DE68912302T2

DE68912302T2 - Härtendes material für medizinischen und dentalen gebrauch.

Info

Publication number: DE68912302T2
Application number: DE68912302T
Authority: DE
Inventors: Takashi Ishii; Tooru Kurihara; Fumihito Sugihara
Original assignee: Nitta Gelatin Inc
Current assignee: Nitta Gelatin Inc
Priority date: 1988-07-23
Filing date: 1989-07-20
Publication date: 1994-08-04
Anticipated expiration: 2009-07-21
Also published as: JPH0773602B2; US5238491A; EP0386253B1; WO1990000892A1; DE68912302D1; JPH0234172A; EP0386253A1

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Härtungsmaterialien für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen, welche als Materialien für eine medizinische oder zahnmedizinische Behandlung von Zahnfleischerkrankungen, eine Wurzelkanalabdichtung, eine Knochenbruchfüllung, eine harte Gewebeadhäsion usw. benutzt werden.
Als ein therapeutisches Material für Zahnfleischerkrankungen wurde bis jetzt bspw. ein Gemisch von Hydroxyapatit-Körnchen (nachfolgend bezeichnet als "HAp") oder β-Trikalziumphosphat [β-Ca&sub3;(PO&sub4;)&sub2;] (nachfolgend bezeichnet als "β-TCP") und einer Kollagenlosung vorgeschlagen (Quintessenz 6(12), 1987).
Andererseits wurden als Wurzelkanalabdichtungsmaterialien bspw. ein Punkt verwendet, wie bspw. ein Guttaperchapunkt oder ein Silberpunkt, in Kombination mit einem pastösen Mittel, wie bspw. Kalziumhydroxid, oder mit einem Zement, wie bspw. Zinkoxideugenol. Ein selbst abbindender Apatitzement ist ebenfalls vorgeschlagen worden, der durch ein Mischen von Tetrakalziumphosphat Ca&sub3;(PO&sub4;)&sub2;] (allgemein bezeichnet als "4CP" oder "TeCP" und nachfolgend bezeichnet als "4CP") , welches Bariumapatit enthält, mit einer verdünnten Phosphorsäurelösung. Das Gemisch wird bei einem neutralen Bereich gehärtet, und die gehärtete Substanz hat eine für Röntgenstrahlen lichtundurchlässige Eigenschaft (also eine Kontrasteigenschaft) (YUTAKA DOT et al, J.J. Dent.Mat., Special II, 1988).
Was die vorbeschriebenen Materialien für eine medizinische Behandlung von Zahnfleischerkrankungen anbetrifft, so kann deren Undichtheit bis zu einem bestimmten Grad verhindert werden durch die Adhäsion von Kollagen gegenüber HAp oder β-TCP, jedoch kann eine chemische Bindung mit dem Zahnzement nicht erwartet werden.
Obwohl ein Guttaperchapunkt, der in der Kombination als ein Füllmaterial für einen Wurzelkanal benutzt wurde, nahezu keine Zelltoxizität und keine leichte Transformation im Körper zeigt, wird davon andererseits nicht erwartet, daß er eine Knochenübertragung aufweist, weil er ein natürliches Harz ähnlich Gummi ist.
Der vorbeschriebene selbstabbindende Apatitzement kann darüberhinaus ein verkalktes hartes Gewebe ausbilden, sodaß er sich als ein Füllmaterial für einen Wurzelkanal eignen könnte, jedoch wird nicht erreicht, daß eine genügende Bindung mit einem harten Gewebe chemisch herbeigeführt wird. Das Füllen und die Bindung sind daher nicht ausreichend, sodaß das Problem besteht, daß zwischen dem Apatitzement und dem harten Gewebe ein Spalt ausgebildet wird.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines Härtungsmaterials für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen, wo ein verkalktes hartes Gewebe analog zu dem harten Körpergewebe eine genügende Bindung mit dem harten Körpergewebe chemisch geschaffen wird und innerhalb einer relativ kurzen Zeit eine Ausbildung im Körper erfährt.
Die Patent Abstracts Japan, Band 12, Nummer 297 (C-589) (3344) und die JP-A-63-66106 (ADVANCE COMPANY LIMTTED) beschreiben ein knocheninduzierendes Material, welches ein Kalziumphosphatpulver, eine organische Säurelösung, einen knochenformenden proteinhaltigen Faktor und Kollagen enthält. Bei diesen Veröffentlichungen sind die verwendeten organischen Säuren bspw. Zitronensäure, Matriksäure, Milchsäure, Aconitsäure, Malonsäure und Gluconsäure.
Ähnlich beschreiben die Patent Abstracts Japan, Band 11, Nummer 96 und die JP-A-61-246107 (SANKIN KOGYO K.K.) ein Wiederherstellungsmaterial, welches Kalziumphosphat, Kollagen und ein proteinfixierendes Mittel enthält.
Die EP-A-0,302,847 beschreibt eine Zusammensetzung für eine Knochenreparatur, welche aus einer polykristallinen Feststoff-Kalziumphosphatkeramik, einem Phophophoryn-Kalziumsalz und einem Kollagen des Typs T besteht.
Die Zusammensetzung enthält auch keine Härtungsflüssigkeit, und das verwendete Kalziumphosphat ist Hydroxyapatit und/oder β-Trikalziumphosphat, welches chemisch nicht aktive Kalziumphosphate sind. Die für die Herstellung der Zusammensetzung verwendete Essigsäure ist ein Lösungsmittel für ein Lösen des Kollagens, jedoch wird sie nicht als eine Härtungsflüssigkeit verwendet.
Die Lösung, welche die vorerwähnten Bestandteile enthält, wird getrocknet, um von den Kalziumphosphaten und Säuren ein physikalisch stabiles Trockenprodukt zu erhalten, welches kein Zement ist.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Härtungsmaterial für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen bereitgestellt, welches aus einem Kalziumphosphatpulver und einer Härtungsflüssigkeit besteht und dadurch gekennzeichnet ist, daß wenigstens Kollagen und/oder ein Kollagenderivat (nachfolgend bezeichnet als "Kollagen") als Pulver oder in gelöstem Zustand enthalten ist, wobei das vorerwähnte Kalziumphosphatpulver aus einem α-Trikalziumphosphatpulver (α-Ca&sub3; (PO&sub4;) &sub2;) (nachfolgend bezeichnet als "α-TCP") und/oder Tetrakalziumphosphat "4CP" als einem wesentlichen Bestandteil besteht und die vorbeschriebene Härtungsflüssigkeit eine Lösung aus wenigstens einer Säure ist, die von den anorganischen Säuren und Essigsäure ausgewählt ist.
Die Härtungsmaterialien für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen gemäß der vorliegenden Erfindung zeichnen sich zusätzlich zu der vorstehenden Beschreibung darin aus, daß das Kollagen eine Zeit von mehr als 8 Minuten für eine Faserung unter physiologischen Bedingungen benötigt.
Bei den Härtungsmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung werden beim Mischen des Pulvers und der Flüssigkeit das α-TCP und 4CP in dem Pulver hydriert, um amorphes Kalziumphosphat Ca&sub3; (PO&sub4;)&sub2; nH&sub2;O) (nachfolgend bezogen als "ACP") und Octakalziumphosphat (Ca&sub8;H&sub2; (PO&sub4;)&sub6; 5H&sub2;O) (nachfolgend bezogen als "OCP") auszubilden. Verbunden damit ergibt sich für den pH-Wert des Gemisches ein neutraler Bereich, sodaß das in der Flüssigkeit gelöste Kollagen Fibrillen ausbildet. Das ACP und das OCP hängen unter dieser Bedingung dann mit den Kollagenfibrillen zusammen und transformieren bei dem Fortschreiten der Härtung zu HAp und/oder Apatit.
Das α-TCP und 4CP können sich selbst unter verschiedenen Bedingungen direkt zu HAp und/oder Apatit ausbilden und somit nicht durch einen HAp-Vorläufer, wie bspw. ACP und OCP. Der geformte gehärtete Körper ähnelt den harten Geweben und kombiniert sich chemisch mit den harten Geweben durch die Kollagenfibrillen und mit den wachsenden Kristallen von HAp und/oder Apatit. Wenn Kollagen als ein Bestandteil des Pulvers verwendet wird und das Pulver und die Flüssigkeit vermischt werden, löst es sich außerdem in dem Gemisch und bildet dann beim Härten Fibrillen.
Bei den Härtungsmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung nach dem Anspruch 2 wird beim Mischen eines Pulvers und einer Flüssigkeit und dem Mahlen vorzugsweise verhindert, daß die Faserung oder Fibrillierung des Kollagens bis zum Härten des Kalziumphosphats fortschreitet. Es wird damit mit Sicherheit eine Komplexverbindung erhalten, bei welcher sich Kollagenfibrillen mit HAp und/oder Apatit chemisch vereinigen.
Als eine Teilmenge oder als Ganzes wird für das Kalziumphosphatpulver α-TCP und/oder 4CP verwendet. Für einen verbleibenden Teil des Pulvers werden HAp, Apatit, Apatitcarbonat, β-TCP, Kalziumhydrogenphosphatdihydrat (CaHPO&sub4; 2H&sub2;O) (nachfolgend bezogen als "DCPD"), Bariumapatit und OCP verwendet. Wenn HAp und/oder Apatit (nachfolgend einfach bezogen als "HAp") als ein Kalziumphosphatpulver verwendet werden, dann wirkt HAp als ein Härtungsbeschleuniger und ergibt eine Kristallspezies für ein Kristallwachstum von HAp, sodaß eine Undichtheit von Kalziumphosphat leichter verhindert wird.
Es wird bevorzugt, daß α-TCP und/oder 4CP entweder allein oder zusammen 40 - 100 Gew.-% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kalziumphosphatpulvers ausmachen. Wenn die Menge kleiner ist, dann ist es schwierig, daß OCP und HAp, welches die Vorläufer von HAp sind, aus sich heraus wachsen, sodaß manchmal das Problem einer Koagulation und einer Härtungsverzögerung ausgelöst wird.
In dem Fall, wo α-TCP und 4CP in einer Kombination verwendet werden, wird ein Kombinationsanteil der beiden mit einem Molverhältnis von 2 : 1 bevorzugt oder auch ein dazu benachbartes Molverhältnis (bspw. 1.7 : 1 - 2.3 : 1). Wenn von diesen Kombinationsverhältnissen abgewichen wird, wird manchmal das Problem geschaffen, daß eine Transformationsreaktion nur schwierig stattfinden kann.
Das Pulver hat vorzugsweise einen mittleren Teilchendurchmesser von 1 - 50 µm. Wenn von diesem Bereich abgewichen wird, wird manchmal das Problem verursacht, daß ein Mischen und Mahlen schwierig wird.
Als 4CP kann bspw. ein solches verwendet werden, welches durch ein Backen einer Zusammensetzung aus γ-Ca&sub2;P&sub2;O&sub7; und CaCO&sub3; in einem Molverhältnis von 1 : 2 bei einer Temperatur von 1300ºC und mehr und ein nachfolgendes Pulverisieren hergestellt wurde. Es können auch solche verwendet werden, die durch andere Verfahren hergestellt werden.
Als α-TCP kann bspw. ein solches verwendet werden, welches durch ein Backen einer Zusammensetzung von γ-Ca&sub2;P&sub2;O&sub7; und CaCO&sub3; in einem gleichen Molverhältnis bei einer Temperatur von 1200ºC und mehr und ein nachfolgendes Pulverisieren hergestellt wurde. Es können auch solche verwendet werden, die durch andere Verfahren hergestellt wurden.
Als eine Härtungsflüssigkeit wird wenigstens eine Flüssigkeit verwendet, ausgewählt von den anorganischen Säuren und Essigsäure. Als die vorstehend beschriebenen anorganischen Säuren werden bspw. Salzsäure, Salpetersäure und Phosphorsaure verwendet. Als Phosphorsäure werden Orthophosphorsäure (H&sub8;PO&sub4;) und Pyrophosphorsäure (H&sub4;P&sub2;O&sub7;) verwendet. Die Säurekonzentration einer Härtungsflüssigkeit wird vorzugsweise bei einem pH-Wert von 1 - 6 eingestellt. Wenn der pH-Wert von diesem Bereich abweicht, findet eine Fibrillierung des Kollagens vor einer Koagulation und einer Härtungsreaktion statt, und die Kollagenfibrillen werden getrennt, sodaß manchmal das Problem verursacht wird, daß eine Koagulation und eine Härtung nicht stattfindet. Die Härtungsflüssigkeit ist außerdem eine Lösung eines Wasserlösungsmittels oder einer wässrigen Lösung.
Bei der vorliegenden Erfindung wird das Kollagen als ein Pulver oder in einem Lösungszustand verwendet. Diese Auswahl wird in Übereinstimmung mit einer Technologie in geeigneter Weise bestimmt. In jedem der beiden Fälle ist es bei einer Mischung bei einem Mahlen der Pulverkomponente und der Flüssigkeitskomponente erforderlich, daß sich das Kollagen einmal auflöst und die mit einem Härten verbundene Fibrillierung stattfindet. Wenn bei dem Mischen und dem Mahlen das Kollagen bereits als Fibrillen vorliegt, dann ergibt sich das vorbeschriebene Problem.
In dem Fall, wo das Kollagen in einem Lösungszustand verwendet wird, kann es durch sein Lösen in der vorstehend beschriebenen Härtungsflüssigkeit verwendet werden oder durch die Herstellung einer Kollagenlösung unabhängig von der Härtungsflüssigkeit. In dem Fall eines Lösens von Kollagen wird eine wässrige Lösung durch sein Lösen in Wasser hergestellt. In dem Fall, wo das Kollagen als Pulver verwendet wird, wird es durch ein Mischen mit dem vorbeschriebenen Kalziumphosphat verwendet oder auch durch kein Vermischen mit diesem Phosphat.
Der verwendete Anteil des Kollagens beträgt vorzugsweise 0.02 - 100 Gew.-% in Bezug auf 100 Gew.-% eines Kalziumphosphatpulvers. Wenn von diesem verwendeten Anteil des Kollagens abgewichen wird, dann wird manchmal das Problem verursacht, daß eine chemische Bindung an einer Grenzfläche zwischen einem koagulierenden Härtungskörper und dem harten Gewebe eines lebenden Körpers schwach wird und das Mischen und Mahlen Schwierigkeiten ergibt.
Als Kollagen werden eine oder zwei Arten oder mehr verwendet, ausgewählt von Kollagen behandelt mit Alkali, Kollagenen, die durch eine Behandlung mit neutralen Salzen oder Enzymen aufgelöst sind, und deren Derivate.
Im allgemeinen erfährt das Kollagen eine Fibrillierung in einer sehr kurzen Zeit unter physiologischen Bedingungen (bspw. bei einem pH-Wert von 7.0 - 7.4, einer Temperatur von 36 - 37ºC, einer Salzkonzentration von 0.14 M). Bei den Materialien für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen gemäß der vorliegenden Erfindung erfährt daher wenigstens eines in einer Gruppe von Kollagen und Kollagenderivaten eine Kohäsion und trennt sich manchmal von einem koagulierten Körper des Kalziumphosphats. Wenn diese Trennung stattfindet, ist es nicht möglich, einen Zusammensetzung zu erhalten, bei welcher sich HAp und Kollagen chemisch vereinigen. Um diese Zusammensetzung zu erhalten, wird daher bevorzugt ein Kollagen verwendet, welches nicht innerhalb einer sehr kurzen Zeit zu einer Fibrillierung führt, so bspw. das vorbeschriebene Kollagen. Solange es sich hierbei um eine Kollagengattung mit diesem Verhalten handelt, ist das Kollagen jedoch nicht auf den Kollagentyp I beschränkt, vielmehr können auch der Kollagentyp II und der Kollagentyp IV verwendet werden. Die vorbeschriebene sehr kurze Zeit ergibt sich bei 8 Minuten und mehr bevorzugt bei etwa 10 Minuten.
Gemäß der vorliegenden Erfindung ergibt sich ein paralleles oder nahezu paralleles Voranschreiten der Fibrillierung des Kollagens und der Koagulation und Härtung des Kalziumphosphats, sodaß es möglich ist, einen gehärteten Körper zu erhalten, bei welchem eine Kollagenfibrille und ein gehärtetes Kalziumphosphatmaterial zu einem Körper zusammenwachsen. Der erhaltene gehärtete Körper verbindet sich daher chemisch und ausreichend mit einem harten Gewebe eines lebenden Körpers.
Die vorbeschriebene Härtungsflüssigkeit kann neben Kollagen und den vorbeschriebenen Säuren falls erforderlich noch mit dem Zusatz von Polysacchariden verwendet werden, wie bspw. Alginsäure, Carrageenan, Pektin, Xanthangummi, Johannisbrotbaumgummi und Jellangummi, welcher durch ein Kalziumion zu einem Gel umgewandelt wird, sowie Mucopolysaccharid, Chitin und Chitosan.
Bei der vorliegenden Erfindung ist der Zusammensetzungsanteil des Kalziumphosphatpulvers und einer Härtungsflüssigkeit vorzugsweise auf ein Gewichtsverhältnis von 0.1 - 3.0 Gew.-% des Kalziumphosphatpulvers und der Härtungsflüssigkeit eingestellt. Wenn von diesem Bereich abgewichen wird, wird manchmal das Problem verursacht, daß eine Koagulation und eine Härtung nicht stattfindet und das Mischen, Mahlen und Füllen schwierig wird.
Die Härtungsmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung, bei welchen eine Pulverkomponente und eine flüssige Komponente gemischt und gemahlen werden, werden bei einer erforderlichen Temperatur, wie bspw. Raumtemperatur, zu einer Aufschlämmung oder einer Paste verwandelt, die bezüglich eines Behandlungsteils aufgetragen, injiziert oder gefüllt wird. Die Aufschlämmung und Paste erfahren bspw. unter physiologischen Bedingungen die chemischen Reaktionen (a) - (c) wie nachfolgend beschrieben, bilden eine Komplexbindung und koagulieren und härten so in einem neutralen Bereich (bspw. mit einem pH-Wert von 7.0 - 7.4).
Zusätzlich ergeben sie eine chemisch ausreichende Bindung mit den harten Geweben. Bei der Verwendung der Härtungsmaterialien für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen gemäß der vorliegenden Erfindung ergibt sich die Ausbildung eines Härtungskörpers analog den harten Geweben, welcher zu einem einzigen Körper mit den harten Geweben zusammenwächst, wobei dies innerhalb einer relativ kurzen Zeit stattfindet, bspw. während weniger Tage oder 14 Tagen.
(a) In dem Fall-wo ein Kalziumphosphatpulver 4CP und DCPD verwendet werden: Kollagenfibrille
(b) In dem Fall, daß als Kalziumphosphatpulver α-TCP verwendet wird: Kollagenfibrille
c) In dem Fall, wo als Kalziumphosphatpulver α-TCP und 4CP in Kombination verwendet werden: Kollagenfibrille
Bei dem vorbeschriebenen Reaktionssystem (a) wächst die HAp-Kollagenkomplexverbindung als Kristalle, sofern das Kalziumphosphatpulver auch Bariumapatit enthält, wobei Bariumapatit als ein Impfkristall wirkt, und sie wächst dann zu einem Körper zusammen. Da diese Komplexverbindung eine Röntgen-Kontrasteigenschaft hat, kann ein Verfahren der Bindung mit harten Geweben in einem Behandlungsteil einfach bestätigt werden.
HAp und Kollagenfibrillen wachsen außerdem chemisch zusammen zu einem einzigen Körper, wobei das Kollagen zusammen mit dem Wachsen der Apatitkristalle eines gehärteten Körpers, der an einer Grenzfläche zwischen dem zusammengewachsenen Körper und den harten Geweben ausgebildet wird, eine Umgebung schafft, bei welchen die Knochenzellen regelmäßig vervielfacht werden, sodaß die HAp-Kollagenkomplexverbindung chemisch eine genügende Bindung mit harten Geweben schafft und eine Undichtheit des Kalziumphosphats an einem Behandlungsteil verhindert wird.

Beste Ausführungsform der Erfindung

Obwohl nachfolgend konkret Beispiele und Vergleichsbeispiele für Härtungsmaterialien gezeigt werden, welche sich auf die vorliegende Erfindung beziehen, ist die Erfindung nicht auf die nachfolgend beschriebenen Beispiele beschränkt. Das bei den nachfolgend beschriebenen Beispielen und den Vergleichsbeispielen 1 und 2 verwendete Kollagen hat tatsächlich unter physiologischen Bedingungen (pH 7.4, Temperatur 37ºC, Salzkonzentration 0.14 M) keine Fibrillierung innerhalb von 10 Minuten erfahren. Das bei dem Vergleichsbeispiel 3 verwendete Kollagen erfährt eine Fibrillierung während etwa 2 Minuten unter denselben physiologischen Bedingungen. Das verwendete Pulver hatte einen mittleren Teilchendurchmesser in dem Bereich von 1 - 50 µm.

Beispiel 1

Eine Zellmatrix LA (durch Enzym gelöstes Kollagen, Erzeugnis der Nitta Gelatin Inc.) wurde gefriergetrocknet. Ein Härtungsmaterial für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen wurde mit einer Zusammensetzung von 60 Gewichtsteilen eines Pulvers mit einer gleichen molaren Zusammensetzung von α-TCP und DCPD und 40 Gewichtsteilen einer wässirgen Salzsäurelösung (die Konzentration der Salzsäure war 50 mM) hergestellt, welche 2 Gew.-% des vorerwähnten gefriergetrockneten Materials enthielt.

Beispiel 2

Eine Zellmatrix LA wurde gefiergetrocknet. Ein Härtungsmaterial wurde hergestellt mit einer Zusammensetzung von 60 Gewichtsteilen eines Pulvers mit einer gleichen molaren Zusammensetzung von 4CP und DCPD und 40 Gewichtsteilen einer wässrigen Orthophosphorsäurelösung (die Konzentration der Orthophosphorsäure war 20 mM), welche 2 Gew.-% des vorerwähnten gefriergetrockneten Materials enthielt.

Beispiel 3

Ein Härtungsmaterial wurde hergestellt mit einer Zusammensetzung von 60 Gewichtsteilen eines zusammengesetzten Pulver von α-TCP und 4CP mit einem molaren Verhältnis von 2 : 1 und 40 Gewichtsteilen einer wässrigen Salzsäure (die Konzentration der Salzsäure war 50 mM), welche 2 Gew.-% des mit Alkali behandelten Kollagens enthielt.
Das hier verwendete, mit Alkali behandelte Kollagen wurde durch eine Behandlung einer Absonderung von einem gereinigten Kollagenmaterial mit Na&sub2;SO&sub4; erhalten, welches mit etwa 5 Gew.-% einer wässrigen Natriumhydroxidlösung gesättigt war, gefolgt von einer Einstellung bei pH 7 mit Salzsäure, einem Waschen mit Wasser und einem Gefriertrocknen.

Beispiel 4

Ein Härtungsmaterial wurde hergestellt mit einer Zusammensetzung von 60 Gewichtsteilen eines zusammengesetzten Pulvers aus 4CP und DCPD mit einem molaren Verhältnis von 1 : 4 und 40 Gewichtsteilen einer wässrigen Essigsäurelösung (die Konzentration der Essigsäure war 50 mM), welche 2 Gew.-% des mit Alkali behandelten Kollagens enthielt.
Das hier verwendete, mit Alkali behandelte Kollagen war dasselbe, das auch bei dem vorstehenden Beispiel 3 verwendet wurde.

Vergleichsbeispiel 1

Eine Zellmatrix LA wurde gefriergetrocknet. Es wurde ein Material mit der Zusammensetzung von 60 Gewichtsteilen eines β-TCP-Pulvers und 40 Gewichtsteilen einer wässrigen Salzsäurelösung (die Konzentration der Salzsäure war 50 mM) hergestellt, welche 2 Gew.-% des vorerwähnten gefriergetrockneten Materials enthielt.

Vergleichsbeispiel 2

Ein Härtungsmaterial wurde mit einer Zusammensetzung von 60 Gewichtsteilen eines Pulvers mit einer gleichen molaren Zusammensetzung von 4CP und DCPD und 40 Gewichtsteilen einer wässrigen 20 mM Orthophosphorsäure hergestellt.

Vergleichsbeispiel 3

Eine Zellmatrix IA (säurelösliches Kollagen, hergestellt von Nitta Gelatin Inc.) wurde gefriergetrocknet. Ein Härtungsmaterial wurde mit einer Zusammensetzung von 60 Gewichtsteilen eines Pulvers mit einer gleichen molaren Zusammensetzung von α-TCP und DCPD und 40 Gewichtsteilen einer wässrigen Zitronensäure (die Konzentration der Zitronensäure war 1mM) hergestellt, welche 2 Gew.-% des vorerwähnten gefriergetrockneten Materials enthielt.
Für jedes der Härtungsmaterialien der vorbeschriebenen Beispiele und der Vergleichsbeispiele wurde das Pulver und die Flüssigkeit bei Raumtemperatur vermischt und gemahlen und dann einer anfänglichen Härtung bei 37ºC für etwa 30 Minuten ausgesetzt. Dieses anfänglich gehärtete Material wurde für 24 Stunden in einem physiologischen Salzwasser getränkt, welches mit Phosphorsäure bei 37ºC gepuffert war (nachfolgend bezogen als "PBS") und wurde dann mit einer Pulver-Röntgenstrahl-Diffraktionsanalyse, einem Rasterelektronenmikroskop und einem infraroten Absorptionsspektrum analysiert. Das vorstehend beschriebene, anfänglich gehärtete Material wurde auch auf einen gebrochenen Knochenteil des Oberschenkelknochens eines Hasen durch Injektion eingefüllt, und nach zwei Wochen wurde eine pathologische Gewebeuntersuchung durchgeführt mit einer nicht entkalkten Probe. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. TABELLE 1 Produkt nach einem Einweichen fuur 24 Stunden in PBS bei 37º Beobachtung 2 Wochen spuater nach der Injektion und und Auflösung eines gebrochenen Teils des Oberschenkelknochens bei einem Hasen Beispiel Vergleichsbeispiel OCP und Kollagenfibrillen wachsen zu einem einzigen Körper zusammen HAp und Kollagenfibrillen wachsen zu einem einzigen Körper zusammen Keine Koagulation und kein Aushärten. β-TCP bleibt übrig Kollagenfibrillen und koagulierte Materialien, zusammengesetzt aus HAp und ACP, wurden abgetrennt Eine Anzahl von Knochen zellen existierte an einer Grenzfläche zwischen dem aufgefüllten Material und dem Knochengewebe und vereinigte sich mit dem Knochengewebe durch das als Kristalle gewachsens Apatitkollagen. An der Innenseite der aufgefüllten Materialien wurde außerdem ein neu gewachsener Knochen ausgebildet. An der Innenseite der aufgefüllten Materialien wurde ein neu gewachsener Knochen ausgebildet. Eine leichte Entzündungsreaktion wurde um die Füllungsmaterialien herum beobachtet.
Wie aus dieser Tabelle 1 ersichtlich ist, ergaben die Härtungsmaterialien bei den Beispielen ein Produkt, welches durch ein Zusammenwachsen von OCP (welches ein Vorläufer von HAp ist) oder HAp und Kollagenfibrillen zu einem einzigen Körper ausgebildet wird. Bei dem Vergleichsbeispiel 1 verblieb β-TCP ohne ein Koagulieren und Härten. Bei dem Vergleichsbeispiel 2 wurde HAp gebildet. Bei dem Vergleichsbeispiel 3 wurde ein Koagulationsprodukt, zusammengesetzt aus HAp und ACP, von den Kollagenfibrillen abgetrennt, und das Härten war nicht ausreichend. Im Hinblick auf das Innere eines lebendigen Körpers zeigten alle Beispiele einen neu gewachsenen Knochen, welcher eine Innenseite des aufgefüllten Materials ausbildete und sich mit dem Knochen vereinigte, während die Vergleichsbeispiele 1 und 2 nur eine geringe Ausbildung eines neu gewachsenen Knochens um das aufgefüllte Material herum zeigten und die Bindung des Knochens nicht ausreichend ist. Bei dem Vergleichsbeispiel 3 wurde eine geringe Entzündungsreaktion festgestellt, und die Bindung des Körperknochens ist nicht ausreichend.
Die Härtungsmaterialien für medizinische und zahnmedizinische Dienstleistungen gemäß der vorliegenden Erfindung, wie vorstehend beschrieben, sind solche, welche ein verkalktes hartes Gewebe bilden, das analog zu den harten Geweben des lebenden Körpers sind und eine genügende chemische Vereinigung mit den harten Geweben ergeben.
Die Härtungsmaterialien gemäß der Erfindung, die im Anspruch 2 beansprucht sind, sind darüberhinaus solche, bei welchen die chemischen Bindungen eine größere Sicherheit mit den harten Geweben ergeben.
Die Härtungsmaterialien gemäß der vorliegenden Erfindung können als Füllmaterialien und Bindemittel für ein hartes Gewebe eines lebenden Körpers an einem Ort verwendet werden, wo die mechanische Festigkeit nicht benötigt wird, bspw. können sie verwendet werden als Materialien für eine medizinische Behandlung von Zahnfleischerkrankungen, als Abdichtungsmaterialien für einen Zahnwurzelkanal, als Füllungsmaterialien für einen gebrochenen Knochen und als Bindemittel für ein hartes Gewebe usw.

Claims

1. Härtungsmaterialien für medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch, bestehend aus einem Kalziumphosphatpulver und einer Härtungsflüssigkeit, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens Kollagen und/oder ein Kollagenderivat als Pulver oder in gelöstem Zustand enthalten ist, wobei das Kalziumphosphatpulver aus einem α-Trikalziumphosphat- und/oder Tetrakaziumphosphatpulver als einem wesentlichen Bestandteil besteht und die Härtungsflüssigkeit eine Lösung aus wenigstens einer Säure ist, ausgewählt von den anorganischen Säuren und Essigsäure.

2. Härtungsmaterialien für einen medizinischen und zahnmedizinischen Gebrauch nach Anspruch 1, bei welchen das Kollagen und/oder das Kollagenderivat eine Zeit von mehr als 8 Minuten für eine Faserung unter physiologischen Bedingungen benötigt.