DE60003459T2

DE60003459T2 - Mineral-polymer hybrid-zusammensetzung

Info

Publication number: DE60003459T2
Application number: DE60003459T
Authority: DE
Inventors: Cyril Chaput; Annabelle Rodrigues El Zein
Original assignee: Biosyntech Canada Inc
Current assignee: Biosyntech Canada Inc
Priority date: 1999-12-09
Filing date: 2000-12-08
Publication date: 2004-05-06
Anticipated expiration: 2020-12-09
Also published as: EP1255576A1; AU1848601A; AU1979201A; US8389467B2; DE60003459D1; WO2001041821A1; DE60004710T2; US20100029549A1; ATE247495T1; EP1255576B1; WO2001041822A1; EP1237585A1; ATE243049T1; US20030199615A1; EP1237585B1; DE60004710D1

Description

Stand der Technik für die Erfindung
a) Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft im Allgemeinen die Herstellung und Verwendung einer injizierbaren selbstabbindenden Mineral-Polymer-Zusammensetzung für die Reparatur, den Ersatz oder die therapeutische Behandlung von Gewebe und Körperteilen. Sie umfasst insbesondere die injizierbare selbstabbindende Mineral-Polymer-Zusammensetzung.
b) Beschreibung des Standes der Technik
Für die Reparatur und Bildung von Hartgewebe ist eine große Anzahl an Biomaterialien eingeführt worden, einschließlich natürlicher oder synthetischer Materialien, reiner organischer oder anorganischer Materialien und organisch-anorganischer Biohybrid- oder Hybridmaterialien.
Konduktive Hartgewebeimplantate sind passive Biomaterialien, die eine Matrix bereitstellen, um Einwachsen und Reparatur eines neuen Hartgewebes zu begünstigen und zu unterstützen. Im Allgemeinen tragen sie nicht zur Knochenneubildung in dem Sinne bei, dass solche Materialien an sich keine Knochenbildungsfaktoren, Hartgewebe induzierende Faktoren oder das Ausheilen von Hartgewebe beschleunigende Stoffe liefern. Konduktive Strukturen haben typischerweise das eigene Einwachsen und die Reorganisation von Hartgewebe zu fördern (beispielsweise osteokonduktive Materialien).
Der Hauptbestandteil von Hartgewebe ist biologischer Apatit, der üblicherweise in Knochen und Zähnen (65 bis 98%) vorgefunden wird. Kalzium- und Phosphationen sind üblicherweise in Körperflüssigkeiten und dem mineralischen Anteil von Hartgewebe, einschließlich Knochen, Dentin und Zahnschmelz, enthalten. Sie können auch zusätzlich weitere Bestand teile wie Karbonate, Magnesium oder Natrium enthalten. Dabei wird im Allgemeinen Hydroxylapatit als ein Kalziumphosphatmaterial mit einer Kristallstruktur angesehen, die biologischem Apatit sehr ähnlich ist. Dabei wurde festgestellt, dass Kalziumphosphate und einige andere keramische Materialien für die Reparatur von Hartgewebe sehr nützliche biokompatible Materialien sind. Heute steht eine große Familie von keramischen Biomaterialien mit unterschiedlichen Formen für die Reparatur von Hartgewebe zur Verfügung, die Kalziumphosphate, Kalziumkarbonate, Biogläser und reine natürliche Mineralien umfasst.
Knochenreparatur und -bildung
Konduktive Matrizen für die Reparatur von Hartgewebe sind entworfen worden, um adäquate Zusammensetzungen und Strukturen bereitzustellen, die das selbstständige Einwachsen von Hartgewebe fördern. Sie werden in einen Defekt eingefügt, wodurch sie mit erwachsenen Hartgewebezellen in Berührung kommen, die in der Lage sind, in die Reparaturmatrix einzudringen und anorganische Netzwerke zur Vervollständigung des Einwachsens des Gewebes zu bilden. Typische Beispiele betreffen im Allgemeinen osteokonduktive Materialien für Knochengewebe.
Konduktive Implantate für Hartgewebe haben, insbesondere in der Knochenchirurgie, beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren. Transplantate für das Auffüllen von Defekten und die Reparatur von Knochen umfassen autogene und xenogene Transplantate, demineralisierte Knochenmatrix, poröse keramische Materialien wie Kalziumphosphate, Kalziumkarbonate, Korallen und Perlmutt, Biogläser, organische Matrizen (Polymere, Collagen und andere biologische Makromoleküle) sowie organisch-anorganische Biohybrid- oder Hybridmaterialien wie Organoapatite.
Implantate für das Ausfüllen und Reparieren von Defekten sind gegenwärtig Feststoffe, mitunter Gele und Hydrogele, die das Einwachsen und die Leitung von Hartgewebe ermöglichen. Es können auch poröse oder volle Feststoffe verwendet werden. Volle feste Implantate stimulieren das Einwachsen von Hartgewebe durch ihre eigene Resorption. Dabei kann Porosität der Materialstruktur eigen (wahre Porosität) oder durch Zwischenräume verursacht sein.
Die bevorzugten Knochenbiomaterialien sind Kalziumphosphate. Sie haben in einer großen Anzahl von Studien an Tier und Mensch gezeigt, dass sie biokompatibel und Promotoren für das Knochenwachstum sind. Erwünschte keramische Kalziumphosphatmaterialien sind Trikalziumphosphate, amorphes Kalziumphosphat, Oktakalziumphosphat und Apatitverbindungen. Die gebräuchlichsten Apatitverbindungen sind Hydroxylapatit [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂], Kalzium-defizitärer Apatit, fluorierter Apatit [Ca₁₀(PO₄)₆F₂] und karbonatisierter Apatit [Ca_10-xH_8x(PO₄)_6-x(CO₃)_x(OH)₂]. Es können synthetische oder gesinterte Apatite hergestellt werden.
Die meisten keramischen Kalziumphosphatmaterialien werden als Granulat oder Blockmaterialien hergestellt. Blockmaterialien können in verschiedenen Geometrien wie Stäben, Zylindern und rechtwinkligen Gebilden hergestellt werden. Jedoch müssen keramische Blöcke vor dem Implantieren erneut geformt werden, um genau zur Größe und Geometrie des Defekts zu passen, was sie in der Handhabung und der klinischen Verwendung schwerer und länger macht. Weiterhin sind Kalziumphosphatblöcke sehr spröde und schwierig zu formen, weshalb die Grenzfläche zwischen Knochengewebe und keramischem Implantat nicht perfekt kontinuierlich ist, was die Effizienz der Osteokonduktion verschlechtern kann. Kalziumphosphatgranulat wird gegenwärtig in einer breiten Korngrößenverteilung hergestellt und ist von 10 μm bis 2,5 mm lieferbar, wird jedoch vorzugsweise mit einer Größe von zwischen 90 und 400 μm eingesetzt. Granulat kann injiziert oder mindestens durch weniger invasive Verfahren verabreicht werden, sodass es den Gewebedefekt ausfüllt. Granulat hat jedoch in situ ein Mobilitätsproblem, das seine Verwendung und Effizienz beschränkt.
Keramische Materialien wie Kalziumkarbonate, Korallen oder Perlmutt wurden ebenfalls in Granulat- oder Blockform vorgeschlagen und haben ähnliche Probleme. Biogläser haben im Allgemeinen die Form von Granulat oder Mikrokugeln (Bioglass^®, USBiomaterials, Biogran^®, Orthovita und Perloglass^®).
Collagen, ein Bestandteil von weichem und hartem Gewebe, und demineralisierte Knochenmatrix (BDM) sind die aktuellen organischen Materialien zum Ausfüllen von Hartgewebedefekten. Collagen wurde mit einem Mineral verbunden, um Verbundmaterialien wie Collapat^® oder Collagraft^® (NeuColl), Cerapatite-Collagen^® (Ceraver-Osteal) und Ossatite^®-Komposit (MCP) zu bilden.
Polymere Materialien wie Polymilchsäure, Polyglykolsäure und Polymilchsäure-Co-Glykolsäure-Mikrokugeln wurden auch für das Auffüllen und Reparieren von Knochendefekten vorgeschlagen, sind aber weniger gebräuchlich als granulare Kalziumphosphatmaterialien. Eine neue Entwicklung ist Immix^® (Osteobiologics), ein auf PLA/GA basierendes Knochentransplantat.
Injizierbarer Knochenersatz
Anorganische oder organisch-anorganische Knochenzemente und/oder remineralisierende Systeme bilden eine weitere Familie viel versprechender injizierbarer selbstabbindender oder selbstaushärtender Knochengelenkmaterialien. Selbstabbindende Zemente wurden typischerweise aus einem festen anorganischen Bestandteil, vermischt mit einem flüssigen Bestandteil, zusammengesetzt. Feste anorganische Bestandteile enthalten im Allgemeinen Kalziumphosphate wie Monokalziumphosphate [Ca(H₂PO₄)₂·H₂O], Dikalziumphosphate [CaHPO₄, CaHPO₄·2H₂O), Trikalziumphosphate [α-Ca₃(PO₄)₂, β-Ca₃(PO₄)₂] und Tetrakalziumphosphate [Ca₄(PO₄)O], gegebenenfalls mit anderen Kalziumquellen und/oder Phosphatquellen, Kalziumkarbonaten und/oder organischen oder anorganischen Additiven.
Remineralisierende und Zement-Kalziumphosphat-Systeme unterscheiden sich durch das Verhältnis von Flüssigkeit zu Feststoffen. Zemente werden aus Kalziumphosphatpulver hergestellt, das fein, typischerweise auf etwa 5 Mikrometer, zermahlen wurde. Der feste Kalziumphosphatbestandteil wurde auch mit viel weniger Flüssigkeit vermischt, wodurch sich eher eine Paste als eine Aufschlämmung bildet. Die Remineralisierung wurde im Allgemeinen durch die Verwendung von Teilchen mit einem größeren Durchmesser begünstigt, da sie die Remineralisationsgeschwindigkeit verlangsamen und das Remineralisationspotenzial verlängern.
Die Porosität der erhaltenen selbstabbindenden Kalziumphosphatmaterialien kann für die Reparatur von Hartgewebe vorteilhaft sein. Sie wird erreicht, indem der Kalziumphosphat zusammensetzung ein sehr löslicher Porenbildner zugesetzt wird. Die Zusammensetzung, einschließlich der wasserlöslichen Einschlüsse, wird unter Druck gesetzt, um kompakte Materialien zu bilden. Zum Auflösen der porenbildenden Verbindung kann heißes Wasser eingesetzt werden. Weiterhin wurde vorgeschlagen, die Zementporosität durch die Größe trockener Bestandteile zu steuern. Dabei wurde festgestellt, dass grobes Kalziumphosphatgranulat (0,7 bis 1,0 min) in der Zementzusammensetzung größere Poren als kleines Granulat (0,1 bis 0,3 mm) liefert.
Die selbstabbindende Kalziumphosphatzusammensetzung wird nach der in-situ-Reaktion von Kalziumphosphatbestandteilen umgewandelt, was ein Lösungs/Wiederausfällungsvorgang ist. Die in-situ-Reaktivität von Kalziumphosphaten wird durch chemische und physikalische Bedingungen kontrolliert. Dabei kann die chemische Reinheit von Kalziumphosphaten die Reaktivität stark verändern. Es wurde gezeigt, dass die Reinheit von Tetrakalziumphosphat (TTCP) das Abbinden und die Eigenschaften von Kalziumphosphatzement beeinflusst, beispielsweise die Abbindezeit des Zements und dessen mechanische Festigkeit. TTCP ist hoch reaktiv mit Wasser wie Luftfeuchtigkeit, wodurch Kalziumoxid oder -hydroxid und Hydroxylapatit an der Oberfläche von TTCP-Granulat gebildet werden. Formulierung, pH und Temperatur beeinflussen die Reaktivität von Kalziumphosphat. Es wurde auch mitgeteilt, dass die Größe von Kalziumphosphatteilchen die Reaktivität signifikant steuert, wodurch möglicherweise die Reaktion und die Aushärtungs- oder Abbindungsgeschwindigkeit verlangsamt werden, wenn sie zu groß sind. Die Korngröße steht in Beziehung mit der exponierten Oberfläche und beeinflusst möglicherweise die Anfangszusammensetzung der Bestandteile, die Zusammensetzung des trockenen Endproduktes und deshalb die mechanischen, physikalischen und Mischungseigenschaften.
Einzelne Kalziumphosphatzemente können in Materialien mit harter Konsistenz nicht abbinden. Es wurde auch, dass sie nicht in der Lage sind, einen konstanten pH-Wert aufrechtzuerhalten, und ein Mangel an Mineralisierungsvermögen berichtet. Driskell et al. (US-Patent Nr. 3 913 229) beschrieben ein Gemisch aus Trikalziumphosphaten und Dikalziumphosphat, das nicht selbstaushärtend ist und ein unzureichendes Remineralisierungsvermögen hat.
Brown und Chow (US-Patent Nr. 4 612 053, 4 518 430 und Re33 221) schlugen eine selbstabbindende Zusammensetzung auf der Basis eines wässrigen Gemischs aus Tetrakalziumphosphat (TTCP) mit mindestens einer weiteren Kalziumphosphatkomponente im Überschuss vor, die aus Dikalziumphosphat bzw. Brushit, Trikalziumphosphaten, modifizierten Trikalziumphosphaten und Oktakalziumphosphat [Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O], das in der Lage war, bei Umgebungstemperatur zu Zement selbst auszuhärten, ausgewählt wurde. Weitere Kalzium- oder Phosphatquellen bestanden hauptsächlich aus CaCl₂, Ca(C₂H₃O₂), NaH₂PO₄ und NH₄H₂PO₄. Die Kalziumphosphate im Überschuss enthaltende Aufschlämmung hatte einen pH-Wert in der Nähe von 7,4. Diese Zementpaste wurde hauptsächlich für wiederherstellende dentale Anwendungen vorgeschlagen, obwohl auch viele orthopädische Indikationen vorgeschlagen wurden. Später zeigten Chow und Takagi (US-Patent Nr. 5 545 254), dass die Herstellung von TTCP, das frei von Oberflächenkalziumoxid oder -hydroxylapatit ist, die Qualität solcher Knochenzemente für dentale und orthopädische Verwendungen stark verbessert. Remineralisierende und Zementzusammensetzungen waren biokompatible Vorläufer für Hydroxylapatit mit zwei Eigenschaften: a) sie waren selbstaushärtend und bildeten Materialien mit genügender Festigkeit für medizinische und dentale Verwendungen und b) sie wurden in situ resorbiert und progressiv durch neues Hartgewebe ersetzt.
Liu und Chung (US-Patent Nr. 5 149 368) schlugen weitere auf TTCP basierende Zementformulierungen vor, worin TTCP mit Wasser und saurem Citrat vermischt wurde, um eine Paste mit einem pH-Wert von über 5 zu bilden. Dabei lag das Gewichtsverhältnis von Pulver zu Flüssigkeit zwischen 2 : 1 und 15 : 1. Constantz et al. (US-Patent Nr. 5 053 212) entwickelten eine Vorläuferzusammensetzung für Hydroxylapatit durch Vermischen einer Kalziumquelle mit einer sauren Phosphatquelle. Dabei wurde in der bevorzugten Ausführungsform TTCP mit Kalziumoxiden, Kalziumkarbonaten (typischerweise CaCO₃), Monokalziumphosphat-Monohydrat (MCPM) und/oder Orthophosphorsäure vermischt. Das Verhältnis von Kalzium zu Phosphat betrug etwa 1,25 bis 2,0 zu 1,0. Später wurde ein weiterer Knochenzement beschrieben, worin eine trockene Komponente mit einem verträglichen Gleitmittel und einem mikrobiziden Mittel vermischt wurde (US-Patent Nr. 5 968 253). Seine trockene Komponente wurde aus reaktivem α-Trikalziumphosphat (60 bis 95% Trockengewicht), Monokalziumphosphat-Monohydrat (1 bis 20% Trockengewicht) und Kalziumkarbonat (5 bis 25% Trockengewicht) hergestellt und mit einem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von zwischen 4,0 und 11,0 vermischt. Das mikrobizide Mittel wie Gentamycin oder Vancomycin wurde der flüssigen Komponente mit 0,001 bis 3,0 Gew.-% zugesetzt. Diese fließfähige Zusammensetzung war die Grundlage von Norian SRS^®-Knochenzement. Diese Zusammensetzung umfasste die Umwandlung von MCPM in Dikalziumphosphat und anschließend die Bildung von Hydroxylapatit durch Umsetzung des Dikalziumphosphats mit TTCP. Sie band in etwa 15 Minuten ab und erreichte eine Druckfestigkeit von etwa 40 MPa. Eine weitere vorgeschlagene Zementzusammensetzung ergab einen 2- bis 10 gew.-%igen karbonatisierten Apatit (US-Patent Nr. 5 900 254). Die trockene Zusammensetzung umfasst eine teilweise neutralisierte Phosphorsäure wie MCPM und eine Kalziumphosphatquelle wie TCP. Kalziumkarbonat (9 bis 70% Trockengewicht) wurde der trockenen Komponente zugesetzt. Die flüssige Komponente war ein 0,01 bis 2,0 M Phosphatpuffer, entweder Natriumphosphat oder Natriumkarbonat, mit einem pH-Wert von zwischen 6,0 und 11,0. Diese Zusammensetzung hatte die Eigenschaften a) ein Molverhältnis von Kalzium zu Phosphat von 1,33 bis 2,0, b) sie wurde nicht gesintert oder hydrothermal hergestellt und c) sie hatte eine Druckfestigkeit von über 5 500 psi.
Granulare Knochenzemente wurden durch Vermischen von einem Monokalziumphosphat und/oder Dikalziumphosphaten mit einem α-Trikalziumphosphat oder Tetrakalziumphosphat (US-Patent Nr. 5 338 356) vorgeschlagen. Das Verhältnis von Kalzium zu Phosphat betrug zwischen 1,39 und 1,45, und die Größe der Kalziumphosphatkörnchen 0,1 bis 1,0 mm. Das Verhältnis von Flüssigkeit zu Feststoff variierte von 0,3 bis 30. Hirano und Hanno ( US 5 152 836 ) schlugen auch einen hydraulischen Zement vor, der aus einem Gemisch aus Trikalziumphosphaten und Dikalziumphosphaten mit einem Verhältnis von Kalzium zu Phosphat von zwischen 1,4 und 1,5 hergestellt wurde. Als aushärtende flüssige Komponente wurde Wasser verwendet, wobei lösliches Natrium enthaltendes Wasser wegen kurzer Aushärtungszeiten und erhöhter Zementfestigkeit bevorzugt war.
Es wurde ein Kalziumphosphatzement vorgeschlagen und hergestellt aus einem trockenen TCP/TTCP-Gemisch in einer flüssigen Komponente, die Kalzium- und Phosphatquellen enthält. Die flüssige Komponente enthielt typischerweise Phosphorsäure und Kalziumhydroxid oder Kalziumkarbonat. Wahlweise wurden Additive zu der Zementzusammensetzung zugegeben, vorzugsweise Milchsäure (< 4 Gew.-%), Alginat oder Gummi (< 2 Gew.-%) und/oder Magnesium- oder Kaliumglycerophosphat (< 15 Gew.-%). Das Verhältnis von Kalzium zu Phosphat der trockenen Komponente betrug etwa 1,70 bis 1,85, während das der flüssigen Komponente zwischen 0,2 und 0,5 lag. Dieser Zement ergab ein kristallines Hydroxylapatitbiomaterial mit einer Druckfestigkeit von etwa 15 bis 25 MPa.
Aus einem Gemisch aus drei bis vier Kalziumquellen mit Wasser wurde eine Kalziumorthophosphatzusammensetzung hergestellt, die in einer Umgebung mit 100% Luftfeuchtigkeit zu Kalziumphosphatzement aushärtet. Die Zusammensetzung hatte einen pH-Wert von zwischen 6,5 und 8,0. Die Kalziumquellen wurden vorzugsweise aus Monokalziumphosphat-Monohydrat (MCPM), Dikalziumphosphat bzw. Brushit, Trikalziumphosphaten, modifizierten Trikalziumphosphaten, Oktakalziumphosphat, Apatiten und anderen Kalziumverbindungen wie Ca_8,5Na_1,5(PO₄)_4,5(CO₃)_2,5, Ca₉(PO₄)_4,5(CO₃)_1,5, Ca₄Mg₅(PO₄)₆, CaZn₂(PO₄)₂, CaKPO₄, CaNaPO₄, Ca₁₀Na(PO₄)₇, Ca₂PO₄Cl, CaO, Ca(OH)₂, CaMgO₂ und Ca₁₀(PO₄)₆Cl₂ ausgewählt.
Zu Hydroxylapatit selbstaushärtende basische Kalziumphosphatzemente wurden von Chow und Takagi (US-Patent Nr. 5 525 148 und 5 954 867) entwickelt. Die flüssigen Komponenten, welche die flüssige Phosphatkomponente enthielten, hatten einen pH-Wert von über 12,5 (Phosphat > 0,2 mol/l). Die feste Kalziumphosphatkomponente hatte ein Verhältnis von Kalzium zu Phosphat von zwischen 3,0 und 5,0, sie schloss verschiedene Kalziumphosphate, außer TTCP, und eine Kalziumquelle ein. Vorgeschlagene Kalziumphosphate waren Dikalziumphosphate, Trikalziumphosphate, Oktakalziumphosphat und/oder amorphes Kalziumphosphat. Zusätzliche Kalziumquellen wurden typischerweise aus Kalziumkarbonaten, Kalziumoxiden und Kalziumhydroxiden ausgewählt. Zusätzliche Mineralien wurden auch in untergeordneten Konzentrationen zugegeben. Der pH-Wert der Zusammensetzung wurde gegebenenfalls durch Zugabe von Natriumhydroxid auf über 12,5 eingestellt.
Kommerzielle Entwicklungen von Kalziumphosphatknochenzementen sind mit SRS^® (Norian), BoneSource^® (Stryker/Howmedica) und alpha-BSM^® (ETEX Corp.), die alle in situ karbonatisierten Apatit liefern, und Cementek^® (Teknimed SA) gegeben.
Die verbreitetsten Kalziumphosphate in selbstaushärtenden Zementen wurden aus Monokalziumphosphat-Monohydrat [Ca(H₂PO₄)·2H₂O), Dikalziumphosphat (DCP) bzw. Brushit [CaHPO₄, CaHPO₄·2H₂O], Trikalziumphosphat (TCP) [α-Ca₃(PO₄)₂, β-Ca₃(PO₄)₂], Tetrakalziumphosphat (TTCP) [Ca₄(PO₄)O], amorphem Kalziumphosphat (ACP) [Ca₃(PO₄)·2H₂O], Oktakalziumphosphat (OCP) [Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O] und Apatiten [Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂] ausgewählt.
Bei einem gegebenen pH-Wert haben alle Kalziumphosphate eine andere Auflösungsgeschwindigkeit. Für ein Molverhältnis von Kalzium zu Phosphat von über 1,5 kann die Auflösungsgeschwindigkeit (wenigstens bis zu einem pH-Wert von etwa 10) wie folgt definiert werden: Tetrakalziumphosphat > α-Trikalziumphosphat > β-Trikalziumphosphat > Hydroxylapatit.
Kalziumphosphate haben auch einen relativ sauren oder basischen Charakter, wodurch die Acidität oder Basizität steigt.
Saure Komponenten umfassen im Allgemeinen in der Reihenfolge der Azidität: Monokalziumphosphat-Monohydrat > Dikalziumphosphat > Oktakalziumphosphat > amorphes Kalziumphosphat = β-Trikalziumphosphat = α-Trikalziumphosphat = Kalzium-defizitärer Apatit. Monokalziumphosphat-Monohydrat wird im Allgemeinen erforderlichenfalls als saure Kalziumphosphatquelle eingesetzt.
Basische Kalziumphosphate umfassen im Allgemeinen in der Reihenfolge der Basizität: Tetrakalziumphosphat > ausgefällter Hydroxylapatit = gesinterter Hydroxylapatit > α-Trikalziumphosphat = Kalzium-defizitärer Apatit = β-Trikalziumphosphat = amorphes Kalziumphosphat. Kalziumquellen wie Kalziumoxide und -hydroxide sind basischer als Tetrakalziumphosphat.
Exotherme Abbindungsreaktionen können für lebendes Gewebe und lebende Zellen in situ schädlich sein. Hohe Temperaturen, die durch das Abbinden des Zements erzeugt werden, sind unerwünscht, weshalb es erwünscht ist, die Abbindungstemperatur gut unterhalb von 50 bis 60°C zu halten. Exotherme Effekte in Kalziumphosphatzementen werden typischer weise durch die Umsetzung von Kalziumoxiden mit sauren Phosphatquellen erhalten. Dabei wird die Umwandlung von Kalziumoxid in Kalziumhydroxid als exotherm angesehen. Auch kann der Druck der Zementzusammensetzung während der Abbindungsreaktion sich ändern. Kalziumkarbonat [CaCO₃] ist zum Neutralisieren und Puffern der Formulierung da, erzeugt jedoch gasförmiges Kohlendioxid. Die in-situ-Bildung von gasförmigem Kohlendioxid kann den Druck erhöhen und unerwartete Strukturmodifizierungen oder Veränderungen des resultierenden Materials bewirken. Kalziumlcarbonat und andere Karbonate in der Zementzusammensetzung müssen hinsichtlich dieser Gasentwicklung und Druckerhöhung in situ speziell ausgewählt sein.
Es wurde der Einbau eines Polymers in die Zementzusammensetzung vorgeschlagen, um spezifische Eigenschaften zu ergeben: a) die Handhabungseigenschaften und Benetzbarkeit des Zements zu verbessern, und b) zu vermeiden, dass die Zementzusammensetzung in wässrigen Medien wie physiologischen Fluids zerfällt, und zu erlauben, die Zusammensetzung vorzuformen, wobei als Folge dadurch beispielsweise die Notwendigkeit der Entfernung von Körperfluids und der Hämostase verringert wird.
Polysäure- oder Polyolpolymere, Polysaccharide und Polypeptide wurden vorzugsweise für den Einbau in Kalziumphosphatzementzusammensetzungen ausgewählt. Beispielsweise wurden Polykarboxyle (Polykarbonsäure), Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Karboxymethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose als polymere Komponenten vorgeschlagen. Von Constantz et al. (US-Patent Nr. 5 053 212) wurde wahlweise Collagen in eine Zementzusammensetzung eingebaut. Chitin, Chitosan, Stärke, Gummi, Pektinsäure, Alginsäure, Hyaluronsäure, Chondroitinschwefelsäure, Dextranschwefelsäure und ihre Salze wurden als wirksame Polysaccharidbestandteile genannt (US-Patent Nr. 5 152 836 und 5 980 625 und europäische Patentveröffentlichung EP 0 899 247 A1 ).
In vielen flüssigen Komponenten von Kalziumphosphatzementzusammensetzungen wurde Chitosan beigemischt. Chitosan im wässrigen Zitronensäure-, Äpfelsäure- oder Phosphorsäuremedium war die flüssige Komponente in einem selbstabbindenden TCP- oder TCP/TTCCP-Zement (US-Patent Nr. 5 281 404 und 5 180 426). Chitosan in Knochenze menten oder Knochenersatz wurde auch in der wissenschaftlichen Literatur untersucht, wie von Leroux et al. (Bone, Bd. 25, Nr. 2, Supplement, 318–348 (1999)), Hidaka et al. (J. Biomed. Mat. Res., 46, 418–423 (1999)) und Ito (Biomaterials, 12, 41–45 (1991)) mitgeteilt. Auch die Verwendung von Chitosan in Kalziumphosphatzusammensetzungen wurde berichtet. Typischerweise wurden 0,05 Gew.-% Chitosan in einem sauren wässrigen Medium (25 bis 55 Gew.-% Säure) als Gleitmittel für eine feste Komponente eingesetzt, die aus einem TCP-TTCP-Gemisch bestand. Chitosan wurde ausgewählt, um Pulverdispersion und Zementzerfall zu verhindern.
Es wurden die Osteokonduktion und die knochenbildenden Eigenschaften von auf Chitosan basierenden Materialien berichtet und für die Entwicklung von Biomaterialien genutzt. Chitosan mit immobilisierten Polysacchariden wie Heparin, Heparansulfat, Chondroitinsulfat und Dextransulfat wurde von Hansson et al. (veröffentlichte internationale Patentanmeldung WO 96/02259) als die Regenerierung von Hartgewebe stimulierend beschrieben. Osteoinduktive Zusammensetzungen wurden auch durch Zumischen von Hydroxylapatit und von von Knochen abgeleiteter osteoinduktiver Gelatine zu Chitosanlösungen entwickelt (US-Patent Nr. 5 618 339).
Es ist sehr erwünscht, dass eine selbstaushärtende Mineral-Polymer-Hybridzusammensetzung mit günstigen Eigenschaften für biomedizinische Verwendungen zur Verfügung steht.
Auch ist es sehr erwünscht, dass eine gelbildende flüssige Komponente zur Verfügung steht, welche die Verbesserung der Handhabungs- und Kohäsionseigenschaften eines neuen selbstaushärtenden Materials ermöglicht.
Weiterhin ist es sehr erwünscht, dass eine flüssige Komponente zur Verfügung steht, die eine Chitosanlösung enthält, die frei von unlöslichen Teilchen ist und einen pH-Wert von etwa 7,0 und einen thermogelierenden Charakter besitzt. Dies wäre innovativ und würde die Entwicklung eines in situ selbstaushärtenden Materials, das auf einer mineralischen Zusammensetzung basiert, erlauben.
Zusammenfassung der Erfindung
Deshalb liegt der Erfindung als Aufgabe zugrunde, eine selbstabbindende Mineral-Polymer-Zusammensetzung bereitzustellen, die für Defekte oder Hohlräume in Hartgewebe, eine anatomische Struktur aus Hartgewebe oder eine Körperhöhlung verwendet werden kann, wodurch die in-situ-Bildung einer Gruppe von Biomaterialien mit bestimmten Zusammensetzungen, Funktionen und Eigenschaften möglich wird.
Erfindungsgemäß wird eine neue injizierbare in situ selbstabbindende Mineral-Polymer-Zusammensetzung bereitgestellt, die bequem für die Reparatur, den Ersatz oder die Behandlung von Hartgewebe in Säugetieren oder Menschen verwendet werden kann.
Weiterhin wird erfindungsgemäß eine injizierbare selbstabbindende Zusammensetzung bereitgestellt, enthaltend:

a) eine flüssige Komponente auf Wasserbasis mit mindestens einem kationischen Polymer und einem Monophosphatsalz; wobei besagte flüssige Komponente einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und ein endotherm gelierendes Verhalten hat und frei von unlöslichen Partikeln ist; und
b) eine pulverige Komponente mit mindestens zwei Kalziumphosphatquellen, ausgewählt aus Apatiten und Apatit-Kalziumphosphaten, Oktakalziumphosphaten, amorphen Kalziumphosphaten, Tetrakalziumphosphaten, Trikalziumphosphaten, Dikalziumphosphaten und Monokalziumphosphaten,

Dabei kann das kationische Polymer ein Polysaccharid, ein Polypeptid oder ein synthetisches Polymer sein. Das kationische Polymer kann eine Konzentration in der flüssigen Komponente von zwischen 0,1 und 5,0 Gew.-% haben. Das kationische Polymer ist vor zugsweise Chitosan, Collagen oder ein Chitosan-Collagen-Gemisch. Das kationische Polymer kann auch ein teilweise deazetyliertes Chitin oder Chitosan mit einem Deazetylierungsgrad von zwischen 30 und 99% sein. Das kationische Polymer kann ferner Polylysin sein.
Das Monophosphatsalz kann einen basischen Charakter besitzen.
Die flüssige Komponente kann eine erste Phosphatquelle enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus beispielsweise Na₂PO₄C₃H₅(OH)₂, Fe₂PO₄C₃H₅(OH)₂, K₂PO₄C₃H₅(OH)₂, MgPO₄C₃H₅(OH)₂, MnPO₄C₃H₅(OH)₂, Ca₂PO₄C₃H₅(OH)₂, Na₂PO₇C₃H₇, Na₂PO₇C₄H₇, K₂PO₇C₄H₇, NaPO₇C₄H₈, K₂PO₇C₄H₈, Na₂PO₈C₅H₉, K₂PO₈C₅H₉, NaPO₈C₅H₁₀, KPO₈C₅H₁₀, Na₂PO₉C₆H₁₁, NaPO₉C₆H₁₂, K₂PO₉C₆H₁₁, KPO₉C₆H₁₂, Na₂PO₈C₆H₁₃, K₂PO₈C₆H₁₃, NaPO₈C₆H₁₄, KPO₈C₆H₁₄, Na₂PO₉C₆H₁₂, K₂PO₉C₆H₁₂, NaPO₉C₆H₁₃, KPO₉C₆H₁₃, Na₂PO₈C₁₀H₁₁, K₂PO₈C₁₀H₁₁, NaPO₈C₁₀H₁₂ und KPO₈C₁₀H₁₂ oder einem Derivat davon besteht.
Das Monoplosphatsalz ist ein Natrium-, Magnesium-, Kalium-, Eisen- und/oder Kalzium-α- oder β-Glycerophosphatsalz oder ein Gemisch davon.
Das Monophosphatsalz kann ein Glucose-1-phosphat-, Glucose-6-phosphat-, Fructose-1-phosphat- oder Fructose-6-phosphatsalz oder ein Gemisch davon sein.
Die flüssige Komponente hat vorzugsweise einen pH-Wert von zwischen 6,8 und 7,2 und eine Viskosität von über 200 mPa·s.
Die flüssige Komponente kann weiterhin mindestens ein anderes wasserlösliches Polymer enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polypeptiden, synthetischen und Cellulosepolymeren, einschließlich Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylpropylcellulose und Hydroxymethylpropylcellulose, Polyethylenoxid, Polypropylenoxid, Polyethylenglykol, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol und deren Derivaten besteht.
Die flüssige Komponente kann auch mindestens ein organisches Polyol, einschließlich Zuckerpolyol, Saccharidpolyol und Glykol, enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus beispielsweise Glyzerin, Mannit, Sorbit, Ethylenglykololigomeren, Propylenglykololigomeren, Saccharose, Fructose, Glucose und Maltose besteht.
Die flüssige Komponente kann außerdem mindestens eine wasserlösliche Aminosäure mit basischem Charakter und einem pK_a von zwischen 6,5 und 8,5 oder alternativ außerdem ein wasserlösliches Sulfonat- oder Carboxylatsalz mit basischem Charakter und einem pK_a von zwischen 6,5 und 8,5 enthalten.
Flüssige Komponente und Pulverkomponente haben vorzugsweise ein Verhältnis von flüssiger/Pulverkomponente von 0,05 bis 1,50 ml/g.
Die Zusammensetzung hat vorzugsweise am Ende ein Molverhältnis von Kalzium/Phosphor von zwischen 1,20 und 1,80.
Die Pulverkomponente kann Alpha-Trikalziumphosphat und ein Apatitkalziumphosphat oder Alpha-Trikalziumphosphat, Dikalziumphosphat und ein Apatitkalziumphosphat umfassen.
Die Pulverkomponente kann Alpha-Trikalziumphosphat, Monokalziumphosphat und ein Apatitkalziumphosphat umfassen.
Die Pulverkomponente kann mindestens Alpha-Trikalziumphosphat und ein amorphes Kalziumphosphat umfassen.
Die Pulverkomponente kann Tetrakalziumphosphat und Dikalziumphosphat oder Tetrakalziumphosphat und Monokalziumphosphat umfassen. Vorzugsweise umfasst die Pulverkomponente weniger als 40 Gew.-% eines Apatitkalziumphosphats.
Die Pulverkomponente kann weiterhin mindestens ein Fluorid umfassen, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus beispielsweise NaF, Na₂Si₆F, KF, KSi₆F, CaF₂, MgF₂, ZnF₂ und Natriumfluorphosphaten oder Derivaten davon besteht.
Die Pulverkomponente kann ferner mindestens ein Karbonat enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt, die aus beispielsweise Na₂CO₃, CaCO₃, K₂CO₃, MgCO₃, ZnCO₃, Ca₉K(PO₄)₅(CO₃)₂, Ca_8,5Na_1,5(PO₄)_4,5(CO₃)_2,5 und Ca₉(PO₄)_4,5(CO₃)_1,5 besteht.
Die Pulverkomponente umfasst vorzugsweise ein Strontiumsalz, einschließlich Strontiumkarbonat, oder mindestens ein Kalziumphosphat, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Fluorid, Strontium, Karbonat, Magnesium, Zink und Barium enthaltenden Kalziumphosphaten besteht.
Die Pulverkomponente kann mindestens ein anorganisches Salz einschließlich beispielsweise Natriumphosphaten und Dinatriumglycerophosphat, oder alternativ mindestens ein organisches Salz, einschließlich beispielsweise Oxalat, Citrat, Malat, Gluconat, Lactat und Lactobionat, enthalten.
Die Pulverkomponente kann mindestens ein organisches Salz, einschließlich beispielsweise Oxal-, Zitronen-, Äpfel-, Glucon-, Milch- und Lactobionsäure, enthalten.
Die Pulverkomponente ist vorzugsweise ein Pulver mit einer Korngröße von 0,1 bis 100 Mikrometern.
Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung darüber hinaus einen bioaktiven Bestandteil wie ein Arzneimittel, ein Protein, ein Peptid, ein synthetisches Molekül oder ein anorganisches Molekül oder sie kann mindestens ein osteoinduktives Mittel enthalten, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hormonen, Knochenproteinen und Gemischen aus osteoinduktiven Proteinen, demineralisierter Knochenmatrix (DBM) oder demineralisiertem Knochenpulver (DBP), Knochenmorphogenese-Proteinen (BMP), Sialoproteinen, Osteonectin, Osteopontin, Osteocalcin und Calcitonin besteht. Vorzugsweise umfasst die Zusammenset zung zusätzlich mindestens einen Wachstumsfaktor, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus IGF, EGF, a-FGF, b-FGF, PDGF-A, PDGF-B und TGF-β besteht.
Die Zusammensetzung kann ferner ein antiresorptives, antibiotisches, antivirales, tumorbekämpfendes oder immunsupressives Mittel enthalten.
Erfindungsgemäß wird auch die Verwendung der zuvor definierten Zusammensetzung für die Injektion in einen Defekt, einen Hohlraum oder eine Grenzfläche eines Körpergewebes, wobei die Zusammensetzung in situ zu einem ausgehärteten Füllmaterial abbindet, oder für die Herstellung eines zu injizierenden Medikaments bereitgestellt. Die Zusammensetzung kann in einen Defekt, einen Hohlraum oder eine Grenzfläche eines kanzellaren, kortikalen oder kortikokanzellaren Knochens injiziert werden. Die Zusammensetzung kann auch in die Metaphyse oder Diaphyse eines Knochens oder in einen gebrochenen Knochen zwischen die Knochenfragmente des Knochenbruchs injiziert werden. Nach dem Injizieren bindet die Zusammensetzung in situ zu einem ausgehärteten Füllmaterial ab.
Weiterhin wird erfindungsgemäß eine injizierbare selbstabbindende Zusanunensetzung bereitgestellt, enthaltend:

c) eine flüssige Komponente, frei von unlöslichem Material, mit einer organischen und/oder anorganischen Säure, einem teilweise N-deazetylierten Chitosan und/oder Collagen, und einem Glycerophosphat; wobei diese flüssige Komponente einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und ein endotherm gelierendes Verhalten hat, und wobei das teilweise N-deazetylierte Chitosan eine Endkonzentration im Bereich zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol. und das Glycerophosphat eine Endkonzentration im Bereich zwischen 1,0 bis 10,0% Gew./Vol. hat, und
d) eine Pulverkomponente mit einer trockenen Mischung eines Trikalziumphosphats mit einem Kalziummangel-Apatit oder einem Oktakalziumphosphat, und mit mindestens einem Stoff von einem anorganischen Salz, einem organischen Salz, einer Quelle organischer Säure und einer organischen Verbindung,

Ferner wird erfindungsgemäß eine injizierbare selbstabbindende Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend:

a) eine flüssige Komponente, frei von unlöslichen Partikeln, mit einer organischen und/oder anorganischen Säure, einem teilweise N-deazetylierten Chitosan und/oder Collagen, und einem Glycerophosphat; wobei diese flüssige Komponente einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und ein endotherm gelierendes Verhalten hat, und wobei das teilweise N-deazetylierte Chitosan eine Konzentration im Bereich zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol. und das Glycerophosphat eine Konzentration im Bereich zwischen 1,0 und 10,0% Gew./Vol. hat, und
b) eine Pulverkomponente mit einer trockenen Mischung eines Tetrakalziumphosphats mit einem Kalziummangel-Apatit oder einem Oktalkalziumphosphat, und mit mindestens einem Stoff von einem anorganischen Salz, einem organischen Salz, einer Quelle organischer Säure und einer organischen Verbindung,

Vorzugsweise wird das anorganische Salz aus beispielsweise Karbonat-, Phosphat-, Strontium- und Fluoridsalzen und das organische Salz vorzugsweise beispielsweise aus Citraten, Malaten, Lactaten und Gluconaten ausgewählt.
Die organische Säure kann aus beispielsweise Zitronen-, Äpfel-, Milch- und Gluconsäure und die organische Verbindung aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus beispielsweise biologischen Fluids und Komponenten, wasserlöslichen oder wassermischbaren organischen Polyolen, Arzneimitteln, Aminosäuren und Proteinen besteht.
Die Zusammensetzung kann auch ein wasserlösliches oder wassermischbares organisches Polyol enthalten, einschließlich Zuckerpolyol, Saccharidpolyol und Glykol, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus beispielsweise Glyzerin, Mannit, Sorbit, Ethylenglykololigomeren, Propylenglykololigomeren, Saccharose, Fructose, Glucose und Maltose besteht.
Die Zusammensetzung kann weiterhin Glucosamin und/oder Histidin enthalten.
Die Zusammensetzung kann ferner eine Strontium enthaltende Verbindung, eine Karbonat enthaltende Verbindung oder eine Fluorid enthaltende Verbindung umfassen.
Darüber hinaus wird erfindungsgemäß ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren selbstabbindenden Zusammensetzung bereitgestellt, wobei das Verfahren die Stufe Vermischen einer flüssigen Komponente auf Wasserbasis, die mindestens ein kationisches Polymer und ein Monophosphatsalz umfasst, mit einer Pulverkomponente umfasst, die mindestens zwei Kalziumphosphatquellen enthält, die aus Apatiten und apatitischen Kalziumphosphaten, Oktakalziumphosphaten, amorphen Kalziumphosphaten, Tetrakalziumphosphaten, Trikalziumphosphaten, Dikalziumphosphaten und Monokalziumphosphaten ausgewählt sind, wobei die flüssige Komponente mindestens ein kationisches Polymer und ein Monophosphatsalz umfasst, einen pH-Wert von 6,5 bis 7,4 hat, einen endotherm gelierenden Charakter besitzt und frei von unlöslichen Teilchen ist und durch das Vermischen eine injizierbare thermoabbindende Aufschlämmung gebildet wird, die bei Erwärmen sich in ein festes Material umwandelt.
In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren selbstabbindenden Zusammensetzung bereitgestellt, welches das Vermischen einer flüssigen Komponente, die frei von unlöslichem Material ist und eine organische und/oder anorganische Säure, ein teilweise N-deazetyliertes Chitosan und/oder Collagen und ein Glycerophosphat umfasst, mit einer Pulverkomponente, die ein trokkenes Gemisch aus einem Trikalziumphosphat mit einem Kalzium-defizitären Apatit oder einem Oktakalziumphosphat umfasst, und mit mindestens einem einer eines anorganischen Salzes, eines organischen Salzes, einer organischen Säurequelle und einer organischen Verbindung um fasst, wobei die flüssige Komponente einen pH-Wert von 6,5 bis 7,4 und einen endotherm gelierenden Charakter besitzt, das teilweise N-deazetylierte Chitosan am Schluss mit einer Konzentration von zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol. und das Glycerophosphat am Schluss mit einer Konzentration von zwischen 1,0 und 10,0% Gew./Vol. vorliegt und durch das Vermischen eine injizierbare wärneabbindende Aufschlämmung gebildet wird, die bei Erwärmung sich in ein festes Material umwandelt.
In einer anderen erfindungsgemäßen Ausführungsform wird ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren selbstabbindenden Zusammensetzung bereitgestellt, welches das Vermischen einer flüssigen Komponente, die frei von unlöslichen Teilchen ist und eine organische und/oder anorganische Säure, ein teilweise N-deazetyliertes Chitosan und/oder ein Collagen und ein Glycerophosphat umfasst, mit einer Pulverkomponente, die ein trockenes Gemisch aus einem Tetrakalziumphosphat mit einem Kalzium-defizitären Apatit oder einem Oktakalziumphosphat umfasst, und mit mindestens einem einer eines anorganischen Salzes, eines organischen Salzes, einer organischen Säurequelle und einer organischen Verbindung umfasst, wobei die flüssige Komponente einen pH-Wert von 6,5 bis 7,4 und einen endotherm gelierenden Charakter besitzt, das teilweise N-deazetylierte Chitosan eine Endkonzentration von zwischen 0,5 und 0,3% Gew./Vol. und das Glycerophosphat eine Endkonzentration von zwischen 1,0 und 10,0% Gew./Vol. besitzt und durch das Vermischen eine injizierbare wärmeabbindende Aufschlämmung gebildet wird, die sich bei Erwärmung in ein festes Material umwandelt.
Erfindungsgemäß werden anschließend folgende Begriffe definiert.
Erfindungsgemäß wird mit dem Begriff "endotherm sensitive" Lösung eine Lösung bezeichnet, die sich mit steigender Temperatur in ein Gelmaterial umwandelt. In dieser Bedeutung kann endotherm sensitiv leicht durch "endotherm gelierend" und "thermogelierend" ersetzt werden.
Erfindungsgemäß umfasst die Zusammensetzung eine flüssige Komponente und eine feste Komponente, wobei die Komponenten innig miteinander vermischt werden und die flüssige Komponente wie zuvor definiert endotherm sensitiv ist.
Mit dem Begriff "Mineral-Polymer-Hybrid" wird ein Zweiphasensystem bezeichnet, in welchem eine mineralische Komponente mit einer Polymerkomponente verbunden ist, unabhängig davon, ob die mineralische und die polymere Komponente flüssig oder fest ist.
Mit dem Begriff "flüssige Komponente (oder Phase)" wird die Komponente, die eine Lösung auf Wasserbasis ist, und insbesondere eine Polymerlösung auf Wasserbasis bezeichnet.
Mit dem Begriff "Pulverkomponente (oder -phase)" wird die Komponente bezeichnet, die ein festes Material ist, wobei feste Materialien vorzugsweise ein Pulver, ein zerkleinertes Material oder ein Granulat sind. Auch wird für die feste Komponente der Begriff "mineralische Komponente oder Phase" benutzt.
Mit dein Begriff "trockener Bestandteil" wird ein trockenes festes Material bezeichnet, das an der Herstellung der festen Komponente und der Mineral-Polymer-Hybridzusammensetzung beteiligt ist. In den meisten Fällen ist er ein Gemisch aus festen Teilchen, die aus mineralischen oder organischen Stoffen hergestellt sind.
"Apatitisch" bedeutet hierin eine Verbindung, die hauptsächlich eine apatitähnliche kristallographische Phase besitzt.
"Bioaktives Mittel" bedeutet hierin eine Substanz, die eine nachgewiesene biologische Wirkung hat, die für die Verwendung der Hybridzusammensetzung von Interesse ist. "Nichtbioaktives Mittel" entspricht einer Substanz, die ohne den Nachweis einer möglichen biologischen Wirkung der Hybridzusammensetzung verwendet wird.
"Selbstabbindend" bedeutet hierin eine Reaktion, die in der Hybridzusammensetzung zwischen den Komponenten aus flüssigen und festen Komponenten stattfindet. Sie ist grundsätzlich eine Auflösung und erneute Ausfällung der Mineralien der festen Komponente in der flüssigen Komponente. Sie führt zu makroskopischen und charakteristischen Veränderungen der Hybridzusammensetzung.
"Selbstaushärtend" bedeutet hierin die Bildung eines ununterbrochenen festen Materials oder Netzwerks in der Hybridzusammensetzung. Dieses Material oder Netzwerk wird von Mineralien aufgebaut, kann aber organisches (anorganisches) Polymer enthalten. Selbstaushärtend schließt selbstgelierend aus. Selbstaushärtende Materialien sind nicht hochhydratisiert und entsprechen nicht Gelen.
"Selbstgelierend" bedeutet hierin den mit der flüssigen Komponente verbundenen Sol-Gel-Übergang, der in der Bildung eines einheitlichen dreidimensionalen hydratisierten Netzwerks (das hauptsächlich organisch ist) resultiert. Die selbstgelierende Reaktion ist eine dem Polymer in der flüssigen Komponente eigene Reaktion. Hierbei schließt Gelieren das Aushärten aus.
"Gelartig" bedeutet ein Material, das das Aussehen eines homogenen hochhydratisierten Gels hat.
Erfindungsgemäß bedeutet die neue in situ selbstabbindende Mineral-Polymer-Zusammensetzung insbesondere eine Zusammensetzung und ein Biomaterial, das/die als injizierbare selbstbildende Hartgewebezusammensetzung und Hartgewebeersatz beschrieben wird, wobei die in-situ-Materialbildung auf die feststoffartigen Materialien bezogen ist und die Zusammensetzungen und Ersatzstoffe hierin als "selbstabbindende" (selbstaushärtende) Mineral-Polymer-Hybridzusammensetzungen, als Biomaterialien oder "selbstabbindende zementartige Materialien" definiert sind.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt eine allgemeine Ansicht von erfindungsgemäßen selbstabbindenden Mineral-Polymer-Hybridmaterialien nach dem Abbinden in vitro, wobei die Hybridmaterialien vor dem Selbstabbinden bei 37°C in einer feuchten Umgebung geformt worden sind,
2 zeigt Röntgenbeugungsdiagramme von (mineralischen) selbstabbindenden Mineral-Polymer-Hybridzusammensetzungen, worin die Symbole
• und ❐ der Apatit-, (wasserfreien) Dikalziumphosphat- bzw. (β)-Trikalziumphosphatbande entsprechen,
3 zeigt eine mikroskopische Ansicht (Rasterelektronenmikroskopie) von selbstabbindenden Mineral-Polymer-Hybridmaterialien mit Apatitkristallen,
4 zeigt die Veränderung des pH-Werts während des Abbindens einer erfindungsgemäßen Mineral-Polymer-Hybridzusammensetzung und
5 zeigt die Veränderung der Druckfestigkeit (Megapascal, MPa) einer Mineral-Polymer-Hybridzusammensetzung (Kalzium-defizitärer Apatit mit einem Ca/P-Verhältnis von 1,50) als Funktion von L/S und Prozent Feststoffanteil (Gewicht).
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In einer Ausführungsform umfasst eine selbstabbindende Mineral-Polymer-Zusammensetzung eine thermogelierende flüssige Komponente und eine Mineralpulverkomponente, die bei Körpertemperatur eine selbstabbindende (selbstaushärtende) Zusammensetzung ergibt. Verschiedene erfindungsgemäße Zusammensetzungen können bis zu verschiedenen Graden selbstaushärtend sein, was nützliche hochfeste, hauptsächlich aus keramischem Material bestehende, feste Biomaterialien mit einer vollen oder porösen Struktur ergibt.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise auf Hartgewebe des Körpers, typischerweise Knochen, Dentin und Zahnschmelz, angewendet.
Herstellung der flüssigen Komponente
Erfindungsgemäß ist die flüssige Komponente eine endotherm sensitive Lösung und besteht aus einer wässrigen Polymerlösung. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die flüssige Komponente Wasser und eine säurelösliche organische und/oder anorganische Säure, mindestens ein säurelösliches kationisches Polymer und mindestens eine wasserlösliche Phosphatquelle. In anderen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung Wasser und eine säurelösliche organische und/oder anorganische Säure, mindestens ein säurelösliches kationisches Polymer und mindestens eines von einem wasserlöslichen Phosphat, einem wasserlöslichen Sulfonat und einem Carboxylat. Das säurelösliche kationische Polymer ist als ein hydrophiles kationisches Polymer definiert, das in einem sauren wässrigen Medium mit einem pH-Wert von unter 6,5 löslich ist.
Die flüssige Komponente ist durch ihre endotherme Sensitivität charakterisiert, was im Allgemeinen bedeutet, dass sie eine Sol-Gel-Übergangstemperatur (SGTT), einen flüssigen Zustand (Solzustand) bei einer Temperatur von unterhalb der SGTT und einen Gelzustand, der ein Gel umfasst, das im Wesentlichen bei einer Temperatur von oberhalb der SGTT wasserunlöslich ist, aufweist.
In der flüssigen Komponente wird das säurelösliche Polymer durch organische und/oder anorganische Säuren gelöst, einschließlich beispielsweise Äpfel-, Propion-, Phosphor-, Glycerophosphor-, Orthophosphor-, Milch-, Salz-, Ascorbin-, Ameisen- und Essigsäure. Das Polymer wird in einem sauren wässrigen Medium mit einem pH-Wert von zwischen 1,0 und 5,0 und vorzugsweise zwischen 1,0 und 4,0 gelöst. Das säurelösliche kationische Polymer ist ein hydrophiles Polysaccharid, einschließlich teilweise deacetylierter Chitine und Chitosane, und ein aminosubstituiertes Polysaccharid mit den gewünschten Eigenschaften. Es kann auch ein aminosubstituiertes Dextran sein. Das säurelösliche kationische Polymer kann auch ein Polypeptid oder eine Polyaminosäure, einschließlich Collagenen und Polylysin, und ein synthetisches kationisches Polymer, einschließlich beispielsweise Polyacrylamid, sein. Der Gehalt an dem säurelöslichen Polymer beträgt zwischen 0,1 und 10% Gew./Vol., vorzugsweise zwischen 0,5 und 5,0% Gew./Vol., und besonders bevorzugt zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol.
Das kationische Polymer kann wahlweise mit einem anderen Polymer kombiniert werden, das aus Polysacchariden, Polypeptiden, synthetischen und Cellulosepolymeren, einschließlich beispielsweise modifizierten Chitins, modifizierter Chitosane, Collagen, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylpropylcellulose, Hydroxymethylpropylcellulose, Polyethylenoxid, Polyethylenglykol, Polypropylenoxid, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon oder einem Gemisch davon, ausgewählt ist. Der Gehalt an diesem anderen Polymer variiert zwischen 0,01 und 5,0% Gew./Vol., vorzugsweise zwischen 0,01 und 2,5% Gew./Vol., und besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 1,0% Gew./Vol. Ein typisches Beispiel für dieses andere Polymer ist ein N,O-Carboxymethylchitosan oder ein N,O-Glykolchitosan oder N,O-Milchsäurechitosan, ein Polyethylenoxid, Poly(ethylenoxid-Co-Propylenoxid-Co-Ethylenoxid) oder Methylcellulose. In einer Ausführungsform ist ein bevorzugtes anderes Polymer ein Collagen, das mit einer Konzentration von zwischen 0,5 und 10% Gew./Vol. solubilisiert worden ist.
In einer Ausführungsform ist die wasserlösliche Phosphatquelle der flüssigen Komponente als ein basisches organisches Monophosphatsalz definiert. Es hat einen moderaten basischen Charakter und einen pK_a von zwischen 6,0 und 7,4. Diese Phosphatquelle ist vorzugsweise ein (Di-)Natrium-, (Di-)Kalium-, Magnesium-, Mangan- oder (Di-)Eisensalz und besonders bevorzugt ein Dinatrium-, Dikalium- oder Magnesiumsalz oder ein Gemisch davon. Die Konzentration der Phosphatquelle der flüssigen Komponente liegt zwischen 0,1 und 20% Gew./Vol. und idealerweise zwischen 0,5 und 10% Gew./Vol. Die Phosphatquelle wird vorzugsweise aus einer Gruppe ausgewählt, die beispielsweise Na₂PO₄C₃H₅(OH)₂, Fe₂PO₄C₃H₅(OH)₂, K₂PO₄C₃H₅(OH)₂, MgPO₅C₃H₅(OH)₂, MnPO₄C₃H₅(OH)₂, Ca₂PO₄C₃H₅(OH)₂, Na₂PO₇C₃H₇, Na₂PO₇C₄H₇, K₂PO₇C₄H₇, NaPO₇C₄H₈, K₂PO₇C₄H₈, Na₂PO₈C₅H₉, K₂PO₈C₅H₉, NaPO₈C₅H₁₀, KPO₈C₅H₁₀, Na₂PO₉C₆H₁₁, NaPO₉C₆H₁₂, K₂PO₉C₆H₁₁, KPO₉C₆H₁₂, Na₂PO₈C₆H₁₃, K₂PO₈C₆H₁₃, NaPO₈C₆H₁₄, KPO₈C₆H₁₄, Na₂PO₉C₆H₁₂, K₂PO₉C₆H₁₂, NaPO₉C₆H₁₃, KPO₉C₆H₁₃, Na₂PO₈C₁₀H₁₁, K₂PO₈C₁₀H₁₁, Na-PO₈C₁₀H₁₂, KPO₈C₁₀H₁₂ und Derivate oder ein Gemisch davon umfasst. Idealerweise ist die Phosphatquelle Dinatrium- oder Dikalium- und Magnesium-α- oder -β-Glycerophosphat (Glyzerin-2-phosphat, Glyzerin-2-phosphat), -glucose-1-phosphat, -glucose-6-phosphat, -fructose-1-phosphat oder -fructose-6-phosphat oder ein Gemisch davon.
Die flüssige Komponente kann wahlweise mindestens eine Sulfonatquelle mit einem Anteil von 0,1 bis 10% Gew./Vol. umfassen, die aus beispielsweise N-[Carbamoylmethyl]-2-aminoethansulfonat (ACES), N,N-Bis[2-hydroxyethyl]-2-aminoethansulfonat (BES), 3-[N,N-Bis(2-hydroxyethyl)amino]-2-hydroxypropansulfonat (DIPSO), N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-3-propansulfonat (EPPS), N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-3-propansulfonat (HEPES), 2-[N-Morpholino]ethansulfonat (MES), 4-[N-Morpholino]butansulfonat (MOBS) und N-Tris[hydroxymethyl]methyl-2-minoethansulfonat (TES) oder einem Gemisch davon ausgewählt ist.
Die flüssige Komponente kann wahlweise weitere Moleküle wie wasserlösliche Moleküle mit einer Säuregruppe und mindestens zwei Aminogruppen oder mehr Aminogruppen als Säuregruppen oder mindestens einer Aminogruppe und mehreren Alkoholgruppen umfassen, wobei diese Moleküle einen moderaten basischen Charakter und einen pK_a von zwischen 6,0 und 7,4 haben. Dieses Molekül wird im Allgemeinen aus Aminosäureresten oder -sequenzen, einschließlich Histidin-(HIS-) oder Lysin-(LYS-)Resten oder -sequenzen, und/oder aus einer Gruppe, die beispielsweise Bis[2-hydroxyethyl]iminotris[hydroxymethyl)methan (BIS-TRIS) und Tris[hydroxymethyl]aminomethan (TRIZMA) oder ein Gemisch davon umfasst, ausgewählt.
Alle vorgeschlagenen flüssigen Komponenten haben einen pH-Wert von zwischen 6,5 und 7,4 und eine eigene Viskosität von zwischen 5 und 100 000 mPa·s bei 21°C. Alle flüssigen Komponenten sind endotherm sensitiv, haben eine Sol-Gel-Übergangstemperatur und bilden homogene feste wässrige Gele bei einer Temperatur von zwischen 15 und 60°C, vorzugsweise zwischen 25 und 45°C, und besonders bevorzugt von 35 bis 40°C.
Weitere organische Verbindungen, die nicht bioaktiv sind, können der flüssigen Komponente zugemischt werden, um spezifische chemische oder physikalische Eigenschaften zu verleihen. Repräsentative Verbindungen umfassen Zuckerpolyole wie Glyzerin, Mannit oder Sorbit und Saccharidpolyole wie Fructose, Glucose, Lactose oder Maltose und Glykole wie Ethylenglykololigomere und Propylenglykololigomere. Zuckerpolyole, Saccharidpolyole und Glykole können allein oder kombiniert eingebaut werden. Die Endkonzentration von Zuckerpolyolen, Saccharidpolyolen und Glykolen in der flüssigen Komponente beträgt typischerweise weniger als 20 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 1,0 und 15,0 Gew.-%.
Erforderlichenfalls kann der flüssigen Komponente ein weiteres wasserlösliches Salz zugegeben werden, wenn es die thermogelierende Eigenschaft erlaubt. Dieses umfasst wasserlösliches Fluorid, Phosphat und Karbonat, im Allgemeinen mit einer Konzentration von unter 0,1 mol/l.
In einer Ausführungsform besteht die flüssige Komponente aus Chitosan und Dinatriumglycerophosphat, hat einen pH-Wert von oberhalb des pK_a von Chitosan (6,3 bis 6,4), im Allgemeinen zwischen 6,5 und 7,4, und einen verminderten Säuregehalt. Typischerweise enthalten Chitosan-Glycerophosphat-Lösungen mit einem pH = 7,0, hergestellt aus Chitosan, Salzsäure und Dinatriumglycerophosphat, hauptsächlich Wasser, Chitosan-Glycerophosphat und NaCl.
Herstellung der pulverförmigen Komponente
Erfindungsgemäß ist die feste Komponente ein Gemisch aus trockenen Mineralpulvern oder -teilchen, so genannten "trockenen Bestandteilen". Dabei ist die Teilchengröße erfindungsgemäß nicht besonders kritisch, obwohl ein bevorzugter Bereich der Teilchengröße existiert, um beispielsweise eine optimale Teilchenoberfläche, Oberflächenreaktivität und Auflösungsgeschwindigkeit zu erhalten. Der erfindungsgemäße trockene Bestandteil umfasst mindestens zwei Kalziumphosphate, aber wahlweise auch eine Kalziumquelle, Natriumsulfat und andere anorganische und organische Stoffe.
Die feste Komponente besteht aus einem trockenen Pulvergemisch, das mindestens zwei Kalziumphosphatquellen umfasst. Die zwei Kalziumphosphatquellen sind aus apatitischen Kalziumphosphaten, Oktakalziumphosphaten, amorphen Kalziumphosphaten, Tetrakalziumphosphaten, Trikalziumphosphaten, Dikalziumphosphaten und Monokalziumphosphaten ausgewählt. Apatite umfassen gesinterten Hydroxylapatit, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-2xO_x (SHA, Ca/P = 1,67), ausgefällten Hydroxylapatit, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ (PHA, Ca/P = 1,67), alle Kalzium-defizitären Apatite wie den Apatit mit der Formel Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅(OH) (CDA, Ca/P = 1,5) und Derivate davon. Kalzium-defizitäre Apatite sind apatitische Kalziumphosphate mit einem Molverhältnis von Ca/P von 1,66 bis 1,5 oder kleiner. Verbindungen, die Oktakalziumphosphatzwischenschichten enthalten, sind eingeschlossen.
Die Kalziumphosphate können aus einer Gruppe ausgewählt werden, die Ca(H₂PO₄)₂·H₂O, CaHPO₄·2H₂O, CaHPO₄, CaZn₃(PO₄)₂, CaZnPO₄, CaNaPO₄, Ca₂PO₄Cl, Alpha-Ca₃(PO₄)₂, Beta-Ca₃(PO₄)₂, Ca₃(PO₄)₂·H₂O, Ca₄(PO₄)₂O, Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O, Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅OH, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-2xO_x, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ und Derivate davon umfasst. Kalziumphosphat quellen können natürliche mineralische Komponenten, einschließlich Hartgewebe, Zahnschmelz oder Zahnapatit, Korallen oder Perlmutt, umfassen. Kalziumphosphatquellen können auch aus apatitischen und nichtapatitischen Kalziumphosphaten ausgewählt werden, die Fluorid, Strontium oder Karbonat enthalten (beispielsweise Kalziumfluoridphosphate, Kalziumstrontiumphosphate, karbonatisierte Kalziumphosphate, fluorierte und karbonatisierte Kalziumphosphate, fluorierte Kalziumstrontiumphosphate und fluorierte und karbonatisierte Kalziumstrontiumphosphate).
Die feste Komponente kann auch eine Phosphatquelle wie eine Natriumphosphatverbindung enthalten.
Die feste Komponente kann auch eine Kalziumquelle umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die CaO, Ca(OH)₂, CaCO₃, CaCl₂, CaMgO₂, CaF₂, CaPO₄C₃H₅(OH)₂, Ca(H₂PO₄)₂·H₂O, CaHPO₄·2H₂O, CaHPO₄, Alpha-Ca₃(PO₄)₂, Beta-Ca₃(PO₄)₂, Ca₃(PO₄)₂·H₂O, Ca₄(PO₄)₂O, Ca₈H₂(PO₄)₆·5H₂O, Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅OH, Ca₄Mg₅(PO₄)₆CaO, Ca₁₀(PO₄)₆Cl₂, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-2xO_x, Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ und Derivate davon umfasst.
Die feste Komponente kann weitere mineralische Bestandteile wie eine Karbonat-, Strontium-, Fluorid-, Magnesium-, Zink- oder Bariumquelle oder andere Mineralien enthalten. Karbonate können typischerweise aus beispielsweise Na₂CO₃, CaCO₃, K₂CO₃, MgCO₃, ZnCO₃, Ca₉K(PO₄)₅(CO₃)₂, Ca_8,5Na_1,5(PO₄)_4,5(CO₃)_2,5 und Ca₉(PO₄)_4,5(CO₃)_1,5 ausgewählt werden. Die Fluoridquelle kann beispielsweise aus NaF, Na₂Si₆F, KF, KSi₆F, CaF₂, MgF₂ und ZnF₂ ausgewählt werden. Strontiumverbindungen können Strontiumsalze (beispielsweise Strontiumchlorid und Strontiumoxide) und Strontiumphosphatsalze sein. Weitere Bestandteile können Oxide und/oder Hydroxide wie MgO, Mg(OH)₂ und ZnO sein.
Die feste Komponente kann auch eine organische Salzquelle wie Oxalat-, Laktat-, Malat-, Citrat- und Laktobionatverbindungen umfassen. Die feste Komponente kann auch eine Säurequelle wie Oxal-, Milch-, Äpfel-, Zitronen- und Laktobionsäure umfassen. Die feste Komponente kann auch eine organische Verbindung wie eine Aminosäure, ein Polyol und Zucker umfassen.
Es wurde mitgeteilt, dass die Größe der Kalziumphosphatteilchen signifikant die Reaktivität kontrolliert, weshalb möglicherweise die Reaktion und die Aushärtungs- oder Abbindegeschwindigkeit verlangsamt werden, wenn sie zu groß sind. Die Korngröße steht in Bezug zur exponierten Oberfläche und beeinflusst möglicherweise die Anfangszusammensetzung der Bestandteile, die fertige trockene Produktzusammensetzung und somit die mechanischen, physikalischen und die Mischungseigenschaften. Die Teilchengröße, die hierin als mittlere Teilchengröße definiert wird, kann 0,2 bis 100 Mikrometer, vorzugsweise weniger als 50 Mikrometer, und besonders bevorzugt 0,1 bis 20 Mikrometer betragen.
Trockene Bestandteile werden durch physikalisch-mechanische Mischverfahren und -geräte kombiniert. Dies kann durch eine einzige Mischungsstufe oder durch eine Reihe von Mischungsstufen erreicht werden. Das physikalisch-mechanische Vermischen ist nicht kritisch und kann durch verschiedene Verfahren und Geräte durchgeführt werden, muss jedoch ein inniges Vermischen der trockenen Bestandteile gewährleisten. Das Vermischen kann mit einem Vermahlen von festen Mineralien kombiniert werden. Physikalisch-mechanische Mischungsverfahren umfassen beispielsweise das Vermischen in einem Mörser, Schüttler, Kugelplanetenmischer, Walzemnischer und Vibrationsmischer. Eine Auswahl des trockenen Pulvergemischs kann nach dem Trockenmischen durchgeführt werden, beispielsweise durch Sieben auf eine geeignete Größe des Bestandteils. Erfindungsgemäß wurde das Vermischen im Schüttler (Kreiselmischer) und in der Kugelmühle bevorzugt angewendet.
Es ist wichtig, dass das Vermischen des trockenen Bestandteils ohne chemische Veränderung von dessen Reaktivität und ohne Auslösen unerwarteter Reaktionen zwischen den vermischten Bestandteilen durchgeführt wird. Durch das innige Vermischen der Bestandteile werden die weiteren Reaktionen zwischen den verschiedenen trockenen Bestandteilen geregelt. Der Mischvorgang muss durchgeführt werden, bis ein einheitliches trockenes Gemisch erreicht wird. Um wasserfreie Bedingungen sicherzustellen, kann das Vermischen der trockenen Bestandteile unter streng wasserfreien Bedingungen (Gas, Kontrolle der Umgebung) oder in wasserfreien nichtwässrigen Flüssigkeiten, beispielsweise Lösungsmittel wie Hexan oder absoluter Alkohol, durchgeführt werden, wobei alle Wasserspuren zuvor aus dieser Flüssigkeit entfernt worden sind. Ebenfalls wird das trockene Gemisch vorzugsweise unter streng wasserfreien Bedingungen gelagert, sodass eine Berührung oder Nebenreaktion mit Wasser vermieden wird. Feste Additive, organische oder anorganische, können in der trockenen Mischstufe den trockenen Bestandteilen zugesetzt werden. Der Einbau von bioaktiven Mitteln in die feste Komponente kann während des Trockenmischens oder später in einer zweiten Mischstufe durchgeführt werden.
Herstellung von selbstabbindenden Hybridzusammensetzungen/-biomaterialien Erfindungsgemäß werden selbstabbindende Zusammensetzungen durch inniges Vermischen der flüssigen mit der pulverförmigen Komponente hergestellt. Das Mischen kann manuell durch Kneten oder physikalisch-mechanisch durch Verwendung von Homogenisatoren, Mischern oder Mühlen durchgeführt werden. Es wird kein spezielles Mischgerät bevorzugt, die Zusammensetzung muss jedoch so einheitlich und homogen wie möglich sein. Es kann auch ein speziell entwickeltes Gerät für das Mischen und Liefern der Zusammensetzung vor dein Einsatz verwendet werden.
Die flüssige Komponente wird aus den weiter oben beschriebenen ausgewählt. Eine bevorzugte flüssige Grundkomponente umfasst Wasser, Säure, Chitosan und eine erste Phosphatquelle, Glycerophosphat. Die Säure wird im Allgemeinen aus beispielsweise Salzsäure, Glycerophosphorsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Essigsäure und Milchsäure ausgewählt. Das saure wässrige Anfangsmedium ist im Allgemeinen eine 0,05 bis 1 N Säure/Wasser-Lösung und vorzugsweise eine 0,05 bis 0,5 N Lösung. Chitosan wird im Allgemeinen aus teilweise N-deazetyliertem Polyglucosamin mit einem Deazetylierungsgrad von zwischen 60 und 100%, vorzugsweise zwischen 30 und 99%, und besonders bevorzugt zwischen 84 und 98% ausgewählt. Es ist in der flüssigen Komponente mit einer Konzentration von 0,1 bis 10% Gew./Vol. und besonders bevorzugt zwischen 0,1 und 2,0% Gew./Vol. vorhanden. Die Phosphatquelle ist im Allgemeinen ein organisches zweibasiges Monophosphatsalz wie Natrium- oder Magnesium-Glyzerin-2-Phosphat und/oder – Glyzerin-3-Phosphat mit einer Konzentration von zwischen 0,1 und 20% Gew./Vol. und Idealerweise zwischen 1,0 und 10% Gew./Vol. Der pH-Wert der flüssigen Komponente variiert zwischen 6,5 und 7,4 und vorzugsweise zwischen 6,8 und 7,2. Die Viskosität der flüssigen Komponente beträgt zwischen 5 bis 100 000 mPa·s und vorzugsweise zwischen 10 und 1 000 mPa·s. Wie weiter oben beschrieben, können zusätzliche Reagenzien ein organi sches Monosulfonatsalz und/oder ein zweites hydrophiles Polymer und/oder ein organisches Molekül und/oder ein bioaktives Mittel sein. Die flüssige Komponente wird vorzugsweise bei kühlen Temperaturen, Idealerweise zwischen 0 und 4°C, aufbewahrt.
Die bevorzugten Kalziumphosphate der Pulverkomponente umfassen Trockengemische aus apatitischem Kalziumphosphat und/oder Tetrakalziumphosphat und/oder Trikalziumphosphat (Alpha, Beta u. a.) und/oder Dikalziumphosphat (hydratisiert oder wasserfrei) und/oder Monokalziumphosphat (hydratisiert oder wasserfrei). Apatite umfassen gesinterten Hydroxylapatit Ca₁₀(PO₄)₆(OH)_2-2xO_x (SHA, Ca/P = 1,67), ausgefällten Hydroxylapatit Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂ (PHA, Ca/P = 1,67) und alle Kalzium-defizitäre Apatite wie Apatit mit der Formel Ca₉(HPO₄)(PO₄)₅OH (CDA, Ca/P = 1,5) oder Derivate davon. Kalzium-defizitäre Apatite sind apatitische Kalziumphosphate mit einem Molverhältnis von Ca/P von 1,66 bis 1,5 oder darunter. Verbindungen, die Oktakalziumphosphatzwischenschichten enthalten, sind eingeschlossen.
In einer Ausführungsform umfasst die feste Komponente ein Trockengemisch aus Alpha-Trikalziumphosphat und einem apatitischen Kalziumphosphat.
In einer weiteren Ausführungsform umfasst die feste Komponente ein Trockengemisch aus Alpha-Trikalziumphosphat und einem Oktakalziumphosphat.
In einer anderen Ausführungsform umfasst die feste Komponente Alpha-Trikalziumphosphat und ein apatitisches Kalziumphosphat und eines von Dikalziumphosphat und Monokalziumphosphat.
In noch einer anderen Ausführungsform umfasst die feste Komponente ein Nicht-Kalziumphosphatsalz.
In wieder einer anderen Ausführungsform umfasst die feste Komponente eine karbonatisierte und/oder fluorierte und/oder Strontium enthaltende und/oder Magnesium enthaltende und/oder Zink enthaltende und/oder Barium enthaltende Verbindung. Dies schließt Karbonat-, Fluorid- oder Strontium-, Magnesium-, Zink- und Bariumsalze ohne Kalzium und Phosphat sowie apatitische und nichtapatitische Kalziumphosphate ein, die Karbonat und/oder Fluorid und/oder Strontium und/oder Magnesium und/oder Zink und/oder Barium enthalten.
Die feste Komponente umfasst auch eine organische Salzquelle wie beispielsweise Oxalat-, Laktat-, Malat-, Citrat- und Gluconatverbindungen. Die feste Komponente umfasst auch eine Säurequelle wie Oxal-, Milch-, Äpfel-, Zitronen- und Gluconsäure. Die feste Komponente umfasst weiterhin eine organische Verbindung, die keine Säure oder kein Salz ist, wie eine Aminosäure, ein Polyol und ein Zucker.
In einer Ausführungsform umfasst die feste Verbindung ein trockenes Gemisch aus Alpha-Trikalziumphosphat und Kalzium-defizitärem Apatit. In einer weiteren Ausführungsform umfasst die feste Komponente ein trockenes Gemisch aus Alpha-Trikalziumphosphat und Kalzium-defizitärem Apatit mit mindestens einem/einer von organischer Säure, organischem Salz, organischer Verbindung (keine Säure/kein Salz) und einem Nicht-Kalziumphosphatsalz.
Die mineralischen Bestandteile der festen Komponente werden wie weiter oben beschrieben trocken vermischt, sodass ein homogenes trockenes Gemisch erhalten wird. Dieses trockene Vermischen kann in mehreren verschiedenen Abfolgen durchgeführt werden. Vorzugsweise wurden die trockenen Mineralien oder Bestandteile in einer Kugelmühle zermahlen und vermischt, sodass ein mineralisches Pulvergemisch erhalten wurde, das homogen und von der entsprechenden Größe war. Dieses Mischen/Vermahlen kann in Aceton oder Hexan als Lösungsmittel durchgeführt werden, um Feuchtigkeit zu vermeiden. Eine geeignete Korngröße des trockenen Bestandteils liegt zwischen 1 und 250 μm, im Allgemeinen zwischen 1 und 50 μm, und vorzugsweise zwischen 1 und 20 μm.
Das Verhältnis von Kalzium zu Phosphat der festen Komponente variiert im Allgemeinen zwischen 1,0 und 4,0, typischerweise zwischen 1,0 und 2,0, und vorzugsweise zwischen 1,2 und 1,8.
Das Vermischen der flüssigen (L) und festen (S) Komponenten wird bei einem Gewichtsverhältnis von Flüssigkeit/Feststoff von zwischen 0,05 und 1,50 (ml/g) und vorzugsweise zwischen 0,2 und 1,0 (ml/g) durchgeführt.
Die flüssige Komponente ist endotherm sensitiv, wobei aber die resultierende Paste mit der Zeit selbstabbindend und somit bei 37°C und 100% Feuchtigkeit zu einem festen Biomaterial, das sich wie ein keramisches oder zementartiges Material verhält, selbstaushärtend ist. Die zementartigen Materialien haben höhere Druckfestigkeiten: Nach zwei Tagen Alterung in einer wässrigen Lösung erreicht am Ende die feuchte Druckfestigkeit typischerweise 5 bis 10 MPa und mehr. Die resultierende mineralische Zusammensetzung enthält Apatit. Das Material ist in situ über einen Zeitraum von 18 Monaten resorbierbar.
Bioaktive Bestandteile
In selbstabbindende Zusammensetzungen und Biomaterialien können bioaktive Bestandteile eingebaut und auch daraus wieder abgegeben werden. Der Einbau kann über die flüssige oder feste Komponente überprüft werden. Bioaktive Mittel umfassen Arzneimittel, Therapeutika, knochenbildende und antiresorptive Mittel.
Interessante bioaktive Mittel sind typischerweise osteoinduktive Mittel, die aus einer Gruppe ausgewählt sind, die Wachstumsfaktoren, Hormone, einzelne osteoinduktive Proteine und Gemische aus osteoinduktiven Proteinen und von Knochen abgeleitete Materialien, einschließlich demineralisierter Knochenmatrix (DBM) oder demineralisiertem Knochenpulver (DBP), anfasst, wobei die Wachstumsfaktoren aus einer Gruppe ausgewählt sind, die IGF, EGF, a-FGF, b-FGF, PDGF-A, PDGF-B und/oder TGF-Beta umfasst, Knochenmorphogenese-Protein (BMP), Sialoproteine, Osteonectin, Osteopontin, Osteocalcin, Calcitonin oder ein Gemisch davon umfasst. Weitere Mittel umfassen Antibiotika, antivirale Mittel, Antitumormittel, und/oder immunsuppressive Mittel.
Art und Weise der Verabreichung – Anwendung
Die Verabreichung der Zusammensetzung auf Defekte und Hohlräume von Hartgewebe oder auf beliebige anatomische Strukturen wird perkutan durch Injektion durch eine Kanüle, einen Tropf oder eine Nadel mit einer Skala von 7 bis 27, vorzugsweise von 14 bis 22, und Idealerweise von 16 bis 22 und mit einer Spritze oder einem Druckinjektionsgerät oder durch Endoskopie oder bei einer chirurgischen Operation durchgeführt.
Die Zusammensetzungen können bei medizinischen und dentalen Indikationen bei Behandlungen von Mensch oder Tier nützlich sein. Sie können bei einer der folgenden Behandlungen verwendet werden:

a) Förderung und Verstärkung der Regeneration und/oder Reparatur eines Knochens, der aufgrund von Störungen, Erkrankungen oder Mangelerscheinungen verschwunden ist, und um einen Knochen zu ersetzen, der chirurgisch entfernt oder durch eine Verletzung eingebüßt wurde,
b) Rekonstruktion (Wieder-)Aufbau und/oder (teilweiser oder vollständiger) Ersatz von Hartgewebe,
c) Förderung der Heilung gebrochener Knochen und Befestigung von Knochenfragmenten,
d) in-situ-Sicherstellung von Halt und Festigkeit anderer orthopädischer Instrumente (Nadeln, Prothesen und Klammern),
e) Schutz oder Abdeckung der Zahnpulpa,
f) dauerhaftes oder vorübergehendes Ausfüllen von Zahnschmelz und Dentin,
g) Ausfüllen von Wurzelkanälen,
h) Implantieren oder Re-Implantieren eines Zahns und
i) Wirken als kittender Zement in Zahnheilkunde und orthopädischer Chirurgie.

Ganz allgemein können die Zusammensetzungen für jegliches Reparieren, Regenerieren, Ausfüllen und Ersetzen, das mit Hartgeweben verbunden ist, sowie für die Abgabe von Arzneimitteln oder bioaktiven Mitteln an Hartgewebe nützlich sein.
Die Zusammensetzung kann zum Ausfüllen und Reparieren von Innenhohlräumen in Knochen, zur lokalen Behandlung von an Osteoporose erkrankten Knochen und von anderen demineralisierten Knochen und von Demineralisation befallenen Knochen, von Knochendefekten oder -hohlräumen, beispielsweise bei Zahnfleischschäden im Zusammenhang mit Knochenverlust, Vergrößerung des Alveolarkamms oder von durch Chirurgie verursachten Defekten in Hartgewebe, die auf die Entfernung von erkrankten Hartgewebeteilen folgen, von Knochenfrakturen zur Reparatur der Fraktur, zur Befestigung von Knochenfragmenten und zur Abgabe von Mitteln, welche die Heilung eines Bruchs beschleunigen, injiziert werden.
Selbstabbindende Mineral-Polymer-Zusammensetzungen sind in der orthopädischen und der Schädel-, Gesichts- und Kieferchirurgie verwendbar.
Die Erfindung wird anschließend unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von Flüssigphasen
Die Flüssigphase der Knochenzusammensetzung ist eine endotherm selbstformende wässrige Lösung, die aus einem hydrophilen Biopolymer und mindestens einer wasserlöslichen Phosphatquelle hergestellt ist.
Eine repräsentative Flüssigphase ist eine wässrige Chitosan/Glycerophosphat-[Chitosan-GP]Lösung. Eine saure wässrige Chitosanlösung (2,0% Gew./Vol.) wurde mit einem Chitosan, das zuvor auf 83 bis 97% deazetyliert, filtriert und dialysiert worden war, und aus einer 0,097 M (0,10 M) HCl hergestellt. Eine wässrige Chitosan/Glycerophosphatlösung wurde aus dem 2,0% (Gew./Vol.) Chitosan in wässriger Salzsäure und einer Lösung von 8,4% (Gew./Vol.) Dinatriumglycerophosphat in destilliertem Wasser hergestellt. Die Endkonzentrationen (Gew./Vol.) in den selbstgelierenden Chitosan/Glycerophosphat-Systemen betrugen etwa 1,6 bis 2,0% (Chitosan) und 6,75 bis 8,2% (Glyzerinphosphat).
Glycerophosphatsalze wirken hierbei für die Chitosanlösung als puffernde/thermogelierende Mittel. Es können andere puffernde/thermogelierende Phosphatquellen eingesetzt werden, typischerweise organische einbasige Phosphatsalze wie Glucosephosphat- oder Fructosephosphatsalze. Weitere Puffermittel können auch mit Glycerophosphatsalzen verknüpft werden, um die puffernde/thermogelierende Wirkung zu erhöhen, wie Aminosäuren oder organische Sulfonate. In Tabelle 1 ist die mögliche Zusammensetzung von Flüssigphasen zusammengefasst.
Tabelle 1 Puffernde/thermogelierende Mittel für Flüssigphasen mit 1,0 bis 2,0 Gew.-% Chitosan
Histidin wurde typischerweise mit GP in der Chitosanlösung (Beispiel: 1,5% Gew./Vol. Chitosan, 4,0% Gew./Vol. GP + 4,0% Gew./Vol. Histidin) vermischt. Dabei kann BIS-TRIS allein oder als pufferndes/thermogelierendes Mittel eingesetzt werden (Beispiel: 1,5% Gew./Vol. Chitosan + 2,0% Gew./Vol. BIS-TRIS). HEPES-, TES- oder MES-Sulfonatsalz kann allein als pufferndes/thermogelierendes Mittel verwendet werden (Beispiel: 1,5% Gew./Vol. Chitosan + 2,0% Gew./Vol. HEPES, TES oder MES).
a) Zugabe eines zweiten wasserlöslichen Polymers in die Flüssigphase
In der wässrigen Chitosan-GP-Lösung kann ein zweites wasserlösliches Polymer gelöst werden. In Tabelle 2 ist die Zusammensetzung der flüssigen Phase angegeben, die aus Chitosan-GP plus einem wasserlöslichen Polymer besteht. Vor oder nach Auflösung des zweiten Polymers kann Glycerophosphat zugesetzt werden.
Es ist festgestellt worden, dass thermosensitive Polymere wie Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose oder Pluronic^® empfindlicher gegenüber der Konzentration von Glycerophosphatsalzen sind. Es wurde festgestellt, dass diese Salze die Gelierungs- oder Fällungstemperatur des Polymers beeinflussen, was zur Ausfällung des Chitosan/GP/Polymer(2)-Systems führt.
Tabelle 2 Flüssigphasenzusammensetzung mit einem zugegebenen zweiten wasserlöslichen Polymer
Alle Polymere (2) wurden in einer vorbereiteten Chitosan-GP-Lösung gelöst, außer Collagen und allgemeiner Polyaminen, die in Kombination mit dem Chitosan gelöst wurden.
b) Zusatz interessierender wasserlöslicher Bestandteile
Einige organische Moleküle, die in Wasser löslich oder mit diesem mischbar sind, können der auf Chitosan basierenden Flüssigphase zugesetzt werden, um modifizierte oder verbesserte physikalisch-chemische Charakteristika, mechanische oder Handhabungseigenschaften oder biologische Eigenschaften zu ergeben. Diese umfassen Polyole, Zucker, Aminosäuren, Polysaccharide und andere Biochemikalien.
Polyole und Zucker
Von besonderem Interesse können Polyole wie Polyole mit Diolkohlenwasserstoff-Grundeinheiten sein, die für die Verarbeitung oder die Eigenschaften der Flüssigphase nützlich sein können. Es wurde festgestellt, dass von diesen Polyolen Glyzerin-, Mannit-, Sorbit- und Ethylenglykolverbindungen wie Triethylenglykol und Tetraethylenglykol (Tabelle 3) gute repräsentative Beispiele sind, die attraktiv sind und zur Flüssigphase oder zum resultierenden wärmegeformten Gel Modifizierungen oder Verbesserungen beitragen. Auf ähnliche Weise können Zucker wie Fructose und Glucose eingesetzt werden.
Tabelle 3 Flüssigphasenzusammensetzungen mit zugesetztem wasserlöslichem nicht-polymeren Bestandteil (Polyole)
Polysaccharide (GAGs)
Weitere wasserlösliche (bio-)chemische Bestandteile können für die Zugabe zur Chitosan-GP-Flüssigphase von Interesse sein. Jedoch dürfen solche Bestandteile nicht die Chitosan-GP-Zusammensetzung (Bestandteil) und deren thermogelierende Eigenschaften beeinträchtigen.
Glycoaminoglycane können der Chitosan-GP-Lösung bis zu einem gewissen Maße zugegeben werden. Dabei muss dafür gesorgt werden, dass keine Ausfällung von Chitosan ausgelöst wird. Heparin (siehe Tabelle 4) wurde als zuzusetzendes GAG eingesetzt. Dabei waren die Chitosanlösungen 4,0% Gew./Vol. Chitosan (Deazetylierungsgrad 95%) in 0,19 M HCl. GP-Lösungen waren 54,6% Gew./Vol. in Wasser. Heparin-in-Wasser-Lösungen hatten 1 mg/ml (A), 0,1 mg/ml (B), 10 μg/ml (C) und 1 μg/ml (D).
Tabelle 4 Flüssigphasenzusammensetzungen mit zugesetztem wasserlöslichem nicht-polymerem Bestandteil (Heparin)
c) Zusatz einer zweiten wasserlöslichen Phosphatquelle zur Flüssigphase
Mit einem zu 83 bis 85% deazetyliertem Chitosan, das filtriert und dialysiert wurde, wurde saure wässrige Chitosanlösung (2,0 bis 4,0 Gew./Vol.) vorbereitet und aus einer 0,1 M HCl-Lösung (siehe Tabelle 5) hergestellt.
Tabelle 5 Zusammensetzung von Flüssigphasen, ergänzt mit einer zweiten Quelle für wasserlösliches Phosphat
Aus einer vorgekühlten (4°C) Chitosan-in-HCl-Lösung und einer Lösung von 54 bis 55% (Gew./Vol.) Dinatriumglycerophosphat (GP) in destilliertem Wasser wurde eine wässrige Chitosan-GP-Lösung hergestellt. Der pH-Wert der resultierenden flüssigen Chitosan-GP-Lösung wurde bei 21°C gemessen.
Aus 0,144 g/l KH₂PO₄·7H₂O (hydratisiertes Kaliumdihydrogenphosphat) und 0,795 g/l Na₂HPO₄ (Dinatriumhydrogenphosphat) wurde eine Phosphatlösung (1) hergestellt, die einen pH-Wert von 7,4 bei 20°C hatte. Mengen an Chitosan-GP-Lösung und Phosphatlösung (1) wurden homogen miteinander vermischt, anschließend wurde der pH-Wert der resultierenden Lösungen gemessen (Tabelle 6). Die Lösungen wurden schließlich, um sie gelieren zu lassen, bei 37°C stehen gelassen, wobei alle Anzeichen von Ausfällung registriert wurden. Alle Chitosan-GP- + Phosphatlösungen (1) (80 : 20 bis 50 : 50 Vol.) zeigten keine Anzeichen einer Ausfällung und gelierten innerhalb von 30 Minuten bei 37°C.
Tabelle 6 Zusammensetzung von Flüssigphasen, ergänzt mit einer zweiten Quelle für wasserlösliches Phosphat
Aus 283,92 g/l Na₂HPO₄ (0,2 mol/l Dinatriumhydrogenphosphat) und 239,96 g/l NaH₂PO₄ (0,2 mol/l Natriumdihydrogenphosphat) wurde eine konzentrierte Phosphatlösung (2) hergestellt, die bei 37°C einen pH-Wert von 7,4 hatte. Diese Phosphatlösung wurde mit Verdünnungen von 1 : 1, 1 : 10, 1 : 100 und 1 : 1 000 eingesetzt. Gleiche Volumina (50 : 50) der verdünnten bis konzentrierten Phosphatlösung (2) und Chitosan-GP-Lösung wurden homogen miteinander vermischt. Der pH-Wert der erhaltenen Lösungen wurde gemessen, und die Lösungen wurden bei 37°C zum Gelieren stehen gelassen, wobei alle Anzeichen einer Ausfällung registriert wurden. Alles Chitosan-GP/Phosphat (2) gelierte mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten bei 37°C.
Es wurde eine konzentriertere Phosphatlösung (3) hergestellt: 0,5 mol/l NaH₂PO₄ (600 g/l) und 0,5 mol/l Na₂HPO₄ (709,8 g/l). Zu den Chitosan-GP-Lösungen wurden Volumina der konzentrierten Phosphatlösung (3) gegeben und homogen miteinander vermischt. Der pH-Wert der resultierenden Lösungen wurde gemessen, und die Lösungen wurden bei 37°C zum Gelieren stehen gelassen, wobei alle Anzeichen einer Ausfällung registriert wurden. Bei einem pH-Wert von 7,2 bis 7,4 verträgt sich Chitosan-GP vollkommen mit einer 5 mM PBS-Lösung. Dabei hängt die Verträglichkeit vom Phosphatgehalt ab (Tabelle 2 bis 4): Die Zugabe von hochkonzentrierten Phosphatlösungen (speziell zweibasigen Phosphaten) macht das Chitosan-GP-System trüber und anfälliger gegenüber Ausfällung oder heterogener Gelierung.
d) Zusatz einer wasserlöslichen Karbonatquelle zur Flüssigphase
Die Chitosan-GP-Lösungen wurden wie im Beispiel 1c) hergestellt. Aus einer 0,2 mol/l Lösung von Mononatriumkarbonat wurde eine Karbonatlösung mit einem pH-Wert von 8,16 bei 21°C hergestellt. Gleiche Volumina (50 : 50) der verdünnten (1/10) bis konzentrierten Karbonatlösung und der Chitosan-GP-Lösung wurden homogen miteinander vermischt. Auch wurde eine Lösung von Karbonat (0,1 mol/l) + Phosphat (0,1 mol/l) eingesetzt. Der pH-Wert wurde gemessen, und die Lösungen wurden bei 37°C zum Gelieren stehen gelassen, wobei alle Anzeichen einer Ausfällung registriert wurden. Chitosan-GP-Systeme vertragen sich vollkommen mit einem Karbonatpuffer wie einem 5 mM Phosphat/Karbonat-Puffer bei einem pH-Wert von 8,8. Diese Verträglichkeit nimmt jedoch bei zu hohen Karbonatgehalten ab.
In den Beispielen 1e) und 1f) wiesen flüssige Chitosan-GP-Formulierungen, die mit wasserlöslichen Phosphaten und/oder Karbonaten (Tabelle 7) ergänzt worden waren, eine verringerte Lebensdauer und Stabilität auf, selbst bei niedrigen Temperaturen (4°C). Dies ist dosisabhängig, je höher konzentriert der Gehalt an wasserlöslichem Phosphat und/oder Karbonat in der Chitosan-GP-Formulierung ist, umso weniger stabil ist die resultierende Lösung.
Tabelle 7 Zusammensetzung von Flüssigphasen, ergänzt mit einer Quelle für wasserlösliches Karbonat
e) Typische Herstellung einer sterilen Flüssigphase
Sterile Flüssigphasen
Die Sterilisierung der Flüssigphase kann bei der Herstellung und Verarbeitung der Chitosan-GP-Lösungen durchgeführt werden. Die Chitosan-GP-Systeme können wegen unerwarteter und unerwünschter thermischer Gelbildung nicht durch energetisierende Verfahren sterilisiert werden. Chitosanlösungen (kein GP) und GP-Lösungen (kein Chitosan) sind getrennt zu sterilisieren. Wässrige GP-Lösungen sind nicht viskos und werden in allen Fällen, ohne merkliche nachteilige Effekte, durch Filtration sterilisiert. Chitosanmaterialien (fest) oder Chitosanlösungen (saures wässriges Medium) müssen sterilisiert werden, wobei abbauenende Effekte sowohl beim Chitosanpolymer- als auch Chitosan-GP-System zu vermeiden sind. In Tabelle 8 sind die Wirkungen der Sterilisierung auf Chitosan-GP-Systeme (keine Additive) veranschaulicht.
Tabelle 8 Wirkungen der Sterilisierung auf Chitosan-GP-Systeme (keine Additive)
Beispiel 2
Zementartige Zusammensetzungen und Biomaterialien
Aus flüssigen und festen (mineralischen) Phasen wurden Zusammensetzungen für zementartige Biomaterialien hergestellt, wobei die flüssigen Phasen typischerweise wie im Beispiel 1 beschrieben vorbereitet und wärmeempfindlich waren. Die Festphase ist eine Pulverphase, die im Allgemeinen Mineralien wie Kalziumphosphate oder -karbonate und wahlweise feste organische Stoffe enthält. Flüssige und feste Phase werden innig miteinander vermischt, bevor eine zementartige selbstabbindende Zusammensetzung erreicht wird, die Aushärtungseigenschaften besitzt.
Tetrakalziumphosphat (TTCP) stammte von Clarkson Chromatography Products Corp. (NY, USA). Dikalziumphosphat und Trikalziumphosphat (α oder β) stammten von Fluka Chemische Werke (Deutschland) und Clarkson Chromatography Products Corp. (NY, USA) und Monokalziumphosphate von American & Chemical (USA) und Aldrich Chemical Company.
a) Zementartige TCP-Zusammensetzungen und resultierende Biomaterialien
TCP/MCP-Kalziumphosphatgehalt
Es wurden flüssige Phasen aus reinem Wasser oder wässrigem Phosphatpuffer (als Kontrolle für normale zementartige Materialien verwendet), reinen wässrigen Chitosan-GP-Systemen (siehe Beispiel 1) oder wässrigen Chitosan-GP/Phosphat-, Chitosan-GP/Karbonat- oder Chitosan-GP/Phosphat-Karbonat-Systemen (siehe Beispiele 1a bis 1d) hergestellt.
Aus Trikalziumphosphaten (α- oder β-TCP) und Monokalziumphosphaten (wasserfrei oder hydratisiert) wurden feste TCP/MCP-Phasen hergestellt, die wahlweise auch weitere anorganische Bestandteile enthielten (karbonatisiert, fluoriert) (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9 Zusammensetzung von flüssigen und festen Phasen für auf TCP/MCP/CC basierende zementartige Biomaterialien
Tabelle 9 (Fortsetzung) Zusammensetzung von flüssigen und festen Phasen für auf TCP/MCP/CC basierende zementartige Biomaterialien
In den Beispielen (siehe Tabelle 9) bestand eine Zusammensetzung aus TCP, MCP und Kalziumkarbonat (CC), die am Ende ein karbonatisiertes Apatitmaterial ergab, das durch Ca_9-x(HPO₄)_1-1,5x(PO₄)_5-2,5x(CO₃)_3,5x(OH)_1+1,5x angegeben werden kann. Typische feste pulverförmige TCP-Phasenzusammensetzungen wurden aus 100% TCP und 80 bis 90 Gew.-% TCP (Beispiel: 7,77 g), 5 bis 10 Gew.-% MCP (Beispiel: 0,86 g) und 5 bis 10 Gew.-% CC (Beispiel: 0,86 g) hergestellt. Ein weiteres typisches Beispiel bestand aus 4,2 g TCP, 1,3 g MCP und 1,2 g Kalziumsulfatdihydrat (CS). Das Ca/P-Verhältnis variierte von 1,54 bis 2,64. TCP war α oder β (hier wurde beispielsweise β-TCP ausgewählt), wobei α-TCP potenziell reaktiver ist.
Durch Trockenvermischen mineralischer Pulver, entweder durch Mischen von Hand oder durch Kreiselmischen, wurden feste auf TCP-basierende Phasen erhalten. Das manuelle Mischen wurde durch einen Mörser und ein Pistill durchgeführt. Das Kreiselmischen wurde bei niedriger Geschwindigkeit in geschlossenen 50-cm³-Kammern durchgeführt, die 10 bis 30 cm³ mineralische Mineralien enthielten (~50% freies Volumen). Das Pulvergemisch wurde unter streng wasserfreien Bedingungen (< 10% relative Luftfeuchte) aufbewahrt. Die Flüssigphase wurde zur festen Pulverphase in einem Glas- oder Achatbehälter zugegeben. Typischerweise wurde ein Gramm feste Mineralien mit der erforderlichen Menge Flüssigphase vermischt (siehe Tabelle 10). Ein inniges Vermischen wurde manuell durch Kneten oder mechanisch (Messermischen, Kugelmühlenmischen) erreicht. Nach guter Homogenisierung wurde die resultierende Paste oder Suspension in einer Form mit einer Größe von etwa mm Länge x mm Breite x mm Tiefe geformt und in eine geschlossene Feuchtkammer (~100% Luftfeuchte) bei 37°C gelegt.
Tabelle 10 Zusammensetzung von flüssiger und fester Phase für auf TCP/MCP basierende zementartige Biomaterialien
TCP/DCP-Kalziumphosphatgehalt
Zusammensetzung und Herstellung waren identisch zu denen zuvor im Beispiel 2a beschriebenen, außer dass Monokalziumphosphat (MCP, wasserfrei oder hydratisiert) durch Dikalziumphosphat (DCP, wasserfrei oder hydratisiert) ersetzt wurde. Ein typisches Beispiel enthielt 3,10 g TCP und 0,30 g DCP. In die Festphase können weitere mineralische Bestandteile eingebaut werden: In den Beispielen (siehe Tabelle 11) wurden Kalziumkarbonatmineralien zugesetzt, was karbonatisierte Apatite ergab. Das Ca/P-Verhältnis der Zusammensetzungen lag zwischen 1,40 und 1,60.
b) zementartige TTCP-Zusammensetzungen und Biomaterialien
TTCP/MCP-Kalziumphosphatgehalte
Es wurden Flüssigphasen aus reinem wässrigem Phosphatpuffer (Kontrolle), wässrigen Chitosan-GP-Systemen (siehe Beispiel 1), Chitosan-GP/Phosphat-, Chitosan-GP/Karbonat- oder Chitosan-GP/Phosphat-Karbonat-Systemen (siehe Beispiele 1a bis 1d) hergestellt.
Der Phosphatpuffer war 0,2 mol/l Natrium- oder Kaliumhydrogenphosphat (Beispiel: NaH₂PO₄ + K₂HPO₄). Die Phosphatzugabe zu den Chitosan-GP-Systemen erfolgte durch Natrium- oder Kaliumhydrogenphosphat (Beispiel: NaH₂PO₄ + K₂HPO₄) (siehe Beispiel 1). Die Karbonatzugabe zu den Chitosan-GP-Systemen erfolgte mit Natriumhydrogenkarbonat (NaHCO₃) (siehe Beispiel 1).
Tabelle 11 Zusammensetzung von flüssiger und fester Phase für auf TTCP/DCP basierende zementartige Biomaterialien
Tabelle 11 (Fortsetzung) Zusammensetzung von flüssiger und fester Phase für auf TTCP/DCP basierende zementartige Biomaterialien
Aus Tetrakalziumphosphaten (TTCP) und Monokalziumphosphaten (MCP, wasserfrei oder dihydratisiert) wurden feste TTCP/MCP-Phasen hergestellt, die wahlweise auch andere mineralische Bestandteile (Kalzium, karbonatisiert, fluoriert) enthielten. Auch wurde ein Kristallisationskeim aus Hydroxylapatit (HA) verwendet (Beispiel: 40 Gew.-%). In typischen Beispielen enthielten die festen Phasen 3,26 g TTCP und 0,71 g MCPM oder 3,26 g TTCP und 2,04 g MCPM. Das Ca/P-Verhältnis betrug 1,33 bis 1,80. Durch Trockenmischen, entweder manuell oder durch Kreiselmischen, von Mineralpulver wurden feste TTCP/MCP-Phasen erhalten. Das manuelle Mischen erfolgte mit einem Mörser und einem Pistill. Das Kreiselmischen erfolgte mit niedriger Geschwindigkeit in geschlossenen 50-cm³-Kammern, die 10 bis 30 cm³ mineralische Materialien (~50% freies Volumen) enthielten.
TTCP/DCP-Kalziumphosphatgehalte
TTCP/DCP-Mineralphasen wurden auch zur Herstellung von zementartigen Zusammensetzungen und Biomaterialien eingesetzt. Auf TTCP/DCP basierende Phasen wurden aus Tet rakalziumphosphaten (TTCP) und Dikalziumphosphaten (DCP, wasserfrei oder dihydratisiert) hergestellt, enthielten wahlweise aber auch andere mineralische Bestandteile (karbonatisiert, fluoriert). Das Pulvergemisch aus TTCP und DCP war äquimolar (siehe Tabelle 12).
Tabelle 12 Zusammensetzung von flüssigen und festen Phasen für auf TTCP/DCP basierende zementartige Biomaterialien
Beispiele für feste Phasen enthielten 3,26 g TTCP und 1,36 g DCPA. Es wurden mit 1,63 g TTCP und 0,68 g DCPD auch 40 Gew.-% Kristallisationskeim aus Hydroxylapatit (HA) eingesetzt. Das Ca/P-Verhältnis betrug etwa 1,67. Feste TTCP/DCP-Phasen wurden durch Trockenmischen, entweder manuell oder durch Kreiselmischen, von Mineralpulvern erhalten. Das manuelle Mischen erfolgte mit einem Mörser und Pistill. Das Kreiselmischen erfolgte bei niedriger Geschwindigkeit in geschlossenen 50-cm³-Kammern, die 10 bis 30 cm³ mineralische Materialien (~50% freies Volumen) (siehe 2) enthielten.
c) Zementartige TTCP/TCP-Zusammensetzungen und Biomaterialien
Auf der Basis eines Trockengemischs aus TTCP- und TCP-Mineralien wurde durch Einbau von Monokalziumphosphat (MCP, wasserfrei oder hydratisiert) oder Dikalziumphosphat (DCP, wasserfrei oder hydratisiert) eine feste Mineralphase hergestellt. In den Beispielen wurden 1,55 g TTCP und 3,1 g TCP für eine Zusammensetzung vermischt (Ca/P-Verhältnis: 1,67) (siehe Tabelle 13).
Tabelle 13 Zusammensetzung von flüssigen und festen Phasen für auf TTCP/TCP basierende zementartige Biomaterialien
TCP war entweder α- oder β-Trikalziumphosphat. Das Trockenmischen wurde wie zuvor in den Beispielen 2a und 2b beschrieben durchgeführt. Die Flüssigphasen waren reines Wasser oder wässrige Chitosan-GP-Systeme. Das Vermischen und Homogenisieren der flüssigen und der festen Phase erfolgte wie zuvor in den Beispielen 2a und 2b mitgeteilt.
d) Weitere zementartige Zusammensetzungen und Biomaterialien
Für die Herstellung der Festphase wurden weitere Kombinationen von Kalziumphosphatmineralien hergestellt. Einige gegebene Beispiele betreffen die Verwendung eines Hydroxylapatit-(HAP-)Kristalls oder eines anderen Kristallisationskeims (siehe Tabelle 14).
Die meisten Zusammensetzungen enthalten MCP- und OCP-Kalziumphosphate und/oder Kalzium/Zink-Quellen (Oxide). Oktakalziumphosphat kann zusammen mit Kalziumphosphaten oder Kalziumquellen in der festen Mineralphase eingesetzt werden. OCP (4,91 g) wurde mit Ca(OH)₂ (0,37 g) und 40 Gew.-% HAP-Kristallisationskeim oder mit 3,26 g TTCP und 40 Gew.-% HAP-Kristallisationskeim vermischt. Das Mischen der Mineralpulver und Homogenisieren der flüssigen und festen Phasen wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt. Monokalziumphosphat kann als hauptsächliche Kalziumphosphatquelle eingebaut werden. In typischen Beispielen wurden 2,52 g MCPM mit 1,31 g CaO (40 Gew.-% HAP-Kristallisationskeim) oder mit 3,10 g TCP (10 Gew.-% DCPD-Kristallisationskeim) vermischt. Das Ca/P-Verhältnis variierte von 1,0 bis 1,67. Das Mischen der Mineralpulver und Homogenisieren von flüssiger und fester Phase wurden wie zuvor beschrieben durchgeführt.
Tabelle 14 Zusammensetzung von flüssiger und fester Phase für zementartige Biomaterialien
e) Typische zementartige Hybridzusammensetzungen/-biomaterialien
Repräsentative Hybridzusammensetzungen für selbstabbindende zementartige Biomaterialien sind in den Tabellen 15 bis 22 angegeben.
Die Festphasen waren Kalziumphosphate und Kalziumphosphate + organische Pulver, die in Kugelmühlen vermahlen und in Kreisel- oder Kugelmühlen vermischt wurden. Die Flüssigphasen waren thermogelierende Chitosan-GP-Lösungen mit 1 oder 2% Gew./Vol. Chitosan. Flüssige und feste Phasen wurden homogen durch Handmischen (Spatel) vermischt und in zylindrische Siliciumformen mit abgeflachten Enden (D × L = 8 mm × 16 mm) (siehe 1 und 3) aufgebracht.
Die am Ende erreichte Druckfestigkeit der zementartigen Hybridmaterialien wurde an Probekörpern ermitteln, die in zylindrischen Siliciumformen mit abgeflachten Enden (D × L = 8 mm × 16 mm) geformt wurden. Die Zusammensetzungen wurden in den Formen vor der Formgebung bei 37°C und dem mechanischen Prüfversuch nicht zusammengepresst (freie Formgebung). Die Probekörper wurden 15 Tage lang in einem wässrigen Medium gealtert und ihre Enden abgeflacht und durch Polieren parallel gemacht. Die zylindrischen Probekörper wurden auf Druckspannung beim Bruch auf einer hydraulischen mechanischen MTS-Prüfmaschine mit einer Querhauptgeschwindigkeit von 1 mm/min geprüft.
Tabelle 15 Zusammensetzung von flüssigen und festen Phasen für selbstabbindende Hybridzusammensetzungen und Biomaterialien (auf der Basis von TCP und TTCP)
Tabelle 15 (Fortsetzung) Zusammensetzung von flüssiger und fester Phase für selbstabbindende Hybridzusammensetzungen und Biomaterialien (auf der Basis von TCP und TTCP)
Tabelle 16 Druckfestigkeit (MPa) von selbstabbindenden Hybridmaterialien (ungepresste Probekörper, auf Basis von TCP und TTCP)
Tabelle 17 Zusammensetzung von flüssiger und fester Phase für selbstabbindende auf α-TCP basierende Hybridzusammensetzungen und -biomaterialien (Veränderung des Apatitanteils)
Tabelle 18 Abbinden und Injizierbarkeit einer auf α-TCP basierenden selbstabbindenden Zusammensetzung
Tabelle 18 (Fortsetzug) Abbinden und Injizierbarkeit einer auf α-TCP basierenden selbstabbindenden Zusammensetzung
Tabelle 19 Veränderung des pH-Werts einer auf α-TCP basierenden selbstabbindenden Zusammensetzung (siehe Fig. 4)
Tabelle 20 Druckfestigkeit einer auf α-TCP basierenden selbstabbindenden Zusammensetzung (siehe Fig. 5)
Tabelle 21 Abbinden und Injizierbarkeit einer auf α-TCP Kalziumkarbonat basierenden selbstabbindenden Zusammensetzung
Tabelle 22 pH-Wert-Veränderung einer auf Alpha-TCP/Kalziumkarbonat basierenden selbstabbindenden Zusammensetzung

Claims

Injizierbare selbstabbindende Zusammensetzung, umfassend a) eine flüssige Komponente auf Wasserbasis mit mindestens einem kationischen Polymer und einem Monophosphat-Salz; wobei besagte flüssige Komponente einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und ein endotherm gelierendes Verhalten hat und frei von unlöslichen Partikeln ist; und b) eine pulverige Komponente mit mindestens zwei Kalziumphosphatquellen, ausgewählt aus Apatiten und Apatit-Kalziumphosphaten, Oktakalziumphosphaten, amorphen Kalziumphosphaten, Tetrakalziumphosphaten; Trikalziumphosphaten, Dikalziumphosphaten und Monokalziumphosphaten, wobei, wenn die Komponenten aus Schritt a) und b) innig und homogen vermischt werden, die Komponenten aus Schritt a) und b) eine injizierbare wärmeabbindende Aufschlämmung bilden und die Aufschlämmung bei Wärmezufuhr ein festes Material bildet.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin besagtes kationisches Polymer ein Polysaccharid, ein Polypeptid oder ein synthetisches Polymer ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin besagtes kationisches Polymer in der flüssigen Komponente eine Konzentration zwischen 0,1 und 5,0 Gew.-% hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das kationische Polymer ein Chitosan oder Collagen, oder eine Mischung aus Chitosan und Collagen ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das kationische Polymer ein teildeazetyliertes Chitin oder Chitosan mit einem Grad der Deazetylierung zwischen 30 und 99% ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das kationische Polymer ein Polylysin ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Monophosphatsalz einen basischen Charakter hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente eine erste Phosphatquelle enthält, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Na₂PO₄C₃H₅(OH)₂, Fe₂PO₄C₃H₅(OH)₂, K₂PO₄C₃H₅(OH)₂, MgPO₄C₃H₅(OH), MnPO₄C₃H₅(OH)₂, Ca₂PO₄C₃H₅(OH)₂, Na₂PO₇C₃H₇, Na₂PO₇C₄H₇, K₂PO₇C₄H₇, NaPO₇C₄H₈, K₂PO₇C₄H₈, Na₂PO₈C₅H₉, K₂PO₈C₅H₉, NaPO₈C₅H₁₀, KPO₈C₅H₁₀, Na₂PO₉C₆H₁₁, NaPO₉C₆H₁₂, K₂PO₉C₆H₁₁, KPO₉C₆H₁₂, Na₂PO₈C₆H₁₃, K₂PO₈C₆H₁₃, NaPO₈C₆H₁₄, KPO₈C₆H₁₄, Na₂PO₉C₆H₁₂, K₂PO₉C₆H₁₂, NaPO₉C₆H₁₃, KPO₉C₆H₁₃, Na₂PO₈C₁₀H₁₁, K₂PO₈C₁₀H₁₁, NaPO₈C₁₀H₁₂, KPO₈C₁₀H₁₂ und dgl. oder einem Derivat davon besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Monophosphatsalz ein Salz von Natrium, Magnesium, Kalium, Eisen(III)- und/oder Kalzium-Alpha- oder Beta-Glycerophosphat, oder eine Mischung davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Monophosphatsalz Glucose-1-Phosphat-, Glucose-6-Phosphat-, Fructose-1-Phosphat- oder Fructose-6-Phosphat-Salz oder eine Mischung davon ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente einen pH-Wert zwischen 6,8 und 7,2 hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente eine Viskosität von mehr als 200 mPas hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente ferner wenigstens ein weiteres wasserlösliches Polymer umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Polypeptiden, Cellulosen und synthetischen Polymeren, einschließlich Methyl-Cellulose, Hydroxyethyl-Cellulose, Hydroxypropyl-Cellulose, Hydroxyethyl-Propylcellulose, Hydroxymethyl-Propylcellulose, Poly(Ethylenoxid), Poly(Propylenoxid), Poly(Ethylenglykol), Poly(Vinylpyrrolidon), Poly(Vinylalkohol), und Derivaten davon besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente ferner wenigstens ein organisches Polyol umfasst, einschließlich Zuckerpolyol, Saccharid-Polyol und Glykol, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Glycerol, Mannitol, Sorbitol, EthylenglykolOligomeren, Propylenglykol-Oligomeren, Saccharose, Fructose, Glucose, Maltose und dgl. besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente ferner wenigstens eine wasserlösliche Aminosäure mit basischem Charakter und einem pKa-Wert zwischen 6,5 und 8,5 enthalt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente ferner ein wasserlösliches Sulfonat- oder Karboxylat-Salz mit basischem Charakter und einem pKa-Wert zwischen 6,5 und 8,5 enthalt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die flüssige Komponente und die pulverige Komponente in einem Verhältnis Flüssigkeit/Pulver von 0,05 bis 1,50 mL/g vorliegen.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung ein End-Molverhältnis von Kalzium/Phosphor zwischen 1,20 und 1,80 hat.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente Alpha-Trikalziumphosphat und ein apatitisches Kalziumphosphat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente Alpha-Trikalziumphosphat, Dikalziumphosphat und ein apatitisches Kalziumphosphat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente Alpha-Trikalzium-, Monokalziumphosphat und ein apatitisches Kalziumphosphat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente mindestens AlphaTrikalziumphosphat und ein amorphes Kalziumphosphat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente Tetrakalziumphosphat und Dikalziumphosphatumfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente Tetrakalziumphosphat und Monokalziumphosphat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente zu weniger als 40 Gew.-% ein apatitisches Kalziumphosphat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente ferner mindestens ein Fluorid umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus NaF, Na₂Si₆F, KF, KSi₆F, CaF₂, MgF₂, ZnF₂ und Natrium-Fluorphosphaten und dgl., oder Derivaten davon besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente ferner mindestens ein Karbonat umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Na₂CO₃, CaCO₃, K₂CO₃, MgCO₃, ZnCO₃, Ca₉K(PO₄)₅(CO₃)₂, Ca_8,5Na_1,5(PO₄)_4,5(CO₃)_2,5, Ca₉(PO₄)_4,5(CO₃)_1,5 und dgl. besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente ein Strontiumsalz einschließlich Strontium-Karbonat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente mindestens ein Kalziumphosphat umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Fluor, Strontium, Karbonat, Magnesium, Zink und Barium enthaltenden Kalziumphosphaten besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente mindestens ein anorganisches Salz einschließlich Natriumphosphaten und Dinatrium-Glycerophosphaten oder dgl. umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente mindestens ein organisches Salz einschließlich Oxalat, Citrat, Malat, Gluconat, Laktat, Laktobionat oder dgl. umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente mindestens ein organisches Salz einschließlich Oxal-, Zitronen-, Äpfel-, Gluconat-, Laktat-, Laktobionat-Säuren oder dgl. umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Pulverkomponente ein Pulver mit einer Korngröße im Bereich von 0,1 bis 100 Mikrometer ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, ferner umfassend einen bioaktiven Bestandteil, wie eine Droge, ein Protein, ein Peptid, ein synthetisches Molekül oder ein anorganisches Molekül.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche ferner mindestens einen knochenbildenden Wirkstoff umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Hormonen, Knochenproteinen und Mischungen von knochenbildenden Proteinen, entmineralisierter Knochenmatrix (DBM) oder Pulver (DBP), knochenmorphogenen Proteinen (BMP), Sialoproteinen, Osteonectin, Osteopontin, Osteocalcin, Calcitonin besteht.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, welche feiner umfasst mindestens einen Wachstumsfaktor, ausgewählt aus der Gruppe, die besteht aus IGF; EGF, a-FGF, b-FGF, PDGF-A, PDGF-B und TGF-beta.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, die ferner umfasst einen antiresorptiven, antibiotischen, Antivirus-, Antitumor- oder immunsuppressiven Wirkstoff umfasst.
Zusammensetzung zum Injizieren in einen Defekt, eine Höhlung oder Zwischenfläche eines Körpergewebes, wobei diese Zusammensetzung in situ zu einem ausgehärteten Füllmaterial abbindet, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 umfasst.
Zusammensetzung zum Injizieren in einen Defekt, eine Höhlung oder Zwischenfläche einer Spongiosa, eines kortikalen oder spongio-kortikalen Knochens, wobei diese Zusammensetzung in situ in ein ausgehärtetes Füllmaterial abbindet, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 umfasst.
Zusammensetzung zum Injizieren in die Metaphyse oder Diaphyse eines Knochens, wobei diese Zusammensetzung in situ zu einem ausgehärteten Füllmaterial abbindet, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 umfasst.
Zusammensetzung zum Injizieren in einen gebrochenen Knochen, zwischen Knochenfragmente eines gebrochenen Knochens, wobei diese Zusammensetzung in situ zu einem ausgehärteten Füllmaterial abbindet, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zusammensetzung nach Anspruch 1 umfasst.
Injizieren, selbstabbindende Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend: a) eine Lösung auf Wasserbasis, frei von unlöslichem Material, mit einer organischen und/oder anorganischen Säure, einem teilweise N-deazetylierten Chitosan und/oder Collagen, und einem Glycerophosphat; wobei diese Lösung auf Wasserbasis einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und ein endotherm gelierendes Verhalten hat, und wobei das teilweise N-deazetylierte Chitosan eine End-Konzentration im Bereich zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol. und das Glycerophosphat eine End- Konzentration im Bereich zwischen 1,0 bis 10,0% Gew./Vol. hat, und b) eine Pulverkomponente mit einer trockenen Mischung eines Trikalziumphosphats mit einem Kalziummangel-Apatit oder einem Oktakalziumphosphat, und mit mindestens einem Stoff von einem anorganischen Salz, einem organischen Salz, einer Quelle organischer Säure und einer organischen Verbindung, wobei die Lösung und Komponente aus Schritt a) und b), wenn die Lösung und Komponente aus Schritt a) und b) innig und homogen zusammengemischt werden, eine injizierbare Aufschlämmung bilden, die bei Wärmezufuhr ein festes Material bildet.
Injizierbare, selbstabbindende Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend: a) eine Lösung auf Wasserbasis, frei von unlöslichen Partikeln, mit einer organischen und/oder anorganischen Säure, einem teilweise N-deazetylierten Chitosan und/oder Collagen, und einem Glycerophosphat; wobei diese Lösung auf Wasserbasis einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und ein endotherm gelierendes Verhalten hat, und wobei das teilweise N-deazetylierten Chitosan eine End-Konzentration im Bereich zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol, und das Glycerophosphat eine End-Konzentration im Bereich zwischen 1,0 bis 10,0% Gew./Vol. hat, und b) eine Pulverkomponente mit einer trockenen Mischung eines Tetrakalziumphosphats mit einem Kalziummangel-Apatit oder ein Oktakalziumphosphat, und mit mindestens einem Stoff von einem anorganischen Salz, einem organischen Salz, einer Quelle organischer Säure und einer organischen Verbindung, wobei die Lösung und Komponente aus Schritt a) und b), wenn die Lösung und Komponente aus Schritt a) und b) innig und homogen zusammengemischt werden, eine injizierbare Aufschlämmung bilden, die bei Wärmezufuhr ein festes Material bildet.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, worin das anorganische Salz aus Karbonat-, Phosphat-, Strontium-, Fluor-Salz und dgl. ausgewählt ist.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, worin das organische Salz aus Citrat-, Malat-, Laktat-, Gluconat-Salz und dgl. ausgewählt ist.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, worin das organische Salz aus Zitronensäure, Äpfelsäure, Laktatsäure, Gluconatsäre und dgl. ausgewählt ist.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, worin die organische Komponente aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus biologischen Fluiden und Komponenten, wasserlöslichen oder mischbaren organischen Polyolen; Drogen, Ammnosäuren, Proteinen und dgl. besteht.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, die ferner ein wasserlösliches oder mischbares organisches Polyol umfasst, einschließlich Zuckerpolyol, SaccharidPolyol und Glykol, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Glycerol, Mannitol, Sorbitol, Ethylenglykol-Oligomeren, Propylenglykol-Oligomeren, Saccharose, Fruktose, Glukose, Maltose und dgl. besteht.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, die ferner Glukosamin und/oder Histidin umfasst.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, die feiner eine strontiumhaltige enthaltende Verbindung umfasst.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, die feiner eine karbonathaltige Verbindung umfasst.
Zusammensetzung wie in Anspruch 42 oder 43 beschrieben, die ferner eine fluoridhaltige Verbindung umfasst.
Zusammensetzung zum Injizieren in einen Defekt, eine Höhlung oder Substanz eines Säuger- oder Menschen-Hartgewebes, welche Zusammensetzung in situ abbindet, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zusammensetzung nach Anspruch 42 oder 43 umfasst.
Zusammensetzung zum Injizieren in Verbindung mit einer permanenten oder biologisch abbaubaren Fixiervorrichtung, welche Zusammensetzung in situ abbindet, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Zusammensetzung nach Anspruch 42 oder 43 umfasst.
Verfahren zum Zubereiten einer injizierbaren, selbstabbindenden Zusammensetzung nach Anspruch 1, welches Verfahren den Schritt des Zusammenmischens einer flüssigen Komponente auf Wasserbasis umfasst mit mindestens einem kationischen Polymer und einem Monophosphat-Salz mit einer Pulverkomponente mit mindestens zwei Kalziumphosphatquellen, die aus Apatiten und apatitischen Kalziumphosphaten, Oktakalziumphosphaten, amorphen Kalziumphosphaten, Tetrakalziumphosphaten, Trikalziumphosphaten, Dikalziumphosphaten und Monokalziumphosphaten ausgewählt sind; wobei die flüssige Komponente einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und ein endotherm gelierendes Verhalten hat und frei von unlöslichen Partikeln ist, und wobei das Zusammenmischen so eine injizierbare, wärmeaushärtende Aufschlämmung bildet, welche Aufschlämmung bei Wärmezufuhr ein festes Material bildet.
Verfahren zum Zubereiten einer injizierbaren, selbstabbindenden Zusammensetzung nach Anspruch 42, welches Verfahren das Zusammenmenschen einer flüssigen Lösung auf Wasserbasis, frei von unlöslichem Material umfasst, mit einer organischen und/oder anorganischen Säure, einem teilweise N-deazetylierten Chitosan und/oder Collagen, und einem Glycerophosphat mit einer Pulverkomponente mit einer trockenen Mischung eines Trikalziumphosphats mit einem Kalziummangel-Apatit oder ein Oktakalziumphosphat, und mit mindestens einem Stoff von einem anorganischen Salz, einem organischen Salz, einer Quelle organischer Säure und einer organischen Verbindung, wobei die Lösung auf Wasserbasis einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und einen endotherm gelierenden Charakter hat, und das teilweise N-deazetylierte Chitosan eine End-Konzentration im Bereich zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol. hat, und das Glycerophosphat-Salz eine End-Konzentration im Bereich zwischen 1,0 bis 10,0% Gew./Vol. hat, und wobei das Zusammenmischen so eine injizierbare, wärmeaushärtende Aufschlämmung bildet, welche Aufschlämmung bei Warmezufuhr ein festes Material bildet.
Verfahren zum Zubereiten einer injizierbaren, selbstabbindenden Zusammensetzung nach Anspruch 43, welches Verfahren das Zusammenmischen einer flüssigen Lösung auf Wasserbasis, frei von unlöslichem Partikeln umfasst, mit einer organischen und/oder anorganischen Säure, einem teilweise N-deazetylierten Chitosan und/oder Collagen, und einem Glycerophosphat mit einer Pulverkomponente mit einer trockenen Mischung eines Tetrakalziumphosphats mit einem Kalziummangel-Apatit oder ein Oktakalziumphosphat, und mit mindestens einem Stoff von einem anorganischen Salz, einem organischen Salz, einer Quelle organischer Saure und einer organischen Verbindung, wobei die Lösung auf Wasserbasis einen pH-Wert im Bereich von 6,5 bis 7,4 und einen endotherm gelierenden Charakter hat, und das teilweise N-deazetylierte Chitosan eine Konzentration im Bereich zwischen 0,5 und 3,0% Gew./Vol. hat, und das Glycerophosphat-Salz eine Konzentration im Bereich zwischen 1,0 bis 10,0% Gew./Vol. hat, und wobei das Zusammenmischen so eine injizierbare, wärmeaushärtende, Aufschlämmung bildet, welche Aufschlämmung bei Wärmezufuhr ein festes Material bildet.