CN104056305B - 一种磷酸钙基复合自固化骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种磷酸钙基复合自固化骨修复材料及其制备方法。通过将具有快速凝固、快速降解、生物活性与骨传导性的透钙磷石骨水泥和具有良好力学性能、生物相容性的羟基磷灰石骨水泥结合起来，辅以结构增强和掺杂改性技术，制备出一种新型磷酸钙基骨修复材料，其初凝时间为3‑10min，终凝时间为12‑20min，固化后的抗压强度为21.2‑40.0MPa，14天降解率可达18.2％，适合于人体非负载部位骨缺损的修复。本发明和现有技术相比成本低、产品质量稳定、力学综合性能优良，拥有可降解性、骨传导性和阻碍X射线性的优点，能够缓释锶离子，从而延长锶离子对植入部位的药理性治疗功效，适用于工业化大批量生产。
Description
技术领域：
本发明属于骨缺损修复医用材料领域，特别涉及一种新型磷酸钙基复合自固化骨修复材料。
背景技术：
骨折、骨缺损的修复是骨科领域长期未解决的重大问题，骨移植是治疗骨缺损的主要手段和方法，包括自体骨移植、异体骨移植、生物陶瓷及骨水泥等。自体骨移植是修复重建的一种最有效的材料，然而此种手段必须以牺牲人体部分正常组织为代价，来修复病损或缺损骨，增加手术创伤，且供骨来源有限，很难根据缺损部位准确塑形，挖肉补疮、以创伤治疗创伤，导致患者须承受第二次手术痛苦及供骨区并发症；此外，供骨区可能出现形态和功能障碍。异体骨移植是另一种选择(包括同种异体，即人的骨头以及异种异体，即牛、猪等的骨头以及它们的处理物、衍生物等)，但它们存在不同程度的免疫排斥反应，及潜在的血液病源传播危险。生物活性陶瓷作为骨充填材料已经在临床上大量应用,但由于这些材料都是高温烧结后的块状或颗粒状,不具有可塑性。医生在手术过程中无法按照病人骨缺损部位任意塑型,而且不能完全充填异形骨空穴。另一方面,人工关节的固定、不稳定性骨折的内固定等同样也需要一种新的生物医用材料—生物骨水泥。生物骨水泥在发展过程中形成了两大体系:生物相容性较差的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)骨水泥和生物相容性良好的磷酸钙骨水泥。
PMMA骨水泥是一种以聚甲基丙烯酸甲酯为主，常温下可以自行固化的树脂，由于其具有可塑性及良好的粘结性，在临床上常被用于骨缺损、骨癌刮除后的空洞填充修复和人工关节假体的固定。目前临床应用的PMMA疲劳寿命长,抗张强度和弹性模量高，已接近皮质骨；具有生物惰性，不与人体组织发生反应；骨组织能长入骨水泥中获得生物学固定，从而保证了骨水泥的生物医学性能。但是PMMA骨水泥在临床应用中存在以下问题:固化过程强放热，会引起周围组织的损伤；固化体生物相容性差，在体内不能降解；由于其固化过程强放热性也不能作为生物活性物质的载体，从而限制了它在临床上的应用。
目前国内PMMA骨水泥市场被Stryker、Depuy等外国公司占领，国内天津合成树脂工业研究所生产的PMMA骨水泥仅占少量份额。而且Stryker、Depuy公司的PMMA骨水泥产品价格昂贵(800元/20g)，因此，若能开发出性能优良、价格低廉的国产新型骨水泥骨修复材料则可以极大地降低目前的临床材料费用，从而让更多的患者接受治疗。
上世纪80年代，科技工作者开发了一种新型的骨修复材料，具有生物活性的胶凝材料—磷酸钙生物活性水泥(Calcium Phosphate cement,CPC)。在世界范围内引起极大的关注。CPC是由几种磷酸钙盐粉末组成的混合物与调和液发生水化凝固反应，在生理条件下具有自固化能力及降解活性、成骨活性的骨修复材料。
CPC能在一定的温度(37℃)、湿度(100％)下发生水化反应得到与人体骨组织相近的固化产物。对人体非负重部位的修复，与传统的人工骨材料相比，CPC更符合临床使用的要求，例如各种良性骨肿瘤刮除后的缺损填充、颅面骨缺损的修复、筋骨供骨区的填塞以及牙根管的充填。因此CPC具有优异的性能和广阔的应用前景。
CPC的优越性能体现在以下方面：(1)良好的生物相容性，水化产物与人体骨的无机质类似，植入后和宿主骨形成骨性结合；(2)操作方便，可以任意塑型，克服了羟基磷灰石(HA)陶瓷难以塑型的缺点；(3)水化过程的放热小，克服了PMMA聚合过程中放出大量热量灼伤周围组织的缺点；(4)可吸收性，随着植入时间的延长逐渐降解并被吸收，最终被宿主组织所代替；(5)生物活性，可以在材料表面形成HA，和周围的松质骨形成紧密、直接、突起样接合；(6)可以促进细胞的功能和表达；(7)骨传导性，可以为新骨的形成提供模板和支架；(8)具有比松质骨高的抗压强度。
根据固化产物的不同，磷酸钙骨水泥可以分为两种：羟基磷灰石型和透钙磷石型。羟基磷灰石型骨水泥最先由美国科学家Brown及Chow研究开发，粉剂由两种或两种以上的磷酸钙盐粉末组成，如酸性的磷酸氢钙(DCPD)和碱性的磷酸四钙(TTCP)，其Ca、P的化学计量比在1.67左右；液剂可以用水、稀磷酸、生理盐水、手术部位的血液等。将粉剂和液剂按一定比例混合后形成膏状物，在人体生理环境下不同磷酸钙盐之间发生水化反应以及副产物间的反应，最终可自行转化为与人体骨结构相似的羟基磷灰石，这种CPC凝固后强度较高，且生物相容性好；但是，羟基磷灰石型骨水泥材料虽然也具有一定的孔隙率，但由于空隙尺度为纳米级或亚微米级，缺少促使骨组织生长的大孔，不但骨细胞不能长入，连组织液也难以渗入，该材料在体内的降解吸收过程是逐层进行的，因而吸收率低，降解缓慢，阻碍了新骨组织的生成和重建，导致这类CPC在临床应用上存在降解速率过慢的问题。
针对这个问题，1987年Mirtchi和Lemaitre等人提出了一种水化产物为透钙磷石(Dicalcium Phosphate Dihydrate，DCPD)的磷酸钙骨水泥；这种骨水泥的组成主要为β-磷酸三钙(β-Tricalcium Phosphate,β-TCP)或α-磷酸三钙(α-Tricalcium Phosphate,α-TCP)、酸性磷酸二氢钙(Monocalcium Phosphate Monohydrate，MCPM)和微量的缓凝剂组成，其Ca、P的化学计量比在1.0左右；由于在体内环境下DCPD的溶解度高于HA，因此这类CPC的降解性相比于羟基磷灰石骨水泥有显著提高，并且这类材料在植入后还具有良好的骨传导性，能够传导成骨性细胞迁移和骨组织内生长。但是，这种材料在应用上仍然存在着一些缺陷，主要体现在：透钙磷石骨水泥呈酸性，植入体内可能会引起周围组织轻微的炎症反应；虽然凝固较快，降解率高，但凝固之后结构酥松，气孔率高，强度较低，只能用于非承重骨缺损的修复。
根据检索得知，目前国内已经有若干羟基磷灰石型磷酸钙骨水泥的相关专利申请(申请号为201010232747.1；200810167872.1；200610113465.3；201010201897.6等数十篇)，主要侧重于羟基磷灰石型骨水泥的制备及改性；而涉及透钙磷石型骨水泥的专利申请较少(申请号为200710047442.1)。
基于上述羟基磷灰石型骨水泥和透钙磷石型骨水泥各自的特点，本发明提出的设想是将羟基磷灰石骨水泥和透钙磷石骨水泥复合在一起，结合结构增强和掺杂改性技术，开发出一种既具有高强度又易于降解的新型磷酸钙基复合自固化骨修复材料。
鉴于本发明所阐述的骨修复材料具有广泛的应用背景，所开发的工艺技术又能被其它功能材料所借鉴，因而具有明显的产业化前景。同时，本发明的实施、完成和产业化又能形成一套较为系统的自主知识产权体系，有利于国内产品与国外公司和跨国集团的产品竞争，为打破国外垄断、降低治疗成本和患者负担创造条件。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型磷酸钙基复合自固化骨修复材料及其制备方法和用途；通过将透钙磷石骨水泥快速凝固、快速降解、生物活性与骨传导性优良的特点和羟基磷灰石骨水泥良好的力学性能、生物相容性的特点结合起来，辅以结构增强和掺杂改性技术，开发出一种新型磷酸钙基复合自固化骨修复材料，适用于人体骨缺损的修复。
根据上述目的，本发明的技术方案为：
本发明所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料由粉剂和液剂两部分组成；粉剂的成分包括具有一定粒度分布的磷酸四钙，磷酸三钙(β-磷酸三钙或α-磷酸三钙或两者的混合物)和磷酸二氢钙；通过对粉体粒度分布的选择实现骨水泥的结构增强；任选掺入一定量的焦磷酸盐(焦磷酸钙、焦磷酸钠中的一种或两种)作为矿化抑制剂调整骨水泥的固化速率；或者任选加入一定量的锶磷酸盐(磷酸锶或磷酸氢锶的一种或两种)实现骨水泥的性能提高和X射线阻碍性。
锶(Sr)是人体中存在的一种微量元素，在骨中的含量约占其重量的0.01％，人体中含有的99％以上的Sr、Ca均积聚在骨骼之中。Sr与Ca均属碱土金属，具有许多相似的性质。以离子形态存在的Sr2+分享着与Ca2+相同的生理路线，最终沉积在骨的矿化结构中。已有研究表明，锶具有以下特殊药理作用：(1)在骨骼病区的矿化与重建方面，低剂量的锶有利于增加骨的质量与体积，目前尚未发现它对矿化形貌和矿化物化学组成产生不利的影响。(2)在骨代谢方面，外界不断供给条件下，锶在骨中的含量因体内解剖学位置不同而异，并发现锶可以与骨中磷灰石晶体表面的少量钙发生交换。(3)锶具有增强骨传导性的作用。(4)在治疗骨质疏松病症方面，锶也发挥了显著疗效，近年研究表明，锶具有刺激骨的形成、抑制骨再吸收的作用。(5)低剂量的锶(<10％)置换磷灰石中部分钙而获得的含锶羟基磷灰石，不仅具有比纯羟基磷灰石更好的组织相容性、骨传导性、甚至骨诱导能力也在一定程度上增强；还能够改变骨水泥溶解动力学，提高体系的生物降解性。因此，将锶掺入磷酸钙骨水泥中，获得含锶磷灰石产物，既可保持传统骨水泥诸多优点，又可充分发挥锶或者含锶磷灰石的上述良好药理性能或生物学性能。
粉剂中的磷酸三钙有两种不同粒度分布，分别为1-90μm和200-500μm，大粒径的磷酸三钙弥散分布在骨水泥中能有效提高材料的力学性能。
本发明所述磷酸钙基复合自固化骨修复材料的粉剂原料是本领域技术人员熟知的，可以通过下述方法制备：
磷酸四钙(TTCP)：将一水磷酸氢钙(分析纯)与碳酸钙(分析纯)按1:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-60min，然后将混合料移到高温炉中以100-250℃/h的速率升温至1300-1600℃，保温1-3h后将坩埚从炉膛中取出在空气中急冷，得到的固相粉末，装入球磨机干磨至粉状，过筛，即可得到磷酸四钙粉末，密封保存于干燥器中备用。
磷酸三钙(TCP)：将一水磷酸氢钙(分析纯)与碳酸钙(分析纯)按2:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-60min，然后将混合料移到高温炉中以100-250℃/h的速率升温至800-1500℃，保温1-3h后自然冷却，得到的固相粉末装入球磨机干磨至粉状，过筛，即可得到磷酸三钙粉末，密封保存于干燥器中备用。
锶磷酸盐粉末：将锶磷酸盐(分析纯)在100-130℃烘干12h，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，研磨至粉状，过筛，即可得到锶磷酸盐粉末，密封保存在干燥器中备用。
无水磷酸二氢钙(MCPM)：将一水磷酸二氢钙(分析纯)在100-130℃烘干12h，发生脱水作用，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，研磨至粉状，过筛，即可得到磷酸二氢钙粉末，密封保存在干燥器中备用。
焦磷酸钙(CPP)粉末：将焦磷酸钙(分析纯)在100-130℃烘干12h后，装入球磨机干磨10-60min，研磨至粉状，过筛，即可得到焦磷酸钙粉末，密封保存在干燥器中备用。
焦磷酸钠(NPP)：将十水焦磷酸钠(分析纯)在100-130℃烘干12h，发生脱水作用，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，研磨至粉状，过筛，即可得到焦磷酸钠粉末，密封保存在干燥器中备用。
本发明中所述的液剂选自磷酸盐(磷酸氢钠或磷酸二氢钠等)溶液和酸(柠檬酸、磷酸或焦磷酸等)溶液中的一种或多种的混合物，同时可以含有一定量的分散剂，如聚乙二醇。
本发明所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料的使用方法为将复合粉剂与液剂按固液质量比为1.5-5:1的比例充分调和0.5-1min，即得到用于人体骨缺损修复的磷酸钙自固化骨修复材料。材料的使用可以是直接膏体填充方法，可以是注射的方法，也可以是经皮椎体成形术的方法，还可以是预先固化成型的固化体在手术中植入。采用本发明的制备工艺制成的骨水泥，其固化最终产物为含锶的透钙磷石和羟基磷灰石的混合物。
根据上述目的和成分、工艺原理，本发明具体的技术方案为：
一种适用于人体骨修复的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，是由磷酸钙系列复合粉剂和液剂组成的糊状物，以质量百分含量计，复合粉剂的成分为：磷酸四钙60-70％，磷酸三钙15-25％，磷酸二氢钙5-15％，焦磷酸盐0-5％和锶磷酸盐0-10％；所述液剂选自磷酸盐溶液或酸溶液中的一种或它们以任意比例组成的混合溶液，还可以含有一定量的分散剂，如聚乙二醇；用于液剂的磷酸盐选自磷酸氢二钠和磷酸二氢钠中的一种或两种混合；用于液剂的酸选自柠檬酸、磷酸和焦磷酸中的一种或多种混合；复合粉剂与液剂调和的固液质量比为1.5-5:1。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料中磷酸四钙(TTCP)的质量百分含量优选为62-65％；粒度分布范围为1-90μm，优选为1-30μm。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料中磷酸三钙(TCP)选自β-磷酸三钙、α-磷酸三钙或两者的混合物；其中磷酸三钙的质量百分含量优选为17-23％，具有两种不同粒度分布，分别为1-90μm(比如20μm、40μm、60μm、80μm)和180-500μm(比如210μm、240μm、270μm、300μm、350μm、400μm、450μm)，大粒径的磷酸三钙弥散分布在骨水泥中能有效提高材料的力学性能；小粒径分布范围优选为1-30μm；大粒径分布范围优选为230-325μm；小粒径磷酸三钙的质量百分含量优选为10-13％(指占磷酸钙基复合自固化骨修复材料的质量比)，大粒径磷酸三钙的质量百分含量优选为7-10％(指占磷酸钙基复合自固化骨修复材料的质量比)。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料中磷酸二氢钙(MCPM)的质量百分含量优选为8-13％；其粒度分布范围为1-90μm(比如20μm、40μm、60μm、80μm)，优选为1-30μm。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料中焦磷酸盐选自焦磷酸钙(CPP)或焦磷酸钠(NPP)中的一种或两种；焦磷酸盐的质量百分含量优选为1-3％；粒度分布范围为1-90μm(比如10μm、20μm、40μm、60μm、80μm)，优选为1-30μm。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料中锶磷酸盐选自磷酸锶(SP)或磷酸氢锶(SHP)的一种或两种；锶磷酸盐的质量百分含量优选为4-7％；粒度分布范围为1-90μm(比如10μm、20μm、40μm、50μm、70μm)，优选为1-30μm。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料中磷酸盐溶液选自磷酸氢钠或磷酸二氢钠或两者的混合溶液，其特征在于磷酸根的摩尔浓度范围为0.1-1.0mol/l(比如0.2mol/l、0.5mol/l、0.8mol/l)，优选为0.4-0.6mol/l，由磷酸盐引入的氢的摩尔浓度范围为0.5-1.5mol/l(比如0.7mol/l、1.0mol/l、1.3mol/l)，优选为0.6-1.0mol/l。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料中用于液剂的酸选自柠檬酸(C6H8O7)或磷酸(H3PO4)或焦磷酸(H4P2O7)中的一种或多种混合，其特征在于酸的摩尔浓度0.1-1.0mol/l(比如0.2mol/l、0.5mol/l、0.8mol/l)，优选为0.1-0.6mol/l。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料的液剂中添加分散剂聚乙二醇，其中聚乙二醇的分子量范围为200-800，优选为200或400；其在液剂中的质量百分含量为1-10％(比如2％、5％、7％、9％)，优选为1-3％。
在如上所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料的制备方法，其特征在于具体工艺步骤为：
磷酸四钙粉体的制备：采用固固法制备；将一水磷酸氢钙(分析纯)与分析纯碳酸钙(分析纯)按1:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-60min，优选为10-30min，然后将混合料移到高温炉中以100-250℃/h的速率升温至1300-1600℃，优选升温速率为150℃/h，优选热处理温度为1500℃，保温1-3h，优选保温时间为2h；后将装有混合料的坩埚从炉膛中取出在空气中急冷，得到的固相粉末，装入球磨机干磨0.1-1h，优选为0.5h，研磨至粉状，过400目筛，即可得到磷酸四钙粉末。
磷酸三钙粉体的制备：将一水磷酸氢钙(分析纯)与碳酸钙(分析纯)按2:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-60min，优选为10-30min，然后将混合料移到高温炉中以100-250℃/h的速率升温至800-1500℃，优选升温速率为150℃/h，制备β-磷酸三钙的优选热处理温度为800-1000℃，制备α-磷酸三钙的优选热处理温度为1200-1300℃，保温1-3h，优选保温时间为2h；自然冷却后得到的固相粉末，装入球磨机干磨0.1-1h，优选为0.5h，研磨至粉状，在32目，45目，65目，80目，400目筛网条件下分级筛分，即可得到不同粒度分布的磷酸三钙粉末。
锶磷酸盐：将锶磷酸盐(分析纯)在100-130℃烘干12h，优选烘干温度为120℃，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，优选为10-30min，研磨至粉状，过400目筛，即可得到锶磷酸盐粉末。
无水磷酸二氢钙：将一水磷酸二氢钙(分析纯)在100-130℃烘干12h，优选烘干温度为120℃，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，优选为10-30min，研磨至粉状，过400目筛，即可得到磷酸二氢钙粉末。
焦磷酸盐：将焦磷酸盐(分析纯)在100-130℃烘干12h，优选烘干温度为120℃，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，优选为10-30min，研磨至粉状，过400目筛，即可得到焦磷酸盐粉末。
粉剂的制备：将上述原材料按上述粉剂中各个成分的质量百分比进行球磨混合0.5-2h，优选为0.5-1h，即可得到新型磷酸钙基复合自固化骨修复材料的粉剂；
液剂的制备：根据上述有关磷酸盐溶液、用于液剂的酸以及分散剂的选择要求配制液剂；
磷酸钙基复合自固化骨修复材料的制备：将粉剂与液剂按固液质量比为1.5-5:1(可以选择为2.5：1、3：1、3.5：1、4.5：1)的比例充分调和0.5-1min(优选固液质量比为2-4：1)，即得到用于人体骨缺损修复的磷酸钙基复合自固化骨修复材料。
经测试，采用本发明的工艺制备的骨修复材料均能达到初凝时间为3-10min，终凝时间为12-20min，固化后抗压强度为21.2-40.0MPa，14天降解率可达18.2％，适合于人体非负载部位的骨缺损修复。
本发明和现有技术相比成本低、产品质量稳定、力学综合性能优良，拥有可降解性、骨传导性和阻碍X射线性的优点，适用于工业化大批量生产。含有锶离子的产品还能够缓释锶离子，从而延长锶离子对植入部位的药理性治疗功效。
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普遍知识和技术手段，向磷酸钙基复合自固化骨修复材料的粉体颗粒原料和调和液中添加其他生物相容性和治疗性药物组分，都属于本发明内容包括的多种形式的修改、替换和变更，均属于本发明的范围。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，结合以下实施列，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不限定本发明。
根据本发明磷酸钙基复合自固化骨修复材料粉、液剂的组成成分，采用本发明的方法，制备了系列复合粉剂和液剂；将一定重量的骨水泥复合粉剂与一定重量的液剂用调刀调和形成均匀一致的水泥浆料，填入直径为4mm，高度为6mm的不锈钢圆柱体模具中并施加一定的压力压实，在37℃条件下放置1h后将制成的圆柱体试样，称重后置入37℃模拟体液中，浸泡24h后对试样的抗压强度进行检测，浸泡14天后干燥称重，评价其降解率。骨水泥粉剂和液剂的配方，固液质量比及性能数据列于下表。
表1为本发明粉剂的组成成分表，表2为液剂的组成成分表，表3为粉液调和及固液质量比，表4为本发明实施例性能数据。作为比较，表1中粉体配方12的固化产物为透钙磷石，配方13的固化产物为羟基磷灰石，其性能数据见表4中18，19。
表1粉剂的组成成分表(质量百分含量％)
(小粒径分布范围1-90μm和大粒径分布范围180-500μm,DCPA为无水磷酸氢钙)
表2液剂的组成成分表
表3粉液调和及固液质量比
表4骨水泥实施例性能
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.一种适用于人体骨修复的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其特征在于：所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料是由磷酸钙系列复合粉剂和液剂组成的糊状物，复合粉剂以质量百分含量计的成分包括：磷酸四钙60-70％，磷酸三钙17-23％，磷酸二氢钙5-15％，焦磷酸盐1-3％和锶磷酸盐4-7％；所述液剂选自磷酸盐溶液和酸溶液中的一种或它们以任意比例混合的溶液，液剂中任选含有分散剂；用于液剂的磷酸盐选自磷酸氢钠或磷酸二氢钠中的一种或两种的混合；用于液剂的酸选自柠檬酸、磷酸或焦磷酸中的一种或多种的混合；复合粉剂与液剂调和的固液质量比为1.5-5:1；
其中，磷酸四钙的粒度分布范围为1-90μm；
磷酸三钙具有两种不同粒度分布，分别为小粒径分布范围1-90μm和大粒径分布范围180-500μm；小粒径磷酸三钙的质量百分含量为10-13％，大粒径磷酸三钙的质量百分含量为7-10％；
磷酸二氢钙的粒度分布范围为1-90μm；
焦磷酸盐的粒度分布范围为1-90μm；
锶磷酸盐的粒度分布范围为1-90μm。
2.根据权利要求1所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中磷酸四钙的质量百分含量为62-65％；粒度分布范围1-30μm。
3.根据权利要求1所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中分散剂为聚乙二醇。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中磷酸三钙选自β-磷酸三钙或α-磷酸三钙或两者的混合物；磷酸三钙具有两种不同粒度分布，分别为小粒径分布范围1-30μm和大粒径分布范围230-325μm。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中磷酸二氢钙的质量百分含量为8-13％；其粒度分布范围为1-30μm。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中焦磷酸盐为焦磷酸钙或焦磷酸钠中的一种或两种；焦磷酸盐的粒度分布范围为1-30μm。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中锶磷酸盐为磷酸锶或磷酸氢锶的一种或两种；锶磷酸盐的粒度分布范围为1-30μm。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中磷酸盐溶液为磷酸氢钠或磷酸二氢钠或两者的混合溶液，其特征在于磷酸根的摩尔浓度范围为0.1-1.0mol/l，由磷酸盐引入的氢的摩尔浓度范围为0.5-1.5mol/l。
9.根据权利要求8所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中磷酸根的摩尔浓度范围为0.4-0.6mol/l，由磷酸盐引入的氢的摩尔浓度范围为0.6-1.0mol/l。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中用于液剂的酸为柠檬酸(C6H8O7)或磷酸(H3PO4)或焦磷酸(H4P2O7)中的一种或多种的混合物，其特征在于，酸的摩尔浓度为0.1-1.0mol/l。
11.根据权利要求10所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中酸的摩尔浓度为0.1-0.6mol/l。
12.根据权利要求3所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中聚乙二醇的分子量范围为200-800；其在液剂中的质量百分含量为1-10％。
13.根据权利要求12所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料，其中聚乙二醇的分子量范围为200或400；其在液剂中的质量百分含量为1-3％。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料的制备方法，其特征在于具体工艺步骤为：
1)准备复合粉剂和液剂原料；
2)将复合粉剂原料按配比进行球磨混合0.5-2h，即得到磷酸钙基复合自固化骨修复材料的复合粉剂；
3)配制液剂；
4)将复合粉剂与液剂按固液质量比为1.5-5:1的比例充分调和0.5-1min，即得到用于人体骨缺损修复的磷酸钙基复合自固化骨修复材料。
15.根据权利要求14所述的磷酸钙基复合自固化骨修复材料的制备方法，其特征在于：
步骤2)中，将复合粉剂原料按配比进行球磨混合0.5-1h；
步骤4)中，固液质量比为2-4：1。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于：
磷酸四钙粉体的制备：采用固固法制备；将分析纯的一水磷酸氢钙与分析纯碳酸钙按1:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-60min，然后将混合料移到高温炉中以100-250℃/h的速率升温至1300-1600℃，保温1-3h；后将装有混合料的坩埚从炉膛中取出在空气中急冷，得到的固相粉末，装入球磨机干磨0.1-1h，研磨至粉状，过400目筛，即得到磷酸四钙粉末；
磷酸三钙粉体的制备：将分析纯的一水磷酸氢钙与分析纯的碳酸钙按2:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-60min，然后将混合料移到高温炉中以100-250℃/h的速率升温至800-1500℃，保温1-3h；自然冷却后得到的固相粉末，装入球磨机干磨0.1-1h，研磨至粉状，在32目，45目，65目，80目，400目筛网条件下分级筛分，即得到不同粒度分布的磷酸三钙粉末；
锶磷酸盐：将分析纯的锶磷酸盐在100-130℃烘干12h，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，研磨至粉状，过400目筛，即得到锶磷酸盐粉末；
无水磷酸二氢钙：将分析纯的一水磷酸二氢钙在100-130℃烘干12h，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，研磨至粉状，过400目筛，即得到磷酸二氢钙粉末；
焦磷酸盐：将分析纯的焦磷酸盐在100-130℃烘干12h，冷却后，装入球磨机干磨10-60min，研磨至粉状，过400目筛，即得到焦磷酸盐粉末；
粉剂的制备：将上述原材料按权利要求1中的质量百分比进行球磨混合，即得到磷酸钙基复合自固化骨修复材料的复合粉剂。
17.根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于：
磷酸四钙粉体的制备：采用固固法制备；将分析纯的一水磷酸氢钙与分析纯碳酸钙按1:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-30min，然后将混合料移到高温炉中以150℃/h的速率升温至1500℃，保温2h；后将装有混合料的坩埚从炉膛中取出在空气中急冷，得到的固相粉末，装入球磨机干磨0.5h，研磨至粉状，过400目筛，即得到磷酸四钙粉末；
磷酸三钙粉体的制备：将分析纯的一水磷酸氢钙与分析纯的碳酸钙按2:1的摩尔比在球磨机上球磨混合10-30min，然后将混合料移到高温炉中以150℃/h的速率升温，制备β-磷酸三钙的热处理温度为800-1000℃，制备α-磷酸三钙的热处理温度为1200-1300℃，保温2h；自然冷却后得到的固相粉末，装入球磨机干磨0.5h，研磨至粉状，在32目，45目，65目，80目，400目筛网条件下分级筛分，即得到不同粒度分布的磷酸三钙粉末；
锶磷酸盐：将分析纯的锶磷酸盐在120℃烘干12h，冷却后，装入球磨机干磨10-30min，研磨至粉状，过400目筛，即得到锶磷酸盐粉末；
无水磷酸二氢钙：将分析纯的一水磷酸二氢钙在120℃烘干12h，冷却后，装入球磨机干磨10-30min，研磨至粉状，过400目筛，即得到磷酸二氢钙粉末；
焦磷酸盐：将分析纯的焦磷酸盐在120℃烘干12h，冷却后，装入球磨机干磨10-30min，研磨至粉状，过400目筛，即得到焦磷酸盐粉末；
粉剂的制备：将上述原材料按权利要求1中的质量百分比进行球磨混合，即得到磷酸钙基复合自固化骨修复材料的复合粉剂。
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