CN110251722A - 磷酸镁基骨修复材料、原料组合物及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种磷酸镁基骨修复材料、原料组合物及其制备方法、应用。原料组合物包含下述组分：介孔氧化钽和磷酸镁骨水泥，介孔氧化钽和磷酸镁骨水泥中的磷酸镁骨水泥粉的重量比为1：1.5～9；介孔氧化钽的粒径为0.1～0.5μm，孔径≤50nm。将原料组合物的混合物固化即得磷酸镁基骨修复材料。本发明骨修复材料的制备方法简单易行；凝固时间适宜，具有很好的生物相容性、成骨性和降解性，能促进成骨细胞的粘附、增殖和分化，可刺激细胞生长，刺激成骨细胞向骨细胞分化；其可直接注射进骨缺损处；负载二苯乙烯苷后的磷酸镁基骨修复材料具有一定的抗骨质疏松性能，并且有明显的成骨作用。

Description

磷酸镁基骨修复材料、原料组合物及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及医学生物材料领域，尤其涉及一种磷酸镁基骨修复材料、原料组合物及其制备方法、应用。
背景技术
随着人口老龄化、中、青年创伤的增加，骨修复材料成为临床需求量最大的生物医用材料之一。每年的骨组织缺损患者有数百万人，但目前临床上广泛应用的骨科固定材料及骨缺损修复材料，均存在生物活性较差的问题。寻找更好的骨组织再生修复材料，是生物医用材料研究的前沿和热点。
目前市场上常用的骨修复材料主要分为三大类：金属材料、生物陶瓷/生物玻璃和高分子材料。金属材料，如钛合金，其具有优良的力学性能，已经广泛应用于临床，但其价格昂贵且弹性模量远远高于骨组织，植入体内后会产生应力遮挡，引起骨吸收、骨萎缩，进而导致植入体松动引起一系列并发症；高分子材料，如聚醚酮酮，其生物相容性好，耐腐蚀性能好。但聚醚酮酮是一种生物惰性材料，不能形成骨性结合。生物陶瓷材料，如磷酸镁骨水泥，其作为一种骨修复材料，具有良好的骨修复效果，并且能注射入人体骨缺损处。磷酸镁骨水泥具有固化时间快、力学强度高、可降解性等特点，但该骨水泥的固化时间、中后期强度和降解性等仍需要进一步优化，以满足治疗骨质疏松骨折缺损的需要。
近年来，已有很多研究者考虑将药物载入骨水泥中实现修复骨缺损和治疗骨疾病的双重效果。例如，中国专利文献CN108379666A公开了一种明胶微球/磷酸镁基骨水泥药物缓释载体及其制备方法，具体的，其采用明胶作为载药微球，在于磷酸镁基骨水泥相调和固化，进而得到明胶微球/磷酸镁基骨水泥药物缓释载体。但是该载药缓释载体缓释性能较差(60天药物释放了31～90％)，由此可见，缓释时间过长，降低了药物效果。
氧化钽(Ta2O5)是一种无机材料，虽然大量的生物相容性实验证明氧化钽无毒、无刺激、不致过敏反应、不致突变以及不会破坏生物组织，但是它具有一定的脆性，强度较低，限制了其力学性能。华东理工大学梅师奇公开了一种PEEK(聚醚醚酮)复合氧化钽生物材料，为了提高PEEK的生物学性能，采用冷压烧结法将五氧化二钽(Ta2O5)加入到PEEK中制备PEEK/Ta2O5复合材料(PTC)，并用砂制备PTC的表面粗化，但是由于骨修复体形状固定，不适用于形状复杂的骨缺损，而且其制得的骨修复体材料不可降解，不利于患者自体骨生长。
感染是骨科植入物的严重并发症之一，是植入物失败的主要原因。感染会破坏植入材料与骨的骨性结合，而良好的骨性结合也会抑制细菌粘附于材料表面，从而减少感染的发生。因此，探索一种兼具抗感染和促进骨生长双重功效的植入物，既抑制细菌粘附，同时又促进成骨细胞的粘附和增殖，并且植入体内后可发挥其抗感染功能和提高植入物与宿主骨的骨性结合的材料具有深远的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中磷酸镁骨水泥的固化时间、中后期强度和降解性等仍需进一步优化的缺陷，提供了一种磷酸镁基骨修复材料、原料组合物及其制备方法、应用。本发明的磷酸镁基骨修复材料具有良好的生物相容性、成骨性、抗感染性和抗菌性，能促进成骨细胞的粘附、增殖和分化，抑制细菌感染。该磷酸镁基骨修复材料的制备工艺简单易行，可直接注射进骨缺损处，为生物活性骨修复制备提供了重要材料基础。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种磷酸镁基骨修复材料的原料组合物，其包含下述组分：介孔氧化钽和磷酸镁骨水泥，所述介孔氧化钽和所述磷酸镁骨水泥中的磷酸镁骨水泥粉的重量比为1：(1.5～9)；所述介孔氧化钽的粒径为0.1～0.5μm，所述介孔氧化钽的孔径≤50nm。
本发明中，所述介孔氧化钽和所述磷酸镁骨水泥粉的重量比优选1：(2～8)，例如1:2、1：2.33、1:3、1:4、1:5、1:6或者1:7。优选，所述原料组合物中，所述介孔氧化钽的用量为30wt％，所述磷酸镁骨水泥粉的用量为70wt％，上述百分比为各组分分别相对于原料组合物的重量百分比。
本发明中，所述介孔氧化钽的粒径优选为0.1～0.5μm，更优选为0.2～0.3μm。若所述介孔氧化钽的粒径大于0.5μm，所得磷酸镁基骨修复材料的强度会降低，不合适使用要求；若所述介孔氧化钽的粒径小于0.1μm，则凝固时间大于10min。
本发明中，所述介孔氧化钽的孔径优选10～20nm。若介孔氧化钽的孔径在10～20nm范围内，有利于吸附小分子药物。
本发明中，所述介孔氧化钽可通过本领域常规方法制得，只要是粒径、孔径符合前述要求即可。优选通过下述步骤制得：在致孔剂和酸溶液存在的条件下，将Tacl5搅拌反应后，静置后得沉淀，所述沉淀干燥、煅烧即可。
其中，所述致孔剂可为本领域常规，优选为P123(PEO-PPO-PEO)。所述致孔剂与所述Tacl5的质量比可为本领域常规，优选2:1。
其中，所述酸溶液中，酸的种类可为本领域常规，例如盐酸。所述酸溶液中，酸与水的质量比可为本领域常规，优选为4：1。
其中，所述搅拌反应的参数和条件可为本领域常规，优选地40～60℃反应20～30h，例如50℃下搅拌24h。所述静置一般为静置2～3天。优选，将所述沉淀清洗后干燥。
本发明中，所述介孔氧化钽更优选通过下述步骤制得：(1)将4g的P123固体溶解在120ml的2mol/L的盐酸和30ml去离子水中，搅拌至澄清；
(2)加入2g的Tacl5，在50℃下搅拌24h，反应结束后静置两天获得白色沉淀，将沉淀用乙醇和去离子水清洗后放入80℃烘箱12h；
(3)充分干燥后用高温炉将材料于600℃下煅烧6h即可。
本发明中，优选将所述介孔氧化钽进行载药后使用。所述载药的操作和条件可为本领域常规，一般将所述介孔氧化钽浸渍于药物溶液中，搅拌后离心、干燥即可。所述药物可为本领域常规的治疗炎症、促进成骨或者抗骨质疏松的药物，例如二苯乙烯苷。所述药物溶液中，药物的浓度可为本领域常规，优选100～200μmol/L。所述搅拌的操作和条件可为本领域常规，一般为搅拌2～3h。所述离心、干燥的操作和条件可为本领域常规。
当所述介孔氧化钽进行载药后，制备所得的磷酸镁基骨修复材料为缓释载体，具有缓释效果。
本发明中，所述磷酸镁基骨水泥可为本领域常规使用的磷酸镁基骨水泥，一般包括磷酸镁基骨水泥粉和水。
本发明中，所述磷酸镁基骨水泥粉一般包括氧化镁和磷酸二氢钠。
本发明中，所述磷酸镁基骨水泥粉中，所述氧化镁和所述磷酸二氢钠的摩尔比可为本领域常规，优选1:1。所述氧化镁可为本领域常规，优选将所述氧化镁进行煅烧、球磨后使用。
其中，所述煅烧的操作和条件可为本领域常规。优选，所述锻烧条件为：温度1500～1700℃保温1～3h，例如温度1600℃保温2h。所述煅烧的升温过程中，升温速率一般为5～10℃/min，优选为8℃/min。优选，所述球磨后，氧化镁的粒径为20～50μm。
所述磷酸镁基骨水泥中，组分水一般为去离子水，所述水的用量可为本领域常规，一般能够使得所述氧化镁和所述磷酸二氢钠混合为浆状物即可。
本发明还提供一种所述磷酸镁基骨修复材料的原料组合物作为原料在骨修复中的应用。
本发明中，所述磷酸镁基骨修复材料的原料组合物的制备方法可通过本领域常规方法制得。
本发明还提供了一种磷酸镁基骨修复材料的制备方法，其包括下述步骤：将所述磷酸镁基骨修复材料的原料组合物的混合物固化即可。
本发明中，所述混合物的制备可为本领域常规，一般将所述原料组合物混合均匀即可，优选通过下述步骤制得：将所述磷酸镁基骨水泥粉与所述介孔氧化钽混合均匀后，加入水调和，凝固后进行所述固化即可。所述混合和所述调和的操作和条件可为本领域常规。所述水的用量可为本领域常规，一般能够使得所述磷酸镁基骨水泥粉和介孔氧化钽混合为浆状物即可。在本领域内，加入水调和由浆状转化为块状的时间称之为凝固时间，本发明的凝固时间适宜，优选为6～10min。
本发明中，所述固化的操作和条件可为本领域常规，一般为37℃，湿度100％，固化24～120h，例如37℃，湿度100％固化72h。所述固化一般是指所述原料组合物形成的固态骨水泥在前述条件下进行固化反应的过程。
本发明还提供了一种由上述制备方法制得的磷酸基骨修复材料。
本发明还提供一种所述磷酸镁基骨修复材料在骨修复中的应用。
本发明的磷酸镁基骨修复材料可直接注射进骨缺损处。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)本发明磷酸镁基骨修复材料的制备方法简单易行；
(2)本发明的磷酸镁基骨修复材料凝固时间适宜(可为6～10min)，具有很好的生物相容性、成骨性和降解性，能促进成骨细胞的粘附、增殖和分化，可刺激细胞生长，刺激成骨细胞向骨细胞分化，为生物活性骨修复的制备提供了重要实验基础；具有优异的体外降解性能、抗压强度和缓释性能；其可直接注射进骨缺损处；负载二苯乙烯苷后的磷酸镁基骨修复材料具有一定的抗骨质疏松性能，并且有明显的成骨作用；可具有良好的抗菌性能，能有效地防止术后感染，抑制细菌感染，避免二次手术的风险。
附图说明
图1(a)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的SEM照片，图1(b)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的TEM照片，
图2(a)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的氮气吸附脱附曲线，图2(b)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的孔径分布图。
图3为实施例2所得的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料和对照组未添加氧化钽的骨水泥的表面形貌，其中图3a、图3b、图3c为对照组未添加氧化钽的骨水泥，图3d、图3e、图3f为实施例2的骨修复材料。
图4为实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料、未添加氧化钽的骨水泥表面培养rBMSCs时间为24h、或者72h后SEM照片，其中，图4a、图4d分别为未添加氧化钽的骨水泥组24h、72h细胞粘附情况；图4b、图4e分别为未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料组24h、72h细胞粘附情况；图4c、图4f为实施例2的骨修复材料组24h、72h细胞粘附情况。
图5为实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料、未添加氧化钽的骨水泥的表面培养rBMSCs不同时间的OD值柱状图，其中，MT0表示未添加氧化钽的骨水泥组、MT30表示未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料组、MTD30表示实施例2的骨修复材料(载药)组。
图6为实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料、未添加氧化钽的骨水泥的表面培养rBMSCs不同时间的ALP活性柱状图，其中，MT0表示未添加氧化钽的骨水泥组、MT30表示未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料组、MTD30表示实施例2的骨修复材料(载药)组。
图7是将实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)浸泡在Tris-HCL中不同时间的SEM图片，其中图7a、图7b、图7c为浸泡21天后的SEM图片，图7d、图7e、图7f为浸泡35天后的SEM图片。
图8为实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥浸泡在Tris-HCL中不同时间节点的失重率曲线图，其中，MT15为实施例1的15wt％介孔氧化钽与85wt％磷酸镁复合材料，MT30为实施例2的30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、MT0为对照组未添加氧化钽的骨水泥。
图9为实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥的浸泡在Tris-HCL中不同时间的溶液pH变化曲线，其中，MT15为实施例1的15wt％介孔氧化钽与85wt％磷酸镁复合材料，MT30为实施例2的30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、MT0为对照组未添加氧化钽的骨水泥。
图10为实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁复合材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥的抗压强度柱状图。
图11为实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)的体外缓释曲线图，其中，MT15为实施例1的15wt％介孔氧化钽与85wt％磷酸镁复合材料，MT30为实施例2的30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁骨水泥复合骨修复材料。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，介孔氧化钽均通过下述步骤制得：
(1)将4gP123(Sigma-Aldrich Corporation，分析纯AR)固体溶解在120ml的2mol/L的盐酸和30ml去离子水中，搅拌至澄清；
(2)加入2g的Tacl5，在50℃下搅拌24h，反应结束后静置两天获得白色沉淀，将沉淀用乙醇和去离子水清洗后放入80°烘箱12h；
(3)充分干燥后用高温炉将材料于600℃下煅烧6h，得到介孔氧化钽颗粒。
实施例1
介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料制备方法，包括下述步骤：
(1)将介孔氧化钽颗粒溶入200μmol/L二苯乙烯苷溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药介孔氧化钽颗粒；
(2)骨水泥粉末为氧化镁、磷酸二氢钠以摩尔比1：1均匀混合而成；
(3)将0.75g载药介孔氧化钽颗粒与4.25g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取4g去离子水与粉相调和，入模凝固后(凝固时间为6～10min)放置在37℃，100％湿度的环境下固化72h即可。
介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中，介孔氧化钽的占比为15wt％，磷酸镁骨水泥粉的占比为85wt％；介孔氧化钽的粒径为0.2～0.3μm，介孔氧化钽的孔径为10～20nm。
实施例2
介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料制备方法，其包括下述步骤：
(1)将介孔氧化钽颗粒溶入200μmol/L二苯乙烯苷溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药介孔氧化钽颗粒；
(2)骨水泥粉末为氧化镁、磷酸二氢钠以摩尔比1：1均匀混合而成；
(3)将1.5g载药介孔氧化钽颗粒与3.5g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取4g去离子水与粉相调和，入模凝固(凝固时间为6～10min)后放置在37℃，100％湿度的环境下固化72h即可。
介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中，介孔氧化钽的占比为30wt％，磷酸镁骨水泥粉的占比为70wt％；介孔氧化钽的粒径为0.2～0.3μm，介孔氧化钽的孔径为10～20nm。
实施例3
介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料制备方法，包括下述步骤：
(1)将介孔氧化钽颗粒溶入100μmol/L二苯乙烯苷溶液，搅拌2h后离心干燥，既得所需载药介孔氧化钽颗粒；
(2)骨水泥粉末为氧化镁、磷酸二氢钠以摩尔比1：1均匀混合而成；
(3)将1.5g载药介孔氧化钽颗粒与3.5g磷酸镁骨水泥粉相混合均匀，取4g去离子水与粉相调和，入模凝固后(凝固时间为6～10min)放置在37℃，100％湿度的环境下固化72h即可。
介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中，介孔氧化钽占比为30wt％，磷酸镁骨水泥粉的占比为70wt％；介孔氧化钽的粒径为0.2～0.3μm，介孔氧化钽的孔径为10～20nm。
对照组
未添加氧化钽的骨水泥(即纯磷酸镁骨水泥)制备方法如下：将1g氧化镁与3g磷酸二氢钠均匀混合，取2g去离子水与粉相调和，入模凝固后放置在37℃，100％湿度的环境下固化72h即得。
效果实施例1
对实施例1～3的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中的介孔氧化钽结构、形貌等进行表征。
(1)SEM、TEM分析
采用扫描电子显微镜(SEM，Hatachi S-4800，日本日立集团)，对介孔氧化钽进行表面形态观察。采用透射电子显微镜(TEM，JEM-1400，日本电子株式会社)对介孔氧化钽进行亚显微或超微结构分析。测试结果如图1所示。
图1(a)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的SEM照片，图中可见介孔氧化钽微粒为表面粗糙规则微球。图1(b)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的TEM照片，图中可见氧化钽颗粒内部10-20nm均匀孔道。
(2)BET分析
采用氮气吸附脱附仪(Tristar-3000，美国麦克公司)，测定介孔氧化钽材料对氮气的吸附脱附曲线，采用BJH模型(Barrett-Joyer-Hanlenda)对介孔孔道进行分析(比表面积、孔容和孔径)。测试结果如图2所示。
图2(a)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的氮气吸附脱附曲线，图中所示曲线具有H1型回滞环，属于四型氮气吸附脱附曲线，说明孔径分布均一有序。
图2(b)为实施例1所得介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中介孔氧化钽的孔径分布图，图中可见孔径大多分布在10-20nm，与图1(b)TEM图片一致。
实施例2～3的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中的介孔氧化钽的SEM、TEM、BET分析均与实施例1相当。
效果实施例2
采用扫描电子显微镜(SEM，Hatachi S-4800，日本日立集团)，对实施例1～3所得的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料和对照组所得的未添加氧化钽的骨水泥(即纯磷酸镁骨水泥)进行表面形态观察。测试结构如图3所示。
图3为实施例2所得的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料和对照组未添加氧化钽的骨水泥的表面形貌，其中对照组未添加氧化钽的骨水泥表面为针状结构(图3a、图3b、图3c)，骨修复材料(图3d、图3e、图3f)表面较为平坦，可见氧化钽被包裹进磷酸镁骨水泥内部。
实施例1、3的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料中的介孔氧化钽的表面形貌与实施例2相当。
效果实施例3
细胞粘附增殖实验
对实施例1-3中的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥(即纯磷酸镁骨水泥)、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料进行细胞粘附增殖实验，其中样品直径为12mm，厚度为2mm。
未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料的制备方法：除未包括步骤(1)的载药步骤外，其它步骤及方法均与实施例2相同。
细胞粘附增殖实验的具体方法如下：
将大鼠骨髓间充质干细胞以每孔1×104的密度接种在复合样品表面，培养24h、72h后采用SEM对表面进行细胞形态观察。图4为实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥表面培养rBMSCs时间为24h、或者72h后SEM照片，其中，图4a、图4d分别为对照组未添加氧化钽的骨水泥组24h、72h细胞粘附情况；图4b、图4e分别为未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料组24h、72h细胞粘附情况；图4c、图4f为实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料组24h、72h细胞粘附情况。结果表明，三种骨修复体表面均有较多细胞粘附，且细胞铺展状态良好；实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)组粘附的细胞数量更多，且具有更好的粘附形态，表明其具有更好的细胞相容性。
采用CCK8法进行细胞增殖实验。在细胞接种开始前，先把3种样品(样品分别为1.对照组未添加氧化钽的骨水泥，2.未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料，3.实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药))通过环氧乙烷消毒灭菌，放进24孔板内，然后在材料上接种1×104个细胞/mL的大鼠骨髓间充质干细胞。培养过程中每两天更换一次细胞培养液，在细胞培养了1、3和7天之后，在相应的时间点，取出材料放进新的24孔板内，添加500μL的CCK8试剂，放回培养箱中培养4小时，然后从中吸100μL培养液到96孔板内，采用酶标仪在490nm位置，测定对应的光密度值(OD)。以未添加氧化钽的骨水泥样品为对照组。
图5为实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥的表面培养rBMSCs(骨髓间充质干细胞)不同时间的OD值柱状图(OD值即为光密度值，光密度可以用来衡量细胞增殖，光密度值越大，细胞增殖能力越强)，其中，MT0表示对照组未添加氧化钽的骨水泥组、MT30表示未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料组、MTD30表示实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)组。可见实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)的细胞增殖能力最高(1天、3天、7天的光密度值分别为0.43、0.71、1.04)，未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料次之(1天、3天、7天的光密度值分别为0.38、0.64、0.93)，对照组未添加氧化钽的骨水泥(纯磷酸镁材料)的细胞增殖能力最低(1天、3天、7天的光密度值分别为0.34、0.52、0.71)。
实施例1、3中的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料的细胞粘附增殖情况与实施例2相当。
效果实施例4
细胞分化实验
对实施例1-3中的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥(即纯磷酸镁骨水泥)、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料进行细胞分化实验，其中样品直径为12mm，厚度为2mm。
未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料的制备方法均与效果实施例2中相同。
细胞分化实验的具体方法如下：
采用碱性磷酸酶(ALP)测试盒，研究细胞在材料上的分化情况。先用环氧乙烷将样品进行消毒灭菌，然后放入24孔板内，在材料表面接种2.5×104个细胞/mL的大鼠骨髓间充质干细胞。采用ALP染色观察细胞在材料表面培养7、10和14天后的分化情况，细胞培养的过程中，每隔两天重新换一次细胞培养液。在对应的时间，吸去孔板中的培养基，然后用PBS缓冲液清洗孔三次。
在放有材料的孔中加入500μL浓度为1％的乙基苯基聚乙二醇溶液，以获得细胞裂解液。裂解完成之后，把1mg/mL的P-硝基苯磷酸盐溶液在每孔加入50μL，室温下经过15min后，通过添加100μL的0.1M的NaOH溶液终止反应。最终用酶标仪在405nm的波长处测量孔中的OD值，并按照OD值计算细胞的ALP活性。以未添加氧化钽的骨水泥为对照组。结果见图6。
图6为实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)、未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥的表面培养rBMSCs不同时间的ALP活性(碱性磷酸酶活性)柱状图，其中，MT0表示对照组未添加氧化钽的骨水泥组、MT30表示未载药30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料组、MTD30表示实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)组。由图6可知，随着细胞培养时间的延长，三种样品上的细胞ALP活性都逐渐增强。总体而言，实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)的细胞分化活性最高(4天、7天、14天ALP活性分别为0.032、0.081、0.152)，未载药的30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁复合材料次之(4天、7天、14天ALP活性分别为0.029、0.076、0.148)，对照组未添加氧化钽的骨水泥的细胞分化活性最低(4天、7天、14天ALP活性分别为0.027、0.062、0.118OD/min/mg protein)。所以，随着氧化钽的加入，复合材料对细胞的分化有良好的促进作用。
实施例1、3中的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料的细胞分化情况与实施例2相当。
效果实施例5
体外降解性测试
骨水泥体外降解性是在37℃的Tris-HCL溶液中浸泡84天，通过其失重率和pH变化情况来判定。
将样品(实施例1、实施例2、对照组，直径12mm，厚度2mm)浸泡在Tris-HCL中(浸泡比例20mL/g)，每周更新一次Tris-HCL溶液。分别在第1、7、14、21、28、35、42、49、56、63、70和84天将材料从溶液中取出干燥并称重。
计算失重率的公式如下：
失重率＝(W0-Wt)/W0×100％
其中，W0＝骨水泥初始质量，Wt＝每个时间段骨水泥干重。
将样品(实施例1、实施例2、对照组，直径12mm，厚度2mm)浸泡在Tris-HCL中(浸泡比例20mL/g)，每周更新一次Tris-HCL溶液。分别在第1、7、14、21、28、35、42、49、56、63、70和84天，用pH计(PhS-3C，上海仪电科学仪器股份有限公司)测定其溶液pH值。
采用SEM对浸泡21天、35天的实例2进行表面形态观察。
测试结果见图7、图8、图9。
图7是将实施例2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)浸泡在Tris-HCL(三羟甲基氨基甲烷)中不同时间的SEM图片，其中图7a、图7b、图7c为浸泡21天后的SEM图片，图7d、图7e、图7f为浸泡35天后的SEM图片。由图7a～7f可知，降解21天、35天后材料表面均沟壑纵横、粗糙不平，但程度不同，降解35天后明显材料损失较多，且材料呈现针状外表。故随着时间的增加，介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料的降解程度提高。
图8为实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥浸泡在Tris-HCL中不同时间节点的失重率曲线图，其中，MT15为实施例1的15wt％介孔氧化钽与85wt％磷酸镁复合材料，MT30为实施例2的30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、MT0为对照组未添加氧化钽的骨水泥。结果表明，随着氧化钽含量的提升，实施例2的降解速度最快。实施例2在Tris-HCl溶液中浸泡12周后失重率为46.3wt％，而实例1和对照组在Tris-HCl溶液中浸泡12周后失重率分别为34.2wt％和25.1wt％，随着氧化钽加入量提升，复合材料的降解性获得较为显著的增强。失重率实验的结果同SEM观察的结果相符。
图9为实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、对照组未添加氧化钽的骨水泥的浸泡在Tris-HCL中不同时间的溶液pH变化曲线，其中，MT15为实施例1的15wt％介孔氧化钽与85wt％磷酸镁复合材料，MT30为实施例2的30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁骨水泥复合骨修复材料、MT0为对照组未添加氧化钽的骨水泥。从图中可以看出，MT0的pH值在12周的时间内从7.43下降至7.23，MT15在前四周的pH值由7.4下降到7.25，从4周至12周，pH值又从7.25上升到7.41，MT30在前四周的pH值由7.4下降到7.27，从4周至12周，pH值又从7.27上升到7.49。这表明，开始阶段少量未反应的磷酸二氢钠降解到溶液中，而磷酸二氢钠呈酸性，导致溶液中pH先下降，随后趋于平稳。氧化钽的加入能够改变溶液中的pH值，当复合骨水泥中的氧化钽溶解进溶液中后，就会引起溶液中的pH值的提高。由上述分析可知，氧化钽能够起到调控复合骨水泥pH值的效果，这也将复合骨水泥降解后pH的改变保持在一种可控的状态。
效果实施例6
抗压强度测试
测定抗压强度样品的规格是直径6mm，高度12mm，用电子万能试验机(E42.503，优鸿测控技术(上海)有限公司)对样品(实施例1～2、对照组)的抗压强度进行测试，将固化后的骨水泥样品置于材料万能试验机上，保证样品与仪器接触面平滑，以恒定速度(1mm/min)进行抗压强度检测，考察固化样品的抗压强度。测试结果如图10所示。由图10可知，复合材料的强度随着氧化钽的加入而增加，其中，实例2最高，为68.3MPa，实例1次之，为48.6MPa，对照组最低，为32.5MPa。
效果实施例7
药物缓释实验
将实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)放入真空干燥箱中37℃干燥，将干燥后的材料放入10ml装有PBS(pH＝7.0)的离心管中探究药物缓释的情况，整个药物缓释实验在37℃恒温震荡箱中进行。在第1、3、5、7、14、21、28天取上清液200μL，用酶标仪测吸光度值，同时向离心管中补充200μL PBS(pH＝7.0)溶液。然后通过标准曲线计算每个时间段二苯乙烯苷的累积释放量。
图11为实施例1～2的介孔氧化钽-磷酸镁骨水泥复合骨修复材料(载药)的体外缓释曲线图，其中，MT15为实施例1的15wt％介孔氧化钽与85wt％磷酸镁复合材料，MT30为实施例2的30wt％介孔氧化钽与70wt％磷酸镁骨水泥复合骨修复材料。实施例1在前五天表现出突释行为，其释放量约56％，而28天释药量只有82％。实施例2前五天释放量为49％，28天释药量为93％。两组材料在开始的一段时间释药速度较快，是因为这一阶段是释放的药物是在材料表面吸附的药物，后期释放较缓慢是因为此时释放的是介孔中吸附的药物。
本发明制得的磷酸镁骨水泥复合材料，生物活性优良，成骨性能显著提高，为生物活性骨修复或替代材料的制备提供了重要实验基础。
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种磷酸镁基骨修复材料的原料组合物，其特征在于，其包含下述组分：介孔氧化钽和磷酸镁骨水泥，所述介孔氧化钽和所述磷酸镁骨水泥中的磷酸镁骨水泥粉的重量比为1：(1.5～9)；所述介孔氧化钽的粒径为0.1～0.5μm，所述介孔氧化钽的孔径≤50nm。
2.如权利要求1所述的磷酸镁基骨修复材料的原料组合物，其特征在于，所述介孔氧化钽和所述磷酸镁骨水泥粉的重量比为1：(2～8)，优选1:2、1：2.33、1:3、1:4、1:5、1:6或者1:7；进一步优选，所述原料组合物中，所述介孔氧化钽的用量为30wt％，所述磷酸镁骨水泥粉的用量为70wt％，上述百分比为各组分分别相对于原料组合物的重量百分比；
和/或，所述介孔氧化钽的粒径为0.1～0.5μm，优选为0.2～0.3μm；
和/或，所述介孔氧化钽的孔径为10～20nm。
3.如权利要求1所述的磷酸镁基骨修复材料的原料组合物，其特征在于，所述介孔氧化钽通过下述步骤制得：在致孔剂和酸溶液存在的条件下，将Tacl5搅拌反应，静置后得沉淀，所述沉淀干燥、煅烧即可；
所述致孔剂优选为P123；所述致孔剂与所述Tacl5的质量比优选2:1；所述酸溶液中，酸的种类优选为盐酸；所述酸溶液中，酸与水的质量比优选为4：1；所述搅拌反应的条件：优选40～60℃反应20～30h，更优选50℃下搅拌24h。
4.如权利要求1所述的磷酸镁基骨修复材料的原料组合物，其特征在于，将所述介孔氧化钽进行载药后使用；
所述载药的操作优选通过下述步骤进行：将所述介孔氧化钽浸渍于药物溶液中，搅拌后离心、干燥即可；其中，所述药物优选为二苯乙烯苷；所述药物溶液中，药物的浓度优选100～200μmol/L；所述搅拌的时间优选为2～3h。
5.如权利要求1所述的磷酸镁基骨修复材料的原料组合物，其特征在于，所述磷酸镁基骨水泥包括所述磷酸镁基骨水泥粉和水；
和/或，所述磷酸镁基骨水泥粉包括氧化镁和磷酸二氢钠；所述磷酸镁基骨水泥粉中，所述氧化镁和所述磷酸二氢钠的摩尔比优选1:1；优选将所述氧化镁进行煅烧、球磨后使用；
其中，优选所述锻烧条件为：温度1500～1700℃保温1～3h；所述煅烧的升温过程中，升温速率优选为5～10℃/min；优选，所述球磨后，氧化镁的粒径为20～50μm。
6.一种如权利要求1～5任一项所述的磷酸镁基骨修复材料的原料组合物作为原料在骨修复中的应用。
7.一种磷酸镁基骨修复材料的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：将如权利要求1～5任一项所述的磷酸镁基骨修复材料的原料组合物的混合物固化即可。
8.如权利要求7所述的磷酸镁基骨修复材料的制备方法，其特征在于，所述混合物通过下述步骤制得：将所述磷酸镁基骨水泥粉与所述介孔氧化钽混合均匀后，加入水调和，凝固后进行所述固化即可；所述凝固的时间优选6～10min；
和/或，所述固化的条件为：37℃，湿度100％，固化24～120h，优选37℃，湿度100％固化72h。
9.一种如权利要求7或8所述的磷酸镁基骨修复材料的制备方法制得的磷酸基骨修复材料。
10.一种如权利要求9所述的磷酸镁基骨修复材料在骨修复中的应用。
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