CN102600511A - 一种可注射活性骨修复材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种可注射活性骨修复材料及其制备方法，包括半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的混合物和固化液。半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的重量比为0.1～10000：0.1～10000：0.1，固化液的用量范围是按半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽混合物每克用0.01～20ml。混合物和固化液充分搅拌混合后即可得到浆状可注射活性骨修复材料。本制备方法配方简单，制备工艺易行。在24个小时内，即可制备所需的修复材料，具有良好的可注射性，半小时内固化。制备简单，生物相容性好。并具有低温、低真空、低能耗、低污染的特点。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种制备简单，生物相容性好，效果显著的可吸收骨修复材料及其制备方法。
背景技术
骨缺损一直是骨科面临的一个难题。近年来，伴随着微创外科的发展，可注射性骨替代物(injectable bone substitute，IBS)越来越受到各国学者的关注，已成为当今生物材料的研究热点之一。可注射性硫酸钙骨替代物和磷酸钙骨替代物是最常用的钙磷系统的材料，其操作简便，生物相容性好，能够注射入骨缺损处，原位固化，适应骨缺损进行塑形。但二者均有不足之处，可注射性硫酸钙骨替代物在体内的吸收快于新骨的形成，不适合用于修复较大的骨缺损和愈合时间较长的骨缺损;可注射性磷酸钙骨替代物也叫可注射性磷酸钙骨水泥，其降解缓慢，在体内存留时间长，达不到在治疗期内完全降解的要求，影响了新骨的长入，广泛应用受到一定程度的限制。
骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins,BMP）属于转化生长因子β超家族成员，是一种多功能的细胞生长因子，BMP具有促进骨折愈合的能力，缩短了骨折的愈合周期。目前国内外对BMP在临床的骨诱导作用给予了很高的评价。其中BMP-2是最主要的骨形成调控因子之一。但天然BMP-2数量有限，且生活活性难以发挥。按BMP-2核心功能区氨基酸序列合成的含1条24个核苷酸的短肽——BMP-2活性多肽，相关研究表明BMP-2活性多肽具有良好的诱导成骨能力。
单一类型的基质材料存在各自的优缺点, 随着研究的深入，学者们渐渐地认识到仅靠单一材料很难满足骨组织工程细胞外基质材料的要求, 要将不同材料的特性结合起来考虑, 取长补短。两种或两种以上材料的复合, 未来理想骨组织工程基质材料的制备应将不同材料通过合适的方法组合成复合材料,要求材料除应具有预期的物理化学性质外,还应在复合后无副反应。不同材料相互搭配组合形成了大量的性质各异的复合材料。因此，从现有的条件出发, 将已证明具有良好性能的生物材料加以加工、改进采用多种材料联用的方法, 使材料具备更好的骨修复性能将是一个有效途径。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备简单，生物相容性好，效果显著，可完全吸收的可注射活性骨修复材料。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种可注射活性骨修复材料，包括半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的混合物和固化液。半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的重量比为0.1～10000：0.1～10000：1，固化液的用量范围是按半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽混合物每克用0.01～20ml。混合物和固化液充分搅拌混合后即可得到浆状可注射活性骨修复材料，浆状可注射活性骨修复材料并在5~50分钟后固化。
更优的方案是：所述的半水硫酸钙为α半水硫酸钙（CSH），粒径为10~30μm；所述羟基磷灰石粒径为5~100μm。
更有的方案是：所述半水硫酸钙为α半水硫酸钙（CSH），粒径为10nm~800nm。
更优的方案是：所述羟基磷灰石为纳米级，粒径为10nm~500nm。
可替代的方案是：所述羟基磷灰石可以替代为磷酸三钙、磷酸钙、硫酸钙中的一种或多种。
更优的方案是：所述的固化液为蒸馏水或去离子水或PBS或磷酸盐缓冲液或柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液或模拟体液等。
更优的方案是：所述混合物包括半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽和添加剂。添加剂可以是胶原或透明质酸或壳聚糖或类人类蛋白胶原或透明质酸衍生物或壳聚糖等的粉末。半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽和添加剂的重量比为0.1～10000：0.1～10000：1 ：0.01~100。
更优的方案是：所述固化液中添加胶原溶液或透明质酸或壳聚糖或海藻酸或类人类蛋白胶原或透明质酸衍生物或壳聚糖衍生物或海藻酸衍生物等添加剂。添加剂的用量范围为每100毫升固化液添加0.1~100克添加剂。
更优的方案是：复合材料中加入少量促凝物质，如二水硫酸钙等。半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽和促凝物质的重量比为0.1～10000：0.1～10000：1 ：0.01~100。
本发明的另一目的在于提供一种可注射活性骨修复材料的制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
将半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，将固化液B与混合物A充分混合得到所需的骨修复材料。
更优的方案是：将半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽及胶原混合均匀得到混合物C后，将固化液B与混合物C充分混合得到所需的骨修复材料。
更优的方案是：将半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽及二水硫酸钙混合均匀得到混合物D后，将固化液B与混合物D充分混合得到所需的骨修复材料。
本制备方法配方简单，制备工艺易行。在24个小时内，即可制备所需的修复材料，具有良好的可注射性，半小时内固化。制备简单，生物相容性好。并具有低温、低真空、低能耗、低污染的特点。符合“软加工”（Soft Processing）方式进行材料的合成要求。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明：
实施例1
将5g粒径小于20μm的α半水硫酸钙（CSH）、5g粒径小于50μm的羟基磷灰石与与0.5mg BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，将蒸馏水与混合物A按0.4ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
实施例2
将3g粒径小于30μm的α半水硫酸钙（CSH）、2g粒径小于20μm羟基磷灰石与3mg BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，将蒸馏水与混合物A按0.3ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
实施例3
将3g粒径小于800nm的α半水硫酸钙（CSH）、1g粒径小于20μm羟基磷灰石与10mg BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，将3wt%的海藻酸溶液与混合物A按0.3ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
实施例4
将3g粒径为300±50nm的α半水硫酸钙（CSH）与1g粒径小于10μm羟基磷灰石、15mg BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，将3wt%的透明质酸水溶液与混合物A按0.3ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
实施例5
将3g粒径为300±50nm的α半水硫酸钙（CSH）、1g粒径小于10μm羟基磷灰石、10mg BMP-2活性多肽和0.5g胶原蛋白微粒混合均匀得到混合物A后，将蒸馏水与混合物A按0.3ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
实施例6
将4g粒径小于30μm的α半水硫酸钙（CSH）、1g粒径为30μm~200μm的β磷酸三钙与4mg BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，将3wt%的透明质酸水溶液与混合物A按0.5ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
实施例7
将4g粒径小于30μm的α半水硫酸钙（CSH）、1g粒为60±10nm的羟基磷灰石、400 mg BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，将蒸馏水与混合物A按0.4ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
实施例8
将4g粒径小于30μm的α半水硫酸钙（CSH）、1g粒径为60±10nm的羟基磷灰石、4mg BMP-2活性多肽和0.1g二水硫酸钙混合均匀得到混合物A后，将PBS与混合物A按0.4ml/g的比例充分混合，得到所需的骨修复材料。
Claims (10)
1.一种可注射活性骨修复材料，其特征在于：包括半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的混合物和固化液，半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的重量比为0.1～10000：0.1～10000：0.1，半水硫酸钙和羟基磷灰石与BMP-2活性多肽混合物每克用0.01～20ml固化液充分搅拌混合后即可得到浆状可注射活性骨修复材料。
2.如权利要求1所述可注射活性骨修复材料，其特征在于：所述的半水硫酸钙为α半水硫酸钙（CSH），粒径为10~30μm；所述羟基磷灰石粒径为5~100μm。
3.如权利要求1所述可注射活性骨修复材料，其特征在于：所述半水硫酸钙为α半水硫酸钙（CSH），粒径为10nm~800nm，所述羟基磷灰石为纳米级，粒径为10nm~500nm。
4.如权利要求1所述可注射活性骨修复材料，其特征在于：所述羟基磷灰石可以替代为磷酸三钙、磷酸钙、硫酸钙中的一种或多种。
5.如权利要求1所述可注射活性骨修复材料，其特征在于：所述的固化液为蒸馏水或去离子水或磷酸盐缓冲液或柠檬酸或柠檬酸盐缓冲液，也可以为胶原溶液或透明质酸溶液或壳聚糖溶液或海藻酸溶液或类人类蛋白胶原溶液或透明质酸衍生物溶液或壳聚糖衍生物溶液或海藻酸衍生物溶液。
6.一种可注射活性骨修复材料，其特征在于：包括半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的混合物、固化液和添加剂，所述添加剂可以是胶原或透明质酸或壳聚糖或类人类蛋白胶原或透明质酸衍生物或壳聚糖的粉末，半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽和添加剂的重量比为0.1～10000：0.1～10000：1 ：0.01~100。
7.如权利要求1所述可注射活性骨修在于：半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽的混合物中加入二水硫酸钙作促凝物质，半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽和促凝物质的重量比为0.1～10000：0.1～10000：1 ：0.01~100。
8.一种可注射活性骨修复材料的制备工艺，其特征在于，采用如下技术方案：将半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽混合均匀得到混合物A后，固化液B与混合物A充分混合得到所需的骨修复材料。
9.如权利要求10所述可注射活性骨修复材料的制备工艺，其特征在于：将半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽及胶原混合均匀得到混合物C后，将固化液B与混合物C充分混合得到所需的骨修复材料。
10.如权利要求10所述可注射活性骨修复材料的制备工艺，其特征在于：将半水硫酸钙、羟基磷灰石、BMP-2活性多肽及二水硫酸钙混合均匀得到混合物D后，将固化液B与混合物D充分混合得到所需的骨修复材料。
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