CN100531805C - 一种可注射自固化磷酸钙骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射自固化磷酸钙骨修复材料及其制备方法，该材料由固相和液相构成，固相以多元磷酸钙盐100质量份计，变性淀粉0.2～2.0质量份，β-硅酸二钙粉体0～15质量份，锶和铋的化合物0～15质量份，高分子微球或微囊0～30质量份；液相选用去离子水、稀磷酸、生理盐水、血液、可溶性磷酸盐溶液、有机酸中的一种或一种以上的混合物；按液相与固相之比为：0.3～1.2ml/g均匀调和即可。这种材料综合性能好，能满足临床应用要求，适合在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科用于骨缺损修复、骨质疏松的治疗及骨折的固定和治疗。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，涉及一种用于人体硬组织修复的可注射自固化磷酸钙骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨折、骨质疏松和骨缺损的治疗需要大量的骨修复材料。各国科学家都在努力对现有骨移植材料进行改进、研究，以及开发新型骨修复材料。可注射磷酸钙骨水泥作为目前唯一能自行固化并产生骨再生效果的可吸收骨骼修复材料，取得了高生物相容性和可任意塑形性这两种特性的统—，得到了国际生物材料界和医学界的重视，成为当今生物材料的研究热点之一，并逐步应用于临床。
国外在1990年代中期开始对可注射自固化骨替代材料进行研究。目前已研究了多种不同配方的可注射自固化磷酸钙骨替代材料。1995年BR Constantz等人发明了一种由Ca(H2PO4)2·H2O、Ca3(PO4)2和CaCO3组成的磷酸钙混合物(其商品名为Norian SRS)，其水化产物为缺钙型羟基磷灰石，化学组成和和晶体结构与骨矿物相似，可注射，能用于原位骨修复[“Skeletal repair by insitu formation of the mineral phase of bone”(通过原位形成骨矿物相进行骨骼修复)Science，1995，192～195：769～772]。但是这种材料存在降解吸收时间过长的缺点(2年还没有明显降解)。1997年起D D Lee等人研究成功一种可注射骨替代材料(其商品名为α-BSM)能在体温下水化硬化，水化产物是结晶程度差的磷灰石型磷酸钙[“Resorbable calcium phosphate bonesubstitute”(可吸收磷酸钙骨替代材料)Journal of Biomedical MaterialsResearch，1998，43(4)：399～409]。但该材料强度较低。总之，这些研究还存在一些不足之处：
(1)磷酸钙糊状体的可注射性和稳定性有待改善。
(2)降解速度快的产品，强度较低；而强度较高的产品，降解速度又太慢。
(3)目前磷酸钙骨水泥的强度介于致密骨和松质骨之间，但在临床应用中仍显不足，限制了其广泛应用[Y Fukase，“Setting reactions and compressivestrengths of calcium phosphate cement”(磷酸钙骨水泥的凝结反应和抗压强度)，Journal of Dental Research.1990；69∶1852～1856)]。
(4)可注射磷酸钙骨水泥在定点注射时容易渗漏，给患者带来痛苦，并有可能引起并发症，这在一定程度上限制了其推广运用。
P Hardouin在“Should percutaneous vertebroplasty be used to treatosteoporotic fractures？”(经皮注射椎体成型术可否用于骨质疏松骨折的治疗？)一文中(Joint Bone Spine.2001；68：216～221)指出，对经皮椎体成形术骨水泥渗漏的预防是临床中所必须解决的问题。为了避免渗漏的发生，材料在定点注射时必须在X光机引导下进行。这需要材料本身具备X光显影效果，然而磷酸钙骨水泥本身的X光显影效果并不理想，不能很好地适应临床操作的需要。为了改善材料的X光显影效果，硫酸钡、氧化锆、钽粉、钨粉、钡粉等被添加到磷酸钙骨水泥中。然而，M Bohner在“Technological issues forthe development of more efficient calcium phosphate bone cements：A criticalassessment”(研发更有效的磷酸钙骨水泥的技术问题)一文中(Biomaterials2005：26；6423～6429)指出，这些物质的生物相容性较差，且其本身不降解，不会被降解吸收，会作为异物长期残留在体内，可能对人体造成不利影响。
(5)磷酸钙骨水泥抗水性能(也称抗溃散性)不足。
K Kurashina在“In vivo study of calcium phosphate cements：implantation ofan alpha-tricalcium phosphate/dicalcium phosphate dibasic/tetracalciumphosphate monoxide cement paste”(磷酸钙骨水泥的体内研究)一文中(Biomaterials，1997；18(7)：539～543)指出，在运用磷酸钙骨水泥于动物骨缺损修复中时，磷酸钙骨水泥会被手术区难以控制的出血冲走，造成磷酸钙骨水泥缺失。P D Costantino在“Experimental hydroxyapatite cementcranioplasty”(羟基磷灰石骨水泥颅骨造形术的试验研究)一文中(Plastic andReconstruction Surgery，1992；90(2)：174)指出，磷酸钙骨水泥应该用在相当于“干燥”的术区，即手术中应充分止血。因此很有必要研究开发抗溃散型自固化磷酸钙骨修复材料。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处，开发一种综合性能好、能满足临床应用要求的可注射自固化磷酸钙骨修复材料及其制备方法。
一种可注射自固化磷酸钙骨修复材料的制备方法，其特征在于：可注射自固化磷酸钙骨修复材料由固相和液相构成，制备方法包括以下步骤及其工艺条件：
(1)固相成分及其含量以多元磷酸钙盐100质量份计：
多元磷酸钙盐100质量份，
变性淀粉0.2～2.0质量份，
β-硅酸二钙粉体0～15质量份，
锶和铋的化合物0～15质量份，
可降解高分子微球或微囊0～30质量份；
(2)液相选用去离子水、稀磷酸、生理盐水、血液、可溶性磷酸盐溶液、有机酸中的一种或一种以上的混合物；
(3)将步骤(1)和(2)按液相与固相之比为：0.3～1.2ml/g均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料糊状体。
上述的多元磷酸钙盐是指颗粒粒径小于50μm的碳酸型高活性部分结晶磷酸钙和二水磷酸氢钙或/和无水磷酸氢钙。
上述的锶和铋的化合物均是指颗粒粒径小于50μm的碳酸锶、氧化锶、氟化锶、乙酸锶、三氧化二铋、磷酸铋、构橼酸铋、铝酸铋、水杨酸铋中的一种或一种以上的混合物。
上述的可降解高分子微球指直径在10～400μm的海藻酸钠微球、聚乳酸微球、聚乳酸/淀粉共混物微球、聚己内酯/淀粉共混物微球、明胶微球、聚丙交酯微球、聚羟基丁酸酯微球、聚乙交丙交酯微球、聚碳酸酯微球、聚羟基丁酸酯微球、聚羟基戊酸酯微球、胶原微球中一种或一种以上混合所形成的微球；可降解高分子微囊指上述可降解高分子微球中包覆直径10nm～350μm的乳酸钙、硫酸钙或乙酸钙生物相容可降解无机颗粒的复合微囊以及在可降解高分子微球中载入抗生素、骨形态发生蛋白(BMP-2)或转化生长因子(TGF)的复合微囊。
上述的可溶性磷酸盐溶液是指浓度为0.02～10g/mL的磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二铵中一种或一种以上的混合溶液；有机酸是指浓度为0.02～10g/mL的柠檬酸、苹果酸、丙烯酸中一种或一种以上的混合溶液。
本发明与现有技术相比具有以下特点和优点：
1、本发明所涉及的可注射自固化磷酸钙骨修复材料在加强骨质和骨折部位的固定、促进新骨生长的同时，能够通过降解吸收最终被新生骨替代，是理想的骨修复材料，尤其对于由骨质疏松引起的严重脊柱病变和骨折，它是一种有效的治疗方法。该材料可在水性环境下自行固化，生成含碳酸根的弱结晶的羟基磷灰石，水化热很小。与已被广泛使用的结晶磷灰石材料相比，含碳酸根的弱结晶的羟基磷灰石结晶度较低，缺乏化学完善性，没有严格的钙磷摩尔比，这些特性使它能够满足既要求具有足够高的强度和稳定性，又要求具有可正常吸收所需的可降解吸收性这种双重需要。而且，虽然材料在体温下固化较快，但在室温下固化较慢，因此经过优化固相粉体的粒度和优选液相后糊体能在适当长的时间内具有良好的流动性和可注射性，操作性能能满足临床应用的要求。
2、本发明通过添加β-硅酸二钙粉体使可注射自固化磷酸钙骨修复材料的强度得到明显的提高。
3、本发明通过添加锶和铋的化合物使材料具备良好的X光显影效果，能通过X光实时监视从而有效避免材料在注射时的渗漏，减少手术并发症，提高手术成功率和治疗效果；另外，它们生物相容性良好，不会对人体产生不良反应。
4、本发明通过加入变性淀粉明显改善了材料的抗溃散性能，变性淀粉的添加没有影响磷酸钙骨修复材料本身原有的固化特性，所用的变性淀粉性物相容性良好，并可体内降解。
5、本发明通过加入生物相容性良好的可降解高分子微球或微囊，利用高分子微球和微囊的快速降解，从而在自固化磷酸钙硬化体中形成10～400μm的大孔，可加快材料降解和新骨生长。
6、本发明公开的可注射自固化磷酸钙骨修复材料可用于骨囊肿、骨结核等的术后修复、骨折辅助内固定、植入体的固定、骨质疏松的治疗、牙根管的填充、粉碎性骨折及掌骨、指骨等不稳定骨折的治疗和骨缺损的充填。本发明拓展了磷酸钙骨水泥在骨科、脊柱外科、整形外科及口腔科的应用。
具体实施方式
下面将结合实例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
本发明的可注射自固化磷酸钙骨修复材料由固相和液相构成，首先其原料来源如下所述：碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体按照中国发明专利“碳酸型高活性部分结晶磷酸钙及其制备方法”(申请号：200510037549.9)公开的工艺制备，其粒径小于50μm；β-硅酸二钙粉体通过溶胶—凝胶法制备，其粒径小于50μm；变性淀粉的种类按中国发明专利“应用变性淀粉提高磷酸钙骨水泥抗溃散性能的方法”(申请号：200510100471.0)的描述；可降解高分子微球和微囊通过微乳法或喷雾干燥法制备；其余化合物均为市售，其粒径小于50μm。然后称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体5g，二水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉0.02g，β-硅酸二钙粉体1.5g，碳酸锶粉体1.5g，直径为400μm的聚乳酸微球3g均匀混合，用5ml去离子水均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例2
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体6g，二水磷酸氢钙粉体4g，变性淀粉2g，β-硅酸二钙粉体1.5g，用10g/mL的磷酸钠溶液16ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例3
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体5g，无水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉0.5g，氟化锶粉体0.5g，磷酸铋粉体0.5g，用5g/mL的磷酸氢二钠溶液7ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例4
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体4g，无水磷酸氢钙粉体6g，变性淀粉2g，直径为10μm的海藻酸钠—乳酸钙微囊3g均匀混合，用0.02g/mL的磷酸氢二钾和磷酸二氢钾16ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例5
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体5g，二水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉1g，β-硅酸二钙粉体1g，乙酸锶粉体1g，三氧化二铋粉体0.5g，均匀混合，用0.02g/mL的磷酸二氢钾6ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例6
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体3g，无水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉0.9g，β-硅酸二钙粉体2.1g，直径为100μm的明胶微球1g均匀混合，用含1g/mL磷酸氢二铵的生理盐水3.6ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例7
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体6g，二水磷酸氢钙粉体4g，变性淀粉0.1g，三氧化二铋粉体0.6g，直径为200μm的聚乙交丙交酯—乙酸钙微囊1g均匀混合，用1g/mL磷酸溶液6ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例8
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体3g，无水磷酸氢钙粉体3g，变性淀粉0.8g，β-硅酸二钙粉体1.2g，构橼酸铋1.1g，碳酸锶粉体1.0g，直径为300μm的聚乳酸/淀粉共混物微球1.8g，用4ml血液均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例9
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体5g，无水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉1.6g，β-硅酸二钙粉体1.5g，氧化锶0.8g，直径为150μm的含抗生素的聚丙交酯—硫酸钙微囊2g，均匀混合，用2g/mL的柠檬酸和苹果酸6ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例10
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体7g，二水磷酸氢钙粉体3g，变性淀粉1.5g，铝酸铋粉体2g，用5g/mL的苹果酸溶液8ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例11
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体5g，二水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉1.8g，氟化锶1.3g，直径为20μm的含抗生素的聚己内酯/淀粉共混物微球2.5g，用8ml生理盐水均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例12
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体3g，二水磷酸氢钙粉体7g，变性淀粉1.8g，磷酸铋0.8g，直径为50μm的聚羟基丁酸酯微球-聚羟基戊酸酯微球2g均匀混合，用8g/mL的丙烯酸溶液16ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例13
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体5g，二水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉0.4g，铝酸铋1.2g，直径为180μm的含骨形态发生蛋白(BMP-2)的聚羟基丁酸酯-聚碳酸酯微球复合微球2.0g，用2g/mL的柠檬酸8ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例14
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体3g，二水磷酸氢钙粉体7g，变性淀粉0.7g，水杨酸铋1.1g，直径为80μm的含转化生长因子(TGF)的胶原微球2.9g均匀混合，用生理盐水16ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
实施例15
原料来源同实施例1。称取碳酸型高活性部分结晶磷酸钙粉体5g，二水磷酸氢钙粉体5g，变性淀粉2g，用4g/mL的磷酸二氢钠溶液6ml均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
Claims (2)
1、一种可注射自固化磷酸钙骨修复材料的制备方法，其特征在于：可注射自固化磷酸钙骨修复材料由固相和液相构成，制备方法包括以下步骤及其工艺条件：
(1)固相成分及其含量以多元磷酸钙盐100质量份计：
多元磷酸钙盐100质量份，
变性淀粉0.2～2.0质量份，
β-硅酸二钙粉体0～15质量份，
锶和铋的化合物0～15质量份，
可降解高分子微球或微囊0～30质量份；
(2)液相选用去离子水、稀磷酸、生理盐水、血液、可溶性磷酸盐溶液、有机酸中的一种或一种以上的混合物；
(3)将步骤(1)和(2)按液相与固相之比为：0.3～1.2ml/g均匀调和，制得可注射自固化磷酸钙骨修复材料糊状体；
所述多元磷酸钙盐是指颗粒粒径小于50μm的碳酸型高活性部分结晶磷酸钙和二水磷酸氢钙或/和无水磷酸氢钙；
所述锶和铋的化合物均是指颗粒粒径小于50μm的碳酸锶、氧化锶、氟化锶、乙酸锶、三氧化二铋、磷酸铋、构橼酸铋、铝酸铋、水杨酸铋中的一种或一种以上的混合物；
所述可降解高分子微球指直径在10～400μm的海藻酸钠微球、聚乳酸微球、聚乳酸/淀粉共混物微球、聚己内酯/淀粉共混物微球、明胶微球、聚丙交酯微球、聚羟基丁酸酯微球、聚乙交丙交酯微球、聚碳酸酯微球、聚羟基丁酸酯微球、聚羟基戊酸酯微球、胶原微球中一种或一种以上混合所形成的微球；可降解高分子微囊指上述可降解高分子微球中包覆直径10nm～350μm的乳酸钙、硫酸钙或乙酸钙生物相容可降解无机颗粒的复合微囊以及在可降解高分子微球中载入抗生素、骨形态发生蛋白或转化生长因子的复合微囊；
所述可溶性磷酸盐溶液是指浓度为0.02～10g/mL的磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二铵中一种或一种以上的混合溶液；有机酸是指浓度为0.02～10g/mL的柠檬酸、苹果酸、丙烯酸中一种或一种以上的混合溶液。
2、根据权利要求1所述一种可注射自固化磷酸钙骨修复材料的制备方法制备的可注射自固化磷酸钙骨修复材料。
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