CN105327395B - 一种酸性羟基磷灰石催化固化骨水泥的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种酸性羟基磷灰石催化固化骨水泥的制备方法，将一水合磷酸二氢钙、β‑磷酸三钙和柠檬酸修饰的羟基磷灰石混合，得到改性的透钙磷石骨水泥固相粉末，其中修饰过的羟基磷灰石起到催化固化的作用；以磷酸钠为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备中性骨水泥固化液，改善了原酸性配方；将骨水泥固相粉末与固化液按一定固液比混合，其固化产物主要成分为透钙磷石和羟基磷灰石，在生物体内具有更好的降解能力。其所用原料简单，制备过程简易，可大规模生产。该骨水泥配方对透钙磷石骨水泥的固化时间和可注射性的改进效果显著，在临床骨组织修复领域有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是以确定粒径的β-磷酸三钙与一水合磷酸二氢钙为基础基体，将柠檬酸修饰的纳米羟基磷灰石按比例添加，作为固化反应的催化剂及增强生物相容性填料存在。固化液部分为中性磷酸氢钠溶液中添加磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶等组分，以改善原酸性骨水泥的特性。
背景技术
骨缺损的修复治疗是长期困扰外科医生的一个棘手难题, 各国科学家一直致力于理想的骨修复生物材料的研制和开发。很多骨疾病, 例如肿瘤、创伤性骨不连、炎症、畸形, 需要通过骨移植进行充填、支撑、修补、融合和固定。20 世纪80 年代一种新型的自固化生物活性骨缺损修复材料) 磷酸钙骨水泥( Calcium PhosphateCement s, CPC) , 这在世界范围内引起了极大的关注。其中，透钙磷石型快速固化骨水泥在生物体内具有更好的生物降解能力，但由于其配合的酸性固化液配方导致骨水泥固化时间太短（通常为1min以内）、可注射性较差等原因，限制了其在临床上的应用[Barralet J E, Biomaterials,2004]。透钙磷石型骨水泥固化后的成分是二水合磷酸氢钙（DCPD），其固化过程是通过两种或两种以上磷酸钙盐在酸性环境中发生酸碱中和反应形成，是一个反应物水解后再成核的过程。与之想适配的酸性固化液主要柠檬酸，但因酸性（PH<4.5）易引起患者不适。
其他组分如壳多糖、羟丙基纤维素、明胶等添加入固化液作为改变骨水泥流动性、增强力学性能的用途。壳聚糖及其衍生物由于其生物相容性好、可降解、对骨水泥有明显增强作用受到广泛关注。磷酸化壳聚糖是壳常作为骨骼替换和药物控制释放材料，适用于整形和组织工程, 其溶解度和对金属离子的络合能力较壳聚糖本身有大幅提高［田金花等，化学研究与应用，2010］，能通过对钙离子的络合作用，延缓固化反应的进行以达到延长固化时间的作用，同时能改善注射时的固液分离现象。羟丙基甲基纤维素溶于水，水溶液具有表面活性，透明度高、性能稳定，在水中溶解不受pH值影响。羟丙基甲基纤维素具有增稠能力同时具有排盐性、pH稳定性、保水性、尺寸稳定性、优良的成膜性以及广泛的耐酶性、分散性和粘结性等特点。因此常用作骨水泥材料的改性剂［M. Anirban Jyoti，AppliedSurface Science，2010］，有利于提高骨水泥调和浆的流动性，改善注射性能。明胶生物相容性好、无毒性反应、易降解、能被生物体代谢，在生物领域已被广泛地用于药物的载体和控释等方面。据文献报道，将明胶微球加入到骨水泥粉末中，在实现抗压强度提高的同时，还能改善骨水泥的自粘性、抗溃散性，可促进细胞的黏附、增殖、分化等行为，而且随明胶的降解而产生的孔隙，将有利于细胞、血管的长入和新骨的重建[Bigi A, et al,International Journal of Artificial Organs, 2004; Bigi A, et al,Biomaterials, 2004; Yin YJ, et al, Journal of Materials Science-Materials inMedicine, 2003]。同时，明胶也会导致固化时间延长。
羟基磷灰石（HA）是人体骨、牙组成的主要成分，人工合成工艺控制得到的纳米羟基磷灰石在生物医用材料研究中占据着重要的地位，并以各种应用形式出现在医学研究中，是一种理想的组织植入材料。经过表面修饰的纳米羟基磷灰石在催化透钙磷石骨水泥固化，改善原透钙磷石酸性固化液细胞毒性，增加生物相容性差。
发明内容
为克服现有技术的不足，本发明提供一种酸性羟基磷灰石催化固化骨水泥的制备方法。通过柠檬酸修饰的纳米羟基磷灰石将酸负载于纳米材料表面，添加入β-磷酸三钙与一水合磷酸二氢钙基础基体。改变传统的透钙磷石骨水泥酸性固化液为中性磷酸氢钠溶液，在其中添加磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶等组分，以延长透钙磷石骨水泥的固化时间，改善调和浆的流动性和可注射性，开发出一种满足临床操作要求的可注射型骨水泥。
一种酸性羟基磷灰石催化固化骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和柠檬酸修饰的羟基磷灰石混合，得到改性的透钙磷石骨水泥固相粉末，其中修饰过的羟基磷灰石起到催化固化的作用；
（2）以磷酸钠为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备中性骨水泥固化液，改善了原酸性配方；
（3）将骨水泥固相粉末与固化液按一定固液比混合，其固化产物主要成分为透钙磷石和羟基磷灰石，在生物体内具有更好的降解能力。
步骤（1）所述的磷酸溶液中磷酸氢二钠的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%；配制方式为室温溶解或60℃以下加热助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。
步骤（2）所述的一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%、β-磷酸三钙质量分数为70-50%、修饰型羟基磷灰石的质量分数为0-10%。
所述一水合磷酸二氢钙为粉末，所述修饰型羟基磷灰石粒径为15-100nm，β-磷酸三钙为自制粉末，粒径为200-2000nm；混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨，以达到充分混合的目的。
步骤（3）所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL。
步骤（3）所述的透钙磷石骨水泥，固化时间为6-20min，其注射性良好，一定压力下不发生固液分离。
将柠檬酸按一定浓度预溶于无水乙醇溶液中，然后在该柠檬酸无水溶液中加入自制的羟基磷灰石粉体，在球磨机中混合进行液相研磨表面修饰，所得修饰的HA粉末如图2所示。
将上述溶液冷冻干燥得到的柠檬酸修饰的羟基磷灰石。将一定配比的一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和柠檬酸修饰的羟基磷灰石粉末在研磨过程中充分混匀，制备得到骨水泥固相粉末。
将磷酸氢钠溶液中溶解一定质量分数的磷酸化壳聚糖、明胶、羟丙基甲基纤维素，配制成骨水泥固化液；最后将骨水泥粉末与固化液按一定液固比进行调和，即可得到固化时间合适，同时注射性能良好的骨水泥。本发明包括以下步骤：
1. 配制质量分数为10-20%的磷酸钠溶液。配制方式可为室温溶解或超声助溶，还可以辅以机械搅拌或磁力搅拌。
2. 按照固化液配方向该溶液中加入磷酸化壳聚糖，配制成质量分数为0.01-1%的磷酸化壳聚糖溶液。
3. 按照固化液配方向柠檬酸-磷酸化壳聚糖溶液中添加一定量的羟丙基甲基纤维素、明胶，得到最终质量分数为0.01-1%的羟丙基甲基纤维素和0.01-1%的明胶改性的固化液。
4. 若固化液长期不用，将其保存于4℃环境，使用前预溶。所述预溶方式为在37℃以下加热使固化液成为易流动的液体。
5 将一定配比的一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和柠檬酸修饰羟基磷灰石充分混合，得到一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%、β-磷酸三钙质量分数为70-50%、柠檬酸修饰羟基磷灰石质量分数为0-10%的复合粉末。所述一水合磷酸二氢钙为200-200nm，所述SiO2粒径为15-100nm，β-磷酸三钙粒径为200-2000nm。混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨。
6. 将骨水泥粉末与固化液按所需固液比进行调和，即可得到固化时间合适、可注射性较好的透钙磷石骨水泥，
本发明的优点在于：
1. 所研制的新配方改善了原酸性固化液,延长了传统透钙磷石骨水泥的固化时间，提高可注射性，使其更符合临床应用的要求。
2. 制备方法简便，所用原料简单，适于大量生产。
附图说明
图1为实施例的工艺路径。
图2为实施例1、2、3、4、5中使用改性羟基磷灰石TEM照片。
图3为实施例1、2、3、4、5所得骨水泥固化时间。
图4为实施例1、2、3、4、5所得的压缩强度对比。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1：
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙和修饰过的羟基磷灰石按7:3的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为80 min。
实施例2：
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙和修饰过的羟基磷灰石按7:3:0.5的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为60 min，其注射性好，且一定压力下不发生固液分离现象。
实施例3：
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙和修饰过的羟基磷灰石按7:3:1的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为34 min，其注射性好，且一定压力下不发生固液分离现象。
实施例4：
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙和修饰过的羟基磷灰石按7:3:1.5的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为17 min，其注射性好，且一定压力下不发生固液分离现象。
实施例5：
称取0.2g磷酸化壳聚糖、0.2g明胶、0.2g羟丙基甲基纤维素，溶解于19.4g 20wt%磷酸氢钠溶液中，制备得到20%磷酸氢钠、1%磷酸化壳聚糖、1%明胶、1%羟丙基甲基纤维素的骨水泥固化液。β-磷酸三钙、一水合磷酸二氢钙和修饰过的羟基磷灰石按7:3:2的比例混合，将骨水泥粉末与固化液按1.5g/mL的固液比进行调和，参照标准ASTM C191测定初凝时间为28 min，其注射性好，且一定压力下不发生固液分离现象。
实施例1-5中固化时间和力学强度结果归结于图3。
Claims (1)
1.一种酸性羟基磷灰石催化固化骨水泥的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：
（1）将一水合磷酸二氢钙、β-磷酸三钙和柠檬酸修饰的羟基磷灰石混合，得到改性的透钙磷石骨水泥固相粉末，其中修饰过的羟基磷灰石起到催化固化的作用；
（2）以磷酸氢二钠为主体，以磷酸化壳聚糖、羟丙基甲基纤维素、明胶为改性剂，制备中性骨水泥固化液，改善了原酸性配方；
（3）将骨水泥固相粉末与固化液按一定固液比混合，其固化产物主要成分为透钙磷石和羟基磷灰石，在生物体内具有更好的降解能力；
步骤（2）中磷酸氢二钠的质量分数为10-20%，磷酸化壳聚糖的质量分数为0.01-1%，羟丙基甲基纤维素的质量分数为0.01-1%，明胶的质量分数为0.01-1%；配制方式为室温溶解或60℃以下加热助溶，还辅以机械搅拌或磁力搅拌；
步骤（1）中一水合磷酸二氢钙质量分数为30-50%、β-磷酸三钙质量分数为70-50%、修饰型羟基磷灰石的质量分数为0-10%；
所述一水合磷酸二氢钙为粉末，所述修饰型羟基磷灰石粒径为15-100nm，β-磷酸三钙为自制粉末，粒径为200-2000nm；混合方式为使用玛瑙研钵将粉末在干燥环境中充分研磨，以达到充分混合的目的；
步骤（3）所述的固液比为1.0g/mL-2.5g/mL；
步骤（3）得到的透钙磷石骨水泥，固化时间为6-20min，其注射性良好，一定压力下不发生固液分离。
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