JP4914308B2 - 生分解可能性を有する骨折治療用セメント及びその製造方法 - Google Patents

Description

社会の生活水準の向上に連れて、医療の進歩，人口高齢化の進展が予測されているが、高齢化に伴って発生された病気、例えば骨粗鬆症及びその合併症は更に老人の健康に影響を及ぼす重大な問題である。骨粗鬆症の最も頻度の高い合併症が、脊椎圧迫骨折であるが、骨粗鬆により骨は脆弱とてなり、骨折の危険性が増加する。例えば、米国では毎年、骨粗鬆によって七十万人の脊椎骨折の病例があり、約十万人の病例が入院して治療を受ける必要がある。

近年、椎体形成術（vertebroplasty）は、圧迫脊椎骨折の治療に応用されている。椎体形成術の原理は、骨折治療用セメントを骨折箇所に注入して固めることにより、痛みを解消する。

これまで椎体形成術に応用された骨折治療用セメントは、多くがPMMAを主とするが、初期の骨折治療用セメントPMMAは、十分の強度を提供できるものの、以下の多くの欠点を克服する必要があった。

一、重合により発生する高温反応によって、感覚神経末梢が焼き壊される。

二、残留液体であるMMAは、毒性を有する物質で、一旦外漏れすれば、静脈系統閉塞を引き起こす可能性があり、ひいては肺塞栓症を招く。

三、天然骨組織に比較して骨折治療用セメントPMMAの硬化後における強度が大きく、応力集中を招く可能性があり、二次性骨粗鬆および骨折が発生する。

四、骨折治療用セメントPMMAは非生分解可能性材料であり、骨再造形の進展を妨害し、手術中に外漏れが発生すれば、二次手術により移転する必要がある。

五、骨との直接的な結合を生成できない。

前記の欠点に対して、幾つかの材料を添加してその性質を改善しようとする様々な試みがあり、例えばセラミックス・ビーズを添加し、鉱化骨（DBM）を除去することによって、その生物活性を増加し、更に強度の大きさ等の問題を低減できるが、ただ効果が何れも良好ではなかった。

骨折治療用セメントPMMAの以外に、最近、より多く用いられているものとしてセラミックス・シリーズの骨折治療用セメントがある。例えばリン酸カルシウム塩セメント（CPC）などを用いたセメントは、骨折治療用セメントPMMAよりも以下の多くの利点がある。

一、リン酸カルシウム塩セメント（CPC）の生物相容性が高いが、その構造と骨組織は基本的にリン酸カルシウム塩であり、従って骨との直接な結合を生成できる。

二、その構造が骨組織と同じであるため、直接に骨の再造形に参加でき、二次手術として移転する必要がなく、前記性質を利用し、セメントの中に幾つかの成長因子を添加し、骨格の修復と再造形を促進できる。

三、その強度がより骨の強度に近くなり、その他の骨を壊すことがない。

しかしながら、前記のリン酸カルシウム塩セメント（CPC）は、初期強度があまり強くないため臨床上の要求を達成できない。よって、従来の骨折治療用セメントの改善、もしくは新たな骨折治療用セメントを研究開発によって、椎体形成術の脊椎骨折治療効果を大幅に向上できる。

従来、骨粗鬆症により引き起こされた脊椎骨折に対し、良好かつ完備な解決方法がなく、椎体形成術（vertebroplasty）の臨床現場において従来の骨折治療用セメントの有する欠点により医師の関心を受けないことに鑑み、従って発明人は、この方面に従事する長年の関連経験に基づき、長い時間を経って鋭意に研究かつ実験し、更に関連する学理に対応し、本発明の「生分解可能性を有する骨折治療用セメント及びその製造方法」を開発した。

課題を解決する手段

本発明は以上の課題を解決することを目的としてなされたものであり、生分解可能性を有する骨折治療用セメント及びその製造方法を提供するものである。本発明によると、高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）を整備した後に、N−ビニルピロリドン（N−VP）中に溶解して均一に攪拌し、更にリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）をN−VP／PPF溶液中に溶解し、ベーキングパウダー（BP）を溶液中に溶かし込み、また両者を均一に混合し、室温下に完全に固化することにより、本発明の生分解可能性を有する骨折治療用セメントを得る。前記骨折治療用セメントは、新規性を有するだけではなく、且つ進歩性と実用性をより有し、例えば前記骨折治療用セメントが注射方式により骨折箇所に注入でき、生分解可能性および更に好ましい力学的性質を有する。また、重合時の温度が従来の骨折治療用セメントPMMAよりも低く、PMMAに比較してより骨格強度に近い圧縮強度であり、高生体相容性があり、さらに放射線非透過性を有するため、従って椎体形成術の臨床では非常に大きな実用性を有する。

発明を実施する最良の形態

以下、本発明をその実施の形態に基づいて説明する。

本発明は、「生分解可能性を有する骨折治療用セメント及びその製造方法」を提供する。高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（poly（propylene fumarate）をPPFと略称する）とリン酸テトラカルシウム（Tetracalcium phosphate，Ca₄O（PO）₂をTTCPと略称する）／無水リン酸水素カルシウム（Dicalcium phosphate anhydrous，CaHPO₄をDCPAと略称する）の二相材料を混合し、これにより生分解可能性を有する骨折治療用セメント材料を得る。前記高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）は低重合温度，生分解可能性を有するため、注射型骨折治療用セメントとして応用でき、そして前記リン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）を固結した後に、多孔性構造を形成でき、且つ構造が骨組織に近似し、相当に高い生体相容性を有し、直接に骨の再造形の過程に参加でき、従って本発明は、前記の両者を混合して製成することにより、骨格の充填剤として用いられる。

以下に本発明の骨折治療用セメント材料中における高分子PPFの製造方法を示す。本発明では、高分子PPFは二つのステップを経由して製造される。ジメチルブテン二酸（Dimethyl FumarateをDEFと略称する），プロピレングリコール（Propylene GlycolをPGと略称する）を主原料とし、触媒として塩化亜鉛（zinc chlorideをZnCl₂と略称する）を、架橋抑制剤としてハイドロキノン（hydroquinoneをHqと略称する）を添加することにより、高分子PPFを合成する。

第1のステップは、-ジメチルブテン二酸（DEF）：プロピレングリコール（PG）：塩化亜鉛（ZnCl₂）：ハイドロキノン（Hq）をモル比1：3：0.01：0.002として均一な攪拌を行い、温度を100℃まで昇温し、その後に150℃にゆっくりと加熱する。反応は空気を隔離する状態下で行う必要があり、従って窒素ガスを注入する。反応中、ジメチルブテン二酸（DEF）とプロピレングリコール（PG）との反応によってメタノールを生成し、凝縮管を利用して凝縮してなり、凝縮時にメタノールが現れなければ、第1のステップの反応の完成とする。第2のステップは、温度を100℃に設定し、圧力が0.1Torrとして、この過程に未反応のプロピレングリコール（PG）が凝縮される。その後、2時間以内に温度を130℃ないし150℃に昇温し、この時に高分子PPFとして反応が開始され、2時間で温度を200℃に昇温して、さらに200℃で12時間恒温とし、次に室温までに冷却し、粘性を有する琥珀色液体を生成する。これが求める高分子PPFである。

合成された高分子PPFは未除去転の触媒（zinc chloride），架橋抑制剤（hydroquinone）を含むから、純化して除去する必要がある。その純化ステップは、体積比1：1にて高分子PPFを塩化メチレンの中に溶解し、さらに濃度が1Nである塩化水素（ＨＣｌ）を入れて触媒（zinc chloride）を除去し、次に更に同じ体積の二次水，塩水にて、抽出を繰り返することにより、有機溶剤の塩化メチレンを除去し、その後に濃硫酸を入れて余分な水分を除去し、さらに残りの高分子PPFとメチレン溶液を冷却したエチルエーテルに入れることにより余分な架橋抑制剤（hydroquinone）を除去する。このステップによって高分子PPFがほぼ純化して完成する。ただし、メチレンは毒性のある有機溶剤であるから、最後に真空乾燥を利用して生成物から余分な有機溶剤を除去する。純化後の高分子PPFは−20℃以下に貯蔵すべきである。

本発明を実施例にて説明する。以下は、骨折治療用セメント材料中におけるリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）の製造方法の実施例である。第1のステップは、化学量論比に準じてピロリン酸カルシウム（Ca₂P₂O₇）粉末１モルと炭酸カルシウム（CaCO₃）粉末2モルを取り、十分に均一に混合した後に、混合物をプラチナ坩堝の中に平坦に敷き、炭化シリコン（SiC）の高温炉の中に置いて、高温焼結を行う。第2のステップは、10℃／分（min）の加熱速度で、前記粉末混合物を焼結の温度1440℃までに昇温するように加熱し、さらに前記温度で3時間維持し、その後、室温までに速やかに焼入れする。このようにしてリン酸テトラカルシウム（TTCP）を得るが、本実施例では、乳鉢を用いて細い粉に研磨し、さらに篩（篩網型番mesh No.106）を使用して濾過する。反応式を以下に示す。

Ca₂P₂O₇＋2CaCO₃→Ca₄（PO₄）₂O＋2CO₂

第3のステップは、1モル：1モルの比例にて前記の取得したリン酸テトラカルシウム（TTCP）粉末と無水リン酸水素カルシウム（DCPA）を均一に混合した後に、つまりリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）の二相骨折治療用セメントを取得する。

この以外にもリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）の二相骨折治療用セメントの固化に関して、リン酸テトラカルシウム（TTCP）と無水リン酸水素カルシウム（DCPA）が水と反応し易くするため、初期段階で水和作用によりハイドロキシアパタイトを形成すべきであり、その後にカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（Calcium-deficient hydroxyapatideをdHAPと略称する）を形成する。そしてこれらのカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（dHAP）が針状構造として形成され、針状構造がHAPを結晶核と見なし、上部に結晶を成長して相互に交差し安定化した構造を形成することで、材料が固化する。その反応式を下記に示す。

初期反応：
2Ca₄（PO₄）₂O＋2CaHPO₄＋H₂O→Ca₁₀（PO₄）（OH）₂

後期反応：
2Ca₄（PO₄）₂O＋2CaHPO₄＋H₂O→Ca_10−X（HPO₄）_X（PO₄）_6−X（OH）_2−X,
0≦X≦1

合成したリン酸テトラカルシウム（TTCP）をX線回折アナライザーによって材料を定性分析し、JCPDSデータベースのスタンダード・スペクトルにより照合した図を、図１に示す。図１より、合成された材料のピークは何れもスタンダード・スペクトルに合致するものである。そしてX線回折の必要な条件から、原子層間の間隔が輻射の波長と同等であり、散乱中心の環境が高度な規則性を有しているから、材料の回折光の特定のピークを利用することで、材料の結晶相を定性分析できる。

リン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）を水和した後における最終生成物であるカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（dHAP）のX線回折アナライザーのスペクトル図を、図２に示す。スペクトル図より水和後の最終生成物は、人体の鉱化骨成分に類似するカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（dHAP）である。

それぞれ高分子PPFとリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）を合成した後に、下記のステップにより混合整備を行う。

まず高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）をN−ビニルピロリドン（N−vinylpyrrolidoneをN−VPと略称する）中に溶解して均一に攪拌し、次にリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）をN−VP／PPF溶液中に溶かし込み、その後にベーキングパウダー（Baking PowderをBPと略称する）を溶液中に溶かし、さらに両者を均一に混合し、型中に注ぎ込み、室温下に完全に固化することで、本発明の生分解可能性を有する骨折治療用セメントを製造する。骨折治療用セメント材料の表面の電子顕微鏡の写真を図３に示す。

以上、本発明の製造方法によって得られた高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）とリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）の骨折治療用セメント材料は、新規性を有するだけではなく、更に以下の進歩性と実用性を有する。

一、注射方式により骨折箇所に注入できる。

二、生分解可能性を有し、且つより好ましい力学的性質を有する。

三、従来の骨折治療用セメントPMMAに比較して、低い重合時の温度が低い。

四、従来の骨折治療用セメントPMMAに比較して、より自然骨の骨格強度の圧縮強度に近い。

五、高生体相容性を有する。

六、放射線非透過性（現像剤を添加する必要がないため、従来の骨折治療用セメントPMMAよりも好ましい現像効果があるから、現像剤の硫酸バリウムの添加を必要としない）を有する。

七、椎体形成術の臨床上して、非常に大きな実用性を有する。

以上、詳細な実施形態を説明したが、これは、例示の目的のために開示されたものであり、本発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者であれば、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内で、様々な置換、変形、及び変更が可能であり、このような置換、変更などは、特許請求の範囲に属するものである。

本発明のリン酸テトラカルシウム（TTCP）に対しX線回折アナライザーを使用して材料を定性分析してJCPDSデータベースのスタンダード・スペクトルにより照合した模式図である。 本発明のリン酸テトラカルシウム（TTCP）／無水リン酸水素カルシウム（DCPA）を水和した後の最終生成物であるカルシウム欠損ハイドロキシアパタイト（hydroxyapatite）に対し、X線回折アナライザーにより材料を定性分析してJCPDSデータベースのスタンダード・スペクトルを経由して照合した模式図である。 本発明の骨折治療用セメント材料表面を電子顕微鏡にて撮影した写真である。

Claims (4)

1. 生分解可能性を有する骨折治療用セメントの製造方法であって、
   ジメチルブテン二酸（DEF）、プロピレングリコール（PG）、触媒として塩化亜鉛（ZnCl₂）、架橋抑制剤としてハイドロキノン（Hq）を、モル比1：3：0.01：0.002として均一に攪拌し、１００℃まで昇温し、その後１５０℃にゆっくり加熱し、前記ジメチルブテン二酸（DEF）と前記プロピレングリコール（PG）との反応で生成するメタノールの生成がなくなった後、１００℃に設定し、圧力を０．１Ｔｏｒｒとして未反応プロピレングリコール（PG）を凝縮させ、その後、２時間以内に１３０℃ないし１５０℃に昇温し、２時間で２００℃に昇温し、さらに２００℃で１２時間恒温とし、その後に室温までに冷却し、粘性を有する琥珀色液体を生成させて、高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）を合成することと、
   前記塩化亜鉛（ZnCl₂）およびハイドロキノン（Hq）を除去して前記高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）を純化するため、体積比1：1にて前記高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）を塩化メチレンの中に溶解し、さらに塩化水素（ＨＣｌ）を入れて前記塩化亜鉛（ZnCl₂）を除去し、同じ体積の二次水，塩水にて、抽出を繰り返し、有機溶剤の塩化メチレンを除去し、その後に濃硫酸を入れて余分な水分を除去し、さらに残りの高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）とメチレン溶液を冷たいエチルエーテルに入れることにより余分なハイドロキノン（Hq）を除去し、真空乾燥を利用して生成物から余分な有機溶剤を除去し、
   前記高分子ポリフマル酸ジヒドロキシプロピルエステル（PPF）をN−ビニルピロリドン（N−VP）中に溶解して均一に攪拌することと、
   リン酸テトラカルシウム（TTCP）と無水リン酸水素カルシウム（DCPA）との混合物をN−VP／PPF溶液中に溶かし込むことと、
   ベーキングパウダー（BP）を溶液中に溶かし込み、さらに両者を均一に混合し、室温下に完全に固化し、生分解可能性を有する骨折治療用セメントを形成することを、含むことを特徴とする生分解可能性を有する骨折治療用セメントの製造方法。
2. 前記リン酸テトラカルシウム（TTCP）と無水リン酸水素カルシウム（DCPA）との混合物の製造方法は、
   粉末混合物を提供し、前記粉末混合物がピロリン酸カルシウム（Ca₂P₂O₇）粉末と炭酸カルシウム（CaCO₃）粉末から構成されることと、
   前記粉末混合物に対し加熱処理を行い、リン酸テトラカルシウム（TTCP）粉末と得ることと、
   比例に基づいてリン酸テトラカルシウム（TTCP）粉末と無水リン酸水素カルシウム（DCPA）を均一に混合し、リン酸テトラカルシウム（TTCP）と無水リン酸水素カルシウム（DCPA）との混合物を得ることとを、含むことを特徴とする請求項１に記載の生分解可能性を有する骨折治療用セメントの製造方法。
3. 前記粉末混合物の加熱処理は、10℃／分（min）の加熱速度にて、焼結の温度1440℃までに昇温するように加熱し、焼結時間の３時間の後に、室温下までに焼入れし、リン酸テトラカルシウム（TTCP）を取得することを特徴とする請求項２に記載の生分解可能性を有する骨折治療用セメントの製造方法。
4. 前記粉末混合物は、プラチナ坩堝の中に平坦に敷かれ、炭化シリコン（SiC）の高温炉の中に置かれ、高温焼結を行うことを特徴とする請求項２に記載の生分解可能性を有する骨折治療用セメントの製造方法。