KR100957543B1 - 비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물 - Google Patents

비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100957543B1
KR100957543B1 KR1020080008781A KR20080008781A KR100957543B1 KR 100957543 B1 KR100957543 B1 KR 100957543B1 KR 1020080008781 A KR1020080008781 A KR 1020080008781A KR 20080008781 A KR20080008781 A KR 20080008781A KR 100957543 B1 KR100957543 B1 KR 100957543B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
bone
calcium phosphate
cement
weight
composition
Prior art date
Application number
KR1020080008781A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20090082814A (ko
Inventor
이용근
최성호
이병현
Original Assignee
연세대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 연세대학교 산학협력단 filed Critical 연세대학교 산학협력단
Priority to KR1020080008781A priority Critical patent/KR100957543B1/ko
Publication of KR20090082814A publication Critical patent/KR20090082814A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100957543B1 publication Critical patent/KR100957543B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/28—Bones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/04—Metals or alloys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/02—Inorganic materials
    • A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
    • A61L2300/406—Antibiotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/41—Anti-inflammatory agents, e.g. NSAIDs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/416—Anti-neoplastic or anti-proliferative or anti-restenosis or anti-angiogenic agents, e.g. paclitaxel, sirolimus

Abstract

본 발명은 비정질 칼슘 포스페이트 골대체용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스를 함유한 제1성분, 금속 이온을 함유하는 염기성 화합물을 함유한 제2성분 및 물을 함유한 제3성분을 포함하되, 상기 성분들이 경화과정을 통해 생분해성이 우수하고 골재생 촉진능이 뛰어난 비정질의 칼슘 포스페이트를 형성하여 인체 각 부위의 골절 또는 골 결손 부위의 치료 등에 사용할 수 있는 골 대체용 조성물, 이를 이용한 골 시멘트 및 골 이식재에 관한 것이다.
생체재료, 골 대체, 골 시멘트, 골 이식재, 비정질 칼슘 포스페이트

Description

비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물{Composition for bone substitute comprising amorphous calcium phosphate}
본 발명은 비정질 칼슘 포스페이트 골대체용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스를 함유한 제1성분, 금속 이온을 함유하는 염기성 화합물을 함유한 제2성분 및 물을 함유한 제3성분을 포함하되, 상기 성분들이 경화과정을 통해 생분해성이 우수하고 골재생 촉진능이 뛰어난 비정질의 칼슘 포스페이트를 형성하여 인체 각 부위의 골절 또는 골 결손 부위의 치료 등에 사용할 수 있는 골 대체용 조성물, 이를 이용한 골 시멘트 및 골 이식재에 관한 것이다.
칼슘 포스페이트 골시멘트는 분말 성분과 액상 성분으로 구성되어 있으며, 시술 시 두 성분을 혼합하여 고점도의 액상 상태로 적용시키면 적용 부위에서 두 성분들의 화학 반응에 의해 칼슘 포스페이트 화합물이 침전되어 경화됨으로써, 손상된 뼈 및 뼈, 또는 뼈 및 임플란트 사이의 빈 공간을 채워주어 둘 사이를 고정하 고 안정화시켜 주는 골대체재의 한 형태이다. 다수의 칼슘 포스페이트 골시멘트가 당업계에 공지되어 있다. 이들 골시멘트는 경화반응에 의해 침전되는 칼슘 포스페이트 화합물의 특성에 따라 생체활성 골시멘트와 생분해성 골시멘트로 나뉜다.
경화반응의 최종 경화산물이 하이드록시아파타이트(Hydroxyapatite)계 칼슘 포스페이트인 생체활성 골시멘트는 생체적합성 및 생체활성이 우수하여 오래 전부터 골시멘트로 사용되고 있으나, 분해속도가 너무 느려 이식부위에 새로이 재생되는 골조직의 성장에 오히려 장애요인이 될 소지가 있다는 보고가 있다.
따라서, 골대체재의 궁극적 목적이 골대체재의 신생골에 의한 치환이라는 관점에서, 생체적합성 및 골친화성이 우수하며, 외과적 이식 후에 일정기간 골재생에 맞추어 적절히 분해, 흡수되어 재생골로 치환될 수 있는 생분해성 칼슘 포스페이트 골시멘트가 이상적이라 할 수 있다. 대표적인 생분해성 칼슘 포스페이트 골시멘트로 경화 반응의 최종 생성물로서 브러샤이트(다이칼슘 포스페이트 다이하이드레이트; CaHPO4·2H2O)를 함유하는 골시멘트가 있다.
생분해성 칼슘 포스페이트계 골시멘트는 다음과 같은 단점을 갖는다.
a) 다양한 필수 부가적 첨가제를 사용한다. 즉, 비실용적인 짧은 경화 시간을 보완하기 위하여 석고, 소듐 파이로포스페이트, 소듐 아세테이트와 같은 경화지연제가 필요하며, 최종 생성물이 생체 내 환경에서 생분해성을 저해하는 하이드록시 아파타이트로 전환되는 것을 방지하기 위하여 최종 생성물을 안정화시키기 위한 마그네슘, 파이로포스페이트 공급원이 함유되어야 한다.
b) 반죽의 pH가 낮다. 브러샤이트 골시멘트는 산-염기 반응을 기반으로 브러샤이트가 침전되는 반응에 의해 경화가 일어나는데, 이때 브러샤이트가 침전되기 위해서는 pH 4 이하의 산성 조건이 유지되어야 한다. 이로 인해 시멘트 페이스트의 pH가 매우 낮으며, 이는 생체 내 적용 시 주위 세포 및 조직에 악영향을 끼칠 수 있다.
c) 기계적 성질이 낮다. 작업에 편리한 경화 시간을 제공하기 위해 또는 적절한 최종 경화 산물을 얻기 위해 상당량의 혼합수를 필요로 하며, 또한 판상형인 브러샤이트 결정 사이의 미세 공극으로 인하여 매우 낮은 기계적 성질이 나타난다.
d) 재흡수가 너무 빠르다. 일부 조성의 경우, 시멘트의 재흡수 속도가 골 성장 속도보다 빨라 이로부터 골과 시멘트 사이의 골이 없는 간극(non-osseous gap)이 나타나 역학적 불안정을 가져오거나 염증성 반응을 유도하기도 한다.
브러샤이트 골시멘트 외의 생분해성 골시멘트들도 낮은 기계적 성질, 빠른 재흡수 속도 등의 문제를 갖고 있다.
골이식재는 외상이나 수술로 야기된 골 결손부의 골을 증대시키고, 골 재생을 유도하기 위한 공간을 제공할 뿐 아니라, 파절된 부위의 융합을 촉진시키고, 발치 부위와 인접 부위의 치조골 흡수를 예방하며, 임플란트 수술 시에는 부족한 치조골 부위를 증대시키는 역할을 한다. 이러한 골이식재로는 자가골(autogeneous bone), 동종골(allogenic bone) 및 이종골(xenogenic bone)이 널리 사용되고 있지만, 자가골은 부가적인 수술이 필요하고 충분한 양을 얻을 수 없는 단점이 있으므로 동종골이나 이종골이 다양한 생산 과정을 통해 제품화되어 현재 널리 사용되고 있다. 동종골이나 이종골의 경우 부가적인 수술이 필요 없고 골 성장 인자를 포함하고 있어서 골 재생을 유도할 수 있는 것이 장점이지만, 각종 질환의 전염 가능성과 이식 항원에 대한 거부 반응이 나타날 수 있다는 위험성을 내포하고 있다는 것이 문제점으로 남아 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 다양한 합성골(synthetic bone)이 사용되고 있다. 이러한 골이식재로는 하이드록시 아파타이트(hydroxyapatite; HA), 트리칼슘 포스페이트(tricalcium phosphate; TCP) 및 이 두 가지를 혼합한 바이페이직 칼슘 포스페이트(biphasic calcium phosphate; BCP)와 같은 칼슘 포스페이트(calcium phosphate) 화합물, 바이오 글라스(bioglass) 및 결정화 유리, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 칼슘 설페이트(calcium sulfate), 고분자(polymer) 재료 등이 있으며, 이러한 재료들을 이용한 많은 동물실험 및 임상결과가 보고되어 있다.
이들에 대한 최근 평가들을 보면, 조직학적으로 이들은 진정한 의미의 골유도성은 없는 것으로 확인되고 있으며 대부분 결합조직 개재에 의해 골조직과는 분리되는 단순히 생체적합성이 있는 충전재에 불과한 것으로 인정되고 있다. 따라서, 골친화성이 우수하고 골재생에 맞추어 적절히 흡수되어 재생골로 치환될 수 있는 흡수성 골이식재가 필요한 상황이다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 우수한 생분해성을 유지하고, 종래 생분해성 골시멘트의 물리·화학적 및 기계적 특성을 개선하며, 신생골 형성을 촉진하는 골 대체용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기의 우수한 물성을 갖는 골대체용 조성물의 최종 경화 산물을 함유하는 골 시멘트를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 골 시멘트를 이용하여 국부적으로 약리학적 또는 생리학적 활성성분을 전달할 수 있는 골 이식재를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스;
금속 이온을 함유하는 염기성 화합물; 및
물을 포함하는 골 대체용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한
메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스;
금속 이온을 함유하는 염기성 화합물; 및
물을 포함하되,
상기 성분이 경화되어 비정질 칼슘 포스페이트가 형성된 골 시멘트를 제공한다.
본 발명은 또한
메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스;
금속 이온을 함유하는 염기성 화합물; 및
물을 포함하되,
상기 성분이 경화되어 형성된 비정질 칼슘 포스페이트로 제조된 골 이식재를 제공한다.
본 발명의 비정질 칼슘 포스페이트 골시멘트는 생분해성이 우수하고 골재생을 촉진하는 능력이 뛰어나 인체 각 부위의 골절 또는 골 결손 부위 치료 등에서 사용되는 골시멘트, 동종골, 자가골 등을 대신하는 골이식재, 또는 국부적 약물 전달체로 유용하다.
이하, 본 발명의 구성을 구체적으로 설명한다.
본 발명은
메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스;
금속 이온을 함유하는 염기성 화합물; 및
물을 포함하는 골 대체용 조성물에 관한 것이다.
상기 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스는 CaO 및 P2O5을 기본 성분으로 하고, F, Mg, 또는 Zn이 단독 또는 2종 이상 선택적으로 첨가될 수 있다. 바람직하게는, CaO, CaF2, P2O5, MgO 및 ZnO의 5성분계를 포함하는 것이 좋다.
상기 칼슘 포스페이트 글라스는 칼슘(Ca)과 인(P)의 원자비가 0.2 내지 0.9인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 칼슘과 인의 원자비가 0.6 내지 0.7인 것이 좋다. 칼슘과 인의 원자비가 0.2 이하일 때는 결정상이 전혀 없는 완전한 비정질 상태의 구조를 나타내고, 원자비가 0.9 이상일 때는 Ca2P2O7 결정과 Zn3(PO4)2 결정이 침전된다. 또한, 불소가 0.5 내지 16 중량%, 마그네슘이 0.2 내지 1 중량%, 아연이 0.4 내지 1.2 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 칼슘 포스페이트 글라스의 제조방법은 특별히 제한하지는 않으나, 다음의 방법에 따라 제조하는 것이 바람직하다.
CaCO3, CaF2, H3PO4, MgO 및 ZnO를 출발물질로 하여 칼슘과 인의 원자비가 0.2 내지 0.9가 되도록 혼합하여 뱃치(batch)를 준비한다. 이때 칼슘 산화물(CaO) 및 칼슘 불화물(CaF2)의 몰비는 9로 하고, Mg 및 Zn가 각각 0.2 내지 1 중량% 및 0.4 내지 1.2 중량%가 되도록 MgO 및 ZnO를 첨가한다. 준비한 배치를 800 내지 1550℃에서 용융한 다음 상온의 흑연판에 부어 급냉하여 칼슘 포스페이트를 벌크(bulk)상태로 제조한다.
상기 칼슘 포스페이트 글라스의 함량은 골 대체용 조성물 100 중량부에 대하여 50 내지 77 중량부로 포함되는 것이 바람직하다. 그 함량이 상기 범위 내일 경우에는 본 발명의 골대체재의 물리 화학적, 기계적 안정성 구현에 있어 더욱 좋다.
또한, 상기 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스는 칼슘 및 인을 기본 조성으로 하므로 생체친화성이 우수하고, 메타포스페이트 구조로 인해 분해 시 사슬 형태의 폴리포스페이트(polyphosphate)로 분해되는데, 상기 폴리포스페이트는 알칼라인 포스파타아제(alkaline phosphatase)의 활성을 증가시켜 신생골의 성장을 촉진시키는 물질이다. 상기 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트는 글라스 자체뿐 아니라 블록형태, 스캐폴드 형태의 골대체재로 사용할 수 있다.
또한, 상기 금속 이온을 함유하는 염기성 화합물은 수용액에서 금속 이온을 유리할 수 있는 염기성 화합물이라면 제한 없이 사용할 수 있으나, 대표적으로 금속의 수산화물, 탄산염, 인산염 또는 유기산의 금속염 등을 사용할 수 있다.
상기 금속 이온은 특별히 제한되지 않으나, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 전이금속 또는 3A족 금속을 사용하는 것이 최종 경화산물의 구조적, 기계적 안정성을 제공한다는 점에서 바람직하다. 보다 구체적으로 상기 금속이온은 Li+, Na+, K+, Ag+, Be2 +, Mg2 +, Ca2 +, Sr2 +, Ba2 +, Fe2 +, Fe3 +, Cu2 +, Zn2 +, 또는 Al3 + 등을 단독, 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
또한 상기 금속 이온을 함유하는 염기성 화합물은 이온화도 및 용해도 등을 고려하여 칼슘 포스페이트 글라스와 같은 파우더 형태로 조성물에 제공될 수도 있고, 물에 용해된 수용액 상태로 조성물에 제공될 수도 있다.
상기 금속 이온을 함유하는 염기성 화합물의 바람직한 예는 다음의 그룹에서 단독 또는 2종 이상 선택될 수 있다.
(가) 알칼리 금속의 수산화물 그룹
(나) 알칼리 금속의 탄산염 그룹
(다) 알칼리 금속의 인산염으로 수용액에서 염기성을 나타내는 그룹
(라) 유기산의 알칼리 금속염 그룹
(마) 기타 금속의 수산화물 그룹
(바) 기타 금속의 탄산염 그룹
(사) 기타 금속의 인산염으로 수용액에서 염기성을 나타내는 그룹
(아) 유기산의 기타 금속염 그룹
상기 (가) 그룹의 물질은 강염기성으로 시멘트 페이스트의 pH를 효과적으로 높일 수 있으나, LiOH, NaOH, 또는 KOH 등은 조해성으로 인해 제3성분인 물에 용해시킨 수용액 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 수용액의 농도가 진해질수록 시멘트 페이스트의 pH가 증가하여 경화시간이 짧아지며, 알칼리 금속의 제공으로 기계적 강도 및 미디엄에서의 구조적 안전성이 증가되나, 기계적 안전성은 감소한다. 수용액 형태로 사용하는 경우 그 용해도에 따라 첨가량에 한계가 있어 본 발명의 바람직한 시멘트의 pH 조건, 즉 pH 6 내지 8 및 무기 폴리포스페이트의 조건, 즉 최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비가 1.7 내지 2.7인 것을 모두 만족시키지 못하는 경우 다른 염기성 물질을 파우더 상에 첨가할 수 있다. 상기 (가) 그룹의 물질로 LiOH, NaOH, KOH, 또는 이들의 수화물 등을 단독 또는 2종 이상 선택할 수 있다.
상기 (나) 그룹의 경우 (가) 그룹보다 2배의 알칼리 금속을 제공하여 시멘트의 압축강도 및 구조적 안전성 증가에 효과적이다. 기계적 안전성은 (가) 그룹과 마찬가지로 감소한다. 또한, 탄산염의 분해과정에서 생성되는 중간체인 HCO3 -, H2CO3 의 완충작용으로 인해 시멘트 페이스트의 pH가 7일 때 가장 빠른 경화시간을 나타낸다. (나) 그룹의 물질은 파우더 또는 수용액 상태로 사용될 수 있다.
그러나, (나) 그룹의 물질은 약염기성으로, 본 발명의 바람직한 시멘트의 pH 조건인 pH 6 이상의 시멘트 페이스트를 얻기 위해서는 상당한 양의 물질이 첨가되어야 한다. 더욱이, 탄산염의 분해과정 시 이산화탄소 기체의 발생으로 시멘트에 포어(pore)가 형성되는데, 그 발생량이 시멘트의 pH가 낮을수록 증가하여 pH 6 이하에서는 기계적 강도가 크게 감소한다. 따라서 상기 (나) 그룹만으로 본 발명의 바람직한 시멘트의 pH 및 무기 폴리포스페이트의 조건을 만족시킬 수 없는 경우 다른 그룹의 물질을 추가로 사용하는 것이 바람직하다.
상기 (나) 그룹의 화합물로 Li2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3 또는 이들의 수화물 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 (다) 그룹의 물질 역시 상기 (나) 그룹의 물질처럼 효과적인 알칼리 금속 이온의 공급원이고, 인산염의 분해과정에서 생성되는 중간체인 HPO4 2 -, H2PO4 - 의 완충작용이 있다. 또한 상기 (나) 그룹의 물질처럼 파우더 또는 수용액 상태로 제한 없이 사용될 수 있다. 다만, 상기 (다) 그룹의 물질은 (나) 그룹의 물질과 같은 약염기성 물질로 다른 염기성 물질과 함께 사용하는 것이 바람직하다.
상기 (다) 그룹의 물질로 Na2HPO4, K2HPO4, 또는 이들의 수화물을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 (라) 그룹의 물질 역시 알칼리 금속이온의 공급원인 약염기성 물질로 다른 염기성 물질과 함께 사용되는 것이 바람직하다. 이 물질의 경우 본 발명의 시 멘트의 비정질 형태를 위해 제1 성분 및 다른 제2 성분의 이온과 화합물을 형성하지 않아야 한다.
상기 (라) 그룹의 물질로는 시트르산 또는 아세트산 등의 유기산의 알칼리 금속 염, 보다 구체적으로 C6H7NaO7, C6H7KO7, C6H6Na2O7, C6H5Li3O7, C6H5Na3O7, C6H5K3O7, CH3COOLi, CH3COONa, CH3COOK, 또는 이들의 수화물을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 (마) 그룹의 물질 중, 알칼리 토금속의 수산화물 중에서 바륨(Ba), 칼슘(Ca), 스트론튬(Sr)의 수산화물은 강염기로, 용해 시 알칼리 금속의 수산화물에 비해 2배의 OH- 이온을 내놓으므로 적은 양으로 pH를 효과적으로 높일 수 있다. 그러나 적은 양으로도 pH가 8 이상으로 상승할 수 있으므로, 다른 성분과 함께 사용하는 것이 바람직하다. 소량의 첨가로 미디엄에서의 구조적, 기계적 안전성은 증가시키나, 기계적 강도가 감소한다. 이온화도는 높으나 용해도가 낮으므로 파우더에 첨가되는 것이 바람직하다.
상기 (마) 그룹의 물질로 Ba(OH)2, Ca(OH)2, Sr(OH)2, 또는 이들의 수화물을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
또한, 상기 (마) 그룹의 물질 중, 알칼리 토금속의 수산화물 중에서 베릴륨(Be), 마그네슘(Mg)의 수산화물, 또는 기타 금속의 수산화물은 약염기성으로 이 그룹 물질의 첨가만으로 본 발명의 시멘트의 pH조건인 pH 6 이상의 시멘트 페이스트를 얻기 위해서는 상당한 양이 첨가되어야 하므로 본 발명의 시멘트의 무기 폴리포스페이트의 조건을 만족시킬 수 없는 경우 다른 그룹의 물질과 혼합하여 사용할 수 있다. 이 그룹의 물질은 +2가 이상의 금속이온을 제공하므로 미디엄에서의 구조적, 기계적 안전성을 증가시키나, 기계적 강도가 감소한다. 용해도가 낮으므로 파우더에 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 (마) 그룹의 물질로 Be(OH)2, Mg(OH)2, Cu(OH)2, Ag(OH)2, Fe(OH)2, Fe(OH)3, Zn(OH)2, Al(OH)3, 또는 이들의 수화물을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 (바), (사), (아) 그룹의 물질은 알칼리 금속의 효과를 제외하고 (나), (다), (라)의 내용과 같다. 이 그룹들의 물질은 +2가 이상의 금속 이온을 제공하므로 미디엄에서의 구조적, 기계적 안전성을 증가시키나, 기계적 강도가 감소한다.
상기 (바) 그룹의 물질로 BeCO3, MgCO3, CaCO3, SrCO3, BaCO3, FeCO3, CuCO3, ZnCO3, Ag2CO3, 또는 이들의 수화물을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 (사) 그룹의 물질로 MgHPO4, CaHPO4, 또는 이들의 수화물을 을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 (아) 그룹의 물질로 시트르산 또는 아세트산 등의 유기산의 금속 염, 보다 구체적으로 C12H10Mg3O14, C12H10Ca3O14, C12H10O14Zn3, C6H5Ag3O7, C4H6MgO4, C4H6CaO4, C4H6SrO4, C4H6BaO4, C4H6FeO4, C4H6CuO4, C4H6ZnO4, CH3COOAg, C4H6AlO4, 또는 이들의 수화물을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
상기 금속 이온을 함유하는 염기성 화합물은 3 내지 30 중량부로 포함되는 것이 바람직하다. 그 함량이 상기 범위 내일 경우에는 본 발명의 골대체제의 물리 화학적, 기계적 안정성 구현에 있어 더욱 좋다.
또한, 본 발명의 골 대체용 조성물은 제1성분인 칼슘 포스페이트 글라스를 분해하기 위해 제3성분으로 물을 포함한다. 상기 물은 20 내지 30 중량부로 포함되는 것이 바람직하다. 그 함량이 상기 범위 내일 경우에는 본 발명의 골대체재의 물리 화학적, 기계적 안정성 구현에 있어 더욱 좋다.
본 발명은 또한
메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스;
금속 이온을 함유하는 염기성 화합물; 및
물을 포함하되,
상기 성분이 경화되어 비정질 칼슘 포스페이트가 형성된 골 시멘트에 관한 것이다.
상기 각 성분들은 (i) 경화 시 시멘트의 pH가 6 내지 8이며, (ii) 최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트(inorganic polyphosphate)에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비가 1.7 내지 2.7 이 되도록 하는 양으로 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 골 시멘트의 경화과정은 다음의 화학반응으로 이루어진다.
제1반응: 칼슘 포스페이트 글라스의 분해
제2반응: 칼슘 포스페이트 글라스의 분해산물인 폴리포스페이트 사슬의 가수분해
제3반응: 중화반응
제4반응: 폴리포스페이트 사슬의 무수결합에 의한 무기 폴리포스페이트 형성 및 침전
상기 제1반응은 제1 성분인 칼슘 포스페이트 글라스가 긴 사슬형태의 메타포스페이트 구조로 인해 제3 성분인 물과 혼합할 경우 분해되어 다양한 길이를 갖는 사슬 형태의 폴리포스페이트 사슬(polyphosphate chain)로 유리되는 과정이다.
상기 제2반응은 상기 제1반응 결과로 생긴 폴리포스페이트가 다시 가수분해반응(hydrolysis reaction)에 의해 분해되면서 산성을 나타내는 과정이다.
상기 제3반응 및 제4반응은 산성인 제1 성분과 염기성인 제2 성분의 산-염기 반응에 의해, 그 염으로 비정질 칼슘 포스페이트가 침전되는 과정이다. 즉, 칼슘 포스페이트의 분해산물인 폴리포스페이트 사슬들이 다시 무수결합에 의해 재결합되어 긴 사슬형태의 무기 폴리포스페이트 (inorganic polyphosphate) 형태로 되며 비정질 상으로 침전되는 것으로, 이 과정에서 제1 성분의 칼슘 포스페이트 글라스와 제2 성분의 염기성 물질에서 유리된 이온들이 참여하여 무기 폴리포스페이트의 평균길이 및 공간배열을 결정한다.
또한, 제2반응인 폴리포스페이트 사슬의 분해 및 제4반응인 폴리포스페이트 사슬의 무수결합이 이루어지기 위해서는 포스페이트와 산소의 공유결합이 깨지거나 이어져야 하며 이 과정에서 일정한 활성화 에너지가 존재하므로, 열에너지가 공급되면 반응속도는 빨라지게 된다. 이 열에너지는 외부 열과 중화반응의 열에 의해 공급된다. 따라서 상온에서보다 체내온도인 37℃에서. 중화반응에 의한 열이 증가할수록 경화속도가 빨라진다.
따라서, 본 발명의 골 시멘트는 25℃, 100% 상대습도에서 60분 이상의 경화시간을 가지며, 37℃, 100% 상대습도에서는 30분 이내의 경화시간을 갖는 것을 특징으로 한다.
일정한 에너지 이상이 공급된 경우, 경화반응은 더 이상 가속되지 않으며 제1 성분과 제2 성분에 의한 시멘트 페이스트의 pH에 의해 결정된다. 시멘트 페이스 트의 pH가 높아질수록 경화시간은 짧아진다. 경화 시 시멘트 페이스트의 pH가 6 이하인 경우 긴 경화시간을 가지며, pH가 8 이상인 경우 경화시간은 짧으나, 높은 pH로 인하여 세포독성을 야기할 수 있다. 따라서, 바람직하게는 시멘트 페이스트의 pH가 6 내지 8인 조성으로 선택되는 것이 좋다.
또한, 금속 이온을 함유하는 화합물은 분해 과정에서 CO2 기체가 발생하는 물질 즉, 금속 이온을 공급하는 화합물로 탄산기를 포함하는 화합물을 사용했을 때 경화된 시멘트의 주사현미경 사진을 보면, 표면에 기공이 형성된다. 상기 골 시멘트의 경우 기공들로 인해 분해 속도가 증가하며, 표면거칠기의 증가로 세포의 부착이 용이하게 된다. CO2 기체의 발생은 산성 영역에서 더 활성화되어, 시멘트 페이스트의 pH가 산성일 때 골시멘트는 기공률이 매우 크게 증가하여 압축강도의 급격한 감소를 초래한다.
따라서, 시멘트 페이스트의 pH는 20 MPa 이상의 압축강도를 나타내는 6 내지 8인 조성으로 선택되는 것이 바람직한 것이다.
또한, 경화과정에서 제1 성분과 제2 성분에서 유리된 이온들이 경화시간에 미치는 영향은 미약하나, 최종 경화산물의 구조적, 기계적 특성에는 큰 영향을 미친다. 제1 성분이나 제2 성분에서 유리된 알칼리 금속이온(+1가 이온)은 무기 폴리포스페이트의 평균길이를 감소시켜 밀집된 구조를 형성하므로 시멘트의 압축강도가 증가하며, 미디엄에서의 구조적 안전성을 증가시키나, 시멘트의 분해과정 중 수화 과정에 의해 먼저 용출되므로 미디엄에서의 기계적 안정성은 감소한다. 반면, 제1 성분 또는 제2 성분에서 유리된 알칼리 토금속 이온(+2가 이온)은 일정한 양까지는 무기 폴리포스페이트의 평균길이를 감소시키며 무기 폴리포스페이트와 다른 무기 폴리포스페이트 사이를 연결시켜 시멘트의 구조적, 기계적 안전성을 증가시키나, 일정한 양이 초과되면 무기 폴리포스페이트 사슬 중간의 두 산소와 킬레이트를 형성하여 기계적 강도를 저하시키는 요인이 된다.
이와 같이 무기 폴리포스페이트의 평균 사슬 길이는 기계적, 구조적 특성을 결정하는 주요인자이나 시멘트를 구성하는 무기 폴리포스페이트의 경우 다양한 사슬 길이를 가지므로 그 평균 길이를 구하는 것은 매우 어렵다. 최근 핵자기공명(NMR) 분광기 등 기술의 보급으로 사슬의 평균 길이를 구하는 대신, 최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비를 통해 구조를 예측할 수 있다.
상기 최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비는 우수한 기계적 특성을 나타내고, 미디엄에서 구조적, 기계적으로 안정한 시멘트를 제공하는 1.7 내지 2.7인 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 pH조건과 첨가 금속 이온의 조건을 만족하는 조성을 선택함에 있어, 제1 성분인 칼슘 포스페이트 글라스가 비화학양론적인 물질이므로 수학 적, 화학적 계산에 의해 각 성분의 양을 계산하기는 어려우므로 실험적으로 구해질 수밖에 없으며, 상기한 조건을 만족하는 조성의 경우 바람직한 경화시간, 압축강도, 미디엄에서의 구조적, 기계적 안정성을 나타낸다.
본 발명 시멘트의 최종 경화산물은 상기에서 설명한 바와 같이 무기 폴리포스페이트로 이루어진 비정질 칼슘 포스페이트이며, 분해과정에서 수화(hydration) 및 가수분해(hydrolysis)에 의해 무기 폴리포스페이트 사슬 및 무기 이온들이 용출되어 나온다. 무기 폴리포스페이트는 박테리아에서 포유동물에 이르기까지 다양한 종에서 생체 내에 존재하는 물질로 알려져 있으며, 최근 연구결과, 사람의 조골세포에 다량으로 존재하여 골형성을 촉진시키는 것으로 보고되었다. 또한, 본 발명 시멘트의 최종 경화산물은 경조직을 이루는 칼슘과 포스페이트를 주 성분으로 하고 있으며, 골형성을 촉진시키는 무기 성장인자 이온 (Zn, F)등을 쉽게 함유시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 시멘트는 우수한 생체적합성 및 골전도성, 골형성능력을 갖는다.
본 발명은 또한
메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스;
금속 이온을 함유하는 염기성 화합물; 및
물을 포함하되,
상기 성분이 경화되어 형성된 비정질 칼슘 포스페이트로 제조된 골 이식재에 관한 것이다.
상기 각 성분들은 (i) 최종 경화 후 경화산물의 pH가 5 내지 9이며, (ii) 최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트(inorganic polyphosphate)에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비가 1.7 내지 2.7 이 되도록 하는 양으로 선택되는 것이 바람직하다.
본 발명의 골 시멘트의 경우는 시술부위에 주입 후 경화되므로 생물학적 안전성을 위해 경화 시 pH 가 6 내지 8이 바람직하나, 골 이식재의 경우 경화 후, 그 경화산물을 이용하여 제조하는 것이며, 특별히 강도의 제한을 요구하지 않으므로 pH 범위는 좀 더 넓어져 최종 경화 후 시멘트의 pH가 5 내지 9인 것이 바람직하다.
또한, 미디엄에서의 구조적 안전성을 위하여 무기 폴리포스페이트의 조건은 골 시멘트의 조건을 그대로 유지하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 골 이식재는 생분해성이 우수하므로 입자가 너무 작으면 빠르게 분해되어 공간유지 능력이 떨어질 수 있으므로 평균 직경이 100 ㎛ 내지 2000 ㎛가 바람직하다. 보다 바람직하게는 400 ㎛ 내지 1000 ㎛ 인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 골 대체용 조성물, 골 시멘트, 또는 골 이식재는 약리학적 및/또는 생리학적 활성물질을 추가로 포함할 수 있다.
상기 활성물질은 항생제, 항염증제, 항암제, 펩티드, 또는 성장 인자 등의 단백질을 사용하는 것이 바람직하다.
상술한 바와 같이 본 발명의 골 대체용 조성물, 골 시멘트 또는 골 이식재의 최종 경화산물은 비정질 형태이며 낮은 Ca/P 비율로 우수한 생분해성을 갖는다. 또한, 분해 과정에서 지속적인 분해를 방해할 수 있는 다른 결정상들의 형성이 보이지 않아, 오랫동안 지속적인 분해성을 보인다. 따라서, 준비 과정에 약리적 제제를 함유하는 경우, 지속적인 국부적 약물 분배가 가능하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 칼슘 포스페이트 글라스-탄산염-알칼리 금속 함유 염기성 화합물 수용액 조성의 골 시멘트 제조
파우더 성분으로 95 중량부의 칼슘 포스페이트 글라스(Ca/P 원자비가 0.6 인 CaO-CaF2-P2O5-MgO-ZnO계), 5 중량부의 Na2CO3, 액상 성분으로 1M NaOH 수용액을 준비하여 액상 성분 1mL 당 4.0g의 파우더를 혼합하고, 상온에서 100% 상대습도에서 60분 동안 경화시켜 시멘트 페이스트를 제조하였다.
<실시예 2> 칼슘 포스페이트 글라스-알칼리 금속 함유 염기성 화합물 수용액 조성의 골 시멘트 제조
파우더 성분으로 95 중량부의 칼슘 포스페이트 글라스(Ca/P 원자비가 0.6 인 CaO-CaF2-P2O5-MgO-ZnO계) 및 5 중량부의 NaoH를 준비하고, 액상 성분으로 물을 준비하여, 액상 성분 1mL 당 4.0 g의 파우더를 혼합하고, 상온에서 100% 상대습도에서 60분 동안 경화시켜 시멘트 페이스트를 제조하였다.
다음과 같이 상기 실시예 1 및 2에서 얻은 시멘트에 대한 물성평가를 실시하였다.
(pH변화)
pH변화를 측정하기 위해, 파우더 성분과 액상 성분을 혼합하기 전에, 브로모티몰블루를 1mg/mL의 비로 액상 성분에 분산시킨 후, 이 액상 성분을 이용하여 시멘트 페이스트를 준비하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 시멘트 페이스트를 바닥에 투명한 필름을 댄 몰드에 채워 넣고, 상기 몰드를 색차색도계에 올려놓고 혼합한 후 2분 후부터 1분 간격으로 Lab 값을 측정하였다. 이 Lab값들을 그래픽 소프트 프로그램을 이용하여 색 다이어그램을 얻었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 경화 시 pH가 7.0으로 변해감을 관찰할 수 있었다.
(시멘트의 표면 관찰)
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 시멘트의 표면을 주사현미경을 이용하여 관찰하였다.
제2성분으로 탄산기를 포함하지 않는 물질을 사용하여 제조한 실시예 2의 시멘트의 경우, 도 2a 에 나타난 바와 같이 고분자 시멘트와 같은 매끈한 표면 모습을 나타냈다.
또한, 제2성분으로 탄산기를 포함하는 물질을 사용하여 제조한 실시예 1의 시멘트의 표면을 관찰한 결과, 도 2b에 나타난 바와 같이, 표면에 기공이 형성됨을 관찰할 수 있었다. 상기 골 시멘트의 경우 기공들로 인해 분해속도가 증가하며, 표면거칠기의 증가로 세포의 부착이 용이하게 된다.
<실시예 3 및 비교예 1>
미디엄에서 구조적 안전성을 유지하는 경계조건을 찾기 위해 칼슘 포스페이트 글라스에 Na 성분을 증가시키며 시멘트를 제조한 뒤 PBS(phosphate buffer saline)에 24시간 침적 후 모양을 관찰하였다.
시멘트의 조성
성분 실시예 2 실시예 3 비교예 1
파우더 칼슘 포스페이트 글라스* 95 중량부 92.5 중량부 97.5 중량부
NaOH 5 중량부 2.5 중량부
Na2CO3 7.5 중량부
액상 물 ○ ○
1.5M NaOH 수용액 ○
파우더 및 액상의 혼합비율 (액상 1mL당 파우더 함량: g/mL) 4.0g/mL 4.0g/mL 4.0g/mL
*: 칼슘 포스페이트 글라스: Ca/P 원자비가 0.6 인 CaO-CaF2-P2O5-MgO-ZnO계를 사용함.
표 1의 조성을 이용하여 상기 실시예 1의 방법에 따라 경화된 시멘트를 제조하고, 핵자기공명(NMR) 분광기를 이용하여 상기 실시예 2 및 3, 및 비교예 1에 따라 제조된 최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비를 측정하여 구조를 예측하고자 하였다. 대조군으로 칼슘 포스페이트 글라스를 사용하였다.
도 3에 나타난 바와 같이, 시멘트 1(비교예 1)은 PBS 침적 후 균열이 보였고, 시멘트 2(실시예 2)는 PBS 침적 후에도 일정한 형태를 유지하였다. 시멘트 3(실시예 3)은 본 발명의 시멘트의 조건을 모두 만족하는 시멘트로 무기 폴리포스페이트에서 사슬말단과 사슬중간의 포스페이트의 비가 2.57이었다.
따라서, 무기 폴리포스페이트에서 사슬말단과 사슬중간의 포스페이트의 비가 1.7 이상일 때 구조적 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
<실험예 1> 비정질 칼슘 포스페이트의 생분해성 조사
상기 실시예 3에 따라 제조된 시멘트를 이용하여 비정질 칼슘 포스페이트의 생분해성을 조사하였다. 상기 시멘트를 37℃ 온도 조건에서 PBS(PBS의 부피/시멘트의 부피=50)에 침적한 뒤, 2일마다 PBS를 갈아주며 무게변화를 측정하였다. 대조군으로 브러샤이트 시멘트의 생분해성을 사용하였다. 브러샤이트 시멘트는 파우더로 β-TCP, 액상 성분으로 2M H3PO4 및 0.05M 소듐 시트레이트를 준비하고, 액상 성분 1mL 당 파우더 1.75g을 혼합하여 경화시켜 얻었다.
도 4a는 침적 후 14일 후 시편 단면의 표면 부분의 주사현미경 사진이고, 도 4b는 무게변화를 측정한 것으로 비정질 칼슘 포스페이트의 생분해성을 보여주는 그래프이고, 도 5는 분해 과정 전과 한 달간 분해가 진행된 후 비정질 형태를 그대로 유지하는 것을 보여주는 X선 회절 분석 결과이다.
도 4b에 나타난 바와 같이, 브러샤이트 시멘트는 초기 생분해된 후 그 이후에는 큰 변화가 없는 반면, 본 발명의 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트는 시간이 경과하여도 지속적으로 생분해가 일어남을 알 수 있었다.
또한, 도 5의 X선 회절 분석 결과, 분해 과정 전과 한달 동안 분해가 진행된 후에도 비정질 형태를 그대로 유지하였다.
<실시예 4> 본 발명의 골 시멘트를 이용한 골 이식재 제조 및 신생골 재생 조사
골 시멘트의 최종 경화산물을 이용하여 골 이식재를 제조하고, 신생골 재생 양상을 관찰하였다. 이를 위해, 백서 두개골에 8mm의 결함부를 만들고, 칼슘 포스페이트 글라스(Ca/P 원자비가 0.6 인 CaO-CaF2-P2O5-MgO-ZnO계) 71중량부, Na2CO3 6 및 1.5M NaOH 수용액 23 중량부를 혼합하고, 25℃, 100% 상대습도에서 60분 동안 경화시켜 얻은 비정질 칼슘 포스페이트로 제조한 450∼600㎛의 골 이식재를 채워 넣은 뒤 통상적 외과적 처치를 행한 후, 8주 후 백서 두개골에서 신생골 재생의 양상을 조직학적으로 관찰하였다.
도 6a는 8주 후 통상적인 방법으로 조직 슬라이드를 제작하고 헤마톡실린 에오신 (H & E) 염색을 실시한 후 50배 광학 현미경으로 관찰한 사진으로, 골 결손부위 (까만 화살표)의 대부분이 신생골에 의해 채워진 상태를 보여주고 있다.
도 6b는 도 6a의 A 부분을 200배 확대한 현미경 사진으로 골이식재(ACP)를 중심으로 신생골(NB)이 형성되어 감에 따라 신생골이 형성되는 부위에 조골세포라인(ob line)이 형성되어 있음을 뚜렷이 관찰할 수 있다.
도 6c 는 도 6a의 B 부분을 200배 확대한 현미경 사진으로 골이식재(ACP)의 우수한 골전도성을 확인할 수 있다. 골이식재를 둘러싸고 두껍게 신생골(NB)이 형성되었으며, 이 신생골에 많은 혈관(vb)들이 지나가고 있고, 남은 골이식재가 파골세포(OC)에 의해 분해되고 있음을 보여주고 있다.
도 1 은 상온에서 본 발명의 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트 페이스트의 pH의 변화를 브로모티몰블루 지시약을 통해 본 다이어그램이다.
도 2a 는 본 발명의 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트에서 제2성분으로 탄산기를 포함하지 않는 물질을 사용했을 때 경화된 시멘트의 주사현미경(SEM) 사진도이며, 도 2b 은 상기 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트에서 제2성분으로 탄산기를 포함하는 물질을 사용했을 때의 경화된 시멘트의 주사현미경 사진도이다.
도 3 은 본 발명은 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트의 핵자기공명(NMR) 분광기에 의한 분석시험에서 무기 폴리포스페이트(inorganic polyphosphate)에서의 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비에 따른 미디엄(medium)의 안전성을 나타낸 그래프이다.
도 4a 는 본 발명의 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트를 포스페이트 완충용액에 침적 후 14일 후 시편 단면의 표면 부분의 주사현미경 사진도이고, 도 4b 는 37℃ 포스페이트 완충용액에 침적 후 측정한 28일간의 무게 변화를 나타낸 것이다.
도 5 는 본 발명의 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트를 포스페이트 완충용액에 침적 전과 28일간 침적 후, 비정질 칼슘 포스페이트 시멘트의 X선 회절 분석 결과이다.
도 6a 는 본 발명의 비정질 칼슘 포스페이트 골이식재를 백서 두개골에 이식하고 8주 후 신생골 재생의 양상을 조직학적으로 관찰한 현미경 사진도이고, 도 6b 는 도 6a의 한 부분 (A) 를 200배 확대한 사진도이고, 도 6c 는 도 6a의 다른 한 부분 (B) 를 200배 확대한 사진도이다.

Claims (28)

  1. 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스 50 내지 77 중량부;
    금속 이온을 함유하는 염기성 화합물 3 내지 30 중량부; 및
    물 20 내지 30 중량부를 포함하는 골 대체용 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    칼슘 포스페이트 글라스는 칼슘 및 인의 원자비가 0.2 내지 0.9인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    칼슘 포스페이트 글라스는 CaO 및 P2O5를 포함하는 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    칼슘 포스페이트 글라스는 CaF2, MgO 및 ZnO로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    칼슘 포스페이트 글라스는 불소의 함량이 0.5 내지 16 중량%인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    칼슘 포스페이트 글라스는 마그네슘의 함량이 0.2 내지 1 중량%인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    칼슘 포스페이트 글라스는 아연의 함량이 0.4 내지 1.2 중량%인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    금속 이온을 함유하는 염기성 화합물은 금속의 수산화물, 탄산염, 인산염 또는 유기산의 금속염인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    금속 이온은 Li+, Na+, K+, Ag+, Be2 +, Mg2 +, Ca2 +, Sr2 +, Ba2 +, Fe2 +, Fe3 +, Cu2 +, Zn2+ 및 Al3 +으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    염기성 화합물은 LiOH, NaOH, KOH, Li2CO3, Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, KHCO3, Na2HPO4, K2HPO4, C6H7NaO7, C6H7KO7, C6H6Na2O7, C6H5Li3O7, C6H5Na3O7, C6H5K3O7, CH3COOLi, CH3COONa, CH3COOK, Ba(OH)2, Ca(OH)2, Sr(OH)2, Be(OH)2, Mg(OH)2, Cu(OH)2, Ag(OH)2, Fe(OH)2, Fe(OH)3, Zn(OH)2, Al(OH)3, BeCO3, MgCO3, CaCO3, SrCO3, BaCO3, FeCO3, CuCO3, ZnCO3, Ag2CO3, MgHPO4, CaHPO4, C12H10Mg3O14, C12H10Ca3O14, C12H10O14Zn3, C6H5Ag3O7, C4H6MgO4, C4H6CaO4, C4H6SrO4, C4H6BaO4, C4H6FeO4, C4H6CuO4, C4H6ZnO4, CH3COOAg, C4H6AlO4, 및 이들의 수화물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    약리학적 및/또는 생리학적 활성물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    활성물질은 항생제, 항염증제, 항암제, 펩티드, 또는 단백질인 것을 특징으로 하는 골 대체용 조성물.
  16. 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스 50 내지 77 중량부;
    금속 이온을 함유하는 염기성 화합물 3 내지 30 중량부; 및
    물 20 내지 30 중량부를 포함하는 골 시멘트.
  17. 제16항에 있어서,
    경화 시 시멘트의 pH가 6 내지 8인 것을 특징으로 하는 골 시멘트.
  18. 제17항에 있어서,
    최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트(inorganic polyphosphate)에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비가 1.7 내지 2.7인 것을 특징으로 하는 골 시멘트.
  19. 제17항에 있어서,
    37℃ 및 100% 상대습도에서 30분 이내의 경화시간을 가지는 것을 특징으로 하는 골 시멘트.
  20. 제16항에 있어서,
    시멘트는 20MPa 이상의 압축강도를 가지는 것을 특징으로 하는 골 시멘트.
  21. 제16항에 있어서,
    약리학적 및/또는 생리학적 활성물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 골 시멘트.
  22. 제21항에 있어서,
    활성물질은 항생제, 항염증제, 항암제, 펩티드, 또는 단백질인 것을 특징으로 하는 골 시멘트.
  23. 메타포스페이트 구조의 칼슘 포스페이트 글라스 50 내지 77 중량부; 금속 이온을 함유하는 염기성 화합물 3 내지 30 중량부; 및 물 20 내지 30 중량부를 포함하는 조성물을 경화시켜 형성된 비정질 칼슘 포스페이틀르 포함하는 골 이식재.
  24. 제23항에 있어서,
    최종 경화산물의 pH가 5 내지 9인 것을 특징으로 하는 골 이식재.
  25. 제23항에 있어서,
    최종 경화산물을 구성하는 무기 폴리포스페이트(inorganic polyphosphate)에서 사슬말단에 위치한 포스페이트와 사슬중간에 위치한 포스페이트의 비가 1.7 내지 2.7인 것을 특징으로 하는 골 이식재.
  26. 제23항에 있어서,
    골 이식재의 평균 직경이 100 내지 2000 ㎛인 것을 특징으로 하는 골 이식재.
  27. 제23항에 있어서,
    약리학적 및/또는 생리학적 활성물질을 추가로 포함하는 골 이식재.
  28. 제27항에 있어서,
    활성물질은 항생제, 항염증제, 항암제, 펩티드, 또는 단백질인 것을 특징으로 하는 골 이식재.
KR1020080008781A 2008-01-28 2008-01-28 비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물 KR100957543B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080008781A KR100957543B1 (ko) 2008-01-28 2008-01-28 비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080008781A KR100957543B1 (ko) 2008-01-28 2008-01-28 비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090082814A KR20090082814A (ko) 2009-07-31
KR100957543B1 true KR100957543B1 (ko) 2010-05-11

Family

ID=41294056

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020080008781A KR100957543B1 (ko) 2008-01-28 2008-01-28 비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100957543B1 (ko)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011056006A3 (ko) * 2009-11-06 2011-11-03 (주)인젝타 페이스트-분말의 이원성 고분자계 골 시멘트 및 이의 투입장치
US10207023B2 (en) * 2012-05-07 2019-02-19 National Cheng Kung University Antibacterial calcium-based materials
KR20200101693A (ko) 2019-02-20 2020-08-28 유준상 임플란트 주위염 예방 및 치료제를 위한 수경성 칼슘 조성물

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101324170B1 (ko) 2010-09-16 2013-11-05 한국과학기술연구원 표면 개질된 금속 입자 및 생분해성 고분자를 포함하는 생체 이식물, 이의 염증 억제용으로서의 용도 및 그 제조 방법
CN108618967B (zh) * 2018-05-29 2021-03-05 华魁科技泰州有限公司 一种含有磷硅酸盐玻璃的牙齿脱敏剂及其制备方法和用途
CN108853582A (zh) * 2018-06-15 2018-11-23 南京冬尚生物科技有限公司 3D打印PCL-Cu骨组织工程支架及其制备方法
CN114053476B (zh) * 2021-11-30 2022-11-25 西华师范大学 一种抗菌磷酸镁骨水泥及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000075142A (ko) * 1999-05-29 2000-12-15 정종평 생분해성 다공질 칼슘 메타포스페이트로 구성된 골이식재 제조방법
US20040170692A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-02 The Curators Of The University Of Missouri Calcium phosphate bodies and a process for making calcium phosphate bodies
US7118705B2 (en) 2003-08-05 2006-10-10 Calcitec, Inc. Method for making a molded calcium phosphate article
KR20070054254A (ko) * 2004-09-21 2007-05-28 토마스 죠셉 랠리 다목적 생체재료 조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20000075142A (ko) * 1999-05-29 2000-12-15 정종평 생분해성 다공질 칼슘 메타포스페이트로 구성된 골이식재 제조방법
US20040170692A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-02 The Curators Of The University Of Missouri Calcium phosphate bodies and a process for making calcium phosphate bodies
US7118705B2 (en) 2003-08-05 2006-10-10 Calcitec, Inc. Method for making a molded calcium phosphate article
KR20070054254A (ko) * 2004-09-21 2007-05-28 토마스 죠셉 랠리 다목적 생체재료 조성물

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011056006A3 (ko) * 2009-11-06 2011-11-03 (주)인젝타 페이스트-분말의 이원성 고분자계 골 시멘트 및 이의 투입장치
US10016526B2 (en) 2009-11-06 2018-07-10 Injecta Inc. Paste-powder dual polymer-based bone cement and injection apparatus for same
US10207023B2 (en) * 2012-05-07 2019-02-19 National Cheng Kung University Antibacterial calcium-based materials
KR20200101693A (ko) 2019-02-20 2020-08-28 유준상 임플란트 주위염 예방 및 치료제를 위한 수경성 칼슘 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090082814A (ko) 2009-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Su et al. Biofunctionalization of metallic implants by calcium phosphate coatings
KR100957543B1 (ko) 비정질 칼슘 포스페이트를 함유하는 골대체용 조성물
Kanter et al. Control of in vivo mineral bone cement degradation
Suzuki et al. Octacalcium phosphate bone substitute materials: Comparison between properties of biomaterials and other calcium phosphate materials
Schumacher et al. Strontium modified calcium phosphate cements–approaches towards targeted stimulation of bone turnover
US9795716B2 (en) Resorbable ceramics with controlled strength loss rates
EP2396046B1 (en) Bone regeneration materials based on combinations of monetite and other bioactive calcium and silicon compounds
Vahabzadeh et al. Effects of silicon on osteoclast cell mediated degradation, in vivo osteogenesis and vasculogenesis of brushite cement
Barrère et al. Bone regeneration: molecular and cellular interactions with calcium phosphate ceramics
US11730856B2 (en) Method of producing product inorganic compound and product inorganic compound
KR20100039979A (ko) 실리콘이 치환된 수산화아파타이트와 β-ＴＣＰ를 포함하는다공성 복합체 및 이의 제조방법
He et al. Comparative study on in vivo response of porous calcium carbonate composite ceramic and biphasic calcium phosphate ceramic
Bavya Devi et al. Magnesium silicate bioceramics for bone regeneration: a review
US20190192725A1 (en) Magnesium phosphate biomaterials
Demirel et al. Effect of strontium-containing compounds on bone grafts
Vlad et al. Osteogenic biphasic calcium sulphate dihydrate/iron-modified α-tricalcium phosphate bone cement for spinal applications: In vivo study
KR101345805B1 (ko) 인산칼슘계 주입 및 자기경화형의 다공성 골이식재 및 거대기공을 생성시키기 위한 첨가제 적용방법
Kumar et al. Quantitative assessment of degradation, cytocompatibility, and in vivo bone regeneration of silicon-incorporated magnesium phosphate bioceramics
KR101019741B1 (ko) 골대체용 복합재료의 제조방법
US8894958B2 (en) Galliated calcium phosphate biomaterials
Arango-Ospina et al. Bioactive glasses and ceramics for tissue engineering
Layrolle et al. Physicochemistry of apatite and its related calcium phosphates
US9056097B2 (en) Composite of amorphous calcium phosphate/calcium sulfate hemihydrate (CSH/ACP) for bone implantation and process for producing the same
US8293004B2 (en) Fluorapatite-forming calcium phosphate cements
Bao et al. Core–shell bioceramic fiber-derived biphasic granules with adjustable core compositions for tuning bone regeneration efficacy

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130507

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140422

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee