KR20070054254A - 다목적 생체재료 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 다목적 생체재료 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 한 가지 바람직한 구체예는 일반적으로 KH2PO4, 금속 산화물 (즉, MgO), 칼슘 함유 화합물, 당 및 물을 포함한다. 예시적인 칼슘 함유 화합물로는 비제한적으로 인산 삼칼슘이 있다. 본 발명의 조성물은 우수한 접착 특성 뿐만 아니라 의외의 현저한 골증식능을 나타내었다.

Description

다목적 생체재료 조성물 {MULTI-PURPOSE BIO-MATERIAL COMPOSITION}
본 발명은 생체재료 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 골 충진재 (bone filler), 생체접착제, 골 시멘트 및 골 이식물로서 유용한 인산염 기재 다목적 생체재료에 관한 것이다. 본 발명은 골, 인대 및 그 밖의 연질 조직을 위한 생체접착제로서 특히 유용하고, 놀라운 골증식(osteoproliferative) 효과를 나타낸다. 본 발명의 결합제 조성물은 다양한 다른 용도를 지닌다.
골절, 관절 마모, 및 인대 파열과 같은 스포츠 및 연령 관련 손상 빈도의 증가는 정형외과적 손상을 치료할 수 있는 생체재료에 대한 요구를 증대시켜 왔다. 이에 대해, 기업들은 다양한 대상물을 골에 부착시키는 골 시멘트, 및 골절 및 다른 골 결함을 치료할 수 있는 골 충진재를 개발해 왔다. 그러나, 현존하는 흡수성 생체재료는 인대와 같은 연질 조직을 골에 재부착시키는 것을 보조하고, 신규 골 형성을 자극하는 데에 있어서 부적절하다.
현존하는 대부분의 생체재료는 인산 칼슘 또는 비교적 비활성인 경화 중합체, 예를 들어 폴리메틸메타크릴레이트 ("PMMA")로 제조된다.
램프(Ramp) 등의 미국 특허 제 5,968,999호에는 정형외과적 절차를 위해 유용한 PMMA 기재 골 시멘트 조성물이 기재되어 있다. 불운하게도, PMMA-기재 생체 재료는 경화 과정 동안 주위의 골에 상당량의 열을 방출하여 세포 치사를 일으킨다. 생성된 재료는 세팅(setting) 동안 수축하고, 골절에 대해 불량한 내성을 나타낸다. 또한, PMMA 생체재료는 느린 생체흡수율을 지니며, 혈류내로의 독성 단량체의 방출로 인해 불량한 생체적합성을 지닌다. PMMA 기재 재료가 현저한 신규 골 형성을 촉진한다는 증거는 거의 없다.
다수의 인산 칼슘 기재 조성물이 생체재료로서 최근 수 년에 걸쳐 개발되었다. 예를 들어, 리(Lee) 등의 미국 특허 제 6,331,312호에는 골 충진재 및 시멘트로서 유용한 주사용 인산 칼슘 기재 복합체가 기재되어 있다. 상기 특허에 기재된 재료는 생체 재흡수성이고, 스크류, 플레이트 및 그 밖의 고정 장치의 부착 뿐만 아니라 골 조직의 복구 및 성장 촉진에서 사용되도록 설계되어 있다. 상기 특허의 조성물은 세팅 동안 팽창하지 않고, 인대와 같은 연질 조직을 골에 부착시키는데 그 다지 적합하지 않다. 상기 특허의 조성물은 현저한 신규 골 형성을 촉진시키는 것으로 믿어지지 않는다.
현존하는 많은 인산 칼슘 기재 충진재 및 시멘트는 높은 몰비의 Ca 대 P를 지녀서 재흡수성이 불량해진다. 또한, 최근 FDA는 척추의 압박 골절을 치료하는 데에 있어서 현존하는 인산 칼슘 기재 골 충진재를 사용하는 것으로부터 심각한 합병증의 경고를 발령하였다 (FDA Pulblic Health Web Notification, "Complications Related to the Use of Cement and Bone Void Fillers in Treating Compression Fractures of the Spine"; 원공표일: 2002년 10월 31일, 갱신일: 2004년 5월 27일). 일반적으로, 현존하는 인산 칼슘 시멘트는 성공적인 생체접착제의 특성을 결여 하고 있다.
종래의 생체복합체 또는 생체중합체는 혼합물의 화학물질 부착 양상은 차치하고 골 및 기존의 구조물에 대한 부착을 향상시키기 위한 수단을 제공한다. 그러한 것으로서, 화스너(fastener) (예를 들어, 스크류 또는 클램프)는 종종 혼합물이 경화될 수 있을 때까지 생리적 구조물을 고정시키기 위해 사용된다. 종종 이러한 화스너는 생분해성이 아니며, 수술후 합병증을 일으킬 수 있다. 수술후 합병증을 감소시키기 위해 폴리카프로락톤 및 다양한 인산 칼슘 유리 강화 물질을 포함하는 소수의 흡수성 고정 장치가 개발되었다. 그러나, 이들 재료는 최초 적용 후 기계적 강도의 급격한 감소를 나타낸다.
다양한 재료가 또한 골 이식 재료로서 개발되었다. 전통적인 골 자극 방법은 동종이식 및 자가이식 절차 뿐만 아니라 다양한 세라믹 및 중합체 기재 골 이식 대체물을 포함한다. 최근의 진보는 골 형성을 촉진하기 위해 골 형성 단백질 (BMP)과 같은 재조합 성장 인자를 사용하는 것을 포함한다.
현재 시판되는 생체재료가 골 결함부를 충진시키고/거나 임플란트를 골에 부착시킬 수 있지만, 현재 이용가능한 재료 중 어느 것도 공백 및 골절부를 충진시킬 수 있고, 연질 조직을 골에 재부착시킬 수 있는 생체접착제를 제공하지 못한다. 또한, 성장 인자의 사용없이 접착제 및 골증식성(osteoproliferative) 골 이식물로서 사용될 수 있는 것으로 알려진 생체재료는 거의 없다.
골 충진재 (골 이식물) 및/또는 생체접착제로서 사용될 수 있는 재흡수성 생체조성물이 필요한 실정이다. 이러한 접착제는 비용을 최소화하고 생체적합성을 개선시키기 위해 전형적인 칼슘 함유 부분을 포함해야 한다. 이러한 접착제는 온도, pH 및 습도를 포함하는 생리적 조건하에서 이의 작업성을 유지하고, 궁극적으로 "세팅"되어야 한다. 재료는 신체에 의해 흡수되어야 하고, 임의의 성가신 부작용없이 환자 자신의 골과 대체되어야 한다. 또한, 접착제는 공극 충진 및 골절 복구능 둘 모두 뿐만 아니라 구조적 지지체를 제공하도록 골, 임플란트, 인대 및 힘줄에 적용될 수 있어야 한다. 최종적으로, 생체접착제는 생체내에서 구조물을 화학적 및 기계적으로 적소에 고정시키기 위한 수단을 제공하여야 한다.
본 발명자는 종래의 조성물의 단점이 극복된 생체재료를 개발하기 위해 수 년을 소비하였다. 본 발명자의 미국 특허 제 6,533,821호에는 이러한 다목적 생체접착제가 교시되어 있다.
다목적 골 이식물, 충진재, 접착제, 결합제, 앵커(anchor) 및 시멘트로서 사용되는, 골증식성, 바람직하게는 골유도성인 개선된 다목적 생체재료가 필요한 실정이다. 생체재료는 약 50℃ 미만의 제어된 발열 반응을 지닐 수 있어야 하고, 작업하기가 용이해야 하고, 개방(open) 작업 시간을 지녀야 하고, 주사기를 사용하여 용이하게 주입될 수 있어야 한다.
본 발명은 생체접착제, 골 및 치아 시멘트, 골 충진재, 골 앵커 및 골 이식물로서 사용하기에 이상적인 다목적 생체재료에 관한 것이다. 이러한 다목적 생체접착제는 일반적으로 KH2PO4 ("MKP"), 금속 산화물 (즉, MgO), 칼슘 함유 화합물, 당 (또는 당 유도체/대용체) 및 물을 포함한다. 본 발명의 당 함유 생체접착제는 골 유도성인 것으로 최초로 밝혀진 현저한 골 증식 효과를 나타내었다.
이러한 복합체는 골 시멘트로서 임플란트 장치의 골 접촉 표면에 적용될 수 있다. 이러한 재료는 골 충진재 또는 골 이식물로서 작용하도록 골 결함부에 직접 적용될 수 있다. 또한, 이러한 복합체는 스크류 및 플레이트와 같은 다양한 고정 장치와 함께 사용될 수 있다. 이러한 재료는 약제학적 활성 약물이 매트릭스에 첨가되는 경우 전달 시스템으로서 작용할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 재료는 스크류 또는 비흡수성 고정 장치의 필요없이 연질 조직 (즉, 인대)을 골에 부착시키기 위한 생체흡수성 생체접착제로서 사용될 수 있다. 바람직한 구체예의 특징은 재료의 접착성, 생체흡착성 및 골증식성을 향상시키기 위한 당의 사용이다.
본 발명은 신체 부분이 서로에 대해 및 인접 구조물에 대해 원위치(in-situ) 복구 및 부착되는 것에 영향을 미치는 생체 적합체를 제공한다. 본 발명의 특징은 접착제가 단시간 (즉, 약 15분 내지 25분 미만)내에 생리적 온도 및 pH에서 "세팅"될 수 있고, 레이저의 도움을 받아 극도로 단시간 (즉, 15초 미만)내에 세팅될 수 있다는 데에 있다. 또한, 본 발명의 또 다른 특징은 생체재료가 생체내에서 팽창된다는 데에 있다. 본 발명의 제형의 이점은 골 결함부를 충진시키는 동시에 구조적 지지체를 제공할 수 있는 능력이다. 이점은 세팅 또는 경화 동안의 접착제의 팽창성이 접착제와 신체 부분 사이 및 신체 부분과 합성 재료 및 생물학적 재료와 같은 인접 구조물 사이에 추가의 기계적 접촉을 부여한다는 것이다.
또한, 본 발명은 골 형성을 위한 플랫폼으로서 골 대체물/골 이식물을 제공한다. 이러한 물질의 이점은 접촉된 구조물에 대한 거부 또는 유해 반응없이 신체에 의한 이러한 물질의 점진적 흡수이다. 한 가지 구체예의 현저한 이점은 성장 인자의 사용없이 나타나는 물질의 골 전도 특성 및 명백한 골 유도 특성이다.
간단하게는, 본 발명의 또 다른 구체예는 대상을 골에 부착시키는 수단, 상기 부착 수단을 강화시키는 수단 및 생체접착제의 생체내 분해를 촉진시키는 수단을 포함하는 생체접착제를 제공한다. 본 발명의 이점은 연질 조직 (즉, 인대 및 힘줄)을 골에 부착시키는 능력을 포함하는 우수한 접착 특성이다.
본 발명의 한 가지 구체예의 특징은 골에 대한 연질 조직의 재부착을 증강시키는 능력이다. 바람직하게는, 본 발명의 생체재료는 스크류, 플레이트 또는 다른 고정 장치의 필요없이 연질 조직을 골에 재부착시키기 위해 사용된다.
또한, 본 발명은 외과적으로 유도된 절개부를 통해 골 표면에 접근하고; 인산염 함유 생체접착제를 구조물 및/또는 골 표면에 동시에 적용하고; 절개부를 봉합하고, 접착제를 팽창시키는 것을 포함하여 생체내에서 구조물을 골 표면에 고정시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 다목적 생체재료는 골 증식성이고, 놀랍게도 골 유도성이다. 생체재료는 약 50℃ 미만의 제어된 발열 반응을 지닐 수 있고, 작업하기가 용이하고, 개방 작업 시간을 지니고, 주사기를 사용하여 용이하게 주입될 수 있다.
또한, 본 발명은 유용한 다목적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 비제한적으로 코팅, 난연제, 일반 결합제 매트릭스, 시멘트 및 내화제를 포함하여 다양한 방식으로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 우수한 난연성 및 방염성, 강력한 압축력, 및 우수한 접착성을 지닌다.
정의
"골전도성(osteoconductive)"은 생육가능한 골 성장 및 치유를 위한 스캐폴드로서 작용하는 재료의 능력이다.
"골유도성(osteoinductive)"은 미성숙 골 세포 (또는 결합 조직)를 자극하거나 유도하여 골로 성장, 성숙 및 분화시켜서 건강한 골을 형성할 수 있는 능력을 의미한다.
"생체적합성"은 수용자에서 현저히 바람직하지 않은 반응을 일으키지 않는 재료를 의미한다.
"생체재흡수성"은 신체 작용을 통해 생체내에서 재흡수될 수 있는 재료의 특성으로서 규정된다. 재흡수된 재료는 수용자 신체에 의해 사용되거나 배출될 수 있다.
"제조된 세포"는 비제한적으로 조직, 세포주, 형질전환된 세포 및 숙주 세포를 포함하는 생존 세포의 임의의 제조물로서 규정된다. 이러한 세포는 바람직하게는 자가 세포이지만, 또한 이종, 동종 및 동계 세포일 수 있다.
도 1은 추출 토크(extraction torque) 결과의 그래프로서, 본 발명의 MgO-MKP-당 기재 생성물 (골 용액 (Bone Solutions))이 대조표준, Ca 기재 생성물 및 PMMA 보다 유의할 만하게 (p<0.001) 높은 추출 토크 (평균 97.5 +/- 17.7 Nm)를 나타냄을 도시한다. PMMA는 Ca 기재 생성물 보다 유의할 만하게 (p<0.05) 높은 추출 토크를 나타내었다.
발명의 실시를 위한 최상의 형태
본 발명은 생물학적 구조물을 서로에 대해 및 합성 구조물에 원위치 (즉, 생체내) 부착시키기 위한 생체내료를 제공한다. 또한, 이러한 생체접착제는 골, 인대, 힘줄 및 인접 구조물의 복구를 용이하게 한다. 또한, 외과적 복구를 위한 골 대체물이 제공된다. 본 발명의 제형은 다양한 온도, pH 범위, 습도 수준 및 압력에서 사용가능하다. 그러나, 이러한 제형은 모든 생리적 온도, pH 범위 및 유체 농도에서 사용되도록 설계된다. 이러한 혼합물은 전형적으로 세팅 전에 주사가능하고, 세팅 후에 중성 pH를 나타낸다. 이는 시간이 지남에 따라 숙주에 의해 흡수된다.
이러한 혼합물은 특히 금속 화스너 및 다른 비생체흡수성 재료가 계속적으로 회피되어야 상황 (예를 들어, 성형 수술)에서 특히 유용하다. 또한, 이러한 재료는 수술, 예를 들어 두개골 수술 후에 일정량의 팽창 또는 팽윤이 예상되는 경우에 유용하다. 이는 골 형성을 위한 양호한 플랫폼이다. 또한, 이러한 재료는 앵커링 장치 또는 이식 재료로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 생체접착제는 KH2PO4, 금속 산화물, 당 및 칼슘 함유 화합물을 포함하는 수화된 혼합물로부터 유래된다. 예시적 제형은 하기 성분들을 포함한다:
제형 I*
인산 칼륨 (즉, KH2PO4) 61%
MgO (하소) 31%
Ca10(PO4)6(OH)2 4%
수크로오스 C12H22O11 (분말) 4%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 II*
KH2PO4 54%
MgO (하소) 33%
칼슘 함유 화합물 9% (여기서, 화합물은 Ca10(PO4)6(OH)2임)
수크로오스 C12H22O11 (분말) 4%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 약 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 III*
KH2PO4 44%
MgO (하소) 44%
칼슘 함유 화합물 8% (여기서, 화합물은 Ca10(PO4)6(OH)2 또는 CaSiO3임)
수크로오스 C12H22O11 (분말) 4%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 약 36 내지 38 중량%로 첨가된다.
제형 IV*
KH2PO4 45%
MgO (하소) 45%
칼슘 함유 화합물 9% (여기서, 화합물은 Ca10(PO4)6(OH)2, CaSiO3 또는 이들의 배합물임)
수크로오스 C12H22O11 (분말) 1%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 V
KH2PO4 45%
MgO (하소) 45%
Ca10(PO4)6(OH)2 8%
수크로오스 2%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 VI
KH2PO4 61%
MgO (하소) 32%
Ca10(PO4)6(OH)2 4%
덱스트로오스 1.5%
a-Ca3(PO4)2 1.5%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 VII
KH2PO4 50%
MgO (하소) 35%
Ca10(PO4)6(OH)2 7%
β-Ca3(PO4)2 3%
덱스트로오스 5%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 VIII
KH2PO4 61%
금속 산화물 32% (여기서, 금속 산화물은 MgO, Ca, FeO 또는 이들의 배합물임)
Ca10(PO4)8(OH)2 6%
당 1%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 IX
KH2PO4 54%
인산 4%
금속 산화물 32% (여기서, 금속 산화물은 MgO, ZrO, FeO 또는 이들의 배합물임)
Ca10(PO4)8(OH)2 7%
당 3%
* 모든 값은 중량 백분율이다
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
제형 X
KH2PO4 45%
MgO (하소) 45%
Ca10(PO4)6(OH)2 10%
물은 제형의 약 40 중량% 이하, 바람직하게는 22 내지 25 중량%로 첨가된다.
상기 제형 및 중량 퍼센트가 가장 바람직한 비율이지만, 일정 범위의 건조 성분들이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 인산염 (즉, MKP)에 대한 적합한 범위는 일반적으로 20 내지 70 중량%, 바람직하게는 약 40 내지 65 중량%이다. 몇몇 경우, 인산염을 약 40 내지 50 중량%의 범위로 사용하는 것이 바람직할 수 있지만, 다른 경우에는 약 50 내지 65 중량%의 범위로 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
금속 산화물 (즉, MgO)에 대한 적합한 범위는 일반적으로 약 10 내지 60 중량%, 바람직하게는 10 내지 50 중량%, 더욱 더 바람직하게는 30 내지 50 중량%이다. 몇몇 경우, 약 35 내지 50 중량%를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
칼슘 함유 화합물은 다양한 중량 백분율로 첨가될 수 있다. 칼슘 함유 화합물(들)은 바람직하게는 약 1 내지 15 중량%로 첨가되지만, 보다 높은 백분율이 사용될 수 있다.
당 (및/또는 다른 탄수화물 함유 물질)은 건조 조성물의 일반적으로 0.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 10 중량%로 존재한다.
물 (또는 또 다른 수용액)은 일반적으로 약 15 내지 40 중량%의 넓은 범위의 중량%로 첨가될 수 있다.
몇몇 구체예 (즉, 포뮬러(formula) III)의 경우, 물을 약 37 중량%로 첨가하 면 작업하기가 극히 용이하고, 우수한 접착성을 나타내고, 주사기를 통해 용이하게 주입될 수 있는 크림 감촉 재료가 생성되는 것으로 밝혀졌다.
상기 수치는 예시적 중량%이고, 중량% 범위는 다양한 충진재, 등가물 및 다른 성분의 첨가 여부에 따라 또는 다른 이유로 달라질 수 있음을 인식하는 것이 중요하다.
본 발명의 두드러진 특징은 MKP (MKP 등가물, 배합물 및/또는 대체물)와 금속 산화물 간의 비이다. 바람직한 구체예는 약 4:1 내지 0.5:1, 더욱 바람직하게는 약 2:1 내지 1:1의 MKP 대 MgO의 중량% 비를 지닌다. 이러한 바람직한 구체예에서, 본 발명자는 반응하지 않은 마그네슘이 생체접착제의 생체내 팽창성 특성에 적어도 부분적으로 원인이 된다고 추측한다.
상세하게는, 금속 산화물 (즉, 마그네슘 산화물)은 살아있는 조직내에서 및 이러한 조직 주위에서 수분 및 혈청과 반응하여 Mg(OH)2 및 마그네슘염을 생성시킨다. 이러한 재료의 한 가지 구체예는 수분의 존재하에서 경화 동안 일반적으로 부피의 0.15 내지 0.20%로 팽창하는 것으로 밝혀졌다. 재료의 팽창은 재료의 접착 특성을 증가시키는 것으로 믿어진다. 예를 들어, 기술된 재료는 인대와 같은 연질 조직을 골에 효율적으로 부착시키는 것으로 밝혀졌고, 재료의 팽창은 기계적 힘을 통해 접착을 개선시킨다.
MgO가 바람직한 금속 산화물 (금속 수산화물 또는 다른 등가물)이지만, 다른 산화물 및 수산화물 분말이 MgO 대신 사용되거나 MgO에 더하여 사용될 수 있으며, 이들의 예로는 FeO, Al(OH)3, Fe2O3, Fe3O4, ZrO, 및 Zr(OH)4, 아연 산화물 및 수산화물, 칼슘 산화물 및 수산화물, 및 이들의 배합물이 있다.
MKP가 바람직하지만, 일부 적용에 대해서는 다른 화합물이 MKP 대신 (또는 이에 더하여) 사용될 수 있으며, 이의 예로는 비제한적으로 인산 및 인산염, 예를 들어 인산 나트륨, 인산 알루미늄, 인산 일암모늄 및 인산 이암모늄이 있다.
칼슘 함유 화합물
칼슘 함유 화합물은 본 발명에서 필수적인데, 이는 이것이 생체재료의 생체적합성 및 생체흡수성 둘 모두를 증가시키기 때문이다. 칼슘 화합물(들)은 다양한 생체적합성 칼슘 함유 화합물로부터 선택될 수 있으며, 이의 예로는 비제한적으로 인산 삼칼슘이 있다. 적합한 인산 삼칼슘으로는 a-Ca3(PO4)2, β-Ca3(PO4)2 및 Ca10(PO4)6(OH)2가 있다.
일반적으로, 적합한 칼슘 함유 화합물로는 비제한적으로 인산 삼칼슘, 2상(biphasic) 인산 칼슘, 인산 사칼슘, 비정질 인산 칼슘 ("ACP"), CaSiO3, 옥시아파타이트(oxyapatite) ("OXA"), 저결정성 (poorly crystalline) 인회석 ("PCA"), 인산 팔칼슘, 인산 이칼슘, 인산 이칼슘 이수화물, 메타인산 칼슘, 메타인산 칠칼슘, 피로인산 칼슘 및 이들의 배합물이 있다.
바람직한 칼슘 함유 화합물로는 인산 삼칼슘, ACP, 인산 이칼슘, 인산 이칼슘 이수화물 및 이들의 배합물이 있다.
a-Ca3(PO4)2, β-Ca3(PO4)2, 및 Ca10(PO4)6(OH)2, 이들의 등가물 및 배합물이 가장 바람직하다. 바람직한 인산 삼칼슘은 아스타리스(Astaris) (St. Louis, MO)에 의해 제조된 약제 또는 식품 등급 인산 삼칼슘이다.
칼슘 함유 화합물은 생체접착제의 생체적합성 및 생체흡수성을 증가시킨다. 그러나, 칼슘 함유 화합물은 이들의 생체흡수성 및 생체적합성 정도가 다르다. 일부 특성은 심지어 다양한 인산 삼칼슘 화합물내에서도 달라진다.
다양한 칼슘 함유 화합물들을 배합하여 재료의 생체적합성 및 생체흡수성을 조작하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, Ca10(PO4)6(OH)2 ("HA")는 생리적 조건에서 안정하고, 비교적 불량하게 흡수되는 경향이 있지만, β-Ca3(PO4)2는 더욱 용이하게 흡수된다. 이들 두 화합물은 HA 및 β-Ca3(PO4)2 사이의 중간 정도의 특성을 지닌 혼합물을 형성하도록 배합될 수 있다 (즉, 2상 인산 칼슘). 다수의 칼슘 함유 화합물 배합물이 고려될 수 있다.
당, 당 대용물, 감미제, 탄수화물 및 등가물
바람직한 구체예의 두드러진 양태는 하나 이상의 당 또는 당 유사 물질을 생체재료 매트릭스에 혼입시키는 것이다. 본 발명자는 당 함유 생체재료가 현저한 골증식 특성 뿐만 아니라 향상된 접착 능력을 지님을 발견하였다. 당 유사 수크로오스는 다른 당 및 당 관련 화합물 대신 사용되거나 이들에 더하여 사용될 수 있는 것으로 믿어진다.
적합한 당 또는 당 관련 화합물로는 비제한적으로 당, 당 유도체, 즉, 당 알 코올, 천연 및 합성 감미제 (즉, 아세술팜-k, 알리탐(alitame), 아스파르탐, 시클라메이트, 네오헤스페리딘, 사카린, 수크라로오스 및 타우마틴(thaumatin)), 당 산, 아미노 당, 당 중합체 글리코사미노글리칸, 당지질, 당 중합체, 수크라로오스 (즉, Splenda®, McNeil Nutritionals LLC, Ft. Washington, PA)와 같은 당 대용물을 포함하는 당 대용물, 옥수수 시럽, 꿀, 전분 및 다른 탄수화물 함유 물질이 있다.
예시적인 당으로는 비제한적으로 수크로오스, 락토오스, 말토오스, 셀로비오스, 글루코오스, 갈락토오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 만노오스, 아라비노오스, 펜토오스, 헥소오스가 있다. 바람직하게는, 당 첨가제는 다당류, 더욱 바람직하게는 수크로오스와 같은 이당류이다.
한 가지 바람직한 첨가제는 전분과 같은 유동제(flow agent)와 배합된 당이다. 예시적인 첨가제는 약 97 중량%의 수크로오스와 3 중량%의 전분이다.
당 화합물은 다른 성분들과 같이 다양한 형태로 존재할 수 있으며, 이의 예로는 비제한적으로 건조 형태 (즉, 과립, 분말 등), 수성 형태, 페이스트 및 겔이 있다. 분말 형태를 사용하는 것이 바람직한 것으로 판명될 수 있다.
본 발명자는 본 발명의 당 함유 생체재료가 의외로 양호한 접착 특성을 지님을 밝혀내었다. 실제로, 본 발명의 조성물은 기존의 재료 보다 우수하였다 (하기 논의됨, 실시예 I 및 III 참조). 당은 대상물에 대한 시멘트의 물리적 (및 가능하게는 화학적) 결합을 개선시키는 것으로 믿어진다. 당 함유 인산염 시멘트의 개선된 접착력은 스크류 및 핀과 같은 침입성 비흡수성 장치의 필요없이 인대 및 힘줄 과 같은 연질 조직을 골에 부착시키는 데에 특히 적합하다. 비흡수성 장치의 제거는 수술후 합병증을 감소시키고, 바람직하게는 복구된 부위 주변에서 골 성장을 촉진시킨다.
예상외로 놀랍게도, 당 함유 조성물이 새로운 골의 형성을 매우 향상시키는 것으로 발견되었다. 조성물의 당 및 다른 화합물은 새로운 골 형성을 위한 거의 이상적인 조건을 제공하는 것으로 믿어진다. 이러한 주장은 실시예 II에 제시된 예상외의 놀라운 시험 결과에 의해 뒷받침된다.
골 이식 재료
한 가지 구체예에서, 본 발명의 조성물은 골 대용물 및 골 형성을 위한 플랫폼을 제공한다. 이러한 물질의 이점은 이러한 물질이 접촉 구조물에 대한 거부 또는 반응없이 신체에 의해 점진적으로 흡수된다는 것이다. 본 발명의 조성물의 또 다른 이점은 이의 현저한 골증식 특성이다. 실제로, 실험에서 본 발명의 조성물은 놀라운 정도로 골 형성을 향상시켰고, 이로 인해 이러한 조성물이 또한 골 유도성일 수 있는 것으로 믿어지는데, 이는 성장 인자의 사용없이 다목적 생체재료에 대해 전적으로 예상외이고 전례없는 것이다. 생체재료는 또한 미세기공 및 거대기공을 지니는 것으로 믿어진다.
추가의 구체예
본 명세서에 기재된 제형은 추가의 충진재, 첨가제 및 보충적 재료를 포함할 수 있다. 보충적 재료는 의도된 용도에 따라 다양한 양 및 다양한 물리적 형태로 생체재료에 첨가될 수 있다. 보충적 재료는 다양한 방식으로 생체재료를 변화시키 기 위해 사용될 수 있다.
보충적 재료, 첨가제 및 충진재는 바람직하게는 생체적합성 및/또는 생체재흡수성이다. 일부 경우, 이러한 재료가 또한 골전도성 및/또는 골유도성인 것이 바람직할 수 있다. 적합한 생체적합성 보충적 재료로는 비제한적으로 생체활성 유리 조성물, 황산 칼슘, 코랄린(coralline), 폴리아틱(polyatic) 중합체, 펩티드, 지방산, 콜라겐, 글리코겐, 키틴, 셀룰로오스, 전분, 케라틴, 핵산, 글루코사민, 콘드로이틴 및 변성되고/되거나 무기질제거된 골 매트릭스가 있다. 다른 적합한 보충적 재료는 리(Lee)의 미국 특허 제 6,331,312호 및 콘스탄즈(Constanz)의 미국 특허 제 6,719,992호에 기재되어 있고, 이들 특허는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 생체재료는 생체내에서 재료의 이미지화를 가능하게 하는 방사선 물질을 함유한다. 적합한 방사선 물질로는 비제한적으로 산화 바륨 및 티타늄이 있다.
본 명세서에 기재된 생체재료는 시간이 지남에 따라 신체에 의해 재흡수되어 합병증을 감소시키며 골 재형성을 촉진시킬 수 있는 생체재흡수성 임플란트 및 장치를 생성시키는 데에 이상적이 될 수 있다. 또한, 생체재료는 다양한 임플란트 부품을 코팅하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 생체재료는 조성물의 세팅 시간을 조절하기 위해 세팅 지연제 또는 촉진제를 함유한다. 세팅 조절제는 바람직하게는 생체적합성이다. 적합한 지연제로는 비제한적으로 염화 나트륨, 불화규산 나트륨, 폴리포 스페이트 나트륨, 붕산염, 붕산, 붕산 에스테르 및 이들의 배합물이 있다.
바람직한 지연제 조성물은 당 (수크로오스) 및 붕산을 0.5:1 내지 1:0.5의 중량% 비, 바람직하게는 약 1:1의 비로 포함한다. 이러한 세팅 조절제는 바람직하게는 건조 결합제 매트릭스의 5 중량% 미만으로 첨가된다.
또한, 본 발명의 생체재료는 다양한 다공도로 제조될 수 있다. 다공성을 조절하는 것은 건조 반응물질의 입자 크기의 조절, 및 화학적 및 물리적 에칭 및 침출(leaching)을 포함하는 다양한 수단을 통해 이루어질 수 있다. 바람직한 구체예는 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 5 중량%의 기포제(aerating agent)를 첨가함으로써 생체재료의 다공성을 증가시킨다. 적합한 기포제로는 비제한적으로 탄산염 및 중탄산염, 예를 들어 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 중탄산 칼슘, 베이킹 소다, 베이킹 파우더 및 이들의 배합물이 있다.
생체재료는 생물학적 활성 화합물 (즉, 항생제, 성장 인자, 세포 등)을 생체재료 내에 혼입시킴으로써 전달 시스템으로서 사용될 수 있다. 다공성 생체접착제는 이러한 전달 시스템의 효율을 증가시킨다.
약물을 생체재료내로 혼입시키는 경우, 양이온성 항생제, 특히 아미노글리코시드 및 특정 펩티드 항생제가 가장 바람직할 수 있다. 적합한 아미노글리코시드로는 비제한적으로 아미카신, 부트로신, 디데옥시카나마이신, 포르티마이신, 겐타마이신, 카나마이신, 리비도마이신, 네오마이신, 네틸미신, 리보스타마이신, 사가마이신, 셀도마이신 및 이들의 에피머, 시소마이신, 소르비스틴, 스펙티노마이신 및 토브라마이신이 있다. 황산염, 인산염, 인산수소와 같은 무기염을 사용하는 것 이 바람직할 수 있으며, 황산염이 가장 바람직하다. 생체재료에서 항생제 및 성장 인자를 사용하는 것에 관한 추가의 정보는 웬즈(Wenz)의 미국 특허 제 6,485,754호에서 찾아볼 수 있으며, 상기 특허는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함된다. 성장 인자로는 비제한적으로 형질전환 성장 인자 TGF-β와 같은 성장 인자가 있다.
본 발명의 생체재료 조성물에는 다양한 살아있는 세포 또는 세포주가 또한 시딩(seeding)될 수 있다. 세포를 수확하고, 유지하고, 제조하는 임의의 공지된 방법이 사용될 수 있다 (참조: 콘스탄즈(Constanz)의 미국 특허 제 6,719,993호, 퓨(Pugh)의 미국 특허 제 6,585,992호 및 리(Lee)의 미국 특허 제 6,544,290호).
본 발명의 한 가지 구체예는 경질 조직 성장 및 가능하게는 또한 연질 조직 성장을 위한 스캐폴드로서 매우 유용한 것으로 밝혀졌다. 또한, 조직 생성 세포 및 조직 분해 세포가 조성물에 첨가될 수 있고, 이러한 세포의 예로는 골세포, 골모세포, 연골세포, 섬유모세포, 연골 생성 세포 및 줄기 세포가 있다. 이러한 세포를 단리하고 배양하는 방법은 당 분야에 널리 공지되어 있다.
본 발명의 조성물은 건조 형태의 재료 (MKP, 금속 산화물, 칼슘 함유 화합물 등), 활성제 용액 (물 또는 다른 수용액) 및 임의의 의료 장치 (즉, 주사기, 칼 등), 임플란트 또는 본 발명의 조성물을 사용하는 수술 동안 필요한 다른 작용제를 포함하는 정형외과용 키트내로 혼입될 수 있다. 상기 재료 및 활성제 용액은 바람직하게는 소정의 최적화된 비로 존재할 수 있다. 이러한 정형외과용 키트의 다른 구체예가 또한 고려될 수 있다. 생체재료 및 다른 키트 성분들은 바람직하게는 당 분야에 널리 공지된 기술에 의해 살균된다.
물질 준비
금속 산화물 분말은 본 발명의 혼합물에서 두드러진 성분이다. 임의로, 산화물은 하소 처리된다. 하소 기간 및 온도는 요망되는 최종 특성 및 세팅 시간에 따라 경험적으로 결정된다. 그러나, 일반적으로 1300℃ 이하의 하소 온도 및 수 시간 이하의 하소 기간이 전형적이다.
하소 후, 산화물 분말을 MKP, 칼슘 함유 화합물 및 당과 혼합한다. 다양한 분말을 입도조절하고 균질화하는 한 가지 방법은 진동 분쇄에 의한 것이다. 또 다른 균질화 방법은 입자를 미세한 크기로 분쇄시키는 리본 혼합기를 사용한다. 건조 화합물이 본 명세서에 기재되어 있지만, 생체재료 성분들 중 일부의 수성 형태 (또는 다른 형태, 즉, 겔 등)가 또한 사용될 수 있다. 일반적으로, 약제 등급 화합물이 사용된다. 당 분야에 공지된 살균 기술을 사용하는 다양한 성분들의 살균이 필요할 수 있다.
모든 성분이 균질한 건조 혼합물로 함유되는 균질화시에, 물 (또는 다른 수용액)이 일반적으로 생성된 슬러리의 중량의 약 40% 이하로 첨가되지만, 물의 양은 점도가 다양한 생체재료를 형성하도록 조정될 수 있다. 슬러리는 조건에 따라 1 내지 10분간 혼합된다. 혼합은 손에 의한 혼합 및 전기적 혼합을 포함하는 당 분야에서 사용되는 다양한 기술에 의해 달성될 수 있다. 추가의 상세한 사항에 대해서는 본 발명자의 미국 특허 제 6,533,821호를 참조할 수 있다.
생체재료는 주사용 형태, 페이스트 형태, 푸디(puddy) 형태 및 다른 형태로 생성될 수 있다. 슬러리는 사용자 장소에서 생성된다. 재료의 반죽질기(consistency)는 건조 혼합물에 첨가되는 물의 양을 변화시킴으로써 조작될 수 있다. 물 함량을 증가시키면 유동성이 전반적으로 증가하는 반면, 물 함량을 감소시키면 슬러리가 농후하게 되는 경향이 있다. 재료는 다양한 형태로 준비될 수 있다.
작업 시간은 생체재료 성분의 온도를 변화시킴으로써 증가하거나 감소할 수 있다. 고온 성분은 저온 성분 보다 신속하게 반응하고 세팅되는 경향이 있다. 물 (또는 다른 반응물)의 온도를 조절하는 것이 작업 시간을 조절하는 효율적인 방법일 수 있다.
결합은 주로 접착제와 골 사이에서 일어난다. 그러나, 접착제는 또한 그 자신에 결합되거나 연질 조직에 결합된다. 본 발명자는 물 대신 인산을 사용하면 재료의 결합 강도가 증가한다는 것을 발견하였다. 인산의 몰농도는 슬러리의 최종 pH가 환자에게 유해하지 않거나 치유에 금기적인 아닌 한은 달라질 수 있다. 일반적으로, 슬러리 pH는 6 내지 8인 것이 적합하지만, 다른 슬러리 pH가 요망되는 결과에 따라 사용될 수 있다.
부착
다양한 구조물에 대한 생체접착제의 부착은 다양한 방법으로 달성될 수 있으며, 이러한 방법의 예로는 비제한적으로 주사, 분무 및 다른 적용 수단이 있다. 부착 수단은 요망되는 적용 및 접착제의 형태에 따라 달라질 것이다. 한 가지 예시적인 방법은 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있는 본 발명자의 미국 특허 출원 제 6,533,821호에 기재되어 있다.
실시예 I
종래의 골 충전재 (NORIAN® Skeletal Repair System, Paoli, PA) 및 54% MKP, 33% 산화 마그네슘, Ca10(PO4)6(OH)2 및 4% 수크로오스 혼합물 (이러한 당 혼합물은 97% 당 및 3% 전분으로 이루어져 있음)의 중량% 포뮬러를 지닌 본 발명의 생체접착제의 바람직한 구체예의 접착 특성을 비교한 실험.
본 실험의 목적은 본 발명의 주사용 MgO-MKP-당 기재 제형이 임상적으로 관련된 모델을 사용하여 골 대 골 및 힘줄 대 골에 대해 접착 특성을 지니는 지의 여부를 측정하는 것이었다. 생화학적 실험은 전방 십자 인대 복구 및 대퇴골 골절의 개 시체 (canine cadaver) 모델을 사용하여 수행하였다. 조직 부착은 기계적 인발 및 3점 휨 실험을 이용하여 정량하였다. 8마리의 중간 크기의 개로부터 대퇴골과 아킬레스건을 지닌 16개의 무릎 관절을 수득하고, 3개의 시험용 조직 구조물을 준비하였다.
ACL 모델: A) 골 대 골. 골-무릎 인대 이식물을 절단하고, 인간 ACL 재건을 모방하기 위해 슬개골을 ACL 풋프린트(footprint)에서 대퇴골의 7mm 직경 골 터널내로 프레스 피팅 (press fitting)시켰다. 인대 말단은 기계적 인발 시험을 위한 앵커로서의 역할을 하였다. B) 힘줄 대 골. 인간 ACL 재건을 모방하기 위해 아킬레스건 이식물을 ACL 풋프린트에서 개시되는 7mm 직경 정강뼈 터널을 통과하여 정 강 피질 (tibial cortex)에서 나오도록 위치시켰다. 이러한 복구를 증대시키기 위해 고정 스크류 또는 봉합을 사용하지 않았다. 처리 군은 다음과 같았다: 1) 프레스-핏(Press-fit) (대조표준; n=16); 2) 칼슘 기재 주사용 제형 (n=8) (음성 페이스트 대조표준) (Norian® Skeletal Repair System- Synthes, Paoli, PA); 3) MgO-MKP-당 기재 생체접착제. 군 2 및 3을 위해 사지를 한 쌍이 되게 하였다. 생성물을 준비하고, 골 터널에서 골 또는 힘줄 이식물 주변의 골 결함부에 주입하고, 밤새 경화시켰다. 이식물을 1mm/sec에서 파괴에 대한 피크 하중를 위해 당긴 상태에서 기계적으로 시험하였다.
골절 모델: 1cm 길이의 사선 골절단술을 대퇴골 골간의 미드샤프트(midshaft)에서 수행하고, 골절부를 감소 상태로 고정시키기 위해 4개의 재료를 시험하였다: 1) 혈액 응고물 (새로 응고된 말 혈액); 2) 시아노아크릴레이트 아교 (Ross Super Glue Gel- Ross Products, Columbus, OH); 3) 칼슘 기재 주사용 제형 (Norian® Skeletal Repair System- Synthes, Paoli, PA); 4) MgO-MKP-당 기재 주사용 제형. 또한, 4개의 온전한 대퇴골을 파괴에 대해 시험하였다. 군 3 및 4를 쌍을 이룬 사지로 시험하였다. 군 1 및 2를 쌍을 이룬 사지로 시험하였는데, 절반은 군 3 및 4에서 페이스트 생성물의 적용 전에 시험하고, 절반은 적용 후에 시험하였다. 최초 시험된 생성물을 찰과(scraping)에 의해 용이하게 제거하였다. 주사용 페이스트 및 시아노아크릴레이트를 골절된 뼈 단부에 충분히 적용하고, 경화될 때까지 15분간 함께 유지시키고, 밤새 경화시켰다. 혈액 응고물을 시험 직전에 적용하였다. 대퇴골을 파괴에 대한 피크 하중에 대해 0.1mm/sec에서 변위 제어하 에서 3점 휨으로 시험하였다. 강성도 및 파괴 응력을 캘리퍼에 의한 골절부에서의 골 면적의 평가 후에 하중 변형 곡선의 선형 부분의 기울기로부터 계산하였다. 시험 전에 붕괴된 골절부는 파괴에 대해 0 N으로서 기록하였다.
ACL 모델에서의 데이터는 칼슘 대 마그네슘 제형 및 프레스 핏 대 제형에 대해 쌍을 이룬 스튜던트 t-시험으로 분석하였다. 골절 모델에서의 데이터는 처리 군에 대해 1-인자 ANOVA로 분석하였다. 유의성은 P<0.05로 고정되었다.
결과: ACL 모델에서, 칼슘 기재 제형 및 MgO-MKP-당 기재 제형 둘 모두는 슬개골 및 아킬레스건 둘 모두에 대해 터널내에서 프레스-핏 (마찰) 보다 유의할 만하게 높은 인발력을 지녔다 (p<0.004). MgO-MKP-당 기재 제형은 최대 접착 특성을 나타내었는데, 이는 골 (2.5배; p<0.0) 및 힘줄 (3.3배; p<0.0) 둘 모두에 대해 칼슘 기재 제형 보다 유의할 만하게 높았다. (표 1)
골절 모델에서, 혈액 응고물 및 칼슘 기재 제형은 모든 표본에서 접착 특성을 나타내지 않았다 (파괴에 대해 0 N 하중). 혈액 응고물은 대퇴골의 두 단부를 병치 상태로 유지할 수 없었다. 칼슘 기재 생성물은 대퇴골 단부를 병치 상태로 유지시켰지만, 시험 전에 분리가 일어났다. MgO-MKP-당 기재 제형 및 시아노아크릴레이트는 유의할 만하게 높은 하중에서 파괴되었고 (p<0.0001), 시아노아크릴레이트는 MgO-MKP-당 기재 제형 (37.7 N) 보다 유의할 만하게 높은 하중 (127 N; p<0.01)에서 파괴되었다. 온전한 대퇴골은 모골(parent bone) 강도의 10% 미만을 달성하는 임의의 골 접착제에 비해 훨씬 높은 하중에서 파괴되었다.
표 1. ACL 모델 - 파괴에 대한 피크 평균 (+/- SEM) 인장 하중 (N)
군 프레스-핏 Ca-기재 제형 (Norian®) MgO-MKP-당 기재 제형
골-골 41.6 +/- 16.8a 427.7 +/103.9b 1025.6 +/-118.2c
힘줄-골 12.9 +/- 0.03a 101.6 +/- 23.1b 338.2+/-69.9c
표 2. 잠재적 골 아교로 복구된 대퇴골 절골술에서 파괴에 대한 평균 (+/- SEM) 생체역학적 특성
군 피크 하중 (N) 피크 응력 (N/mm2) 강성도 (N/mm)
혈액 응고물 0 +/- 0 0 +/- 0 0 +/- 0
Ca-기재 제형 (Norian®) 0 +/- 0 0 +/- 0 0 +/- 0
MgO-MKP 기재 제형 37.7 +/- 27.4 0.09 +/- 148.7 +/-
시아노아크릴레이트 127.0 +/- 0.3 +/- 783 +/-
온전한 대퇴골 1455.8 +/- 4.18 +/- 666.8 +/-
골 터널로부터의 골 및 힘줄 인발에서, 페이스트 제형은 시멘트 특성 (즉, 경화된 충진재)으로 인해 얼마간의 접착력을 제공한다. 그러나, MgO-MKP-당 기재 제형은 골에서 1000 N이 넘는 추가의 실질적인 접착 특성을 나타내었는데, 이는 생체내에서 구조물에 더해지는 힘을 초과할 수 있다. 대퇴골 골절부 재건에서, MgO-MKP-당 기재 제형은 골 접착력을 제공하지만, 본 발명자의 비생분해성 양성 대조 아교 만큼 크지는 않다. 복구된 구조물 강도는 여전히 온전한 대퇴골 강도의 10% 미만이었지만, 단편 봉쇄 및 골 전도를 제공할 수 있다.
생분해성 MgO-MKP-당 기재 주사용 제형은 ACL 재건을 현저하게 증강시키거나 잠재적으로 독립적으로 사용되기에 충분히 골 및 힘줄을 골 터널내에 부착시켰다. 골 단부의 부착은 분쇄 골절 복구에서 골절 단편을 봉쇄하기에 충분할 수 있고, 골 전도 및 생분해 프로파일이 예상되는 바와 같이 골절 치유를 보충하는 경우 유용할 수 있다.
실시예 II 골증식 결과: 포뮬러 II
동물:
종/품종: 말/잡종
초기 연령: 순응 시작시 최소 3세령 최대 20세령
초기 중량: 순응시 약 800 내지 1200 kg
성별: 거세마, 암말
동물의 식별: 개별적 목 고정장치, 귀표(ear tag) 또는 고삐표
전처리: 백신접종: 동부, 서부 뇌염, 인플루엔자; 웨스트 나일 바 이러스 및 파상풍. 오하이오주 핀레이 리서치 (Finley Research) 농장에 도착 후 구충. 동물들은 사전 화합물 노출을 겪지 않을 것임.
장소 설명:
본 실험은 오하이오 주립 대학 앨리스 핀레이 미모리얼 (Alice Finley Memorial) 농장 (핀레이 농장) 및 베터러내리 티칭 하스피탈 (Veterinary Teaching Hospital) (VTH)에서 수행된다. 시설의 동물 수용장소, 실험실 지원 구역, 기록 관리 및 예상 준수사항은 이러한 프로토콜의 요건을 충족하기에 만족스러운 것으로 여겨진다.
관리:
동물 당 바닥 공간: 동물들은 실험 기간 동안 칸막이가 설치된 마구간에 수용될 것임.
사료공급 및 급수 방법: 건초와 곡물은 일 당 2회 공급됨. 물은 무 제한 제공됨.
수용처: 핀레이 농장 또는 VTH의 칸막이가 설치되고 잠자리가 구비된 마구간.
환경 제어: 핀레이 농장의 칸막이가 설치된 마구간은 온 도 조절되지 않는 헛간임.
VTH의 칸막이가 설치된 마구간은 건물내에 자리잡고 있고, 온도 조절됨.
사료: 약 3 lbs. 곡물/동물/일. 건초는 필요에 따 라 일 당 2회 약 15 lbs 이상으로 제공됨.
물: 물은 매일 점검되고, 필요한 경우 세정됨.
설계:
실험 연구; 네스티드 페어드 디자인 (Nested Paired Design); 각각은 말은 이의 자체 대조표준으로서 기능한다. 말, 사지, 및 안쪽 또는 가쪽 부목골(splint bone)을 제어된 블록 설계로 할당한다. 8마리의 말, 양쪽 MtII 및 MtIV 골절부 (24개의 부목골). 하나의 안쪽 및 하나의 가쪽 부목골 (MtII 및 MtIV)을 MgO-MKP-당 주사용 제형으로 처리한다 (n=16). 반대쪽 부목골에 칼슘-기재 주사용 제형을 주입하거나 [비교 처리] 어떠한 제형도 주입하지 않는다 (비처리 대조표준) 표 3 결과는 8개의 사지의 4개 군이며, 각각의 군은 1) 비처리된 자연 치유 (대조표준), 2) 칼슘-기재 비접착성 주사용 생성물 [처리 비교], 3) 마그네슘-기재 접착성 주사용 시험 생성물로 구성된다.
표 3. 처리 군에 대한 중족골(metatarsi) (부목골)의 할당 (군 당 n=8)
말 중족골 II - 처리 중족골 IV - 처리
없음 골 용액 생성물 MgO-MKP-당 골 소스 (Bone Sourse) 생성물 Ca-기재 골 용액 생성물 MgO-MKP-당
340 X - 우측 X - 좌측 X - 좌측 X - 우측
352 X - 좌측 X - 우측 X - 우측 X - 좌측
354 X - 우측 X - 좌측 X - 좌측 X - 우측
362 X - 좌측 X - 우측 X - 우측 X - 좌측
365 X - 우측 X - 좌측 X - 좌측 X - 우측
366 X - 좌측 X - 우측 X - 우측 X - 좌측
369 X - 우측 X - 좌측 X - 좌측 X - 우측
377 X - 좌측 X - 우측 X - 우측 X - 좌측
절차:
포함 기준: 말 (3세령 내지 20세령)은 신체 검사 및 완전 혈구 계산시 건강해야 하고, 중족골의 감지가능하거나 방사선촬영상 비정상없이 정상적이어야 한다.
맹검: 부목골 및 사지 할당을 기록한다. 모든 방사선촬영, qCT, 생체역학적 시험 및 조직형태학적 검사를 맹검 방식으로 암호화된 샘플로 수행한다.
골절 모델 - 골절 (Mt(부목골) II 및 Mt (부목골) IV)을 0일째에 전신 마취하에서 수행한다. 마취 30분 전에 말에 프로카인 페니실린 (22,000단위/kg)을 근내 투여하고, 겐타마이신 (6.6 mg/kg)을 정맥내 투여한다. 말을 크실라진 HCl (1mg/kg)로 진정시키고, 케타민 (2mg/kg)으로 유도시키고, 이소플루란 및 산소가 효과를 나타내도록 앙아위로 유지시킨다. 부목골은 이러한 골 결함부를 위한 장소에서 피부의 바로 아래에 존재한다. 무균적 준비 후, 작은 2-cm 절개부를 부목골 의 매끄러운 감지가능한 표면에 걸쳐 형성시키는데, 이는 감지가능한 족근중족 관절의 원위 15cm인 위치이다. 곡선형 주걱을 부목골 아래에 놓고, 질소 구동되는 진동 골 절단기 (bone saw)를 사용하여 삼각형 단편 [90°, 1.5-cm 아암(arm)]을 함유하는 3조각 골절부를 생성시킨다. 골 절단기는 1mm 폭의 골을 제거한다. 절개부를 염수로 충분히 세척하여 골 분진을 제거하고, 건조시킨다. 출혈은 압박 또는 고주파 소작(cautery)에 의해 골 표면상에서 정지시킨다. 골의 삼각형 조각을 할당에 따라 본래의 결함부 (parent defect)내로 다시 위치시킨다. 골이 주사용 페이스트를 수용하도록 할당된 경우, 이는 제조업자의 권고에 따라 혼합되고, ~0.5ml가 절단된 골 표면상으로 놓여지고, 삼각형 조각이 다시 적소로 접착된다. 단편은 30분간 적소로 프레스 피팅되어 경화를 보장하거나 대조 표본에서 혈액 응고를 가능하게 한다. 절개부의 층상 봉합을 수행하고, 멸균 붕대를 적용하고, 말을 회복시킨다. 멸균 붕대는 2주간 유지시킨다.
재료 준비: 골 용액 생성물 (MgO-MKP-당 기재) 및 골 소스 생성물 (Ca 기재)을 표 3의 순서로 적용하기 직전에 금속 주걱으로 혼합하고, 금속 주걱을 사용하여 골절 갭내로 적용한다. 둘 모두의 생성물을 혼합한 지 2분 후에 적용하고, 골절층내로 충분한 물질이 들어가도록 필요에 따라 위치에 재적용한다.
결과 평가:
임상 평가 - 말을 절차 또는 요법에 대한 임의의 반응의 임상 징후에 대해 매일 모니터한다. 직장 온도 (T), 심박수 (HR) 및 호흡율 (RR)을 수술 후 및 주입 후 1주일 동안 매일 기록한 후, 8주째에 실험이 종결될 때까지 매주 기록하였다.
동통 - 말을 마구간에 있는 동안 신체 파라미터 (T, HR, RR), 파행(lameness) 스코어를 평가함으로써 동통에 대해 모니터한다.
부기(swelling) - 수술 부위 부기를 스코어 [0-4; 0 = 부기 없음, 1 = 극미함, 2 = 경증, 3 = 중간정도, 및 4 = 중증]에 의해 평가한다. 수술 부위 배액은 배액 특질 (색, 점도)의 배액 스코어 [0-4; 0 = 배액 없음, 1 = 붕대 표면의 0-25%가 배액으로 얼룩짐, 2 = 붕대 표면의 26-50%가 배액으로 얼룩짐, 3 = 붕대 표면의 51-75%가 배액으로 얼룩짐, 4 = 붕대 표면의 76-100%가 배액으로 얼룩짐]에 의해 평가한다.
걸음걸이 평가 - 파행을 1,1,3,4,5,7 및 8주째의 걸음시 각각의 뒷다리에 대해 0-5로 스코어를 매긴다. [0 = 파행 없음, 1 = 극미한 파행, 2 = 경미한 파행, 3 = 중간정도의 파행, 4 = 현저한 파행 (발의 일부를 디딜 뿐임), 및 5 = 체중을 감당못할 정도의 파행.
안락사 - 말을 500 mg 크실라진 HCl IV로 진정시킨 후 펜토바르비탈 용액을 정맥내 과다투여함으로써 AAEP의 지침에 따라 7주째에 안락사시키고, 말단지(distal limb)를 수거하였다.
골절 치유 (골 부착 및 결합) -
방사선촬영 - 사선 방사선사진을 골절 및 주입 전, 및 종결시까지 7주 동안 격주로 촬영한다. 방사선사진을 골절 단편 이동 (0 = 없음, 1 = 극미함, 2 = 경미함, 3 = 현저함), 골 증식 (0 = 없음, 1 = 극미함, 2 = 경미함, 3 = 현저함), 골 재형성 (0 = 없음, 1 = 극미함, 2 = 경미함, 3 = 현저함), 및 골절 봉합 (0 = 없 음, 1 = 극미함, 2 = 경미함, 3 = 완전함)에 대해 스코어를 매긴다. 골절 가골(callus)의 폭 및 길이를 측정하고, 모든 필름에 포함되는 방사선촬영 측정 표준을 사용하여 교정한다.
정량적 컴퓨터 단층촬영 (qCT) - 말단지의 중족골을 골절 치유 처리와 관련된 연질 조직 비정상에 대해 1cm 간격으로 스크리닝한다. 골 결함 부위에서 및 이러한 부위의 근위 및 원위 1cm 이상 되는 위치에서, 1mm 슬라이스를 수득한다. 후속하여, Mt IV 및 MtII을 수거하고, 연질 조직을 제거하고, 무기질화된 가골의 면적, 밀도 및 무기질 함량 (면적 x 밀도)을 측정하기 위해 가골의 상부에서 하부로 1mm 슬라이스에서 단면 스캐닝한다. 각각의 슬라이스를 인산 칼륨 표준을 사용함으로써 밀도 측정을 위한 x선 감쇠 차이에 대해 표준화시킨다. 표준화 후, 관심있는 인산 칼륨 영역 (ROI)을 회분 밀도 (mg/mm3)로 전환시키는 계산을 수행한다. ROI의 추적은 골 면적 (골의 양), 치유중인 골절에서의 골 밀도 및 가골에서의 골 밀도에 대해 치유된 골절 부위에서 골로부터의 단면도로 수행한다. 부목골은 qCT 직후 기계적 시험을 받는다.
기계적 시험 - 중족골 II 및 IV 단부를 서보유압(servohydralic) 재료 시험 시스템을 사용하여 3-pt 휨 (1.5mm/sec)에서의 파괴에 대해 준통계적으로 시험되는 그립(grip)에 고정시킨다. 골을 지그(jig)에 위치시켜서 우측 및 좌측 둘 모두에 대한 적절한 휨을 보장한다. 하중/변형 데이터를 수집하고, 최대 파괴 하중을 계산한다.
조직학적 검사 - 기계적 시험 후, 부목골을 PMMA에 석회질이 제거되지 않은 채로 묻고, 길이방향의 전방 평면으로 분할 (10um)하고 [EXACKT 시스템, OSU], 매손(Masson)의 트리크롬(Trichrome)으로 염색하고, 가골 조성, 성숙도, 피질 연속성 및 골절 다리결합에 대해 평가하였다. 결함부내의 조직 유형, 예를 들어 연골, 섬유 조직 및 골의 평가가 주목된다.
데이터 분석 - 모든 결과 변수에 대해 기술 통계를 생성시킨다. 객관적 데이터를 위해 쌍을 이룬 t-시험을 사용하여 칼슘 기재 페이스트 또는 치료가 없는 경우와 비교하여 치유에 대한 MgO-MKP-당-기재 (Mg-기재) 주사용 페이스트 처리의 효과를 평가한다. 스코어가 매겨진 데이터를 중간값 및 범위로서 표현하고, 만 휘트니 유 랭크 (Mann Whitney U Rank) 시험에 의해 분석하였다. 차이는 p<0.05에서 유의할 만한 것으로 간주된다.
결과 및 결론
실험 설계: 모든 8마리의 말이 표 3에서의 할당에 따라 7주 치유 실험을 완결하였다. 모든 말은 포함 기준을 충족하였다. 인상서(signalment)는 표 4에 나열되어 있다. 모든 말은 삼각형 중족골 골절을 생성시키는 수술을 받았고, 할당된 처리를 적용받았다. 단편을 30분간 본래의 결함부내로 프레스 피팅하였고, 재료는 수술 봉합부에서 경화되는 것으로 여겨졌다.
표 4. 본 실험에 사용된 말의 인상서
말 번호 품종 성별 대략적인 연령 (세령) 저울 중량 (kg)
340 모건/스탠다드브레드 (Morgan/Standardbred) 암컷 9 491
352 쏘로우브레드 (Thoroughbred) 암컷 9 513
354 스탠다드브레드 (Standardbred) 암컷 17 480
362 페인트 (Paint) 암컷 8 519
365 스탠다드브레드 암컷 10 528
366 페인트 암컷 11 534
369 쿼터 호오스 (Quarter Horse) X 암컷 7 486
377 쿼터 호오스 X 암컷 6 554
결과 평가:
임상 평가 -
동통 및 걸음걸이 - 말은 프로토콜에 따라 파행 스코어 (중간값 0, 범위 0)에 의해 평가되는 바와 같이 수술 후 임의의 시점에서 파행을 나타내지 않았다. 신체 검사 파라미터는 실험 내내 정상 범위내에서 유지되었다.
절개 부기 및 배액 - 4개의 처리 군 중에서 수술후 부기의 차이는 없었고, 임의의 시점에서 절개부에서의 배액은 없었다. 실험 종결시, 단지 1군데의 수술 부위가 감지가능하고 변동없는 비동통성 ~2cm 확대를 나타내었다. 이러한 데이터의 해석 결과, Mg 및 Ca 재료는 임상적으로 생체적합성이고, 임상적으로 비자극성인 것으로 여겨졌다. 임상적으로 명백한 조직 또는 골 증식은 나타나지 않았으므로, 과잉이지 않았다.
방사선촬영 - 방사선사진을 수술 전 및 실험 종결시까지 격주로 프로토콜에 따라 촬영하였다. 방사선사진을 단편 갭, 물질의 존재, 골 형성, 골 재형성 및 골 치유에 대해 평가하였다. 단편의 이동은 단편의 정점으로부터 단편층(fragment apex)의 정점까지의 직선 거리로서 평가하였다. MgO-MKP-당 처리는 비처리의 경우 또는 수술 직후 (0주째) Ca-처리 보다 단편을 본래의 단편층에 유의할 만하게 더 근접하게 (P<0.05) 고정시켰다. 단편의 이동은 MtII에서 4주째까지 또는 MtIV에서 2주째까지 Mg-처리 또는 Ca-처리에서 일어나지 않았다. 단편은 모든 시점에서 비처리의 경우와 비교하여 MgO-MKP-당-처리에서 덜 이동하였고, 이는 4주 이하 동안 통계적으로 유의 수준이었다. (그래프 및 데이터에 대해서는 부록 참조) 가골 형성 (치유 단편에서 골 증식)은 최대 지점에서 단편 주위에 형성된 새로운 골의 폭 및 높이를 측정하고, 이러한 수치들을 곱하여 새로운 골의 면적을 산정함으로써 방사선사진으로부터 평가하였다. 새로운 골 가골은 MtII 및 MtIV 둘 모두에서 Ca-처리 및 비처리 둘 모두의 경우 보다 MgO-MKP-당-처리 (Mg-처리)에서 유의할 만하게 많았다. 골의 현저한 형성은 4주째에 일어났고, 7주째까지 지속되었다.
방사선조밀(radiodense) 물질은 일부 시점, 특히 초기 시점에서 일부 말의 방사선사진상의 단편과 모골 사이의 갭에서 확인될 수 있었다. (부록의 그래프 참조) 생성물은 4주째까지는 Ca 생성물과 동일한 빈도 및 양으로 나타났고, 그 후에는 물질이 전반적으로 덜 나타났지만 (보다 낮은 스코어), Mg 군에서 더 많이 나타났고, 7주째에는 단지 MgO-MKP-당 군에서만 나타났다.
단편 및 모골 주위에서 골 재형성은 비처리군 또는 Ca-처리군에서 보다 MgO-MKP-당 처리에서 유의할 만하게 높았다.
단편 및 모골 주위에서 골 치유는 비처리군과 비교하여 모든 주에서 및 Ca-처리군과 비교하여 4주, 6주 및 7주째에서 유의 수준이었다 (p<0.05).
안락사 및 골 수거 - 말을 프로토콜에 개설된 바와 같이 수술 후 7주째에 안락사시켰다. 중족골 및 말단지를 절단하고, 표지화시키고, 플라스틱내에서 저장하고, 동결시켰다.
정량적 컴퓨터 단층촬영 -
온전한 사지 및 중족골 (말 당 4개)을 치유 7주 후에 스캐닝하였다 [Picker P Helical CT, Philips Medical Systems for North America, Bothell, WA]. 온전한 사지를 1cm 슬라이스에서 단면 스캐닝하고, 각각의 슬라이스를 주위 연질 조직의 이형성 무기질화에 대해 주관적으로 평가하였다. 현수 인대, 힘줄 또는 주위 피부에서 비정상적 무기질화는 관찰되지 않았다. 중족골을 중앙에서 가쪽으로 그리고 적어도 가골 위 1cm에서 가골 아래 1cm를 포함하도록 시상 절단으로 1mm 슬라이스에서 스캐닝하였다. 단편과 상호작용하는 중족골 스캔의 중심 슬라이스를 선택하고, 관심있는 영역을 갭, 단편 및 가골에 대해 추적하였다. 갭, 단편 및 가골에 대해 관심있는 영역의 경우, 조직의 밀도 및 영역의 크기에 대한 측정치를 기록하였다. 그 후, 밀도 측정치를 각각의 슬라이스를 사용하여 동시에 수집한 모형(phantom) 계산법을 이용하여 인산 칼륨 밀도를 회분 밀도로 전환시켰다. 단편 및 모골 사이의 갭내의 밀도는 비처리군과 비교하여 MgO-MKP-당-처리군에서 보다 높은 경향 (p<0.08)이 있었다. Mg 및 Ca 처리를 비교하면 갭의 밀도에서 차이가 없었다 (P<0.13). 방사선사진으로부터의 스코어가 매겨진 데이터와 함께 취해진 경우, 이는 7주째에서 물질의 존재를 반영하는 것으로 여겨진다. (부록의 미가공 데이터 및 표로 작성된 데이터 참조) 군 사이에 밀도 또는 단편의 크기의 현저한 차이는 없 었다. 비처리군과 비교하여 Mg-처리군에서 (p<0.01) 그리고 Ca-처리군과 비교하여 Mg-처리군에서 (p<0.02) 치유 단편 주위에 유의할 만하게 많은 양의 가골이 존재하였다. 이러한 데이터는 보다 많은 가골의 방사선사진 측정치를 확인하였다. 요약하면, 이러한 데이터는 재료에 의한 단편의 파괴가 없고, 형성된 골의 밀도의 비정상이 없으며, Mg-처리가 단편 부위에서 골 형성을 현저히 증가시킴을 나타낸다. 이러한 모델 및 종에서 관찰되는 골 증식 효과는 Mg-생성물에 대한 골 유도 반응이다. 최고 순도 생성물 및 표준 골유도 모델을 사용한 추가의 조사에 의해 이러한 결과가 확인된다.
기계적 시험 - 골을 3-pt 휨에서 파괴하고, 파괴에 대한 피크 하중 (N) 및 단면 직경 (mm)에 대한 측정치를 기록하였다. 파괴에 대한 피크 응력 (N/mm2)을 계산하였다. 군 사이에서 기계적 시험 결과의 유의할 만한 차이는 없었다. 치유된 MtIV의 크기 및 강도는 MtII 보다 현저히 높았다. (데이터에 대해서는 부록을 참조)
조직학적검사 - 골을 단면 분할하여 qCT 평가의 평면을 모방하고, 단편 및 주위 골을 단면 관찰하였다. 밝게 착색된 재료는 8개의 Mg-처리된 Mt IV 골 중 6개에서 그리고 8개의 Mg-처리된 Mt II 골 중 3개에서 극히 명백하였다. 재료는 8개의 Ca-처리된 Mt IV 골 중 4개에서 극히 명백하였다. 표본의 조직학적 평가 결과, 단편 및 재료에 인접한 조직 유형은 섬유 조직 및/또는 골인 것으로 밝혀졌다. 이러한 인접 조직내에 염증 세포는 없었다. 육아종 반응 (거대 세포의 유입)은 없었다. 골은 재료에 바로 인접해 있는 것으로 관찰되었다. 조직학적 검사 데이터 는 하기 결론을 뒷받침해준다. Mg 재료는 흡수되지 않고, 7주 동안 부위에 부착된 채로 존재하였다. Ca 재료는 다수의 표본에서 7주째까지 흡수되거나 부위로부터 이동하였다. Ca 및 Mg 재료 둘 모두는 생체적합성이고, 염증 반응을 자극하지 않았다. 신체는 재료를 차단하지 않았다. 예상되는 치유 조직 유형인 섬유 조직 또는 골은 풍부하였고, 효과없이 재료에 근접해 있었다.
부록 I - 용량 투여
모든 동물에게 골 소스 및 골 용액 생성물을 투여한다. 생성물은 골의 모든 표면을 덮도록 주걱을 사용하여 골 결함부에 위치시키기 직전에 혼합한다. 골 단편을 최소 5분간 적소에 고정시키고, 피부 봉합 전에 최소 30분간 경화시킨다. 출혈은 페이스트를 적용하거나 단편을 교환 (비처리 대조표준)하기 전에 골의 표면상에서 조절한다.
부록 II - 신체 검사
포함 기준:
1. 신체 검사 양식 (파행을 포함함)상 정상. 1 미만의 스코어의 완만한 속보
2. 둘 모두의 중족골의 촉지가 허용수준임.
3. 허용수준의 CBC 및 화학 프로파일
4. 둘 모두의 중족골의 허용수준의 방사선사진
신체 검사를 적당히 경험을 갖춘 수의사가 수행하고, 이러한 검사는 직장 온도, 모세혈관 재충혈 시간을 포함하는 혀 및 잇몸염의 평가, 심박수, 호흡율, 흉부 및 GI 청진, 및 각각의 동물의 전반적 신체 상태의 평가를 포함한다.
부록 III - 임상 병리학검사
혈액학, 혈청 화학검사를 OSU 임상 병리학 실험실에서 표준법으로서 수행한다.
혈액 샘플을 혈액학적 검사, 혈청 화학검사 및 혈장 약물 노출을 위해 취한다. 2가지 유형의 멸균 진공 튜브를 혈액 수집을 위해 사용한다. 튜브 크기는 필요한 샘플의 부피에 대해 적절한 정도이다. EDTA 항응고제가 함유된 튜브를 혈액학적 검사를 위해 사용하고, 항응고제가 함유되지 않은 튜브를 혈청 수집을 위해 사용하고, EDTA가 함유된 튜브를 혈장 약물 노출을 위해 사용한다. 항응고제가 함유된 모든 튜브는 충전 후에 가볍게 뒤집는다.
실시예 III - 골 내의 스틸 스크류 (steel screw)에 대한 부착 - 포뮬러 II
생분해성 인산 1칼륨, 산화 마그네슘 [Mg], 인산 삼칼슘, 당 주사용 제형은 폴리메틸메타크릴레이트 [PMMA], 인산 칼슘 [Ca] 또는 골 시멘트 부재의 경우와 비교하여 스크류 추출 토크 및 표면 결합을 증가시킨다.
골 시멘트는 골 공극 충진재로서 기능하며, 임플란트와 같은 구조물을 골 내로 결합시킬 수 있다. 골 시멘트를 사용하여 골 공동내로 관절 임플란트를 고정시키고1, 플레이트 및 스크류를 골상에 봉니(lute)처리하고2, 스크류 인발력을 향상시킨다3. 이러한 적용에서 임플란트의 안정성을 향상시키기 위한 작용 메커니즘은 골 공동내에서 경화시키고, 표면 접촉 면적을 증가시키는 것을 포함한다. 현재 이용가능한 어떠한 시멘트 (생분해성 또는 비생분해성)도 임플란트를 골에 부착시키지 못하지만, 이러한 특성은 골에서 임플란트의 안정성을 추가로 향상시키고, 미세동작을 감소시킬 수 있다. MgO-MKP-당 제형은 골 대 골 및 힘줄 대 골에 대한 접착 특성을 나타내었으므로4, 임플란트를 골에 부착시킬 수 있다. 이러한 실험의 특정 목적은 MgO-MKP-당 (Mg-기재) 골 시멘트가 Ca-기재 시판 생성물 및 PMMA와 비교하여 스테인레스 스틸 스크류에 대해 접착 특성을 지니는 지의 여부를 측정하는 것이었다. 임플란트 안정성은 피크 추출 토크로서 정량하였다. 재료 분포 및 임플란트에 대한 결합을 매우 정밀한 방사선촬영술 및 비-석회질제거 조직학검사를 이용하여 평가하였다. 추출 토크는 골-재료-임플란트 결합을 나타내도록 선택되는데, 이는 임플란트 안정성의 상실시에 재료 또는 골의 파괴 보다는 계면 파괴가 일어나기 때문이다.
방법: 16개의 쌍을 이룬 요골(radius)을 8마리의 중간 크기의 개로부터 수득하였다. 원위 골간에서 두개에서 꼬리쪽으로 등간격으로 4개의 구멍을 뚫었다5. 골을 지그내에 고정시키고, 2.5 mm 드릴 비트 (drill bit)로 표면에 수직하게 구멍을 뚫고, 구멍의 길이를 깊이 게이지로 측정하였다. 구멍을 손으로 가볍게 두드려서, 하기 할당에 따라 0.706 Nm의 토크 [Qdriver2 Torque Screwdeiver, Snap-on Inc., Kenosha, WI]에 대한 적절한 길이의 316L 스테인레스 스틸 피질 골 스크류 [Synthes, Paoli, Pa]를 충전시켰다: Gp1 - 대조표준, 재료 없음; Gp2 - Ca-기재 생분해성 골 충진재/시멘트 [Bone Source; Stryker Inc, Kalamazoo, MI]; Gp3 - PMMA [SimplexTMP, Stryker Inc., Kalamazoo, MI]; 및 Gp4 - Mg-기재 생분해성 골 충진재/시멘트 [Bone Solutions, Dallas, TX]. 재료를 준비하고 사용하여, 근위에서 원위쪽으로 구멍 위치를 조절하기 위해 회전되는 할당된 구멍을 충전시켰다. 바로 이어서, 스크류를 위치시키고, 재료를 96시간 동안 경화시켰다. 각각의 스크류에 대한 추출 토크 (Nm)를, 스크류의 역회전(derotation) 동안 토크 렌치와 연결된 토크 센서/로드 셀 디스플레이 (Torque Sensor/Load Cell Display) [Transducer Techniques Inc, Temecula, CA]를 사용하여 시험하고 측정하였다. 피크 값을 기록하였다 (Nm). 요골을 디지털 방사선촬영하고, 각각의 구멍 주위의 시멘트결합된 면적을 전자 펜 [Osirix Medical Imaging Software]을 사용하여 측정하고, 기록하였다. 스크류를 다시 삽입하고, 골을 구멍의 측부상에서 슬랩(slab)으로 절단하고, 두개에서 꼬리쪽으로 비-석회질제거된 채로 분할하고 [Exackt System, Zimmer, Warsaw, IND], 매손의 트리크롬 염색제로 염색하였다. 조직학적 절편을 계면 갭, 골/스크류/재료 접촉, 및 재료의 현미경적 외관에 대해 주관적으로 평가하였다.
결과: Mg-기재 생성물 (골 용액)은 대조표준, Ca-기재 생성물 및 PMMA 보다 유의할 만한게 (p<0.001) 높은 추출 토크 (평균 97.5+/- 17.7 Nm)를 나타내었다. PMMA는 Ca-기재 생성물 보다 유의할 만하게 (p<0.05) 높은 추출 토크를 나타내었다. (도 1) 스크류 주위의 시멘트의 면적은 모든 재료에서 확인가능하였지만, 대조표준 또는 Ca-기재 생성물 보다 Mg-기재 생성물 및 PMMA에서 유의할 만하게 높았고 (p<0.001) [표 5], 극히 명백하였다.
표 5. 개 요골에 위치한 스크류 주위에 존재하는 시멘트의 평균 (+/- SEM) 면적 (픽셀2).
대조표준 Ca-기재 골 소스 Mg-기재-골 용액 PMMA
0 +/-0 519 +/-36 973 +/-100* 1309 +/-179*
*P<0.001
조직학적으로 Ca-기재 생성물은 과립상이고, 조밀하고, 균질하며, 계면에서 갭을 지녔다. PMMA는 미세 과립상이고, 균질하며, 계면에서 접촉하고 있었다. Mg-기재 생성물은 과립상이고, 비균질하며, 스크류 및 골과 직접 접촉하고 있었다. 이러한 재료는 계면에서 조밀하게 채워져 있었다.
검토: Ca-기재 시멘트는 계면에서 분리로 인해 스크류에 높은 추출 토크를 제공하지 못했다. PMMA는 주위 골내로 확산되고, 스크류 계면에서 견고한 결합을 제공하고, Ca-기재 시멘트 또는 대조표준 보다 높은 추출 토크를 제공하지만, 생분해성이 아니다. Mg-기재 시멘트는 주위 골내로 확산되고, 스크류 계면에서 견고한 결합을 제공하고, 최대 추출 토크를 제공하며, 생분해성이다. 임플란트에 대한 우수한 접착 메커니즘은 스크류 및 골의 표면에 대한 팽창 및 압박을 포함하는 것으로 여겨졌다.
결론: 생분해성 마그네슘 주사용 시멘트가 골에서 스테인레스 스틸 임플란트를 고정시키는 데에 있어서 우수하였다.
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본 발명의 기본 개념을 설명하였지만, 전술한 상세한 설명은 단지 예로서 제시되는 것이며 본 발명을 제한하는 것이 아님이 당업자에게 명백할 것이다. 다양한 변화, 개선 및 변형이 제시된 바와 같이 의도되며, 본 발명의 범위 및 사상내에서 이루어질 수 있다. 또한, 구성요소의 언급된 순서 또는 차례, 또는 수치, 문자 또는 다른 표시의 사용은 청구의 범위에서 특정될 수 있는 것을 제외하고는 청구된 프로세스를 임의의 순서로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 따라서, 본 발명은 하기 청구의 범위 및 이의 균등물에 의해서만 제한된다.
본원에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은 각각의 간행물 또는 특허 문헌이 개별적으로 표시되는 경우와 동일한 정도로 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 참조로 포함된다.

Claims (32)

  1. 인산 또는 인산염;
    금속 산화물;
    칼슘 함유 화합물; 및
    당, 당 유도체, 당 대체물 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택된 당 화합물을 포함하는 골증식성(osteoproliferative) 생체재료 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 물을 추가로 포함하는 생체재료 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 인산 대 금속 산화물의 중량비가 약 2:1 내지 1인 생체재료 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 인산염이 KH2PO4인 생체재료 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 골유도성(osteoinductive)인 생체재료 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 칼슘 함유 화합물이 Ca10(PO4)6(OH)2인 생체재료 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 칼슘 함유 화합물이 a-Ca3(PO4)2, β-Ca3(PO4)2, Ca10(PO4)6(OH)2, 인산 사칼슘, 비정질 인산 칼슘, 2상(biphasic) 인산 칼슘, 저결정성 (poorly crystalline) 인회석, 옥시아파타이트(oxyapatite), 인산 팔칼슘, 인산 이칼슘, 인산 이칼슘 이수화물, 메타인산 칼슘, 메타인산 칠칼슘, 피로인산 칼슘 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 생체재료 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 당 화합물이 당, 당 알코올, 당 산, 아미노당, 당 중합체 글리코사미노글리칸, 당지질, 당 대용물 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 생체재료 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 당 화합물이 수크로오스인 생체재료 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 인산 또는 인산염이 약 40 내지 65 중량%로 존재하고; 금속 산화물이 약 30 내지 50 중량%로 존재하고; 칼슘 함유 화합물이 약 1 내지 15 중량%로 존재하고; 당 화합물이 0.5 내지 20 중량%로 존재하는 생체재료 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 인산 또는 인산염이 약 20 내지 70 중량%로 존재하고; 금속 산화물이 약 10 내지 50 중량%로 존재하고; 칼슘 함유 화합물이 약 1 내지 15 중량%로 존재하고; 당 화합물이 0.5 내지 20 중량%로 존재하는 생체재료 조성물.
  12. KH2PO4; 금속 산화물; 인산 삼칼슘; 및 당, 당 유도체, 당 대체물 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 당 화합물을 포함하는 골증식성 생체재료 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, KH2PO4 대 금속 산화물의 중량비가 약 2:1 내지 1인 생체재료 조성물.
  14. 제 12항에 있어서, 금속 산화물이 MgO인 생체재료 조성물.
  15. 제 12항에 있어서, 골유도성인 생체재료 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 인산 삼칼슘이 Ca10(PO4)6(OH)2인 생체재료 조성물.
  17. 제 12항에 있어서, 당 화합물이 수크로오스인 생체재료 조성물.
  18. 제 12항에 있어서, 당 화합물이 당인 생체재료 조성물.
  19. 제 12항에 있어서, 당 화합물이 다당류인 생체재료 조성물.
  20. 제 12항에 있어서, KH2PO4 염이 약 20 내지 70 중량%로 존재하고; 금속 산화물이 약 10 내지 50 중량%로 존재하고; 인산 삼칼슘이 약 1 내지 15 중량%로 존재하고; 당 화합물이 0.5 내지 20 중량%로 존재하는 생체재료 조성물.
  21. 제 12항에 있어서, KH2PO4가 약 40 내지 65 중량%로 존재하고; 금속 산화물이 약 30 내지 50 중량%로 존재하고; 인산 삼칼슘이 약 1 내지 15 중량%로 존재하고; 당 화합물이 0.5 내지 20 중량%로 존재하는 생체재료 조성물.
  22. 제 12항에 있어서, KH2PO4가 약 40 내지 50 중량%로 존재하고; 금속 산화물이 약 35 내지 50 중량%로 존재하고; 인산 삼칼슘이 약 1 내지 15 중량%로 존재하고; 당 화합물이 약 0.5 내지 10 중량%로 존재하는 생체재료 조성물.
  23. 건조상 및 수성상으로 구성된 골증식성 생체재료 조성물로서, 건조상이 KH2PO4, 금속 산화물, 인산 삼칼슘 및 당으로 구성되는 것인 골증식성 생체재료 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 수성상이 물인 골증식성 생체재료 조성물.
  25. 인산염 기재 생체재료를 조직 또는 경질 조직 결함부에 적용하는 것을 포함하여 경질 조직 성장을 촉진하는 방법으로서, 상기 생체재료가 인산 또는 인산염; 금속 산화물; 칼슘 함유 화합물; 및 당, 당 유도체, 당 대체물 및 이들의 배합물로 구성된 군으로부터 선택되는 당 화합물을 포함하는 것인 경질 조직 성장을 촉진하는 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 물 또는 다른 수용액을 생체재료에 첨가하고 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 경질 조직이 골(bone)인 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 생체재료가 제 11항의 조성물과 수용액의 혼합물인 방법.
  29. 제 25항에 있어서, 생체재료가 제 12항의 조성물과 수용액의 혼합물인 방법.
  30. 제 25항에 있어서, 생체재료가 제 21항의 조성물과 수용액의 혼합물인 방법.
  31. 제 25항에 있어서, 생체재료가 제23항의 조성물의 혼합물인 방법.
  32. 제 25항에 있어서, 생체재료가 골유도성인 방법.
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