结12h，升温速率为5℃/min得到高结晶度的氧化镁粉末，将高温烧结得到的氧化镁粉末球磨2h的比表面积高(150～300目)的氧化镁粉末。

(2)将球磨得到的氧化镁和磷酸二氢钠按照质量比1:4配比混合均匀，再将制备的介孔硅酸镁粉末与混合物按照0％、15％和30％比例混合搅拌均匀得到混合粉末，在混合粉末中加入质量比为20％固化液(饱和氯化镁溶液)并搅拌至泥浆状，加入聚四氟乙烯模具按压成型，等待一定时间挤出。

(3)将挤压成型的水泥放在100％相对湿度、37℃条件下固化5天，使其氧化镁粉末和磷酸二氢钠反应完全，烘干，得到最终产物复合骨水泥。

效果实施例1

介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的降解实验：

对实施例4制得的三种介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料进行降解实验，其中样品直径为12mm，厚度为2mm，降解实验具体方法如下：

50mL 0.1mol/L三羟甲基氨基甲烷(Tris)溶液与42mL 0.1mol/L盐酸混匀后，加水稀释至100mL，配制成pH＝7.4的材料的Tris-HCl缓冲液，将致密实片以0.1g/20mL固/液比浸在Tris-HCl溶液，(pH＝7.4的)中，将降解系统放入聚四氟乙烯瓶，瓶子放在恒定温度为37℃的摇床。1，2，3，4，5，6，7，8，10，和12周后，取出支架，并在120℃烘箱中干燥至恒重。记录每个样品的最终重量。降解速率以不同时间点样品的重量损失率(失重/初始重量)表示。在这项研究中，磷酸钠镁实片作为对照。结果如图6所示，本发明制得的介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料的降解速率优于磷酸钠镁样品。

效果实施例2

动物植入实验：

将实施例4制得的介孔硅酸镁/磷酸钠镁复合材料(介孔硅酸镁的含量为15％)植入动物体内，如图7所示。

动物植入实验用的介孔硅酸镁/磷酸钠镁多孔支架材料，经过环氧乙烷蒸汽熏蒸消毒备用。

实验动物：选2-3个月年龄的健康成年新西兰大白兔，雌雄不限，体重为2.5-3kg，选自同一批次，同一环境下饲养。手术方法：将大白兔按俯卧位固定于兔子固定器中，3％戊巴比妥钠生理盐水溶液按体重1mL/kg剂量经耳缘静脉注射麻醉。手术前准备工作，手术部位脱毛、消毒、铺巾。无菌操作下，切开右股骨外髁处皮肤和皮下组织，切开深筋膜，暴露股骨外髁。以骨科钻孔器从外向内钻孔，造成直径约6mm，深约5mm的骨洞，无菌生理盐水冲洗至无骨屑残留，湿纱布填塞止血后，将预制的多孔支架材料(6mm×5mm)样品植入骨缺损洞中，逐层紧密缝合，以抗生素软膏涂抹伤口，手术完毕。术后连续3天注射抗生素青霉素8万单位，将大白兔置于相同条件下饲养，下肢活动不受限制。实验标本采集及处理：分别于术后1个月、2个月、3个月在耳缘静脉注射空气处。图7所示的是多孔支架材料植入兔股骨内3个月后的骨缺损区域大体观察，植入3个月后，骨缺损区域可见新骨爬行生长并将缺损部位覆盖，感知可知表面爬行生长的新生骨与材料结合牢固。载药γ-氨基丁酸缓释实验结果也表明复合材料有较好的药物缓释作用。

故本发明制得的复合材料具有良好生物相容性和生物活性，可作为人体植入材料，修复或替代人体组织。结果表明，该骨修复体可促使周围骨组织生长，并与其周围骨组织直接形成牢固结合。

Claims (10)

1.一种磷酸钠镁复合材料的制备方法，其包括下述步骤：

(1)将氧化镁煅烧后球磨得到150～300目的氧化镁粉末，再与磷酸二氢钠混合得到磷酸钠镁粉末；氧化镁粉末与磷酸二氢钠的质量比为1：(2～5)；

(2)将介孔硅酸镁与所述的磷酸钠镁粉末混合得到混合物，再与固化液混合搅拌，模压成型，固化，烘干即得。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的煅烧的温度为1200～1400℃，较佳地为1300℃；所述的煅烧的时间为10～12小时；所述的煅烧的升温速率为1～5℃/min。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述介孔硅酸镁由下述制备方法制得：(a)在P123与水的混合物中，加入盐酸混合均匀，然后加入可溶性镁盐，将TEOS滴加至溶液中，搅拌至溶液出现白色浑浊后，继续搅拌，得到溶胶凝胶白色乳浊液；(b)将所述的白色乳浊液陈化，抽滤去除上层液体，将沉淀物干燥，烧结，即得介孔硅酸镁。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的加入盐酸的温度为36～55℃；

步骤(a)中，所述的盐酸的浓度为1～4mol/L；

步骤(a)中，所述的可溶性镁盐为六水硝酸镁。

5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中，所述的P123与所述的水的质量比为1:(7～8.6)，所述的P123与所述的盐酸的质量体积比为1g:(28～35)mL，所述的P123与所述的TEOS的质量体积比为1g:(2～3.3)mL，所述的P123与所述的可溶性镁盐的质量比为1:(2.1～2.8)；

步骤(a)中，所述的滴加的速度为8滴/min～20滴/min；

步骤(a)中，所述的继续搅拌的时间为5～7小时。

6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(b)中，所述的陈化的温度为10～30℃；所述的陈化的时间为2～4天；所述陈化在通风橱内进行；

步骤(b)中，所述的干燥的温度为78～82℃；

步骤(b)中，所述的烧结的温度为550～620℃；所述的烧结的时间为5～7小时。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的介孔硅酸镁的用量占所述的混合物总重量为1wt％～50wt％，较佳地为15wt％～30wt％；所述的磷酸钠镁粉末的用量占所述的混合物总重量为50wt％～99wt％，较佳地为70wt％～85wt％；

所述的混合物与所述的固化液的质量比为1：(0.1～0.5)；所述的固化液为氯化镁饱和溶液。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的模压成型在聚四氟乙烯模具中按压成型；

所述的固化在相对湿度为90％～110％的条件下进行固化；

所述的固化的时间为5～7天，较佳地为7天；

所述的烘干的温度为50～70℃，较佳地为60℃。

9.一种由权利要求1～8中任一项所述的制备方法制得的磷酸钠镁复合材料。

10.一种如权利要求9所述的磷酸钠镁复合材料在骨修复体中的应用。