CN101076344B - 多用途生物材料组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种多用途生物材料。本发明的一个优选实施方案通常包含：KH2PO4、金属氧化物(即，MgO)、含钙化合物、糖和水。示例性的含钙化合物包括但不限于磷酸三钙。本发明的组合物表现出优异的粘合性能以及令人惊奇和显著的骨增生能力。

Description

多用途生物材料组合物
技术领域
本发明涉及一种生物材料组合物。更具体地说，本发明涉及一种可用作骨填料、生物粘合剂、骨接合剂和骨移植物的多用途磷酸盐基生物材料。特别是，本发明可用作骨、韧带和其它软组织的生物粘合剂，并且具有令人惊奇的骨增生作用。本发明的粘合剂组合物具有多种其它用途。
背景技术
越来越多的与运动和年龄有关的伤害，例如骨断裂、关节磨损和韧带撕裂，提高了对能够治疗矫形手术损伤的生物材料的需求。因此，各公司已经开发出用于将各种物体连接到骨上的骨接合剂、以及能够治疗骨折和其它骨缺损的骨填料。但是，现有的可吸收生物材料不足以辅助如韧带之类的软组织与骨的重新连接和刺激新骨生成。
大多数现有的生物材料是由磷酸钙或相对惰性的硬化聚合物构成的，例如聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)。
授予Ramp等人的美国专利5,968,999描述了可用于矫形程序的PMMA基骨接合剂组合物。不幸地是，PMMA基生物材料在固化过程中向周围的骨释放出相当大量的热，从而导致细胞死亡。所得到的材料在凝固时收缩，并且抗断裂性差。由于有毒单体释放到血流中，PMMA生物材料还具有缓慢的生物吸收率和差的生物相容性。几乎没有证据表明，PPMA基材料促进了显著的新骨生成。
近年来，人们已经开发出许多磷酸钙基组合物作为生物材料。例如，授予Lee等人的美国专利6,331,312公开了可用作骨填料和接合剂的可注射磷酸钙基复合材料。所公开的材料是可生物再吸收的，并且设计用于骨组织的修复和生长促进以及螺钉、钢板和其它固定装置的连接中。Lee的组合物在凝固时不会膨胀，并且不是非常适用于韧带之类的软组织与骨的连接。Lee所发明的组合物被认为不能促进显著的新骨生成。
许多现有的磷酸钙基填料和接合剂具有高的Ca/P摩尔比，这使它们具有差的可再吸收性。而且，最近，FDA针对在治疗脊柱压缩性骨折中使用现有磷酸钙基骨填料引起的严重并发症发出警告(FDAPublic Health Web Notification，“ Complication Related to the Use ofCement and Bone Void Fillers in Treating Compression Fractures of
除了混合物的化学粘着方面外，现有技术的生物复合材料或生物聚合物还提供了提高与骨和现有结构的粘合的装置。为此通常使用紧固件(例如，螺钉或夹板)来固定生理结构，直至该混合物固化。通常，这些紧固件不是可生物降解的，并且可能导致手术后并发症。已经开发出包括聚己内酯和各种磷酸钙玻璃增强物质在内的几种可吸收固定装置以减少手术后并发症。但是，这些材料在其初次使用之后表现出机械强度的迅速降低。
还已经开发出多种材料作为骨移植材料。传统的骨刺激方法包括同种异体移植和自体移植程序以及各种陶瓷和聚合物基骨移植替代物。近年来的发展包括使用重组生长因子(例如，骨形态发生蛋白(BMP))以促进骨生成。
尽管现有的商业生物材料可以填充骨缺损和/或将移植物连接到骨上，目前可用的材料中没有一种提供能够填充空隙(void)和裂痕、并且能够将软组织重新连接到骨上的生物粘合剂。而且，几乎没有(即使有也很少)已知的能够在不使用生长因子的情况下充当粘合剂和骨增生性骨移植物的生物材料。
存在对能够用作骨填料(骨移植物)和/或生物粘合剂的可再吸收的生物组合物。粘合剂应该包含典型的含钙部分以使成本最小和提高生物相容性。粘合剂应该保持其可加工性，并最终在包括温度、pH值和湿度在内的生理条件下“凝固”。该材料应该被吸收，并且被患者自身的骨所取代而不会有任何不适当的副作用。此外，粘合剂应该可用于骨、移植物、韧带和腱以提供空隙填充和骨折修复能力以及结构支撑。最后，生物粘合剂应该提供将结构在体内的适当位置上化学和机械地紧固就位的方法。
发明人已经花费数年开发克服现有技术的组合物的缺点的生物材料。授予本发明人的美国专利6,533,821教导了这样的多用途生物粘合剂。
仍然存在对下述改进的多用途生物材料的需要：其是骨增生性的，优选骨诱导性的，以充当多用途骨移植物、填料、胶粘剂、粘合剂、骨锚(anchor)和接合剂。该生物材料应该能够在大约50℃以下进行受控放热反应，应该易于操作，具有开放作业时间(open working time)，并且能够容易地使用注射器注入。
发明内容
本发明描述了可理想地用作生物粘合剂、骨和牙科接合剂、骨填料、骨锚和骨移植物的多用途生物材料。这种多用途生物粘合剂通常包括：KH2PO4(“MKP”)、金属氧化物(即，MgO)、含钙化合物、糖(或糖衍生物/代用品)和水。本发明的糖样生物粘合剂已经表现出显著的骨增生作用，其最初表现为是骨诱导性的。
该复合材料可以作为骨接合剂施用到移植物与骨接触的表面。该材料可以直接施用到骨缺损处充当骨填料或骨移植物。或者，该复合材料可以与各种固定装置(例如，螺钉和钢板)结合使用。当在基质中添加药学活性剂时，该材料可以充当输送系统。有利地，本发明的材料可用作可生物吸收的生物粘合剂，从而在不需要螺钉或不可吸收的固定装置的情况下就能将软组织(即，韧带)连接到骨上。优选实施方案的特征在于，使用糖来提高该材料的粘合性、生物吸附和骨增生质量。
本发明提供了影响原位修复、以及身体部位彼此之间和与邻近结构之间的固着的生物粘合剂。本发明的特征在于，粘合剂可以在短时间内(即，小于大约15-25分钟)，在生理温度和pH值下“凝固”，并且可以在激光的辅助下，在极短时间(即，～15秒或更少)内凝固。本发明的另一特征在于，生物材料在体内膨胀。本发明的制剂的优点在于，其同时填充骨缺损和提供结构支撑的能力。优点在于，粘合剂在凝固或固化过程中的可膨胀性为粘合剂和身体部位之间、以及身体部位和例如人造材料和生物材料之类的相邻结构之间提供了额外的机械接触。
本发明还提供了作为成骨平台的骨替代物/骨移植物。该物质的优点在于，其在不对接触结构产生排异或有害反应的情况下被身体逐渐吸收。一个实施方案的显著优点是，在不使用生长因子的情况下该物质的骨传导性和明显的骨诱导性。
简单的说，本发明的另一个实施方案是提供一种生物粘合剂，其包括用于将物体连接到骨上的装置、用于增强所述连接装置的装置；以及用于促进生物粘合剂体内降解的装置。本发明的优点是其优异的粘合特性，包括将软组织(即，韧带和腱)连接到骨上的能力。
本发明的一个实施方案的特征是，其能够增强软组织与骨的重新连接。优选地，无需螺钉、钢板或其它固定装置，使用本发明的生物材料将软组织重新连接到骨上。
还提供了一种将结构在体内紧固到骨表面上的方法，该方法包括通过由外科手术得到的切口到达骨表面；将含磷酸盐的生物粘合剂同时施用到这些结构和/或骨表面上；封闭切口，并使粘合剂膨胀。
所述的多用途生物材料是骨增生性的，并且令人惊讶地是骨诱导性的。生物材料能够在大约50℃以下进行受控放热反应，易于操作，具有开放作业时间，并且能够容易地使用注射器注入。
本发明也是有用的多用途组合物。本发明的组合物可以以多种方式使用，包括但不限于：涂料、阻燃的普通粘合剂基质、接合剂和耐火材料。该组合物具有优异的耐火和耐燃性、强抗压强度、以及优异的粘合质量。
定义
“骨传导性”指的是材料充当可存活骨的生长和愈合用支架的能力。
“骨诱导性”指的是刺激或诱导未成熟骨细胞(或结缔组织)生长、成熟和分化成骨以形成健康骨的能力。
“生物相容的”指的是在受体内不会引起任何明显不需要的反应的材料。
“可生物再吸收的”定义为材料在体内通过身体活动而被再吸收的能力。被再吸收的材料可以被受体的身体使用或可以分泌出来。
“精制(prepared)细胞”定义为活细胞(包括但不限于组织、细胞系、转化细胞和宿主细胞)的任何制品。细胞优选是自体同源的，但也可以是异种的、同种异体的和同源的。
附图说明
图1是拔除扭矩结果图，其表明本发明的MgO-MKP-糖-基产品(Bone Solutions)具有明显高于(p＜0.001)对照物、Ca基产品和PMMA的拔除扭矩(平均97.5±17.7Nm)。PMMA具有明显高于(p＜0.05)Ca基产品的拔除扭矩。
具体实施方式
本发明提供了一种将生物结构原位(即，在体内)互相连接和连接到人造结构上的生物材料。该生物粘合剂还促进了骨、韧带、腱和相邻结构的修复。还提供了一种手术修复用骨替代物。本发明的制剂可以在多种温度、pH范围、湿度水平和压力下使用。但是，该制剂被设计成可在所有生理温度、pH范围和流体浓度下使用。该混合物通常在凝固之前是可注射的，并且在凝固之后表现出中性pH值。其经过一段时间后被宿主吸收。
特别地，该混合物可用在要努力避免使用金属紧固件和其它非生物可吸收材料的情形中(例如整形外科手术)。在手术之后预计会有一定量的膨胀或肿胀时，例如在头骨手术中，也可以使用该材料。其是良好的成骨平台。该材料还可用作固定装置或移植材料。
通常，该生物粘合剂是由包括KH2PO4、金属氧化物、糖和含钙化合物的水合混合物制成的。
示例性配方包括以下：
配方I *
磷酸钾(即，KH2PO4)    61％
MgO(煅制)             31％
Ca10(PO4)6(OH)2            4％
蔗糖C12H22O11(粉末)        4％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选为22-25wt％。
配方II *
KH2PO4                 54％
MgO(煅制)              33％
含钙化合物             9％(在此，该化合物为Ca10(PO4)6(OH)2)
蔗糖C12H22O11(粉末)    4％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选为22-25wt％。
配方III *
KH2PO4                 44％
MgO(煅制)              44％
含钙化合物             8％(在此该化合物为Ca10(PO4)6(OH)2
或CaSiO3)
蔗糖C12H22O11(粉末)    4％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
配方IV *
KH2PO4                 45％
MgO(煅制)              45％
含钙化合物             9％(在此该化合物为Ca10(PO4)6(OH)2、
或CaSiO3、或其混合)
蔗糖C12H22O11(粉末)    1％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
配方V
KH2PO4                     45％
MgO(煅制)                  45％
Ca10(PO4)6(OH)2            8％
三氯蔗糖(sucralose)        2％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
配方VI
KH2PO4                     61％
MgO(煅制)                  32％
Ca10(PO4)6(OH)2            4％
葡萄糖                     1.5％
α-Ca3(PO4)2               1.5％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
配方VII
KH2PO4                     50％
MgO(煅制)                  35％
Ca10(PO4)6(OH)2            7％
β-Ca3(PO4)2               3％
葡萄糖                     5％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
配方VIII
KH2PO4                     61％
金属氧化物                 32％(其中金属氧化物为MgO、Ca、
FeO或其混合)
Ca10(PO4)6(OH)2            6％
糖                         1％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
配方IX
KH2PO4                     54％
磷酸                       4％
金属氧化物                 32％(其中金属氧化物为MgO、ZrO、
FeO或其混合)
Ca10(PO4)6(OH)2            7％
蔗糖                       3％
*所有值均为重量百分比
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
配方X
KH2PO4                     45％
MgO(煅制)                  45％
Ca10(PO4)6(OH)2            10％
加入的水最多为该配方的大约40wt％，优选22-25wt％。
尽管上述配方和重量百分比是最优选的比例，但也可以使用一定范围的干燥成分。例如，磷酸盐(即MKP)的适宜范围通常为20-70wt％，优选大约40-65wt％。在一些情况下，可以优选使用大约40-50wt％的磷酸盐，而在其它情况下可以优选使用大约50至65wt％的范围。
金属氧化物(即MgO)的适宜范围通常为大约10-60wt％，优选10-50wt％，更优选30-50wt％。在一些情况下，优选使用大约35至50wt％的范围。
可以以各种重量百分比加入含钙化合物。该含钙化合物优选以大约1-15wt％加入，尽管也可以使用更高的百分比。
糖(和/或其它含碳水化合物的物质)通常以干组合物的0.5至20wt％存在，优选大约0.5-10wt％。
水(或另一种水溶液)可以以大范围的重量百分比加入，通常为大约15-40wt％。
对一些实施方案(例如，配方III)而言，已经发现，加入大约37wt％的水产生了极易于操作、具有优异粘合性能且容易通过注射器注射的奶油状织构化(textured)材料。
重要的是注意到，这些是示例性的重量百分比，并且这些范围可以随着各种填料、等同物和其它组分的添加或由于其它原因而改变。
本发明的显著特征是MKP(MKP同等物、混合物和/或替代物)与金属氧化物之间的比。优选实施方案中，MKP与MgO之间的重量百分比为大约4∶1至0.5∶1，更优选大约2∶1至1∶1。在这种优选实施方案中，本发明人推测，未反应的镁至少部分对生物粘合剂的体内膨胀性能负责。
具体地，金属氧化物(即氧化镁)与水和血清在活组织中和活组织周围反应，产生Mg(OH)2和镁盐。已经发现，在湿气中固化的过程中，该材料的一个实施方案通常膨胀至0.15至0.20体积％。该材料的膨胀被认为提高了材料的粘合特性。例如，所公开的材料已经证明有效地将韧带之类的软组织连接到骨上，该材料的膨胀通过机械强度来改进粘合。
MgO是优选的金属氧化物(金属氢氧化物或其它同等物)，但是，代替氧化镁或除氧化镁之外，可以使用其它氧化物和氢氧化物粉末，包括但不限于：FeO、Al(OH)3、Fe2O3、Fe3O4、ZrO和Zr(OH)4、氧化锌和氢氧化锌、氧化钙和氢氧化钙、及其混合物。
MKP是优选的，但对一些用途而言，其它化合物可以取代MKP(或加入到MKP中)，包括但不限于：磷酸和磷酸盐，例如磷酸钠、磷酸铝、磷酸二氢铵和磷酸氢二铵。
含钙化合物
含钙化合物对本发明来说是重要的，因为它提高了生物材料的生物相容性和生物吸收性。含钙化合物可以选自多种生物相容的含钙化合物，包括但不限于磷酸三钙。适合的磷酸三钙包括α-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2和Ca10(PO4)6(OH)2。
通常，适合的含钙化合物包括但不限于：磷酸三钙、双相磷酸钙、磷酸四钙、无定形磷酸钙(“ACP”)、CaSiO3、含氧磷灰石(oxyapatite)(“OXA”)、结晶差的磷灰石(“PCA”)、磷酸八钙、磷酸二钙、二水合磷酸二钙、偏磷酸钙、偏磷酸七钙、焦磷酸钙及其混合物。
优选的含钙化合物包括：磷酸三钙、ACP、磷酸二钙、二水合磷酸二钙及其混合物。
α-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2和Ca10(PO4)6(OH)2、其同等物及其混合物是最优选的。优选的磷酸三钙是Astaris(St.Louis，MO)制造的药品级或食品级磷酸三钙。
含钙化合物提高了生物粘合剂的生物相容性和生物吸收性。但是，含钙化合物在其生物吸收性和生物相容性的程度方面不同。甚至在各种磷酸三钙化合物中，一些特性也不同。
有利地，将不同的含钙化合物组合以控制该材料的生物相容性和生物吸收特性。例如Ca10(PO4)6(OH)2(HA”)在生理条件下是稳定的，且相对不易被吸收，而β-Ca3(PO4)2更容易被吸收。这两种可以组合(即双相磷酸钙)，以形成特性介于HA和β-Ca3(PO4)2之间的混合物。可以设想许多种含钙化合物组合。
糖、糖代用品、增甜剂、碳水化合物和同等物
优选实施方案的显著方面是在生物材料基质中加入至少一种糖或类糖(sugar like)物质。发明人发现，糖样(sugary)生物材料具有显著的骨增生性质以及提高的粘合能力。蔗糖之类的糖可以被其它糖和糖相关化合物取代或增补。
适合的糖或糖相关化合物包括但不限于：糖、糖衍生物(即糖醇、天然和人造增甜剂(即乙酰磺胺酸钾、埃利坦(alitame)、阿斯巴甜(aspartame)、环己氨基磺酸盐(cyclamate)、新橙皮苷、糖精、三氯蔗糖和索马甜(thaumatin))、糖酸、氨基糖、糖聚合物氨基葡糖聚糖(sugar polymers glycosaminoglycans)、糖脂、糖聚合物、糖代用品(包括如三氯蔗糖之类的糖代用品(即Splenda
Figure G05831815520070323D000101
、McNeil Nutritionals LLC，Ft.Washington，PA))、玉米糖浆、蜂蜜、淀粉和其它含碳水化合物的物质。
糖的例子包括但不限于：蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、阿糖、戊糖、己糖。优选糖添加剂为多糖，更优选二糖，如蔗糖。
一种优选的添加剂是与淀粉之类的流动剂组合的糖。添加剂的例子是大约97wt％蔗糖与3wt％淀粉。
糖化合物，与其它组分一样，可以为多种形式，包括但不限于干形式(即颗粒、粉末等)、含水形式、糊和凝胶。经证实，优选使用粉状形式。
本发明人已经证明，本发明的糖样生物材料具有令人惊奇的好的粘合质量。实际上，本发明的组合物优于现有材料当前状态。(下面描述，参见实施例I和II)。糖被认为提高了接合剂与物体的物理(也可能是化学)粘合。糖样磷酸盐接合剂改进的粘合性特别适于在无需螺钉和插销之类插入的不可吸收器件的情况下将韧带和腱之类的软组织连接到骨上。不可吸收器件的消除减少了手术后并发症并优选地促进修复部位周围的骨生长。
令人惊奇且意外地，发现糖样组合物极大改进了新骨生成。相信组合物的糖和其它化合物为新骨生成提供了接近理想的条件。实施例II所示的令人惊奇和意外的结果支持了这种主张。
骨移植材料
在一个实施方案中，本发明的组合物提供了骨替代物和成骨平台。该物质的优点是，其在不对接触结构产生排异或反应的情况下被身体逐渐吸收。本发明的组合物的另一优点是其显著的骨增生性。实际上，在研究中，本发明的组合物将骨生成提高至这种令人惊奇的程度，以致该组合物被认为也是骨诱导性的，这对于不使用生长因子的多用途生物材料而言，是完全意外和没有先例的。该生物材料也被认为具有微孔和大孔。
其它实施方案
本文中公开的配方可以包含其它填料、添加剂和辅料。根据预期用途，辅料可以以不同的量和各种物理形式添加到生物材料中。可以使用辅料以各种方式改变生物材料。
辅料、添加剂和填料优选是生物相容和/或生物可再吸收的。在一些情况下，要求该材料也是骨传导性和/或骨诱导性的。适合的生物相容辅料包括但不限于：生物活性玻璃组合物、硫酸钙、珊瑚、polyaticpolymers、肽、脂肪酸、骨胶原、糖原、甲壳质、纤维素、淀粉、角蛋白、核酸、葡糖胺、软骨素、以及变性和/或软化的骨基质。在授予Lee的美国专利6,331,312和授予Constanz的美国专利6,719,992中公开了其它适合的辅料，其整体作为参考并入本文。
在本发明的另一个实施方案中，生物材料含有X射线照相材料，其能够令该材料在体内成像。适合的X射线照相材料包括但不限于氧化钡和钛。
本文所述的生物材料经证实对于制造经过一段时间后能够被身体再吸收的生物可再吸收的移植物和器件、在促进骨再生成的同时减少并发症来说是理想的。该生物材料还可用于涂布各种移植部件。
在又一个实施方案中，本发明的生物材料含有缓凝剂或促凝剂以调节该组合物的凝固时间。凝固调节剂优选是生物相容的。适合的缓凝剂包括但不限于氯化钠、氟硅酸钠、聚磷酸钠、硼酸盐、硼酸、硼酸酯及其混合物。
优选的缓凝剂组合物包括：重量百分比为0.5∶1至1∶0.5的糖(蔗糖)和硼酸，优选大约1∶1。优选以加入的凝固调节剂的量少于干粘合剂基质的5wt％。
所公开的生物材料还可以以各种孔隙率制备。可以通过多种方式控制孔隙率，包括：控制干反应物的粒度、以及化学和物理蚀刻和浸析。优选实施方案通过添加1-20wt％(优选大约1-5wt％)的充气剂提高生物材料的孔隙率。适合的充气剂包括但不限于：碳酸盐和碳酸氢盐，如：碳酸钙、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钙、小苏打、发酵粉及其混合物。
通过在生物材料中加入生物活性化合物(即抗生素、生长因子、细胞等等)，该生物材料可以用作输送系统(delivery system)。多孔生物粘合剂提高了这种输送系统的效力。
当在生物材料中加入药物时，阳离子抗生素、尤其是氨基糖苷和某些肽抗生素可能是最合意的。适合的氨基糖苷包括但不限于：氨基羟丁基卡那霉素A、丁酰苷菌素、双脱氧卡那霉素、消肿胀药(fortimycin)、庆大霉素、卡那霉素、青紫霉素、新霉素、乙基西梭霉素、核糖霉素、相模湾霉素(sagamycin)、seldomycin及其差向异构体、紫苏霉素、sorbistin、奇放线菌素和妥布拉霉素。优选使用无机盐，如硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐，最优选硫酸盐。可以在授予Wenz的美国专利6,485,754中找到关于在生物材料中使用抗生素和生长因子的进一步信息，该专利整体作为参考并入本文。生长因子包括但不限于转化生长因子TGF-β之类的生长因子。
所公开的生物材料组合物也可以用各种活细胞或细胞系接种。可以使用用于收取、保养和制备细胞的任何已知方法。参见授予Constanz的美国专利6,719,993、授予Pugh的美国专利6,585,992和授予Lee的6,544,290。
本发明的一个实施方案已经证明极其可用作硬组织生长用的支架，并且还可能用作软组织生长用的支架。此外，可以在该组合物中加入组织制造和组织降解细胞，包括但不限于：骨细胞、成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞、成纤维细胞、软骨制造细胞、和干细胞。分离和培养这些细胞的方法在本领域中公知的。
本发明的组合物可加入到矫形外科药盒中，该药盒包含：干燥形式的材料(MKP、金属氧化物、含钙化合物等等)、活化剂溶液(水或其它水溶液)和任何医疗器材(即注射器、刀子，等等)、移植物、或在使用本发明的组合物进行手术的过程中所需的其它试剂。材料和活化剂溶液优选以预定的最佳比率存在。也可以设想这种矫形外科药盒的其它实施方案。该生物材料和其它药盒组分优选通过本领域公知的技术消毒。
物质制备
金属氧化物粉末是本发明的混合物中的重要成分。氧化物任选经过煅烧过程。根据所需的最终特征和凝固时间，经验地确定煅烧的持续时间和温度。但煅烧温度通常最高为1300℃，并且最多持续几小时。
煅烧后，将氧化物粉末与MKP、含钙化合物和糖混合。将各种粉末分级和均化的一种方法是通过振动球磨进行。另一种均化方法利用螺条混合机，其中颗粒被研磨至微细粒度。在本文中公开了干化合物，但也可以使用该生物材料的一些组分的含水形式(或其它形式，如凝胶等)。通常使用药品级化合物。要求使用本领域已知的消毒技术将各种组分消毒。
在均化(其中使所有成分包含在干燥的均匀混合物中)时，通常加入最多占所得浆料大约40wt％的水(或其它水溶液)，尽管可以调节水的量以形成不同粘度的生物材料。根据条件，将浆料混合1-10分钟。可以通过现有技术中使用的多种技术进行混合，包括人工和电动混合。更详细内容参见授予本发明人的美国专利6,533,821。
生物材料可以制造为可注射形式、糊状物、puddy和其它形式。在使用地制造浆料。可以通过改变添加到干混合物中的水量而控制材料的稠度。提高水含量通常提高了流动性，而降低水含量往往使浆料变稠。该材料可以以多种形式制备。
可以通过改变生物材料组分的温度来延长或缩短作业时间。温度较高的组分往往比较冷的组分更快反应和凝固。因此，调节水(或其它反应物)的温度是调节作业时间的有效方法。
主要在粘合剂与骨之间发生粘合。但是，粘合剂也可能与自身粘合，或粘合到软组织上。本发明人已经发现，使用磷酸代替水提高了材料的粘合强度。磷酸的摩尔浓度可以改变，只要浆料的最终pH值对患者无危险，或不会对康复不利。通常，6至8之间的浆料pH值是适当的，但根据所需结果，也可以使用其它浆料pH值。
粘附
可以通过许多方式使生物粘合剂粘附到各种结构上，这些方式包括但不限于：注射、喷涂、以及其它施用方式。粘附方式根据所需用途和粘合剂形式而变化。在本发明人的美国专利申请6,533,821中描述了一种示例性方法，该申请整体作为参考并入本文。
实施例1
对现有技术的骨填料(NORIAN
Figure G05831815520070323D000151
Skeletal Repair System，Paoli，PA)与本发明的生物粘合剂的优选实施方案的粘合质量进行比较的实验，其中本发明的生物粘合剂的优选实施方案的重量百分比配方为：54％的MKP、33％的氧化镁、9％的Ca10(PO4)6(OH)2、以及4％蔗糖混合物(该糖混合物为97％糖和3％淀粉)。
使用临床相关模型，研究目的是确定本发明的可注射MgO-MKP-糖基制剂是否具有用于骨-骨和腱-骨的粘合性能。使用前十字韧带修复和股骨骨折的犬科尸体模型进行生物力学研究。用机械拉出和三点弯曲试验确定组织粘连量。获取来自8只中型犬的十六个带有股骨和跟腱的膝关节，并制备用于测试的三个组织contructs。
ACL模型：A)骨-骨。切割骨-髌韧带移植物并在ACL印迹处将膝盖骨压配合到股骨中的7毫米直径骨隧道中以模拟人类ACL重建。韧带末端充当拉出机械测试用的锚。B)腱-骨。将跟腱移植物穿过在ACL印迹处开始的并离开侧胫骨皮层的7毫米直径胫骨隧道放置以模拟人类ACL重建。不使用锚固螺钉或缝线增强这些修补。处理组(treatmentgroup)为：1)压配合(对照物；n＝16)；2)钙基可注射制剂(n＝8)(负的糊状对照物)(Norian
Figure G05831815520070323D000152
Skeletal Repair System-Synthes，Paoli，PA)；3)MgO-MKP-糖基生物粘合剂。对于第2和第3组，将肢干配对。制备产品并注入骨隧道中的骨或腱移植物周围的骨缺损中，并使其固化过夜。在1毫米/秒的拉力下机械测试移植物的致断最大载荷。
骨折模型：在股骨骨干中段制造1厘米长的斜行截骨，并测试四种材料以将骨折复位固定：1)血块(新鲜凝结的马血)；2)氰丙烯酸酯胶(Ross Super Glue Gel-Ross Products，Columbus，OH)；3)钙基可注射制剂(Norian
Figure G05831815520070323D000153
Skeletal Repair System-Synthes，Paoli，PA)；4)MgO-MKP-糖基可注射制剂。此外，测试四个完整股骨直至断裂。在成对肢干中测试第3和第4组。在成对肢干中测试第1和第2组；在第3和第4组中一半在施用糊状产品之前一半在此之后测试。首先通过刮削容易地去除受试产品。将可注射糊状物和氰丙烯酸酯大量涂施到骨折的骨末端，合在一起15分钟直至硬化，并使其固化过夜。血块在测试之前立即涂施。在0.1毫米/秒的位移控制下，在3点弯曲中测试股骨的致断最大载荷。由载荷变形曲线的直线部分的斜率并在骨折处用测径器估测骨面积之后计算刚度和致断应力。在测试之前断裂的骨折被记录为0N致断。
对于钙vs镁制剂和对于压配合vs制剂，用成对的Student’s t-试验分析ACL模型中的数据。对于处理组，用1-因子ANOVA分析骨折模型中的数据。将权设定为p＜0.05。
结果：在ACL模型中，在髌骨和跟腱(p＜0.04)的隧道中，钙基和MgO-MKP-糖基制剂均具有比压配合(摩擦力)明显更大的拉出力。MgO-MKP-糖基制剂具有最大粘合性能，对于骨(2.5-fold；p＜0.0)和腱(3.3-fold；p＜0.0)均明显大于钙基制剂。(表1)
在骨折模型中，血块和钙基制剂在所有样本中均没有粘合性能(0N致断载荷)。血块不能将股骨的两端并置固定。钙基产品将股骨末端并置固定，但是在测试前发生分离。MgO-MKP-糖基制剂和氰基丙烯酸酯在明显更大的载荷(p＜0.0001)下失败，氰丙烯酸酯在明显比MgO-MKP-糖基配方(37.7N)更大的载荷(127N；p＜0.01)下失败。使用任何骨粘合剂的完整股骨在高得多的载荷下失败，达到低于初始骨强度的10％。
表1.ACL模型-最高平均(±SEM)致断拉伸载荷(N)
Figure G05831815520070323D000161
表2.用可能的骨胶修补的股骨截骨中的平均(±SEM)致断生物力学性能
Figure G05831815520070323D000162
在从骨隧道中拉出的骨和腱中，糊状制剂由于接合剂性质而提供了一定的粘合(即硬化填料)。但是，MgO-MKP-糖基制剂在骨中具有超过1000N的额外和相当大的粘合性能，这应该超过了施加在活体内构造上的力。在股骨骨折重构中，MgO-MKP-糖基制剂提供了骨粘合，但不像我们的不可生物降解的正向对照胶那么大。修复的构造的强度仍然小于完整股骨强度的10％，但是可以提供断片收纳(fragmentcontainment)和骨传导。
生物可降解的MgO-MKP-糖基、可注射制剂将骨隧道内的骨和腱充分粘合以显著增强、或可能独立地用在ACL重构中。骨末端的粘合可以足以包含粉碎性骨折修补中的骨折碎片，并在骨传导和生物降解状况如预期那样辅助了骨折愈合的情况下可用。
实施例II骨增生结果：配方II
动物：
物种/品种：   马/杂种
初始年龄：    驯化开始时最小为3年，最大为20年
初始重量：    驯化时大约800-1200千克
性别：        阉割的公马、母马
动物的识别    单独的颈环、耳标或马笼头标
预处理：      接种疫苗：东方、西方脑炎，流行性感冒，西尼
罗河病毒和破伤风。
到达Ohio State Finley Research farm后驱虫。动
物没有接触过前述化合物。
场所说明：
研究将在Ohio State University Alice Finley Memorial farm(Finleyfarm)和Veterinary Teaching Hospital(VTH)进行。评测将在Veterinaryteaching hospital进行。工厂的动物住处、实验室支持区域、记录保管和预期顺从性要令人满意以达到该规程的要求。
管理：
每只动物的居住面积：在研究过程中，动物居住在单畜房中。
喂食和饮水方法：    每天两次喂食干草和谷物。水随意供应。
住处：              在Finley farm或VTH的铺褥草的单畜
房。
环境控制：          Finley farm单畜房在没有温度调节的畜
舍内。
喂食：              每天每只动物大约3磅谷物。每天两次供
应大约15磅干草，需要时增加。
水：                水每天检查，需要时清洁。
设计：
实验研究；Nested Paired Design；每匹马充当自己的对照物。在受控区组设计中指定马、肢干和中间或侧面赘骨。八匹马，双侧Mtii和MtIV骨折(24赘骨)。一根中间和一根侧面赘骨(MtII和MtIV)用MgO-MKP-糖可注射制剂(n＝16)处理。对侧的赘骨用钙基可注射制剂[对比处理]注射或不接受注射(未处理的对照物)。表3，结果是8个肢干的4组，各自是：1)未处理的自然愈合(对照物)，2)钙基非粘合剂可注射产品[处理对比]，3)镁基粘合剂可注射试验产品。
表3跖骨(赘骨)-处理组(n＝8/组)
Figure G05831815520070323D000181
 369   X-右   X-左   X-左   X-右
 377   X-左   X-右   X-右   X-左
程序：
入选标准：马(年龄3-20岁)必须在身体检查和完全血细胞测定上是健康的，并且是健全的，没有可触知或X射线照相的跖骨畸形。
盲试：记录赘骨和肢干的指定。采用以遮蔽方式编号的样品进行所有X射线照相、qCT、生物力学测试和组织形态学。
骨折模型——第0天，在全身麻醉下实施骨折(Mt(Splint)II和Mt(Splint)IV)。在麻醉前30分钟，对马进行普鲁卡因青霉素(22,000单位/千克)的肌肉给药和庆大霉素(6.6毫克/千克)的静脉注射给药。用盐酸甲苯噻嗪(1毫克/千克)使马镇静，用氯胺酮(2毫克/千克)诱导，并在异氟烷和氧气上保持背部躺靠。赘骨直接在皮肤下方，在这些骨缺损的位置。在无菌准备之后，在赘骨的光滑可触知表面上制造小的2厘米切口；距离可触知的跗跖骨关节15厘米。将弯曲的压板放在赘骨下方并使用氮气驱动的振动骨锯制造含有三角形碎片[90°，1.5厘米arm]的3段式骨折。骨锯取出1厘米宽的骨。用大量盐水冲洗切口以去除骨粉并干燥。在骨表面上通过压力或射频烧灼阻止出血。根据指定将三角形骨碎片放回到母体缺损中。如果骨被指定为接受可注射的糊状物，将其根据制造商的建议混合，将大约0.5毫升置于切割的骨表面上并将三角形碎片粘回原位。将碎片压配合到原位30分钟以确保固化或在对照样本中使血液凝结。进行切口的分层闭合，包裹消毒绷带并使马恢复。使消毒绷带保持2周。
材料制备：以表3的顺序，恰好在涂施前用金属刮勺混合BoneSolutions制品(MgO-MKP-糖基)和Bone Sources制品(Ca基)，并用金属刮勺将其涂施到骨折裂缝处。两种制品均在混合2分钟后涂施，并根据需要再次涂施以将足量材料放入骨折床中。
成果评估：
临床评估——每天监控马对该方法或治疗的任何反应的临床体征。在手术后和注射后一周每天记录直肠温度(T)、心率(HR)和呼吸速率(RR)，随后每周记录直到研究在第8周终止。
疼痛——通过评估物理参数(T、HR、RR)、在畜栏中的跛行得分(0-5)来监控马的疼痛。
肿胀——通过记分评估外科手术部位的肿胀[0-4：0＝无肿胀，1＝最小，2＝轻微，3＝中度，4＝明显肿胀]。通过排出物特征(颜色、粘度)的排脓得分评估外科手术部位的排脓情况[0-4：0＝无排脓，1＝0-25％的绷带表面被排出物染污，2＝26-50％的绷带表面被排出物染污，3＝51-75％的绷带表面被排出物染污；4＝76-100％的绷带表面被排出物染污]。
步态评估——在1、1、3、4、5、6、7和8周，对每一后肢在步行时的跛行评分。[0＝无跛行，1＝最小跛行，2轻微跛行，3中度跛行，4明显跛行(仅放下脚的一部分)，5＝无负重跛行]。
安乐死——在7周时在AAEP准则内，在用500毫克甲苯噻嗪HClIV镇静之后通过过量使用静脉内戊巴比妥溶液对马实施安乐死，并获取远端肢干。
骨折愈合(骨粘合和愈合)
X射线照片——在骨折和注射之前拍摄斜位X射线照片，并在7周内每隔一周拍摄一次直至终止。将X射线照片的骨折碎片移动(0＝无，1＝最小，2＝轻微，3＝明显)、骨增生(0＝无，1＝最小，2＝轻微，3＝明显)、骨重塑(0＝无，1＝最小，2＝轻微，3＝明显)、和骨折闭合(0＝无，1＝最小，2＝轻微，3＝完全)评分。测量骨折骨痂的宽度和长度并使用所有底片中包含的X射线照相测量标准进行校准。
定量计算机化断层显象(qCT)——以1厘米间隔检查远端肢干的跖骨与骨折愈合过程有关的软组织异常。在骨缺损部位处及其至少1厘米的近端和远端，获得1毫米切片。随后，获取Mt IV和MtII，清除软组织并从骨痂的顶部到底部扫描1厘米切片的横截面以确定矿化骨痂的面积、密度和矿物含量(面积×密度)。使用磷酸钾标准品，将每一切片的密度测量结果的x-射线衰减差异标准化。在标准化之后，进行计算以将相关磷酸钾区域(ROI)转化成灰密度(毫克/立方毫米)。在骨横截面图上在愈合骨折部位进行ROI的示踪以确定骨面积(骨量)、愈合中的骨折中的骨密度、和骨痂中的骨密度。在qCT之后立即机械测试赘骨。
机械测试——将跖骨II和IV末端固定在夹具上，使用伺服液压控制材料测试系统在3pt弯曲(1.5毫米/秒)中准静态地测试致断。将骨放在夹具中以确保右侧和左侧均适当弯曲。收集载荷/形变数据并计算致断最大载荷。
组织学——在机械测试之后，将赘骨未脱钙地嵌在PMMA中，在纵向额面[EXACKT system，OSU]中分段(10微米)，用Masson’s三色染色，并评测骨痂组成、成熟度、皮层连续性、和骨折桥接。记录缺损内的组织类型(例如软骨、纤维组织和骨)的评估。
数据分析-产生所有结果变量的描述统计。对于客观(objective)数据，使用成对t试验评测MgO-MKP-糖基(Mg基)可注射糊状物处理与钙基处理或无处理相比对愈合的作用。评分数据以中值和范围表示并通过Mann Whitney U Rank试验进行分析。在p＜0.05，差异被视为明显的。
发现和结论
实验设计：按照表3中的指定，所有8匹马均完成了7周愈合研究。所有马均符合入选标准。特征描述列在表4中。所有马匹均进行外科手术以制造三角形跖骨骨折，并进行指定的处理。将碎片压配合到母体缺损中30分钟，材料似乎在手术闭合处固化。
表4研究中所用马匹的特征描述
  马#   品种   性别   大致年龄(岁)   秤砝码(千克)
  340   摩根马/标准竞赛用马   雌   9   491
  352   英纯血马   雌   9   513
  354   美洲的良种马   雌   17   480
  362   Paint   雌   8   519
  365   美洲的良种马   雌   10   528
  366   Paint   雌   11   534
  369   夸特马X   雌   7   486
  377   夸特马X   雌   6   554
结果评估：
临床评估——
痛苦和步态——如按照规程的跛行分数(中值0，范围0)所估测，在手术后的任何时间点马匹均不跛。在整个研究中，身体检查参数均保持在正常限度范围内。
切口肿胀和排脓——在4个处理组之间，手术后的肿胀没有差别，且在任何时间点在切口处均没有排脓。在研究结束时，只有一个手术部位具有可触知的坚硬的、不疼痛的大约2厘米肿大。这些数据的判读在于，Mg和Ca材料在临床上是生物相容的、临床上无刺激的。不会产生临床上明显的组织和骨增生，且因此不会过量。
X射线照片——按照规程在骨折之前拍摄X射线照片，并每隔一周拍摄一次直至研究结束。评测X射线照片的碎片间隙、材料存在、骨生成、骨重塑和骨愈合。作为从碎片顶端到碎片床底端的直线距离(毫米)评估碎片移动。与无处理或Ca处理相比，在手术之后立即进行(0周)的MgO-MKP-糖处理将碎片明显更紧密地(p＜0.05)固定到母体碎片床上。在Mg-或Ca-处理中不产生碎片移动直至在MtII中4周或直至在MtIV中2周。在所有时间点，在MgO-MKP-糖处理中，与无处理相比，碎片较少移动，这最多在四周内在统计上是显著的。(图和数据参见附录)。从X射线照片中通过测量在碎片周围形成的新骨在其最高点的宽度和高度并将这些数相乘以估测新骨的面积，由此估测骨痂生成(愈合中的碎片处的骨增生)。在MtII和MtIV中，与Ca处理和无处理相比，在MgO-MKP-糖处理(Mg处理)中新骨骨痂均明显更大。骨的明显生成到4周时发生并持续至7周。
在一些马匹的X射线照片上，在一些时间点，特别是早期时间点，可以在碎片和母体骨之间的间隙中识别出辐射密集的材料(参见附录中的图)。产品具有相同频率并相当于Ca产品直至4周，此后通常观察到较少材料(较低分数)，但在Mg组中较高，且仅在MgO-MKP-糖组中达到7周。
与无处理或Ca处理组相比，在MgO-MKP-糖处理中，碎片和母体骨周围的骨重塑明显更大。
在MgO-MKP-糖处理中，碎片和母体骨周围的骨愈合较大，且这与无处理相比在所有周中且与Ca处理相比在第4、6和7周是明显的(p＜0.05)。
安乐死和骨获取——如规程所列在手术后7周将马安乐死。切除跖骨和远端肢干、标记、储存在塑料制品中并冷冻。
定量计算机化断层显象——
在愈合7周后，扫描完整肢干和跖骨(每匹马4次)[Picker P HelicalCT，Philips Medical Systems for North America，Bothell，WA]。在1厘米切片上在横截面扫描完整肢干并主观评测每一切片的软组织周围的营养不良的矿化。包括在悬韧带、腱和周围皮肤中没有注意到异常矿化。在1毫米切片中在矢状切面从中间向侧面扫描跖骨并包括骨痂上至少1厘米至骨痂下1厘米。选择在碎片上进行的跖骨扫描的中心切片并追踪相关区域的间隙、碎片、和骨痂。对于相关区域的间隙、碎片和骨痂，记录组织密度和区域尺寸的测量结果。然后使用同时用每一切片收集的仿真计算，将密度测量结果从磷酸钾密度转化成灰密度。在MgO-MKP-糖处理中，碎片与母体骨之间的间隙中的密度与无处理相比时往往较大(p＜0.08)。Mg和Ca处理时的间隙密度没有差别(p＜0.13)。与来自X射线照片的评分数据相结合时，这可能表明在7周时存在材料(参见原始数据和附录中的制表数据)。各组之间的碎片密度或尺寸没有明显差异。与无处理(p＜0.01)和与Ca处理(p＜0.02)相比，在Mg处理中在愈合碎片周围存在明显较大的骨痂量。这些数据确证了较大骨痂的X射线照相测量结果。概括而言，这些数据表明，碎片没有被这些材料损坏，生成的骨的密度没有异常，且Mg处理显著提高了碎片部位的骨生成。在该模型和物类中看到的这种骨增生效果是对Mg产品的骨诱导响应。使用最高纯度产品和标准骨诱导模型的进一步调查证实了该发现。
机械测试——骨在3pt弯曲和记录最大致断载荷(N)和横截面直径(毫米)的测量中失败。计算峰值致断应力(N/mm2)。任何组之间的机械测试结果均没有明显差异。愈合的MtIV的尺寸和强度明显高于MtII(数据参见附录)。
组织学——将骨在横截面中分区以模拟qCT评估的平面并观察碎片，周围的骨是横截面。在8个Mg处理过的Mt IV骨的6个或在8个Mg处理过的Mt II骨的3个中，明亮着色的材料十分明显。在8个Ca处理过的Mt IV骨的4个中，材料十分明显。样本的组织学评测表明，与碎片和材料相邻的组织类型是纤维组织和/或骨。在这种相邻组织中没有炎性细胞。没有肉芽肿反应(巨细胞的汇集)。注意到骨直接与该材料相邻。组织学数据支持下列结论。Mg材料没有被吸收而是保持附着在该部位上7周。在许多样本中，经过7周，Ca材料被吸收或从该部位迁移。Ca和Mg材料都是生物相容的且不会引起炎性反应。身体不会将这些材料用墙隔开。骨或纤维组织，预计的愈合组织类型富足且没有影响地极接近材料。
附录I-给药剂量
所有动物将接受Bone Sources和Bone Solutions制品。使用刮勺将产品混合，随即立即放入骨缺损处以覆盖骨的所有表面。将骨碎片固定就位最少5分钟，并使其在皮肤闭合之前固化最少30分钟。在涂施糊状物或更换碎片(未处理的对照物)之前，控制骨表面上的出血。
附录II-身体检查
入选标准：
1.在身体检查表格上正常(包括跛行)。以低于1的分数慢走
2.两个跖骨的触诊均可接受。
3.可接受的CBC和化学性质
4.两个跖骨的可接受的X射线照片
由适当有经验的兽医进行身体检查并包括直肠温度、舌头和齿龈评测，包括毛细管再充满时间、心率、呼吸速率、胸和GI听诊、和每一动物的一般身体状况的评估。
附录III-临床病理学
在OSU临床病理学实验室实施血液学、血清化学研究作为标准。
取血样进行血液学检查、血清化学研究和血浆药物接触。使用两种无菌抽空管收集血液。管尺寸适于所需样品的体积。使用含有EDTA抗凝血剂的管进行血液学研究、使用不含抗凝血剂的管进行血清收集，并使用含有EDTA的管进行血浆药物接触。所有含有抗凝血剂的管均在填充之后轻轻反转。
实施例III-与骨中的钢螺钉的粘合，-配方II
可生物降解的磷酸单钾、氧化镁[Mg]、磷酸三钙、糖可注射制剂与聚甲基丙烯酸甲酯[PMMA]、磷酸钙[Ca]或没有骨接合剂的情况相比，会提高螺钉拔除扭矩和表面粘合。
骨接合剂充当骨空隙填料并可以将移植物之类的结构接合到骨上。使用骨接合剂将关节移植物固定到骨腔中1，将钢板和螺钉密封到骨上2，并提高螺钉拉出力3。在这些应用中，用于提高移植物的牢固性的作用机制包括在骨腔内硬化并提高表面接触面积。目前供应的接合剂(可生物降解或不可生物降解)都没有提出将移植物粘合到骨上，但是这种性质可以进一步提高移植物在骨中的牢固性并减少微动作。MgO-MKP-糖制剂已经证实了用于骨-骨和腱-骨的粘合性能4，并因此可以提供移植物与骨的粘合。这种研究的具体目标是确定与Ca基商品和PMMA相比，MgO-MKP-糖(Mg基)骨接合剂是否具有与不锈钢螺钉的粘合性能。作为最高拔除扭矩量化移植物牢固性。用高度详细的X射线照片和未脱钙的组织学估测材料分布和与移植物的粘合。选择拔除扭矩以表示骨-材料-移植物粘合，因为在移植物牢固性丧失时会发生界面破坏而非材料或骨破坏。
方法：从8只中型犬中获取十六个成对桡骨。在远端骨干中从前部到尾部等距离钻出4个孔5。将这些骨固定在夹具中并用2.5毫米钻头垂直于表面钻孔并用深度计测量孔长度。根据下列指定将这些孔用手刻螺纹以装入具有适当长度的316L不锈钢皮层骨螺钉[Synthes，Paoli，Pa]至0.706Nm的扭矩[Qdriver2 Torque Screwdeiver，Snap-on Inc.，Kenosha，WI]：Gp1-对照物，无材料；Gp2-Ca基可生物降解骨填料/接合剂[Bone Scource；Stryker Inc，Kalamazoo，MI]；Gp3-PMMA[SimplexTMp，Stryker Inc.，Kalamazoo，MI]；和Gp4-Mg基可生物降解骨填料/接合剂[Bone Solutions，Dallas，TX]。制备材料并用于填充指定的孔，将它们旋转以从近端到远端控制孔位置。迅速接连地放置这些螺钉，并使材料固化96小时。在螺钉反旋过程中使用与扭矩扳手相连的扭矩传感器/测力仪显示器[Transducer Techniques Inc.，Temecula，CA]测试并测量每个螺钉的拔除扭矩(Nm)。记录峰值(Nm)。对桡骨进行数字X射线照相，并使用电子笔[Osirix Medical ImagingSoftware]测量每个孔周围的粘固面积并记录。重新插入螺钉，并在孔的任一侧上将骨切成厚片，从顶部到尾部未脱钙地分段[Exackt System，Zimmer，Warsaw，IND]，并用Masson’s三色染色法染色。在质量上评测组织切片的界面间隙、骨/螺钉/材料接触、和材料显微镜外观。
结果：Mg基产品(Bone Solutions)具有明显(p＜0.001)高于对照物、Ca基产品和PMMA的拔除扭矩(平均97.5±17.7Nm)。PMMA具有明显(p＜0.05)高于Ca基产品的拔除扭矩。(图1)在所有材料中，螺钉周围的接合剂面积均视为相同，但在Mg基产品和PMMA中明显高于(p＜0.001)对照物或Ca基产品[表5]并且是十分明显的。
表5置于犬科动物桡骨中的螺钉周围存在的接合剂的平均(±SEM)面积(象素2)
Figure G05831815520070323D000261
*P＜0.001
在组织学上，Ca基产品是粒状的、稠密的、均匀的，且在界面处有间隙。PMMA是微细粒状的、均匀的并在界面处接触。Mg基产品是粒状的、非均匀的，直接与螺钉和骨接触。该材料稠密填充在界面处。
论述：Ca基接合剂由于界面处的分离不能在螺钉上提供更大的拔除扭矩。扩散到周围骨中的PMMA在螺钉界面处提供紧密结合和比Ca基接合剂或对照物高的拔除扭矩，但不是可生物降解的。扩散到周围骨中的Mg基接合剂在螺钉界面处提供紧密结合，最大的拔除扭矩并且是可生物降解的。与移植物的优异粘合性的机制似乎包括向着螺钉和骨的表面膨胀和压缩。
结论：可生物降解的镁可注射接合剂优异地将不锈钢移植物固定在骨中。
参考文献：1)Sporer and Paprosky.(2005)36：105；2)Anderson等人，Vet Surg(2002)31：3；3)Griffon等人.Vet Surg(2005)：34：223；4)Bertone等人.(2005)Trans ORS：1007；5)Linn等人.V.C.O.T.(2001)14：1-6。
尽管已经描述了本发明的基本原理，但本领域技术人员显而易见的是，前述公开仅用作举例说明而非限制性的。可以提出各种变化、改进和修改并且在本发明的范围和精神内。此外，成分或次序的所列顺序、或因此使用的数目、字母或其它名称不是为了将本公开的方法限于任何顺序，除非权利要求中明确指出。因此，本发明仅受下列权利要求及其同等物的限制。
本申请中所列举的所有公开和专利文献均整体作为参考并入本文，就好像每个单独的公开或专利文献均独立地如此指明。

Claims (18)

1.一种骨增生性生物材料组合物，其包括：
KH2PO4，其存在量为20wt％至70wt％；
MgO，其存在量为10wt％至50wt％；
含钙化合物，其选自α-Ca3(PO4)2、β-Ca3(PO4)2、Ca10(PO4)6(OH)2及其混合物，所述含钙化合物的存在量为1至15wt％；
和糖，其存在量为0.5wt％至20wt％。
2.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中所述的KH2PO4与所述的MgO之间的重量比为2∶1至1∶1。
3.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中所述的含钙化合物是Ca10(PO4)6(OH)2。
4.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中所述的糖是蔗糖、乳糖、麦芽糖、纤维二糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、右旋糖、甘露糖、阿糖、戊糖或己糖。
5.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中所述的糖是蔗糖。
6.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中所述的含钙化合物是Ca10(PO4)6(OH)2，且所述的糖是蔗糖。
7.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中：
所述的KH2PO4的存在量为40至65wt％；且
所述的MgO的存在量为30至50wt％。
8.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中：
所述的KH2PO4的存在量为40wt％到50wt％；
所述的MgO的存在量为35wt％到50wt％；
所述的含钙化合物的存在量为1wt％到15wt％；且 
所述的糖的存在量为0.5wt％到10wt％。
9.如权利要求1所述的生物材料组合物，其还包含抗生素。
10.如权利要求1所述的生物材料组合物，其还包含充气剂，所述充气剂的存在量为1到20wt％。
11.如权利要求1所述的生物材料组合物，其中所述的生物材料是骨诱导性的。
12.一种骨增生性粘合剂组合物，其包括如权利要求1-11中任一项所述的生物材料组合物和水。
13.如权利要求12所述的粘合剂组合物，其中所述粘合剂组合物是浆料。
14.一种矫形外科药盒，其包括：
如权利要求1-11中任一项所述的干的生物材料；
活化剂水溶液；和
任何医疗器材、移植物或其他试剂。
15.如权利要求1-11中任一项所述的骨增生性生物材料组合物在制备促进硬组织生长的骨增生性粘合剂组合物中的应用。
16.如权利要求15所述的应用，其中所述的硬组织是骨。
17.如权利要求15所述的应用，其中所述的粘合剂组合物是如权利要求1-11中任一项所述的骨增生性生物材料组合物与水溶液的混合物。
18.如权利要求15所述的应用，其中所述的粘合剂组合物是骨诱导性的。 
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