CN109771693A - 一种携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，包括以下原料：携载rhBMP_2的复合微球，改性磷酸钙骨水泥CPC，胶原蛋白，纳米细菌纤维素；所述携载RHBMP_2的复合微球由PLGA，rhBMP_2，PAV采用复乳‑溶剂蒸发技术制得；所述改性磷酸钙骨水泥由羟基聚磷酸钙钠粉末加上溶有碳化二亚胺的生理盐水混合而成；所述携载rhBMP_2的复合微球，改性磷酸钙骨水泥CPC的体积比为50‑70∶30‑50，所述胶原蛋白加入量为总质量的5‑10％，纳米细菌纤维素的加入量为总质量的2‑6％。本发明的复合人工骨诱导成骨性能好，力学强度高。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域，具体涉及一种携载rhBMP_2微球的 新型可注射自凝固复合人工骨的制备方法。
背景技术
在骨科领域，由于严重创伤、骨肿瘤、骨髓炎等多种原因所致的 骨缺损十分常见。目前常用的骨修复材料包括自体骨和金属假体。自 体骨增加了患者的创伤和痛苦；金属假体存在松动、断裂等问题。因 此，人工骨替代材料移植修复骨缺损成为医学重点。人工骨(Artificail Bone)是指可以替代人体骨或者修复骨组织缺损的人工生物材料。 当需替换关节或治疗骨断裂时，最理想的方式是通过组织再生功能实 现骨的自身修复。然而在许多情形下，人体骨并不能实现自身修复， 例如骨组织坏死，骨关节创伤，这时就需要人工骨的帮助，理想人工 骨材料的研制是医学和生物材料科学领域的一个重要课题。
现有技术中，申请人对现有技术进行了检索发现，中国专利公开号为： CN1562387 A公开了一种复合人工骨及制造工艺，由粉状羟基磷灰 石与浆状胶原蛋白按羟基磷灰石与胶原蛋白的混合比例为1∶9至 9∶1的比例混合后，经搅拌混合、脱水冷冻及干燥灭菌等工后，制 成具有一定硬度、一定弹性且内部有孔径为20-150微米微孔的片 状或块状复合人工骨，本发明所提供的复合人工骨分子结构稳定、降 解时间可控、可以诱导骨细胞快速生长，而所提供的制备方法工艺简 单、实用，制备周期短并且成本低。中国专利公开号为：CN102755669A公开了一种纤维蛋白胶复合人重组骨形态发生蛋白 2微球的制备方法和用途，通过制备出粒径适宜的缓释微球，然后构 建rhBMP-2/PLGA微球/纤维蛋白胶复合材料，可以在局部注射应 用，既可减少手术的创伤，又可通过不断补充局部骨形态发生蛋白来加速骨折及骨不连的愈合过程，是具有很好降解性和成骨活性的骨修 复材料。中国专利公开号为：CN103127556A公开了一种可吸收复 合人工骨。属于生物医用材料领域。一种可吸收复合人工骨，其特征 是该合成人工骨是以氧化纤维素、胶原、碳酸钙、壳聚糖和骨形成蛋白合成而得。其强度和韧性较高，具有良好的生物相容性和可吸收性， 能够有极大地促进骨生长的能力。中国专利公开号为： CN104984393公开了一种骨组织工程支架材料及其制备方法，首先 根据仿生原理合成丝素/羟基磷灰石粉末，溶于丝胶蛋白溶液中，然 后将丝胶蛋白溶液(含丝素/羟基磷灰石)、壳聚糖溶液、甘油磷酸钠 溶液混合，再将混合溶液通过控温转化成凝胶，将凝胶经预冷冻、解 冻、再冷冻，以及最终的冷冻干燥，即得骨组织工程支架材料。该组 织工程支架材料具有力学性能优异，生物相容性好，与骨细胞生长性 匹配的降解性，成型性好，以及能诱导骨细胞长入材料的优点。该支 架材料能加快骨细胞长入的生理过程，具有促骨生长性，能缩短病人 的康复时间，加快临床治疗的过程，降低病人的痛苦。制备方法具有 反应条件温和，工艺简单，成本低廉，适于放大生产的优点。中国专 利公开号为：CN106139248公开的生物医用的硫酸钙/胶原复合颗 粒由硫酸钙和胶原组成。按重量百分比含量，硫酸钙含98％～ 99.99％，胶原含0.01％～2％。其制备步骤包括：将半水硫酸钙粉末 和医用胶原溶液混合并浇铸、固化成颗粒，每颗颗粒均由相对含量可 控的硫酸钙与胶原组成，本发明制备的硫酸钙-胶原复合颗粒中的成 分组成可控，具有良好的强度、可降解特性和诱导骨再生能力，可以 广泛地用于骨填充材料等生物医学用材料领域。中国专利公开号为： CN105363074公开了一种丝素蛋白/磷酸八钙复合多孔骨支架材 料，其由丝素蛋白和磷酸八钙组成，且丝素蛋白和磷酸八钙质量比为 10∶1-10；其制备方法的步骤包括：配制等浓度的磷酸二氢钠与含丝 素蛋白的硝酸钙溶液；在加热搅拌条件下将上述两溶液混合得到白色 沉淀，经离心洗涤和冷冻干燥后制得丝素蛋白/磷酸八钙复合物；再 与高浓度的丝素蛋白溶液混合均匀，注入模具中，经冷冻干燥后制得 多孔支架；经过后处理制得丝素蛋白/磷酸八钙复合多孔骨支架材料。 本发明制备得到的丝素蛋白/磷酸八钙复合多孔骨支架材料具有良好 的生物相容性、可降解性、力学性能和成骨性能，制备过程简单，可 用于骨组织工程领域。
然而，基于上述现有技术，随着组织工程学的发展，人们对人工 骨的研制将主要解决以下几个问题：①生物活性物质的来源及其快速 稳定的体外培养增殖；②基质材料的生物力学强度，降解率及其与生 物活性物质的亲和力；③通过生物工程研究者和统计学家的共同努 力，在人工骨的3类组成中选择出一种最佳组合，并确定其比例关系； ④将控释系统引入基质材料，使基质材料负载的各种生长因子向生物 活性细胞定量，持续释放，利于细胞的生长和分化。将BMP基因或 bFGF转染骨髓基质细胞后能够显示出强大的成骨能力。对感染或肿 瘤截骨术后所致的骨缺损，如基质材料能定量，持续释放相应的抗生 素或杀肿瘤药，则临床疗效更佳。
综上所述，人工骨的制备应考虑到生物活性物质和基质材料的优 缺点，引入一种合适的生长因子，通过合理的方法组合成复合材料， 模拟天然骨基质成分，并含有最佳的生长因子控释系统，促进生物活 性物质的黏附、增殖和分化，发挥其最佳的成骨能力。
由于无机材料不易被吸收，尤其是经高温灼烧的无机材料，植入 后与周围组织的界面长期存在；而有机材料虽然诱导成骨性能较好， 但植入早期缺乏足够的力学强度，且提取量较少；因而人工骨的研究 趋向有向复合材料发展，即使材料含有有机和无机两种成分，使之兼 具二者的优点。
因此本发明发明了一种携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固 复合人工骨来提高材料的降解速度和活性因子。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种携载rhBMP_2微球的新型可 注射自凝固复合人工及其制备方法。通过加入PLGA_BMP载药微球， 优化PLGA_BMP载药微球与CPC的体积比，提高了该复合人工骨材 料的力学强度，诱导成骨效率。
为了解决上述技术问题，提供了一下技术方案：
一种携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特 征在于，包括以下原料：携载rhBMP_2的复合微球，改性磷酸钙骨 水泥CPC，胶原蛋白；所述携载RHBMP_2的复合微球由PLGA， rhBMP-2，PAV采用复乳-溶剂蒸发技术制得；所述改性磷酸钙骨水 泥由羟基聚磷酸钙钠的粉末加上溶有碳化二亚胺的生理盐水混合而 成；所述携载rhBMP_2的复合微球，改性磷酸钙骨水泥CPC的体 积比为50-70∶30-50，所述胶原蛋白加入量为总质量的5-10％，纳 米细菌纤维素的加入量为总质量的2-6％。
进一步地，所述碳化二亚胺为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐，添加量为磷酸钙骨水泥的1-3质量％。
进一步地，所述胶原蛋白为类人胶原蛋白，以浓度为1质量％的 溶液形式加入。
进一步地，所述携载rhBMP_2的复合微球粒径控制在100-300 μm。
进一步地，PLGA中PLA/PGA＝50/50，重均分子量∶20000。
进一步地，携载RHBMP_2的复合微球与CPC的体积比为 60∶40。
进一步地，PLGA与rhBMP_2的重量比为20000∶16-32。
进一步地，纳米细菌纤维素的平均粒径为50-200nm。
一种上述的携载RHBMP_2的的新型可注射自凝固复合人工骨， 其特征在于，(1)20％PLGA/二氯甲烷1ml加0.16％rhBMP_2液 100μl(含0.1％牛血清白蛋白)乳化1min，加1ml1％PAV乳化1min， 再加1％PAV100ml与0.5％异丙醇100ml，以300r/min搅拌4h， 静置30min，水洗后冷冻干燥，-20℃保存；(2)携载RHBMP_2 的复合微球与改性磷酸钙骨水泥粉末混合后，加入含1％胶原蛋白的 溶液按比例混合成糊状，注入模具中，在37℃，100％湿度环境中固 化脱模，-20℃保存。
骨生长因子是由骨细胞产生，分泌到骨基质中的一些多肽，它们 在骨组织的修复和形成过程中起着重要的调控作用。随着基因工程技 术的发展，许多骨生长因子如BMP、bFGF等已能通过人工基因重 组产生。本发明采用了rhBMP_2作为骨生长因子，与PLGA形成骨 再生释放系统，与CPC复合后，改进了CPC普遍存在的问题，提升 了材料的降解速度与孔隙率，提升了骨诱导能力与活性因子释放速 率，利于新骨的生长。
同时通过添加类人胶原蛋白，通过其胶原纤维加入，提高微球和 CPC的有序排列，并增强人工骨的强度。本发明中通过对CPC进行 添加碳化二亚胺改性后，增强了人工骨的矿化能力，提高人工骨周围 的Ca，P浓度，从而增加在人工骨在体内的自生长，同时其作为生 物交联剂一种，可以有效促进人工骨的整体强度。胶原蛋白的加入量 需要适当，优选为5-10％，更多的量导致凝固的空隙堵塞，不利于 释放，过小的量不能实现本发明的效果。
细菌纤维素直径3～4纳米的微纤组合成40～60纳米粗的纤 维束，相互交织形成发达的超精细网络结构，有较高的生物相容性、 适应性和良好的生物可降解性。细菌纤维素的弹性模量为一般植物纤 维的数倍至十倍以上，并且抗张强度高。通过剪切后，高压微射流均 质，得纳米纤维分散液。纳米纤维素以分散液的形式添加到组合物中， 能够与胶原蛋白形成网络结构，作为骨架，与磷酸钙粉体和复合微球 形成配合，组成的人工骨具有高弹性和高韧性，且具有良好的生物降 解性。纳米纤维的量优选为2-6％，更多的量导致凝固的空隙堵塞， 不利于释放，过小的量不能实现本发明的效果。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然， 所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施 例，都属于本发明保护的范围。
PLGA(PLA/PGA；50/50重均分子量∶20000)由中国科学院成 都有机所合成，重组人骨形态蛋白_2(rhBMP_2)由第四军医大学生 化教研室提供，rhBMP_2EL ISA检测试剂盒购自武汉博士德公 司，CPC购自上海瑞邦公司，聚乙烯醇(PVA)购自Sigma公司。类人胶 原蛋白购自苏州莱惠生物技术有限公司。
纳米细菌纤维素的制备方法：将细菌纤维素膜放入蒸馏水中搅拌 均匀，用高速剪切机剪切，经过高压微射流均质，得纳米纤维分散液。 控制细菌纤维素的粒径为50-200nm，优选为100nm。所述羟基聚 磷酸钙钠的粉末通过高能研磨后，粒径在200目以上。
实施例1
改性CPC的制备：在0.04M磷酸氢钠溶液中加入0.1MM的氢 氧化钠溶液至中性，收集沉淀，滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐的生理盐水，添加至1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐的量为磷酸钙骨水泥的2质量％后搅拌均匀干燥，洗涤3 次后，干燥研磨。
20％PLGA/二氯甲烷1ml加0.16％rhBMP_2液100μl(含0.1％ 牛血清白蛋白)乳化1min，加1ml1％PAV乳化1min，再加 1％PAV100ml与0.5％异丙醇100ml，以300r/min搅拌4h，静置 30min，水洗后冷冻干燥，-20℃保存；
携载RHBMP_2的复合微球与改性磷酸钙骨水泥粉末按60∶40 的体积比混合后，加入含1％胶原蛋白的溶液，添加至胶原蛋白为总 质量的7.5％和纳米纤维素为总质量为4％，混合成糊状，注入模具 中，在37℃，100％湿度环境中固化脱模，-20℃保存。
实施例2
改性CPC的制备：在0.04M磷酸氢钠溶液中加入0.1MM的氢 氧化钠溶液至中性，收集沉淀，滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐的生理盐水，添加至1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐的量为磷酸钙骨水泥的1质量％后搅拌均匀干燥，洗涤3 次后，干燥研磨。
20％PLGA/二氯甲烷1ml加0.16％rhBMP_2液100μl(含0.1％ 牛血清白蛋白)乳化1min，加1ml1％PAV乳化1min，再加 1％PAV100ml与0.5％异丙醇100ml，以300r/min搅拌4h，静置 30min，水洗后冷冻干燥，-20℃保存；
携载RHBMP_2的复合微球与改性磷酸钙骨水泥粉末按50∶50 的体积比混合后，加入含1％胶原蛋白的溶液，添加至胶原蛋白为总 质量的5％和纳米纤维素为总质量为6％，混合成糊状，注入模具中， 在37℃，100％湿度环境中固化脱模，-20℃保存。
实施例3
改性CPC的制备：在0.04M磷酸氢钠溶液中加入0.1MM的氢 氧化钠溶液至中性，收集沉淀，滴加1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳 二亚胺盐酸盐的生理盐水，添加至1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二 亚胺盐酸盐的量为磷酸钙骨水泥的3质量％后搅拌均匀干燥，洗涤1-3次后，干燥研磨。
20％PLGA/二氯甲烷1ml加0.16％rhBMP_2液100μl(含0.1％ 牛血清白蛋白)乳化1min，加1ml1％PAV乳化1min，再加 1％PAV100ml与0.5％异丙醇100ml，以300r/min搅拌4h，静置 30min，水洗后冷冻干燥，-20℃保存；
携载RHBMP_2的复合微球与改性磷酸钙骨水泥粉末按70∶30 的体积比混合后，加入含1％胶原蛋白的溶液，添加至胶原蛋白为总 质量的10％和纳米纤维素为总质量为2％，混合成糊状，注入模具中， 在37℃，100％湿度环境中固化脱模，-20℃保存。
对比例1
携载RHBMP_2的复合微球与CPC粉末体积比40∶60混合
对比例2
携载RHBMP_2的复合微球与CPC粉末体积比80∶20混合
对比例3
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是制备RHBMP_2 与CPC进行复合。
对比例4
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是制备载药微球时 采用PLA。
对比例5
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是制备载药微球时 采用PGA。
对比例6
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是制备载药微球时 不加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
对比例7
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是不添加类人胶原 蛋白。
对比例8
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是类人胶原蛋白加 入量为15％。
对比例9
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是不添加纳米细菌 纤维素。
对比例10
与实施例1的制备工艺基本相同，唯一不同的是纳米细菌纤维素 的加入量为8％。
对实施例1-3和对比例1-7进行rhBMP-2体外释放测定和抗压 强度检测(表1)。
表1
| 时间 | 24h | 48h | 压缩强度(MPa) |
| 实施例1 | 65％ | 80％ | 82 |
| 实施例2 | 62％ | 78％ | 83 |
| 实施例3 | 61.50％ | 77％ | 81 |
| 对比例1 | 55％ | 66％ | 87 |
| 对比例2 | 54％ | 65％ | 56 |
| 对比例3 | 53％ | 61％ | 79 |
| 对比例4 | 45％ | 52％ | 72 |
| 对比例5 | 44％ | 53％ | 69 |
| 对比例6 | 58％ | 76％ | 64 |
| 对比例7 | 64％ | 78％ | 67 |
| 对比例8 | 42％ | 62％ | 83 |
| 对比例9 | 66％ | 77％ | 71 |
| 对比例10 | 44％ | 61％ | 84 |
对比实施例1-3可见，在本发明所提供的的发明成骨因子 rhBMP_2释放率最优，抗压强度适中；对比实施例1与对比例1-2 可见，载药微球比例增多，强度增加，但是释药率降低。根据表一与 表二可见，在本发明优选范围内所制得的新型复合人骨提升了材料的 降解速度与孔隙率，提升了骨诱导能力与活性因子释放速率，利于新 骨的生长。通过加入适当的细菌纤维素和胶原蛋白，能够不降低释放 率的情况下，实现高强度。
对于本发明，一种上述的携载RHBMP_2的的新型可注射自凝 固复合人工骨，其特征在于，(1)20％PLGA/二氯甲烷1ml加0.16％ rhBMP_2液100μl(含0.1％牛血清白蛋白)乳化1min，加1ml1％PAV 乳化1min，再加1％PAV100ml与0.5％异丙醇100ml，以300r/min 搅拌4h，静置30min，水洗后冷冻干燥，-20℃保存；(2)携载 RHBMP_2的复合微球与改性磷酸钙骨水泥粉末混合后，加入含1％ 胶原蛋白的溶液按比例混合成糊状，注入模具中，在37℃，100％湿 度环境中固化脱模，-20℃保存。
由于骨生长因子是由骨细胞产生，分泌到骨基质中的一些多肽， 它们在骨组织的修复和形成过程中起着重要的调控作用。随着基因工 程技术的发展，许多骨生长因子如BMP、bFGF等已能通过人工基 因重组产生。本发明采用了rhBMP_2作为骨生长因子，与PLGA形 成骨再生释放系统，与CPC复合后，改进了CPC普遍存在的问题， 提升了材料的降解速度与孔隙率，提升了骨诱导能力与活性因子释放 速率，利于新骨的生长。
同时通过添加类人胶原蛋白，通过其胶原纤维加入，提高微球和 CPC的有序排列，并增强人工骨的强度。本发明中通过对CPC进行 添加碳化二亚胺改性后，增强了人工骨的矿化能力，提高人工骨周围 的Ca，P浓度，从而增加在人工骨在体内的自生长，同时其作为生 物交联剂一种，可以有效促进人工骨的整体强度。胶原蛋白的加入量 需要适当，优选为5-10％，更多的量导致凝固的空隙堵塞，不利于 释放，过小的量不能实现本发明的效果。
细菌纤维素直径3～4纳米的微纤组合成40～60纳米粗的纤 维束，相互交织形成发达的超精细网络结构，有较高的生物相容性、 适应性和良好的生物可降解性。细菌纤维素的弹性模量为一般植物纤 维的数倍至十倍以上，并且抗张强度高。通过剪切后，高压微射流均 质，得纳米纤维分散液。纳米纤维素以分散液的形式添加到组合物中， 能够与胶原蛋白形成网络结构，作为骨架，与磷酸钙粉体和复合微球 形成配合，组成的人工骨具有高弹性和高韧性，且具有良好的生物降 解性。纳米纤维的量优选为2-6％，更多的量导致凝固的空隙堵塞， 不利于释放，过小的量不能实现本发明的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，包括以下原料：携载rhBMP_2的复合微球，改性磷酸钙骨水泥CPC，胶原蛋白，纳米细菌纤维素；所述携载RHBMP_2的复合微球由PLGA，rhBMP_2，PAV采用复乳-溶剂蒸发技术制得；所述改性磷酸钙骨水泥由羟基聚磷酸钙钠粉末加上溶有碳化二亚胺的生理盐水混合而成；所述携载rhBMP_2的复合微球，改性磷酸钙骨水泥CPC的体积比为50-70∶30-50，所述胶原蛋白加入量为总质量的5-10％，纳米细菌纤维素的加入量为总质量的2-6％。
2.根据权利要求1所述的携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，所述碳化二亚胺为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，添加量为磷酸钙骨水泥的1-3质量％。
3.根据权利要求1所述的携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，所述胶原蛋白为类人胶原蛋白，以浓度为1质量％的溶液形式加入。
4.根据权利要求1所述的携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，所述携载rhBMP_2的复合微球粒径控制在100-300μm。
5.根据权利要求1所述的携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，PLGA中PLA/PGA＝50/50，重均分子量：20000。
6.根据权利要求1所述的携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，携载RHBMP_2的复合微球与CPC的体积比为60∶40。
7.根据权利要求1所述的携载rhBMP_2微球的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，纳米细菌纤维素的平均粒径为50-200nm。
8.一种根据权利要求1-7所述的携载RHBMP_2的的新型可注射自凝固复合人工骨，其特征在于，(1)20％PLGA/二氯甲烷1ml加0.16％rhBMP_2液100μl(含0.1％牛血清白蛋白)乳化1min，加1ml1％PAV乳化1min，再加1％PAV100ml与0.5％异丙醇100ml，以300r/min搅拌4h，静置30min，水洗后冷冻干燥，-20℃保存；(2)携载RHBMP_2的复合微球与改性磷酸钙骨水泥粉末混合后，加入含1％胶原蛋白的溶液按比例混合成糊状，注入模具中，在37℃，100％湿度环境中固化脱模，-20℃保存。
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