JPH0234172A

JPH0234172A - 医科用および歯科用硬化性材料

Info

Publication number: JPH0234172A
Application number: JP63184859A
Authority: JP
Inventors: Tomihito Sugihara; 富人杉原; Takashi Ishii; 孝石井; Toru Kurihara; 徹栗原
Original assignee: Nitta Gelatin Inc
Current assignee: Nitta Gelatin Inc
Priority date: 1988-07-23
Filing date: 1988-07-23
Publication date: 1990-02-05
Anticipated expiration: 2010-08-09
Also published as: WO1990000892A1; DE68912302D1; EP0386253B1; DE68912302T2; JPH0773602B2; EP0386253A1; US5238491A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕この発明は、歯周病治療材、根管充填材、骨欠損部充填
材、硬組織接着材などに用いられる医科用および歯科用
硬化性材料に関する。

〔従来の技術〕

歯周病治療材として、たとえば、ハイドロキシアパタイ
ト（以下「ＨＡｐＪと記ず）またはβ−リン酸三カルシ
ウム〔β−Ｃａｔ（ＰＯ−）ｚ　）　　（以下［β−Ｔ
ＣＰＪと記す）の頴粒とコラーゲン溶液とを混合して使
用するものが提案されている（［ザ・フィンテンセンス
ＪＥｉ−（２）、１９８７）。

他方、根管充填材として、たとえば、ガソタバーチ中ポ
イントまたは銀ポイントなどのポイントと、水酸化カル
シウム系などの糊剤または酸化亜鉛ニーシノールなどの
練成充填材料とが併用されている。また、リン酸四カル
シウム（Ｃａ４　（ＰＯ４）　ｘＯ）（ｒ４ｃＰＪまた
はｒＴｅｃＰＪと略記される。

以下ｒ４ｃＰＪと記す）にバリウムアパタイトを添加し
た粉末を希薄リン酸水溶液で練和することにより、中性
領域で硬化し、硬化体にＸ線不透過性（造影性）を付与
できる自己硬化型アバタイＩ・セメントが提案されてい
る（土井豊他「歯材器」ユ、　５ｐｅｒ、ｉａｌ　１１
．１９８８）　。

〔発明が解決しようとする課題〕

前記歯周病治療材は、ＨＡ　ｐまたはβ−ＴＣＰをコラ
ーゲンで粘結することにより、その漏出をある程度防ぐ
ことができるが、歯のセメント質との化学的結合はほと
んど期待できない。

他方、根管充填材として併用されているガンタバーチャ
ポイントは細胞毒性をほとんど示さず、しかも、生体内
で変化しにくいものであるが、ゴム状の天然樹脂であり
、硬組織伝導能（オステオコンダクション：　０ｓｔｅ
ｏｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ）は望めない。

さらに、前記自己硬化型アパタイトセメントは、象牙質
様の石灰化硬組織の生成が可能であり、根管充填材とし
て有望なものであるが、生体硬組織と化学的に充分結合
するに到っていない。このため、充填または接着が不充
分となり、生体硬組織との間に隙間が生じるという問題
点を有する。

そこで、この発明は、生体硬組織と化学的に充分結合す
る生体硬組織類似の石灰化硬組織を生体内で比較的短時
間のうちに生成する医科用および歯科用硬化性材料を提
供することを課題とする。

〔課題を解決するための手段〕

上記課題を解決するために、請求項１および２の各発明
にかかる医科用および歯科用硬化性材料は、リン酸カル
シウム粉末と硬化液とを備えていて、コラーゲンおよび
コラーゲン誘導体の少なくとも一方（以下、単に「コラ
ーゲン」と言う）を粉末および／または溶液の状態で備
えていて、前記リン酸カルシウム粉末としてα−リン酸
三カルシウム（α−Ｃａｎ（ＰＯ４）ｘ　）　　（以下
［α−ＴＣＰＪと記す）および／または４ＣＰの粉末を
必須成分とし、前記硬化液として無機酸および酢酸から
なる群の中から選ばれた少なくとも１種のものの溶液を
用いるものとされている。

請求項２の発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料
は、上記に加えてさらに、コラーゲンが、生理的条件下
ではその線維化に８分間よりも長い時間を要するものと
されている。

〔作　　　用〕

請求項１および２の各発明にかかる医科用および歯科用
硬化性材料は、粉末と液を混和・練和すると、粉末中の
α−ＴＣＰ、４ＣＰに水が配位して、それぞれ、非晶質
リン酸カルシウム（Ｃａｓ　（ＰＯ４）、’ｎＨｔＯ）
　）　　（以下ｒＡＣＰＪと記す）、リン酸へカルシウ
ム〔ＣむＨｚ（ＰＯ４）＊・５Ｈ，０）　　（以下「Ｏ
ＣＰ」と記す）を生成する。これに伴って、液のｐ■（
が中性領域になり、溶解しているコラーゲンが線維化す
る。そして、ＡＣＰ、ＯＣＰがコラーゲン線維に凝集し
、この状態でＡＣＰ、ＯＣＲが、ＨＡ　ｐおよび２／ま
たはアパタイトに転化して硬化が進む。あるいは、ＡＣ
Ｐ、ＯＣＰなどのＨＡｐ前駆体を経ずにＨＡ　ｐおよび
／またはアパタイトに転化して硬化が進む。生成した硬
化体は、生体硬組織類似のものであり、しかも、コラー
ゲン線維、さらにはＨＡ、　ｐおよび／またはアパタイ
トの結晶成長を介して生体硬組織と化学的に結合する。

なお、コラーゲンは、粉末の状態で用いられた場合、粉
末と液とを混和・練和したときに一旦熔解し、硬化に伴
い線維化する。

請求項２の発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料
では、さらに、粉と液とを混和・練和したときにミコラ
ーゲンの線維化がリン酸カルシウムの硬化よりも先に生
じてしまうのがより確実に防がれる。このため、コラー
ゲン線維とＨＡｐおよび／またはアパタイトとが化学的
に結合した複合体がより確実に得られる。

〔実　施　例〕この発明に用いるリン酸カルシウム粉末の一部または全
部をα−ＴＣＰおよび４ＣＰのいずれか一方または両方
が占める。粉末の残部は、ＨＡｐ、アパタイト、炭酸ア
パタイト、β−ＴＣＰ、リン酸水素カル酸水素カルシウ
ム泉水和物ｃＰＤＪと記す）、バリウムアパタイト、Ｏ
ＣＰなどが占める。リン酸カルシウム粉末に、ＨＡ　ｐ
および／またはアパタイト（以下、単にｒ　ＨＡ　ｐ　
Ｊと言う）も用いるようにすると、ＨＡｐが硬化促進剤
として働いてＨＡ　ｐの結晶成長のための種結晶となる
ため、リン酸カルシウム粉末の漏出をより防ぎやすくな
る。

α−ＴＣＰおよび４ＣＰのいずれか一方または両方が、
リン酸カルシウム粉末の全重量の４０〜・１００重量％
を占めることが好ましい。これよりも少ないと、ＨＡ　
ｐの前駆体としてのＯＣＰやＨＡｐそのものが成長しに
くくなり、凝結・硬化も遅れるという問題が生じること
がある。

α−ＴＣＰと４ＣＰとを併用する場合、両者の配合割合
は、２：１のモル比またはこの近傍のモル比（たとえば
、１゜７：１〜２．３：１）とするのが好ましい。この
配合割合を外れると、ＨＡｐへの転化反応が起こりにく
くなるという問題が生しることがある。

粉末は、平均粒子径が１〜５０ｎであることが好ましい
。この範囲を外れると、練和操作が困難になるという問
題が生じることがある。

４ＣＰは、たとえば、ｒ　　ＣａｇＰｘＯｖとＣａＣＯ
５との１：２モル比況合物を１３００℃以上で焼成した
後、粉砕して得られたものが使用できるが、その他の方
法で製造されたものも使用できる。

α−ＴＣＰは、たとえば、ｒ−ＣａｔＰｚＯｙとＣａＣ
（Ｌと等モル混合物を１２００℃以−ヒで焼成した後、
粉砕して得られたものが使用できるが、その他の方法で
製造されたものも使用できる。

硬化液としては、無機酸および酢酸の中から選ばれた少
なくとも１種の溶液が用いられる。前記無機酸としては
、たとえば、塩酸、硝酸、リン酸などが用いられる。リ
ン酸は、正リン酸（オルトリン酸：）１．ｒ１０４）、
ビロリン酸（Ｈ４Ｐ−Ｏｖ）などが用いられる。硬化液
の酸の濃度は、ｐ　ｉ（が１〜６となるようにするのが
好ましい。ｐＨがこの範囲を外れると、コラーゲンの線
維化が凝結・硬化反応よりも早く起こり、コラーゲン線
維が分離するため、凝結・硬化が起こらないという問題
が生じることがある。なお、硬化液は、水を溶媒とする
液、水溶液とされる。

この発明では、コラーゲンを、粉末または溶解した状態
で用いる。この選択は、術式に応じて、適宜選択すれば
よい。いずれにしても、粉末成分と液成分とを混和・練
和するときには、コラーゲンは一旦溶解し、硬化に伴い
線維化が起こる必要がある。混和・練和時にコラーゲン
がすでに線維化していると、上記の問題が生じる。

コラーゲンを溶解した状態で用いる場合、前記硬化液に
コラーゲンを溶解させて用いたり、硬化液とは別にコラ
ーゲン溶液を調製して用いたりすることができる。コラ
ーゲンを溶解させる場合、水に熔解させて水溶液とする
。コラーゲンを粉末の状態で用いる場合、前記リン酸カ
ルシうム粉末に混合して用いたり、リン酸カルシウム粉
末とは別にしておいてもよい。

コラーゲンの使用割合は、リン酸カルシウム粉末１００
重量部に対して０．０２〜１００重量部であることが好
ましい。コラーゲンの使用割合がこの範囲を外れると、
凝結・硬化体と生体硬組織との界面での化学結合が弱く
なったり、混和・練和操作が困難になったりするという
問題が生じることがある。

コラーゲンとしては、アルカリ処理コラーゲン、中性塩
可溶化コラーゲン、酵素可溶化コラーゲン、および、こ
れらの各誘導体の中から選ばれた１種または２種以上が
使用される。

コラーゲンは、一般に、生理的条件下（たとえば、ｐ　
Ｈ７，０〜７．４、温度３６〜３７℃、食塩濃度０．１
４Ｍ）ではごく短時間のうちに線維化が起こる。このた
め、請求項１の発明にかかる医科用および歯科用硬化性
材料では、線維化したコラーゲンおよびコラーゲン誘導
体の少なくとも−・方が凝集してしまい、リン酸カルシ
ウムの凝結体と分離することがある。この分離が生じる
と、ＨＡｐとコラーゲンとが化学的に結合した複合体を
得られなくなる。したがって、この複合体を得るために
は、ごく短時間のうちに線維化することのないコラーゲ
ン、たとえば、上述したコラーゲンを用いることが好ま
しいのである。ただし、この性質を有するコラーゲン種
ならば、タイプ■コラーゲンに限定されず、タイプ■コ
ラーゲン、タイプ■コラーゲンなども使用することがで
きる。前記ごく短時間とは、８分間、より好ましくは１
０分間程度の時間を言う。

この発明によれば、コラーゲンの線維化とリン酸カルシ
ウムの凝結・硬化とが並行またはほぼ並行して進むよう
になり、コラーゲン線維とリン酸カルシウム硬化物との
一体化した硬化体を得ることができる。これにより、得
られた硬化体が生体硬組織と化学的に充分結合するので
ある。

前記硬化液は、コラーゲンおよび前記酸以外にも、アル
ギン酸、カラギ・−ナン、ペクチン、キサンタンガム、
ローカストビーンガム、ジェランガムなどカルシウムイ
オンによってゲル化する多糖類、ムコ多糖類、キチン、
キトサンなどが必要に応じて添加されるようであっても
よい。

この発明では、リン酸カルシウム粉末と硬化液との配合
割合は、重量比で、リン酸カルシウム粉末／硬化液（ｇ
／ｇ）＝０．１〜３．０とするのが好ましい。この範囲
を外れるど、凝結・硬化が起こらなかったり、混和・練
和および充填操作が困難になるという問題が生じること
がある。

この発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料は、た
とえば、歯周病治療材、根管充填材、骨欠損部充填材、
硬組織接着材など、機械的強度を必要としない部位での
生体硬組織の充填材・接着材などとして利用できる。

この発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料は、粉
成分と液成分とを所望の温度、たとえば６．室温下で混
和・練和してスラリーまたはペーストとし、同スラリー
、ペーストを治療部に、塗布したり、注入・充填したり
する。同スラリー、ペーストは、生体内環境下で、たと
えば、下記（ａ）〜（Ｃ）のように化学反応を生じて、
中性領域（たとえば、ｐ　Ｈ７，０〜７．４）で複合体
を形成し、凝結・硬化する。Ｃ２かも、生体硬組織とも
、化学的に充分に結合する。この発明にかかる医科用お
よび歯科用硬化性材料を用いれば、このような、生体硬
組織と一体化する生体硬組織類似硬化体の生成は・比較
的短期間、たとえば、数日〜１４日間で行われる。

（ａ）　　リン酸カルシウム粉末として４ＣＰおよびＤ
ＣＰＤを用いた場合。

コラーゲン ↓ ２　（４ＣＰ）＋２ＤＣＰＤ−二→※ ※ＨＡｐ−コラーゲン線維＋４　Ｈ１０（ｂｌ　　リン
酸カルシウム粉末としてα−ＴＣＰを用いた場合。

コラーゲン ↓ １０α−Ｔ　ＣＰ　＋６１１＊Ｏ−工−※※ＨＡｐ−コ
ラーゲン線維＋４１（＄ＰＯ４（Ｃ１リン酸カルシウム
粉末としてα−ＴＣＰおよび４ＣＰを併用した場合。

コラーゲン ↓ ２α〜ＴＣＰ＋４ＣＰ＋　ＬＯ−ニー※※ＨＡｐ−コラ
ーゲン線維上記（ａ）の反応系において、リン酸カルシウム粉末が
バリウムアパタイトをも含む場合、バリウムアパタイト
をたね結晶としてＨＡｐ−コラーゲン線維複合体が結晶
成長して一体化する。この複合体は、レントゲン造影性
を有するので、治療部での硬組織との結合経過を容易に
確認することかできる。

また、化学的にＨＡｐとコラーゲン線維が一体化し、し
かも、生体硬組織との界面において、生成した硬化体の
アパタイト結晶が成長するとともに、コラーゲンが骨細
胞を安定に増殖させる環境を作るため、生体硬組織と化
学的に充分結合し、治療部でのリン酸カルシウムの漏出
が防がれる。

以下に、この発明にかかる医科用および歯科用硬化性材
料の具体的な実施例と比較例を示すが、この発明は下記
実施例に限定されない。なお、下記実施例および比較例
１．２で用いたコラーゲンは、生理的条件下（ｐＨ７，
４、温度３７℃、食塩濃度０．１４Ｍ）で１ｏ分間以内
に線維化しないものであった。比較例３で用いたコラー
ゲンは、同じ生理的条件下で約２分間で線維化した。ま
た、粉末は、すべて平均粒子径１〜５０μｌの範囲内に
あるものを用いた。

ｍ−実施例１− α−ＴＣＰとＤＣＰＤとの等モル混合粉末６０重量部、
および、セルマトリックスｔＡ　（新田セラチン株式会
社製の酵素可溶化コラーゲン）を凍結乾燥しこれを２重
量％含む塩酸溶液（塩酸濃度５０ｍＭ）４０ｉｉ量部か
らなる医科用および歯科用硬化性材料を調製した。

一実施例２− ４ＣＰとＤＣＰＤとの等モル混合粉末６０重量部、およ
び、セルマトリックスＬＡを凍結乾燥し７これを２重量
％含む正リン酸溶液（正リン酸濃度２０＋ｎＭ）４０重
量部からなる医科用および歯科用硬化性材料を調製した
。

一実施例３− α−ＴＣＰと４ＣＰとの２：１モル比況合粉末６０重量
部、および、アルカリ処理コラーゲンを２重量％含む塩
酸溶液（塩酸濃度５０ｍＭ）４０重量部からなる医科用
および歯科用硬化性材料を調製した。

ここで使用したアルカリ処理コラーゲンは、精製したコ
ラーゲン原料から、ＮａｇＳＯ４の飽和した約５重量％
のＮａＯＨ溶液で抽出処理し、ＨＣＩでｐＨ７に調整し
た後、水洗後、凍結乾燥して得られたものであった。

一実施例４４ＣＰとＤＣＰＤとの１：４モル比況合粉末６０重量部
、および、アルカリ処理コラーゲンを２重量％含む酢酸
溶液（酢酸濃度５０ｍＭ）４０重量部からなる医科用お
よび歯科用硬化性材料を開裂した。

ここで使用したアルカリ処理コラーゲンは、前記実施例
３と同じものを用いた。

一比較例１−一 β−ＴＣＰ粉末６０重量部、および、セルマトリックス
ＬＡを凍結乾燥しこれを２重量％含む塩酸溶液（塩酸濃
度５０ｍＭ）４０重量部からなる医科用および歯科用材
料を調製した。

−比較例２− ４ＣＰとＤＣＰＤとの等モル混合粉末６０重量部、およ
び、２０ｍＭ−正リン酸溶液４０重量部からなる医科用
および歯科用硬化性材料を調製した。

一比較例３− α−ＴＣＰとＤＣＰＤとの等モル混合粉末６０重量部、
および、セルマトリックスＩＡ（新田ゼラチン株式会社
製の酸可溶性コラーゲン）を凍結乾燥しこれを２重量％
含むクエン酸溶液（クエン酸濃度１ｍＭ）４０重量部か
らなる医科用および歯科用硬化性材料を調製した。

上記実施例および比較例の各医科用および歯科用硬化性
材料について、粉末と液とを室温下で混和・練和し３７
℃で３０分間程度、初期硬化させた。この初期硬化物を
３７゛Ｃのリン酸緩（ｈ化生理的食塩水（以下ｒＰＢｓ
Ｊと記す）に２４時間浸漬させた後、粉末Ｘ線解析、走
査型電子顕微鏡、赤外吸収スペクトルなどにより分析し
た。また、前記初期硬化物を家兎の大腿骨の欠損部へ注
入して充填し、２週間後に非脱灰標本により病理組織観
察を行った。結果を第１表に示す。

第表第１表かられかるように、実施例の各医科用および歯科
用硬化性材料は、ＨＡ　ｐの前駆体であるＯＣＰまたは
ＨＡｐと、コラーゲン線維の−へ・体化物を生成してい
た。また、比較例１では凝結・硬化せず、β−ＴＣＰが
残存していた。比較例２ではＨＡ　ｐを生成していた。

比較例３では、ＨＡ　ｐおよびＡＣＰからなる凝結物と
コラーゲン線維とが分離し、し７かも、硬化も不充分で
あった。生体内における所見では、実施例のものがいず
れも、充填物の内部にまで新生骨が生成していて生体骨
と結合していたのに、比較例１．２はいずれも、充填物
の周囲のみにわずかに新生骨が生成していただけであり
、生体骨との結合が不充分であった。比較例３では、充
填物周囲に軽度の炎症反応が見られ、生体骨との結合も
不充分であった。

〔発明の効果〕

請求項１および２の各発明にかかる医科用および歯科用
硬化性材料は、以上のように、生体硬組織と化学的に充
分結合する生体硬組織順位の石灰化硬組織を生成するも
のとなっている。

請求項２の発明にかかる医科用および歯科用硬化性材料
は、さらに、生体硬組織との化学的結合がより確実に起
こるものとなっている。

Claims

【特許請求の範囲】１　リン酸カルシウム粉末と硬化液とを備えた医科用お
よび歯科用硬化性材料であって、コラーゲンおよびコラ
ーゲン誘導体の少なくとも一方を粉末および／または溶
液の状態で備えていて、前記リン酸カルシウム粉末がα
−リン酸三カルシウムおよび／またはリン酸四カルシウ
ムの粉末を必須成分とし、前記硬化液が無機酸および酢
酸からなる群の中から選ばれた少なくとも１種のものの
溶液であることを特徴とする医科用および歯科用硬化性
材料。２　コラーゲンおよびコラーゲン誘導体が、生理的条件
下ではその線維化に８分間よりも長い時間を要するもの
である請求項１記載の医科用および歯科用硬化性材料。