DE69931541T2

DE69931541T2 - Calciumphosphatzement

Info

Publication number: DE69931541T2
Application number: DE69931541T
Authority: DE
Inventors: Takenori Mizuho-ku Nagoya-shi Sawamura; Masateru Mizuho-ku Nagoya-shi Hattori; Masahiko Mizuho-ku Nagoya-shi Okuyama
Original assignee: NGK Spark Plug Co Ltd
Current assignee: Niterra Co Ltd
Priority date: 1998-03-23
Filing date: 1999-03-22
Publication date: 2006-11-02
Anticipated expiration: 2019-03-23
Also published as: US6051061A; JPH11335155A; EP0945119B1; DE69931541D1; EP0945119A3; EP0945119A2; JP4215884B2

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Calciumphosphat Zemente zu medizinischer oder zahnmedizinischer Verwendung. Insbesondere betrifft sie Zemente, welche bestimmte Amin Verbindungen enthalten. Die Zemente nach der vorliegenden Erfindung sind als biologische Zemente verwendbar, für das Formen künstlicher Knochen, künstlicher Gelenke, künstlicher Zahnwurzeln, usw.
Hintergrund der Erfindung
Bisher wurden eine große Anzahl an medizinischen Zementen verschiedener Zusammensetzungen für die Verwendung im lebenden Körper vorgeschlagen. Unter allen haben Calciumphosphat Zemente für den lebenden Körper insofern einen Vorteil, als sich diese Art von Zement bei der Erhärtung in bioaktivem Hydroxylapatit umwandelt, und entsprechend ein gehärtetes Zement mit hervorragender Bioaffinität ergibt.
Viele dieser Calciumphosphat Zemente für lebende Körper enthalten Tetracalciumphosphat als Hauptbestandteil. US Patent Nr. 4.612.053 beispielsweise offenbart Zemente welche Tetracalciumphosphat und Calciumhydrogenphosphat als Hauptbestandteile enthalten. Es ist ebenfalls bekannt, dass die Erhärtungseigenschaften dieser Calciumphosphat Zemente stark variieren in Abhängigkeit der Menge an Flüssigkeit welche während des Knetschrittes verwendet wird. Das heißt, die Aushärtungszeit wird verkürzt während die Festigkeit des gehärteten Körpers erhöht wird mit einer Abnahme der Menge and verwendeter Knetflüssigkeit (1990, Orthopaedic Ceramic Implant Vol. 10, p. 43–47).
Wird jedoch eine kleine Menge an Knetflüssigkeit verwendet, wird der geknetete Körper stark Zähflüssig und entsprechend verschlechtert sich die Handhabbarkeit im Schritt des Knetens. Wird ein solches Zement in die Defektstelle eines Knochens oder ähnliches gefüllt, bilden sich häufig Risse oder Einschlüsse in diesen, wodurch sich die Festigkeit des gehärteten Körpers verschlechtert. Um einen gekneteten Körper mit ausreichender Handhabbarkeit zu erhalten, ist es deshalb notwendig die Menge an Knetflüssigkeit zu minimieren. Andererseits, auf dem Gebiet der Zemente zur industriellen Anwendung ist die Verwendung Wasser-reduzierender Agenzien bekannt, AE Wasser-reduzierende Agenzien, usw. zur Reduzierung der Menge an Knetflüssigkeiten unter Verhinderung der Verschlechterung der Handhabbarkeit. Es ist jedoch nicht wünschenswert jene Wasserreduzierende Agenzien für Zemente zur Anwendung im lebenden Körper zu verwenden, da keine Achtung geschenkt wird bezüglich der in vivo Sicherheit dieser Wasser-reduzierenden Agenzien.
Wird ein solcher Calciumphosphat Zement geknetet und anschließend unverzüglich in Kontakt mit einer Pseudo-Körperflüssigkeit gebracht, dringt Wasser in den gekneteten Körper und zersetzt diesen. Folglich tauchen Schwierigkeiten auf, dass die Zementpaste ihre Form nicht behält und Entzündungsreaktionen verursacht werden. Entsprechend wurden zwei verschiedene Methoden verwendet zur Applikation des Zements an Stellen des Körpers an denen Körperflüssigkeiten in größeren Mengen vorhanden sind. Die erste Methode beinhaltet die Applikation einer Zementpaste, nicht unmittelbar nach dem Kneten, sondern nach dem sie zu einem gewissen Grad ausgehärtet ist. Die zweite Methode beinhaltet die Applikation der Zementpaste nach dem Entfernen der Körperflüssigkeiten von der Körperstelle und nach der Homöostase, usw. Die zu einem gewissen Grad ausgehärtete Zementpaste ist jedoch zu shwierig zu handhaben und besitzt schlechte Handhabbarkeit, beispielsweise im Auffüllen einer defekten Stelle.
Zusammenfassung der Erfindung
Um die oben erwähnten Probleme zu lösen, die vorliegende Erfindung zielt darauf ab ein Calciumphosphat Zement zu liefern, welcher in der Lage ist eine regulierte Viskosität im Knetschritt aufzuweisen, und welcher einen gekneteten Körper mit hervorragender Handhabbarkeit ergibt, obwohl eine Knetflüssigkeit in einem niedrigen Verhältnis zum Calciumphosphat Zement verwendet wird. Die vorliegende Erfindung zielt weiterhin darauf ab ein Zement zu liefern, welcher eine hervorragende Formgebung besitzt, und in der Lage ist einen gekneteten Körper zu liefern, welcher seine Form beibehält ohne zu zerfallen wenn dieser an eine Körperstelle appliziert wird und somit in Kontakt mit Körperflüssigkeiten unmittelbar nach dem Kneten gebracht wird, und welcher in der Lage ist, einen ausgehärteten Körper mit hoher Festigkeit innerhalb einer kurzen Aushärtungszeit zu liefern.
Kurzbeschreibung der Abbildungen
1 ist ein Röntgendiffraktogramm des ausgehärteten Körpers welcher durch Aushärten des gekneteten Köpers der Zusammensetzung vom experimentellen Beispiel 5 unter den im experimentellen Beispiel 24 beschriebenen Bedingungen erhalten wurde.
2 ist ein Röntgendiffraktogramm des ausgehärteten Körpers welcher durch Aushärten des gekneteten Köpers der Zusammensetzung vom experimentellen Beispiel 28 unter den im experimentellen Beispiel 46 beschriebenen Bedingungen erhalten wurde.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Der Calciumphosphat Zement einer ersten Ausführungsform entsprechend der vorliegenden Erfindung umfasst ein Calciumphosphat-Pulver und ein N-Alkyl-D-glucamin, worin Alkyl für Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl steht.
Der Calciumphosphat Zement einer zweiten Ausführungsform entsprechend der vorliegenden Erfindung umfasst ein Calciumphosphat-Pulver und mindestens einem Amin ausgewählt aus Methanolamin, Ethanolamin, n-Propanolamin oder Isopropanolamin. Das Amin umfasst Mono-, Di- und Triamine.
In der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, der Begriff „N-Alkyl-D-glucamin" bedeutet eine Verbindung worin der Wasserstoff an der N-Position von D-Glucamin durch eine Alkylgruppe ersetzt ist. In der ersten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können Verbindungen verwendet werden, welche eine Methyl-, Ethyl, n-Propyl- oder Isopropylgruppe als Alkylsubstituent tragen. Unter diesen Verbindungen wird N-Methyl-D-glucamin hierfür besonders bevorzugt, da es sich als sicher und nichttoxisch gegenüber lebenden Körpern erwiesen hat, und deshalb als medizinischen Zusatzstoff in Röntgenkontrastmittel verwendet wird. Diese Verbindungen können alleine oder in Kombinationen von zwei oder mehreren verwendet werden.
N-Alkyl-D-glucamin wird bevorzugt in einer Menge von 0,05 bis 5 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile des oben erwähnten Calciumphosphat Zements verwendet. Wenn der Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin weniger als 0,05 Gewichtsanteile beträgt, kann es schwierig sein einen gekneteten Körper zu erhalten welcher eine ausreichende Hand habbarkeit aufweist unter Verwendung eines geringen Anteils an Knetflüssigkeit. Als Ergebnis wird gelegentlich beobachtet, dass sich Einschlüsse in dem gekneteten Körper nach dem Füllen in eine Gussform bilden. Andererseits ist es nicht bevorzugt, dass der Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin 5 Gewichtsanteile übersteigt. In diesem Fall kann die Handhabbarkeit in dem Knetschritt unter Umständen nicht verbessert werden und folglich kann die Aushärtungszeit unter Umständen nicht zufriedenstellend verkürzt werden. Es kann in diesem Fall unter Umständen auch schwierig sein, die Festigkeit des gehärteten Körpers zu erhöhen. Es wird bevorzugt, dass der Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin mit 0,1 bis 4 Gewichtsanteile eingestellt wird, besonders bevorzugt mit 0,5 bis 3 Gewichtsanteile. Wenn der Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin in diesem Bereich fällt, kann hervorragende Handhabbarkeit in dem Knetschritt erreicht werden, und der geknetete Körper härtet in kurzer Zeit aus um einen ausgehärteten Körper zu liefern, welcher eine hohe Festigkeit besitzt.
Es wird weiterhin bevorzugt, dass das N-Alkyl-D-glucamin welches mit dem Calciumphosphat-Pulver vermischt wird einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,1 bis 100 μm aufweist. Wenn der durchschnittliche Teilchendurchmesser vom N-Alkyl-D-glucamin weit weniger als 0,1 μm beträgt, besitzt der geknetete Körper eine geringe Viskosität und weist eine nur unzureichend verbesserte Formgebung auf. Andererseits ist es nicht erwünscht, dass dessen durchschnittliche Teilchendurchmesser 100 μm zu sehr übersteigt. In diesem Fall kann das N-Alkyl-D-glucamin mit dem Calciumphosphat-Pulver kaum einheitlich vermischt werden, welches es unter Umständen unmöglich macht einen gekneteten Körper zu liefern, welcher eine hervorragende Handhabbarkeit aufweist, insbesondere wenn eine geringe Menge an Knetflüssigkeit verwendet wird. Es wird besonders bevorzugt, dass der durchschnittliche Teilchendurchmesser vom N-Alkyl-D-glucamin mit 0,5 bis 80 μm, insbesondere 1 bis 70 μm eingestellt wird, um die Handhabbarkeit des gekneteten Körpers komplett zu verbessern. Der durchschnittliche Teilchendurchmesser kann mittels eines auf Laserbeugung basierenden Teilchengrößeverteilungsanalysators bestimmt werden (zum Beispiel Typ „LA-500", hergestellt von Horiba Ltd.).
Es wird bervorzugt, dass das N-Alkyl-D-Glucamin in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile Knetflüssigkeit verwendet wird. Wenn das Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin weit weniger als 0,1 Gewichtsanteile beträgt, kann es unter Umständen unmöglich sein einen gekneteten Körper mit einer ausreichenden Handhabbar keit zu erhalten, unter Verwendung eines niedrigen Verhältnisses an Knetflüssigkeit zu Calciumphosphat-Pulver. Als Ergebnis wird gelegentlich beobachtet, dass sich nach dem Füllen in eine Gussform Einschlüsse in dem gekneteten Körper bilden. Auf der anderen Seite ist es nicht wünschenswert, dass das Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin 10 Gewichtsanteile zu sehr übersteigt. In diesem Fall wird die Handhabbarkeit in dem Knetschritt unter Umständen nicht verbessert, und somit die Aushärtungszeit nicht zufriedenstellend verkürzt werden. Es kann in diesem Fall unter Umständen auch unmöglich sein, die Festigkeit des ausgehärteten Körpers zu erhöhen. Das Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin wird bevorzugt mit 0,5 bis 8 Gewichtsanteile eingestellt, besonders bevorzugt mit 1 bis 7 Gewichtsanteile. Wenn der Gehalt an N-Alkyl-D-glucamin in diesem Rahmen fällt kann eine hervorragende Handhabbarkeit in dem Knetschritt erreicht werden, und der geknetete Körper härtet innerhalb einer kurzen Zeitspanne aus, um einen gehärteten Körper mit einer hohen Festigkeit zu ergeben.
In der zweiten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung kann ein aliphatischer Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatome als spezifischer Alkanolamin Verwendung finden. Obwohl hierfür entweder ein Monoamin, ein Diamin oder ein Triamin verwendbar ist, wird bevorzugt ein in Wasser sehr leichtlösliches Amin verwendet, insbesondere Monoethanolamin, welches leicht erhältlich ist. Diese Alkanolamine können alleine oder in Kombinationen zweier oder mehrerer verwendet werden.
Das Alkanolamin wird bevorzugt in einer Menge von 0,05 bis 5 Gewichtsanteile verwendet, besonders bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 4 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile Caliumphosphat Zement. Wird ein Zement welches ein Amin in einer wie oben angegebenen Menge enthält mit einer geeigneten Menge einer Knetflüssigkeit vermischt, weist die erhaltene Mischung eine hervorragende Handhabbarkeit in dem Knetschritt auf, und der geknetete Körper härtet innerhalb einer kurzen Zeitspanne aus, um einen ausgehärteten Körper mit einer hohen Festigkeit zu liefern. Bevorzugt wird das Alkanolamin in einer Menge von 0,1 bis 10 Gewichtsanteile verwendet, besonders bevorzugt in einer Menge von 0,5 bis 8 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile der Knetflüssigkeit. Wird eine geeignete Menge an Knetflüssigkeit welche ein Amin in einer wie oben angegebenen Menge enthält mit Calciumphosphat-Pulver vermengt, weist das erhaltene Gemisch eine hervorragende Handhabbarkeit in dem Knetschritt auf, und der geknetete Körper härtet innerhalb einer kurzen Zeitspanne aus um einen ausgehärteten Körper mit einer hohen Festigkeit zu ergeben.
Die erste und zweite Ausführungsformen der Calciumphosphat Zemente nach der vorliegenden Erfindung können ein Polysaccharid enthalten. Durch die Verwendung eines Polysaccharids kann die Viskosität des gekneteten Körpers in geeigneter Weise erhöht werden und somit dessen Formgebung verbessert werden.
Als Polysaccharid können aus verschiedenen Monosacchariden durch Polyglykosylierung gewonnene Polymere verwendet werden. Besonders bevorzugt werden Dextran oder Dextransulfat verwendet. Ganz besonders bevorzugte Beispiele für Dextransulfate umfassen Dextransulfat-Natriumsalz und Dextransulfat-Kaliumsalz. Ähnlich den spezifischen Alkanolamine und N-Alkyl-D-glucamine sind diese Dextrane und Dextransulfate in Wasser hochlöslich. Somit sind sie in Wasser gut löslich, welches der Hauptbestandteil der Knetflüssigkeit ist, um eine gleichmäßige Knetflüssigkeit oder einen gleichmäßigen Knetkörper zu liefern.
Bevorzugt werden 1 bis 10 Gewichtsanteile, besonders bevorzugt 2 bis 8 Gewichtsanteile Dextran verwendet, oder 5 bis 25 Gewichtsanteile, besonders bevorzugt 10 bis 25 Gewichtsanteile Dextransulfat verwendet, beides pro 100 Gewichtsanteile Calciumphosphat Zement. Wenn das Gehalt an Dextran oder Dextransulfat die oben angegebene Untergrenze weit unterschreitet, besitzt der resultierende geknetete Körper eine schlechte Viskosität und erreicht eine geringe Formgebung. In diesem Fall kann deshalb die Wirkung der Verwendung von Dextran, usw., kaum ermittelt werden. Wird andererseits ein solcher Bestandteil in einer Menge, welche Nahe der oben angegebenen Obergrenze liegt verwendet, kann der geknetete Körper unter Umständen ausreichend frei von Zerfall sein, und die gegebene Form beibehalten werden. Es ist deshalb nicht notwendig Dextran oder Dextransulfat in einer Menge zu verwenden, welche dieses Niveau weiter überschreitet. Wenn dessen Gehalt die Obergrenze überschreitet, besteht die Möglichkeit, dass der geknetete Körper zu Viskös wird, was die Formgebung erschwert.
Es werden bevorzugt 5 bis 30 Gewichtsanteile, besonders bevorzugt 10 bis 25 Gewichtsanteile Dextran verwendet, oder 30 bis 60 Gewichtsanteile, besonders bevorzugt 35 bis 55 Gewichtsanteile Dextransulfat verwendet, jeweils pro 100 Gewichtsanteile der Knetflüssigkeit. Wenn das Gehalt an Dextran oder Dextransulfat weit weniger als die oben angegebene Untergrenze beträgt, besitzt der resultierende geknetete Körper eine schlechte Viskosität und kann nur eine geringe Formgebung erreichen. In diesem Fall kann deshalb die Auswirkung der Verwendung von Dextran, usw. kaum festgestellt werden. Wird ein solcher Bestandteil, andererseits, in einer Menge nahe der oben angegebenen Obergrenze verwendet, besitzt der geknetete Körper eine angemessene Viskosität und somit kann diesem leicht eine gewünschte Form gegeben werden. Es ist deswegen nicht notwendig Dextran oder Dextransulfat in einer Menge zu verwenden, welche diese Stufe weiter übersteigt. Wenn dessen Gehalt diese Obergrenze zu sehr überschreitet, besteht die Gefahr, dass der geknetete Körper zu viskös wird, wodurch die Formgebung erschwert werden könnte.
In den ersten und zweiten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung ist Wasser als Knetflüssigkeit verwendbar. Es ist ebenfalls möglich eine Kombination eines Aminenthaltenden Pulvers mit Wasser, das ein Polysaccharid wie beispielsweise Dextran oder Dextransulfat enthält, als Knetflüssigkeit zu verwenden. Als Wasser, welches in diesen Fällen verwendet werden sollte, wird reines Wasser besonders bevorzugt. Das Wasser kann weiterhin eine Säure enthalten, welche üblicherweise in Knetflüssigkeiten dieser Art Verwendung fanden. Als Säure kann entweder eine organische Säure (Zitronensäure, usw.) oder eine anorganische Säure (Phosphorsäure, usw.) Verwendung finden. Der Gehalt an der Säure kann von 0,1 bis 10 Gewichtsanteile reichen, insbesondere von 0,5 bis 8 Gewichtsanteile, pro 100 Gewichtsanteile Knetflüssigkeit. Wenn der Gehalt an der Säure zu gering ist, kann die Aushärtungszeit nicht ausreichend verkürzt werden. Wird die Säure im Überschuss verwendet, beginnt das Aushärten während des Knetens, womit die Handhabbarkeit sich verschlechtert. Wird eine Säure verwendet, wechselt der pH-Wert der Knetflüssigkeit normalerweise in den sauren Bereich, wodurch Entzündungsreaktionen um die Applikationsstelle im lebenden Körper verursacht werden. In der vorliegenden Erfindung wird der pH-Wert der Knetflüssigkeit jedoch im neutralen Bereich gehalten, dank des Amins welches in dem Pulver der Knetflüssigkeit enthalten ist, und deshalb würden die oben beschriebenen Schwierigkeiten nie entstehen. Als das oben erwähnte „Calciumphosphat-Pulver" können Tetracalciumphosphat-, Calciumhydrogenphosphat-, Hydroxylapatit-, Tricalcium-α-phosphat-, Tricalcium-β-phosphat-Pulver und dergleichen Verwendung finden. Diese Pulver können als solche oder als Kombinationen von zwei oder mehreren verwendet werden. Ein Röntgenkontrastmittel (z.B. Bariumsulfat, Bismutsubcarbonat) kann in dieses Pulver eingearbeitet werden. Es ist ebenfalls möglich ein Fluorid oder dergleichen als Kristallisationskeime hinzuzufügen um die Aushärtungszeit zu verkürzen.
Ein bevorzugtes Calciumphosphatpulver enthält Tetracalciumphosphat- und Calciumhydrogenphosphat-Pulver als Hauptbestandteile. Obwohl die Verhältnisse dieser beiden Pulver zueinander nicht besonders begrenzt sind, werden die beiden Pulver bevorzugt in einem Molverhältnis von 2:8 bis 8:2 verwendet, besonders bevorzugt 6:4 bis 4:6 und ganz besonders bevorzugt im gleichen Verhältnis zueinander. Der Begriff „Hauptbestandteil" wie hier verwendet bedeutet, dass besagte zwei Pulver in einer Gesamtmenge von 60 Gewichtsanteile oder mehr verwendet werden, bevorzugt 80 Gewichtsanteile oder mehr, pro 100 Gewichtsanteile des gesamten Calciumphosphat-Pulvers. Wegen der Zusammenwirkung dieser beiden Pulver als Hauptbestandteile, zerfällt der Knetkörper kaum, womit die verliehene Form leicht beibehalten werden kann.
Verfahren zur Herstellung des Tetracalciumphosphat-Pulvers sind nicht besonders beschränkt, und ein durch jedes beliebige Verfahren hergestelltes Pulver kann verwendet werden. Beispielweise kann ein Pulver Verwendung finden, welches hergestellt wird durch das bereitstellen eines äquimolaren Gemisches an Calciumcarbonat und Calciumhydrogensulfat, welches eine bestimmte Form gegeben wird und bei einer Temperatur im Bereich von 1450 bis 1550 °C gesintert wird, und anschließend durch das Pulverisieren des Sinterkörpers in ein Pulver welches einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser von ungefähr 100 μm besitzt. Als Calciumphosphatpulver kann andererseits ein kommerzielles Produkt von entweder Calciumhydrogenphosphat-Dihydrat oder Calciumhydrogenphosphat-anhydrid in seiner kommerziellen Form verwendet werden. Es ist ebenfalls möglich ein Pulver zu verwenden, welches durch das Entwässern des kommerziellen Dihydrats durch Erhitzen auf ungefähr 120 °C erhalten wird. Das Calciumhydrogenphosphat Pulver zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sollte jedoch nicht verstanden werden, als auf diese Pulver beschränkt.
Die Viskosität des gekneteten Körpers welches das Pulver und die Knetflüssigkeit enthält kann durch das kontrollieren des Verhältnisses dieser Komponenten zueinander reguliert werden. Der Anteil an Knetflüssigkeit kann entsprechend verringert werden um einen gekneteten Körper zu liefern, welcher eine Viskosität besitzt, die mit jener vergleichbar ist, die durch die Verwendung eines Zements welches nur Calciumphosphat-Pulver enthält erhalten wird. In der vorliegenden Erfindung kann deswegen die Aushärtungszeit verkürzt, und ein ausgehärterter Körper mit einer erhöhten Festigkeit erhalten werden. Das heißt, die Aushärtungszeit welche entsprechend JIS T 6602 gemessen wird kann auf 10 bis 25 Minuten verkürzt werden, insbesondere von 10 bis 20 Minuten, während die nasse Druckfestigkeit auf 500 bis 700 kg/cm², insbesondere 600 bis 700 cm² erhöht werden kann.
Bezüglich der Verhältnisse an Pulver und Knetflüssigkeit werden bevorzugt 10 bis 25 Gewichtsanteile, besonders bevorzugt 15 bis 25 Gewichtsanteile und ganz besonders bevorzugt 20 Gewichtsanteile an Knetflüssigkeit pro 100 Gewichtsanteile Pulver verwendet. In der vorliegenden Erfindung kann der Anteil an Knetflüssigkeit wie oben beschrieben verringert werden. Wenn er Anteil jedoch zu gering ist, wird die Viskosität des gekneteten Körpers zu groß, womit das Verleihen einer bestimmten Form erschwert wird. Wenn der Anteil an Knetflüssigkeit andererseits zu groß ist, wird der geknetete Körper weniger viskos und kann leicht gehandhabt werden. Dies wird jedoch nicht bevorzugt, da eine lange Aushärtungszeit benötigt wird, und die Festigkeit des gehärteten Körpers in diesem Fall verschlechtert wird.
Geknetete Körper welche unter der Verwendung von Calciumphophat Zemente nach der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können für in vivo Anwendungen verwendet werden wie beispielweise künstliche Knochen, künstliche Zahnwurzel, usw. Weiterhin besteht auch die Möglichkeit Knochen-bildende Zusätze, Antitumormittel, Antibiotika, usw. während des Knetschritts hinzuzufügen, um somit die gehärteten Zemente als Träger für Depotmedikamente zu verwenden.
Die Calciumphosphat Zemente nach der vorliegenden Erfindung enthalten eine angemessene Menge an N-Alkyl-D-glucamin oder ein bestimmtes Alkanolamin. In den Calciumphosphat Zement Zusammensetzungen findet eine wässerige Lösung, welche eine angemessene Menge eines N-Alkyl-D-glucamins oder ein bestimmtes Alkanolamin enthält, als Knetflüssigkeit Verwendung. Wird das Zement nach der vorliegenden Erfindung mit einer Knetflüssigkeit geknetet welche Wasser als Hauptbestandteil enthält, oder wird ein Calciumphosphat-Pulver unter Verwendung der Calciumphosphat Zement Zusammensetzung geknetet, durchdringen das N-Alkyl-D-glucamin, usw. und das Wasser die aggregierten Calciumphosphat Teilchen und dispergieren die Teilchen auf diese Art und Weise. Da die Pulverteilchen somit leicht despergiert werden, ist die Viskosität des resultierenden gekneteten Körpers nicht so hoch, obwohl die Knetflüssigkeit in einer kleinen Menge verwendet wird, wodurch eine hervorragende Handhabbarkeit in dem Knetschritt erreicht wird. Durch die geringfügige Erhöhung des Anteils an Knetflüssigkeit kann die Viskosität des gekneteten Körpers weiter verringert werden. Entsprechend kann der ge knetete Körper leicht in die Defektstelle eines Knochens, in eine Knochenbruchstelle und dergleichen durch die Verwendung einer Spritze, usw. eingefüllt werden. Somit kann die Last eines Patienten erleichtert werden.
In den Calciumphosphat Zementen nach der vorliegenden Erfindung kann ein Polysaccharid wie Dextran oder Dextransulfat in einer angemessenen Menge zusammen mit einem Amin verwendet werden. In den Calciumphosphat Zusammensetzungen kann weiterhin eine Knetflüssigkeit eine angemessene Menge eines Polysaccharids wie Dextran oder Dextransulfat zusätzlich zu einem Amin enthalten. Dadurch, dass sie die Wirkung haben, die verteilten Calciumphosphat-Pulver-Teilchen aneinander haften zu lassen, tragen diese Polysaccharide zur Regulierung der Viskosität des gekneteten Körpers bei. Entsprechend kann ein gekneteter Körper welcher eine hervorragende Formgebung aufweist erhalten werden durch das Verwenden einer verringerten Menge an Knetflüssigkeit. Der Begriff „Formgebung" wie er hier verwendet wird bedeutet sowohl die Verleihung der ursprünglichen Form als auch die Korrektur und Modifizierung in die entsprechende Form nach der Applikation, usw.
Beispiele der vorliegenden Erfindung werden unten aufgeführt.
(I) Zugabe einer spezifizierten Verbindung zum Calciumphosphat-Pulver
In den experimentellen Beispielen 1 bis 21, ein äquimolares Gemisch eines TetraCalciumphosphat-Pulvers mit einem wasserfreien Calciumhydrogenphosphat Pulver wurde als Calciumphosphat-Pulver verwendet.
(1) Experimentelle Beispiele unter der Verwendung von Zementen enthaltend N-Alkyl-D-glucamin oder Alkanolamin (In den experimentellen Beispiele 1 bis 7 wurden Zemente welche nur Calciumphosphat-Pulver enthielten verwendet.):
Experimentelles Beispiel 1
Als Zement wurde allein ein Calciumphosphat-Pulver verwendet. Reines Wasser wurde dem Zement als Knetflüssigkeit hinzugefügt um ein Gewichtsverhältnis von reinem Wasser zu Zement (im weiteren wird das Gewichtsverhältnis von Knetflüssigkeit/Zement als L/P bezeichnet werden) von 0,21 zu ergeben, gefolgt von dem Kneten. Der resultierende geknetete Körper besaß eine hohe Viskosität. Als es in eine Form gefüllt und ausgehär tet wurde, enthielt der ausgehärtete Körper mehrere Einschlüsse. Obwohl versucht wurde das Kneten bei einem L/P von 0,19 durchzuführen, konnte das Kneten nicht erfolgen auf Grund der unzureichenden Menge an reinem Wasser.
Experimentelles Beispiel 2
Ein Calciumphosphat-Pulver und 0,02 Gewichtsanteile N-Methyl-D-glucamin (hergestellt durch Sigma, durchschnittliches Teilchendurchmesser = 0,5 μm) wurden in einer Kugelmühle gemischt um ein Zement zu ergeben. Obwohl versucht wurde das auf diese Weise erhaltene Zement wie im experimentellen Beispiel 1 zu kneten, konnte das Kneten bei diesem L/P auf Grund der unzureichenden Menge an reinem Wasser kaum durchgeführt werden.
Experimentelles Beispiel 3
Ein Zement enthaltend 0,1 Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin (durchschnittliches Teilchendurchmesser = 10 μm) wurde bei einem L/P von 0,19 wie im experimentellen Beispiel 2 geknetet. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 4
Ein Zement enthaltend zwei Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin (durchschnittliches Teilchendurchmesser = 50 μm) wurde bei einem L/P von 0,17 wie im experimentellen Beispiel 2 geknetet. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 5
Ein Zement enthaltend fünf Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin (durchschnittliches Teilchendurchmesser = 30 μm) wurde wie im experimentellen Beispiel 4 geknetet. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 6
Ein Zement enthaltend sechs Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin (durchschnittliches Teilchendurchmesser = 10 μm) wurde wie im experimentellen Beispiel 4 geknetet. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss. Eine lange Aushärtungszeit war in diesem Fall jedoch notwendig.
Experimentelles Beispiel 7
Das Kneten wurde wie im experimentellen Beispiel 1 durchgeführt, jedoch bei einem L/P von 0,29. Der somit erhaltene geknetete Körper besaß eine niedrige Viskosität und konnte somit durch eine 18-gage Spritze extrudiert werden. Er konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss. Dieser besaß jedoch eine schlechte Druckfestigkeit und zerfiel leicht. Wenn das L/P auf 0,25 verringert wurde, konnte der geknetete Körper wegen einer Erhöhung der Viskosität nicht mit einer Spritze extrudiert werden.
Experimentelles Beispiel 8
Ein Zement enthaltend zwei Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin (durchschnittliches Teilchendurchmesser = 30 μm) wurde bei einem L/P von 0,25 wie im experimentellen Beispiel 2 geknetet. Der auf diese Weise erhaltene geknetete Körper besaß eine niedrige Viskosität und konnte somit durch eine 18-gage Spritze extrudiert werden. Er konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 9
Obwohl versucht wurde ein Zement zu kneten, welches durch Mischen eines Calciumphosphat-Pulvers mit 0,02 Gewichtsanteile an Monoethanolamin wie im experimentellen Beispiel 2 hergestellt wurde, konnte das Kneten bei diesem L/P auf Grund der unzureichenden Menge an reinem Wasser kaum durchgeführt werden.
Experimentelles Beispiel 10
Ein Zement enthaltend ein Gewichtsanteil an Monoethanolamin wurde bei einem L/P von 0,19 wie im experimentellen Beispiel 9 geknetet. Der somit erhaltene geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
(2) Experimentelle Beispiele unter der Verwendung von Zementen enthaltend N-Alkyl-D-glucamin und Polysaccharide:
Experimentelles Beispiel 11
Ein Zement enthaltend drei Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin (durchschnittliches Teilchendurchmesser = 20 μm) und 0,5 Gewichtsanteile an Dextran 40 (durchschnittliches Molekulargewicht = 40.000; hergestellt durch Meito Sangyo K.K.) wurde bei einem L/P von 0,19 wie im experimentellen Beispiel 2 geknetet. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte hervorragende Handhabbarkeit. Der auf diese Weise erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss und wies eine hervorragende Formgebung auf.
Experimentelles Beispiel 12
Das Kneten wurde wie im experimentellen Beispiel 11 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 5 Gewichtsanteilen an Dextran 40. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte hervorragende Handhabbarkeit. Der auf diese Weise erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss und wies eine hervorragende Formgebung auf.
Experimentelles Beispiel 13
Das Kneten wurde wie im experimentellen Beispiel 11 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 12 Gewichtsanteilen an Dextran 40. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte hervorragende Handhabbarkeit. Der auf diese Weise erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss und wies eine hervorragende Formgebung auf.
Experimentelles Beispiel 14
Ein Zement enthaltend zwei Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin und 15 Gewichtsanteile an Dextransulfat-Natriumsalz Schwefel 5 (durchschnittliches Molekulargewicht = 2.000; hergestellt durch Meito Sangyo K.K.) wurde wie im experimentellen Beispiel 11 geknetet. Als Ergebnis wurde eine Paste erhalten, welche eine angemessene Viskosität besaß und in eine gewünschten Form geformt werden konnte. Sie konnte leicht in eine Form eingefüllt werden. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
(3) Experimentelle Beispiele unter der Verwendung von Zementen enthaltend N-Alkyl-D-glucamin und Knetflüssigkeiten enthaltend Polysaccharide:
Experimentelles Beispiel 15
Eine Zusammensetzung für ein Calciumphosphat-Zement enthaltend das Zement aus experimentellem Beispiel 3 und eine Knetflüssigkeit welche durch Auflösen von 3 Gewichtsanteilen an Dextran 40 in reinem Wasser hergestellte wurde, wurde bei einem L/P von 0,19 wie im experimentellen Beispiel 2 geknetet. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss und wies eine hervorragende Formgebung auf.
Experimentelles Beispiel 16
Das Kneten wurde wie im experimentellen Beispiel 15 durchgeführt jedoch unter Verwendung von 20 Gewichtsanteilen an Dextran 40. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss und wies eine hervorragende Formgebung auf.
Experimentelles Beispiel 17
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 15 jedoch unter Verwendung von 35 Gewichtsanteile an Dextran 40. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss und wies eine hervorragende Formgebung auf.
Experimentelles Beispiel 18
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 15 jedoch unter Verwendung eines Zements enthaltend N-Alkyl-D-glucamin und 20 Gewichtsanteile an Dextransulfat-Natriumsalz Schwefel. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss und wies eine hervorragende Formgebung auf.
(4) experimentelle Beispiele unter der Verwendung von Zementen enthaltend N-Alkyl-D-glucamin und Knetflüssigkeiten enthaltend Polysaccharide und Säuren
Experimentelles Beispiel 19
Eine Zusammensetzung für ein Calciumphosphat-Zement umfassend ein Zement enthaltend 0,5 Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin (durchschnittliches Teilchendurchmesser = 10 μm) und eine Knetflüssigkeit welche durch Auflösen von 15 Gewichtsanteile an Dextran 40 und 0,3 Gewichtsanteile an Zitronensäure (Monohydrat, hergestellt durch Hayashi Junyaku K.K.) in reinem Wasser hergestellt wurde, wurde bei einem L/P von 0,19 wie im experimentellen Beispiel 2 geknetet. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 20
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 19 jedoch unter Verwendung von einem Gewichtsanteil an Zitronensäure. Als Ergebnis konnte der resultie rende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 21
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 19 jedoch unter Verwendung von 12 Gewichtsanteile an Zitronensäure. Als Ergebnis konnte der resultierende geknetete Körper leicht in eine Form eingefüllt werden und wies hervorragende Handhabbarkeit auf. Der somit erhaltene ausgehärtete Körper besaß kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 22
Die in den experimentellen Beispielen 1 bis 21 hergestellten gekneteten Körper wurden nach Aushärtungszeit und nasser Druckfestigkeit in Übereinstimmung mit JIS T 6602 beurteilt.
Experimentelles Beispiel 23
Die in den experimentellen Beispielen 1 bis 10 hergestellten gekneteten Körper wurden geformt durch Eindrücken in eine Form welche eine Vertiefung mit einem inneren Durchmesser von 6 mm und einer Tiefe von 5 mm aufwies. Jeder geformte Gegenstand wurde aus der Form entnommen und unverzüglich in eine Pseudo-Körperflüssigkeit bei 37°C eingetaucht um dessen Toleranz gegenüber dem Zerfall zu beurteilen.
Tabellen 1 und 2 fassen die Resultate der Beurteilung der Aushärtungszeit, der nassen Druckfestigkeit und der Toleranz einem Zerfall gegenüber zusammen. Tabellen 1 und 2 zeigen auch die Daten der Handhabbarkeit und Einfüllleistung der Proben aus den experimentellen Beispielen 1 bis 21 sowie die Daten der Formgebung der Proben aus den experimentellen Beispielen 1 bis 18.
Experimentelles Beispiel 24
Die in den experimentellen Beispielen 1 bis 21 hergestellten gekneteten Körper wurden in einer Atmosphäre bei einer Temperatur von 37°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 100 % ausgehärtet. Das Aushärten wurde für eine Stunde nach Beginn des Knetens weitergeführt. Jeder auf diese Weise ausgehärtete Körper wurde in eine Pseudo-Körperflüssigkeit bei 37°C für 23 Stunden eingetaucht, und anschließend dessen strukturelle kristalline Phase durch Röntgendiffraktometrie untersucht. Als Ergebnis wurden Beugungsmaxima welche Hydroxylapatit und Tetracalciumphosphat zugeschrieben werden konnten in jeder der Proben aus den experimentellen Beispielen 1 bis 21 beobachtet. 1 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm des ausgehärteten Körpers welcher durch das Aushärten des gekneteten Körpers aus dem experimentellen Beispiel 5 erhalten wurde.
[1] Ergebnis der Beurteilung aus den experimentellen Beispielen in der Kategorie (1):
In den experimentellen Beispielen 3 bis 5 und 8 unter Verwendung der Zemente worin der Gehalt an N-Methyl-D-glucamin, oder dessen durchschnittliches Teilchendurchmesser innerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung fiel und im experimentellen Beispiel 10 unter Verwendung des Zements welcher eine angemessene Menge an Monoethanolamin enthielt, wurden eine hervorragende Handhabbarkeit und Einfüllleistung erreicht. Weiterhin wurden in allen diesen Fällen eine kurze Aushärtungszeit (23 Minuten oder weniger) und eine hohe Druckfestigkeit (500 kg/m² oder mehr) beobachtet.
Andererseits, im experimentellen Beispiel 1 unter Verwendung des Zements welcher nur Calciumphosphat-Pulver enthält, im experimentellen Beispiel 2 unter Verwendung von N-Methyl-D-glucamin in einer geringeren Menge als die Untergrenze, und im experimentellen Beispiel 9 unter Verwendung einer übermäßig kleinen Menge an Monoethanolamin, neigte die Druckfestigkeit dazu abzunehmen, obwohl kein ernsthaftes Problem weder bezüglich der Handhabbarkeit, der Einfüllleistung noch bezüglich der Aushärtungszeit beobachtet wurde. Im experimentellen Beispiel 6 unter Verwendung von N-Methyl-D-glucamin in einer Menge welche die Obergrenze überschritt, wurde die Aushärtungszeit beträchtlich verlängert. Im experimentellen Beispiel 7 unter Verwendung des Zements welcher nur ein Calciumphosphat-Pulver enthält und ein erhöhtes L/P ausweist, wurde die Aushärtungszeit verlängert und die Druckfestigkeit verringert.
In den experimentellen Beispielen 3 bis 6, 8 und 10 wurde bestätigt, dass jeder geformte Körper unter Beibehaltung seiner Form ohne Zerfall ausgehärtet wurde. Andererseits, in den experimentellen Beispielen 1 und 7 unter Verwendung des Zements welcher nur ein Calciumphosphat-Pulver enthält, erfuhr jeder geformte Körper einen Zerfall und konnte somit seine Form nicht erfolgreich beibehalten. Im experimentellen Beispiel 2 unter Verwendung von N-Methyl-D-glucamin in einer geringeren Menge als die Untergrenze, und im experimentellen Beispiel 9 unter Verwendung einer übermäßig kleinen Menge an Monoethanolamin, wies jeder geformte Körper eine Neigung zum Zerfall auf.
[2] Ergebnisse der Beurteilung von experimentellen Beispielen in der Kategorie (2):
In den experimentellen Beispielen 11 bis 14 unter Verwendung der Zemente welche N-Methyl-D-glucamin zusammen mit Dextran 40 oder Dextran Schwefel 5 enthielten, waren die Aushärtungszeiten kurz (14 bis 18 Minuten) während die Druckfestigkeiten groß waren (610 kg/cm² oder mehr). In diesen Fällen wurden hervorragende Handhabbarkeit und Einfüllleistung erreicht und keine ernsthaften Probleme in der Formgebung wurden beobachtet.
[3] Ergebnisse der Beurteilung der experimentellen Beispiele in der Kategorie (3):
In den experimentellen Beispielen 15 bis 18 unter Verwendung der Knetflüssigkeiten welche N-Methyl-D-glucamin zusammen mit Dextran 40 oder Dextran Schwefel 5 enthielten waren die Aushärtungszeiten kurz (14 bis 19 Minuten) während die Druckfestigkeiten groß waren (580 kg/cm² oder mehr). In diesen Fällen wurden hervorragende Handhabbarkeit und Einfüllleistung erreicht und keine ernsthaften Probleme wurden bei der Formgebung beobachtet.
[4] Ergebnisse der Beurteilung der experimentellen Beispiele in der Kategorie (4):
In den experimentellen Beispielen 19 bis 21 unter Verwendung der Knetflüssigkeiten welche N-Methyl-D-glucamin zusammen mit Dextran 40 und Zitronensäure enthielten, Aushärtungszeiten waren weiterhin kurz (2 bis 16 Minuten) während die Druckfestigkeiten weiterhin groß waren (630 kg/cm² oder mehr. In diesen Fällen wurden hervorragende Handhabbarkeit und Einfüllleistung erreicht und keine ernsthaften Probleme wurden bei der Formgebung beobachtet.
(II) Zugabe eines spezifischen Stoffes zur Knetflüssigkeit
In den experimentellen Beispielen 25 bis 43 wurde eine äquimolare Mischung eines Tetracalciumphosphat-Pulvers und eines wasserfreien Calciumhydrogenphosphat-Pulvers als Calciumphosphat-Pulver verwendet.
(1) Experimentelle Beispiele unter Verwendung von Knetflüssigkeiten enthaltend N-Alkyl-D-glucamin oder Alkanolamin:
Experimentelles Beispiel 25
0,05 Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin wurden in reinem Wasser gelöst und die somit hergestellte Knetflüssigkeit wurde zusammen mit einem Calciumphosphat-Pulver bei einem L/P von 0,21 geknetet. Der resultierende geknetete Körper besaß eine hohe Viskosität und eine etwas schlechte Handhabbarkeit. Dieser geknetete Körper wurde in eine Form eingefüllt und ausgehärtet. Der erhaltene ausgehärtete Körper besaß Einschlüsse.
Experimentelles Beispiel 26
Das Kneten wurde wie im experimentellen Beispiel 25 durchgeführt jedoch unter Verwendung von 0,1 Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin. Der resultierende geknetete Körper zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit und konnte leicht in eine Form eingefüllt werden. Nach dem Aushärten, besaß der ausgehärtete Körper kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 27
Das Kneten wurde wie im experimentellen Beispiel 25 durchgeführt jedoch unter Verwendung von 1 Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin bei einem L/P von 0,19. Der resultierende geknetete Körper zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit und konnte leicht in eine Form eingefüllt werden. Nach dem Aushärten besaß der ausgehärtete Körper kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 28
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 25 jedoch unter Verwendung von 5 Gewichtsanteilen an N-Methyl-D-glucamin bei einem L/P von 0,17. Der resultierende geknetete Körper zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit und konnte in eine Form leicht eingefüllt werden. nach dem Aushärten besaß der ausgehärtete Körper kein Einschluss.
Experimentelles Beispiel 29
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 25 jedoch unter Verwendung von 15 Gewichtsanteilen an N-Methyl-D-glucamin bei einem L/P von 0,17. Der resultierende geknetete Körper zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit und konnte leicht in eine Form eingeführt werden. Nach dem Aushärten besaß der ausgehärtete Körper kein Einschluss. Es wurde, jedoch, eine etwas lange Zeit für das Aushärten benötigt.
Experimentelles Beispiel 30
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 25 jedoch unter Verwendung von 10 Gewichtsanteilen an N-Methyl-D-glucamin bei einem L/P von 0,23. Der resultierende geknetete Körper besaß eine niedrige Viskosität und konnte mit einer 18-gage Spritze extrudiert werden.
Experimentelles Beispiel 31
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 25 jedoch unter Verwendung einer Knetflüssigkeit welche durch Auflösen von 0,05 Gewichtsanteile an Monoethanolamin in reinem Wasser bei einem L/P von 0,19 hergestellt wurde. Der resultierende geknetete Körper besaß eine hohe Viskosität und eine etwas schlechte Handhabbarkeit. Wurde dieser in eine Form eingefüllt und darin ausgehärtet, besaß der erhaltene ausgehärtete Körper Einschlüsse.
Experimentelles Beispiel 32
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 31 jedoch unter Verwendung von 2 Gewichtsanteilen an Monoethanolamin bei einem L/P von 0,19. Der resultierende geknetete Körper besaß eine hervorragende Handhabbarkeit und konnte leicht in eine Form eingefüllt werden. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss.
(2) Experimentelle Beispiele unter Verwendung von Knetflüssigkeiten enthaltend N-Alkyl-D-glucamin und Polysaccharid:
Experimentelles Beispiel 33
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 25 jedoch unter Verwendung einer Knetflüssigkeit enthaltend 3 Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin und 3 Gewichtsanteile an Dextran 40 bei einem L/P von 0,19. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in einer Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss und zeigte eine hervorragende Formgebung.
Experimentelles Beispiel 34
Das Kneten wurden durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 33 jedoch unter Verwendung von 2 Gewichtsanteilen an N-Methyl-D-glucamin und 15 Gewichtsanteilen an Dextran 40. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss und zeigte eine hervorragende Formgebung.
Experimentelles Beispiel 35
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 33 jedoch unter Verwendung von 35 Gewichtsanteilen an Dextran 40. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss und zeigte eine hervorragende Formgebung.
Experimentelles Beispiel 36
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 33 jedoch unter Verwendung einer Knetflüssigkeit enthaltend 2 Gewichtsanteile an N-Methyl-D-glucamin und 50 Gewichtsanteile an Dextransulfat-Natriumsalz Schwefel 5. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in einer Form eingefüllt werden und zeigte hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss und zeigte eine hervorragende Formgebung.
(3) Experimentelle Beispiele unter Verwendung von Knetflüssigkeiten enthaltend N-Alkyl-D-Glucamin, Polysaccharid und Säure:
Experimentelles Beispiel 37
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 25 jedoch unter Verwendung einer Knetflüssigkeit welche durch Auflösung von 3 Gewichtsanteilen N-Methyl-D-glucamin, 20 Gewichtsanteilen an Dextran 40 und 0,3 Gewichtsanteilen an Zitronensäure in reinem Wasser hergestellt wurde. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingeführt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss. Die Knetflüssigkeit besaß ein pH-Wert von 9,4.
Experimentelles Beispiel 38
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 37 jedoch unter Verwendung von 25 Gewichtsanteilen an Dextran 40 und 2 Gewichtsanteilen Zitronensäure. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss. Die Knetflüssigkeit besaß ein pH-Wert von 6,3.
Experimentelles Beispiel 39
Ein Calciumphosphat-Pulver wurde wie im experimentellen Beispiel 37 geknetet jedoch unter Verwendung von 20 Gewichtsanteilen an Dextran 40 und 12 Gewichtsanteilen an Zitronensäure. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der ausgehärtete Körper kein Einschluss. Die Knetflüssigkeit besaß ein pH-Wert von 5,2.
Experimentelles Beispiel 40
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 37 jedoch unter Verwendung von 2 Gewichtsanteilen an N-Methyl-D-glucamin, 10 Gewichtsanteilen an Dextran 40 und 0,2 Gewichtsanteilen an Zitronensäure. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss. Die Knetflüssigkeit besaß ein pH-Wert von 8,5.
Experimentelles Beispiel 41
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 40 jedoch unter Verwendung von 1 Gewichtsanteil an Zitronensäure. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss. Die Knetflüssigkeit besaß ein pH-Wert von 6,8.
Experimentelles Beispiel 42
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 40 jedoch unter Verwendung von 11 Gewichtsanteilen an Zitronensäure. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss. Die Knetflüssigkeit besaß ein pH-Wert von 5,9.
Experimentelles Beispiel 43
Das Kneten wurde durchgeführt wie im experimentellen Beispiel 40 jedoch unter Verwendung einer Knetflüssigkeit enthaltend N-Methyl-D-glucamin, 50 Gewichtsanteile an Dextransulfat-Natriumsalz Schwefel 5 und 4 Gewichtsanteile an Zitronensäure. Der resultierende geknetete Körper konnte leicht in eine Form eingefüllt werden und zeigte eine hervorragende Handhabbarkeit. Nach dem Aushärten besaß der erhaltene ausgehärtete Körper kein Einschluss. Die Knetflüssigkeit besaß ein pH-Wert von 6,4.
Experimentelles Beispiel 44
Die in den Beispielen 25 bis 43 hergestellten gekneteten Körper wurden auf ihre nasse Druckfestigkeit in Übereinstimmung mit JIS T 6602 untersucht.
Experimentelles Beispiel 45
Die in den experimentellen Beispielen 25 bis 33 hergestellten gekneteten Körper wurden durch Eindrücken in eine Form welche eine Vertiefung mit einem inneren Durchmesser von 6 mm und einer Tiefe von 5 mm besaß geformt. Jede geformte Gegenstand wurde aus der Form entfernt und unverzüglich in eine Pseudo-Körperflüssigkeit bei 37°C getaucht.
Tabellen 3 und 4 fassen die Ergebnisse der Bewertung der Aushärtungszeit, der nassen Druckfestigkeit und der Toleranz gegenüber dem Zerfall zusammen. Tabellen 3 und 4 zeigen auch die Daten der Handhabbarkeit und Einfüllleistung der Proben aus den experimentellen Beispielen 25 bis 43 und die Daten der Formgebung der Proben aus den experimentellen Beispielen 33 bis 36.
Experimentelles Beispiel 46
Die in den experimentellen Beispielen 25 bis 43 hergestellten gekneteten Körper wurden in einer Atmosphäre bei einer Temperatur von 37°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 100% ausgehärtet. Nach dem Einleiten des Knetens wurde das Aushärten für eine Stunde weitergeführt. Jeder somit erhaltene ausgehärtete Körper wurde in eine Pseudo-Körperflüssigkeit bei 37°C für 23 Stunden eingetaucht und anschließend wurde dessen strukturelle kristalline Phase durch Röntgendifraktometrie untersucht. Als Ergebnis wurden Beugungsmaxima welche Hydroxylapatit und Tetracalciumphosphat zugeschrieben werden wurden in jeder der Proben aus dem experimentellen Beispiel 25 bis 43 beobachtet. 2 zeigt das Röntgenbeugungsdiagramm des ausgehärteten Körpers welcher durch Aushärten des gekneteten Körpers aus dem experimentellen Beispiel 28 erhalten wurde.
[1] Ergebnisse der Auswertung der experimentellen Beispiele in der Kategorie (1):
In den experimentellen Beispielen 26 bis 28 wurde unter Verwendung der Knetflüssigkeiten welche N-Methyl-D-glucamin in Mengen, die innerhalb eines Bereichs welcher der vorliegenden Erfindung entspricht, enthielten, und im experimentellen Beispiel 32 unter Verwendung der Knetflüssigkeit welche eine angemessene Menge an Monoethanolamin enthielt, eine hervorragende Handhabbarkeit und Einfüllleistung erreicht. Weiterhin wurde in jedem dieser Fälle eine kurze Aushärtungszeit (24 Minuten oder weniger) und eine hohe Druckfestigkeit (520 kg/cm² oder mehr) beobachtet.
Andererseits waren im experimentellen Beispiel 25 unter Verwendung von N-Methyl-D-glucamin in einer geringeren Menge als die Untergrenze, und im experimentellen Beispiel 31 unter Verwendung einer übermäßig kleinen Menge an Monoethanolamin, die Handhabbarkeit und die Einfüllleistung schlecht und die Druckfestigkeit neigte dazu kleiner zu werden, obwohl kein Problem bzgl. der Zeitverkürzung beobachtet wurde. Im experimentellen Beispiel 29 unter Verwendung von N-Methyl-D-glucamin in einer Menge welche Obergrenze überschritt, war eine verlängerte Aushärtungszeit nötig.
In den experimentellen Beispielen 26 bis 29, 30 und 32 wurde jeder geformte Gegenstand unter Beibehaltung seiner Form und ohne Zerfall ausgehärtet. Im experimentellen Beispiel 25 unter Verwendung von N-Methyl-D-glucamin in einer geringeren Menge als die Untergrenze und im experimentellen Beispiel 31 unter Verwendung einer übermäßig kleinen Menge an Monoethanolamin, neigten die Gegenstände zum Zerfall.
[2] Ergebnisse der Auswertung der experimentellen Beispiele in der Kategorie (2):
In den experimentellen Beispielen 33 bis 36 unter Verwendung der Knetflüssigkeiten welche N-Methyl-D-glucamin und Dextran 40 oder Dextran Schwefel 5 enthielten, waren die Aushärtungszeiten kurz (17 bis 19 Minuten) und hohe Druckfestigkeiten (600 kg/cm² oder mehr) wurden beobachtet. Zusätzlich wurde eine hervorragende Handhabbarkeit und Einfüllleistung erreicht und kein Problem der Formgebung wurde beobachtet.
[3] Ergebnisse der Auswertung von experimentellen Beispielen in der Kategorie (3):
In de experimentellen Beispielen 37 bis 43 unter Verwendung der Knetflüssigkeiten welche N-Methyl-D-glucamin und Dextran 40 oder Dextran Schwefel 5 und Zitronensäure enthielten, wurden die Aushärtungszeiten verkürzt (2 bis 23 Minuten) und die Druckfestigkeiten wurden erhöht (530 kg/cm² oder mehr). Es wurde auch verstanden, dass hervorragende Handhabbarkeit und Einfüllleistung in diesen Fällen nachgewiesen wurde. Die Calciumphosphat-Zemente nach der vorliegenden Erfindung zeigen jeweils eine niedrige Viskosität in dem Knetschritt, können leicht geknetet und innerhalb einer kurzen Zeit ausgehärtet werden, um einen ausgehärteten Körper mit einer hohen Festigkeit zu ergeben, obwohl eine Knetflüssigkeit in einer geringen Menge verwendet wird. Wird dieser unmittelbar nach Abschließen des Knetens in Kontakt mit einer Pseudo-Körperflüssigkeit gebracht, zerfällt ein solcher Zement nicht sondern behält seine Form bei. Durch weitere Zugabe an Polysaccharide wie Dextransulfat zu dem Zement, kann ein gekneteter Körper mit verbesserter Formgebung erhalten werden.
Die Calciumphosphat-Zement Zusammensetzungen zeigen eine niedrige Viskosität in dem Knetschritt, können leicht geknetet, und innerhalb einer relativ kurzen Zeit ausgehärtet werden um einen ausgehärteten Körper zu ergeben welcher eine hohe Festigkeit besitzt, obwohl eine Knetflüssigkeit in geringer Menge verwendet wird. Wird ein solcher Zement unmittelbar nach Abschließen des Knetens in Kontakt mit einer Pseudo-Körperflüssigkeit gebracht, zerfällt dieser nicht, sondern behält seine Form bei. Durch weitere Zugabe von Polysacchariden wie Dextransulfat zu der Knetflüssigkeit, wie in den 11. und 12. Ausführungsformen nach der vorliegenden Erfindung, kann ein gekneteter Körper mit verbesserter Formgebung erhalten werden.

Claims

Calciumphosphat-Zement umfassend ein Calciumphosphat-Pulver und ein N-Alkyl-D-glucamin, worin besagtes Alkyl Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl ist.
Calciumphosphat-Zement nach Anspruch 1, worin die Menge an besagtem N-Alkyl-D-glucamin 0,05 bis 5 Gewichtsanteile pro 100 Gewichtsanteile von besagtem Calciumphosphat-Zement beträgt.
Calciumphosphat-Zement nach Anspruch 1 oder 2, worin besagtes N-Alkyl-D-glucamin einen durchschnittlichen Partikeldurchmesser von 0,1 bis 100 μm hat.
Calciumphosphat-Zement bestehend aus einem Calciumphosphat-Pulver und mindestens einem Amin ausgewählt aus Methanolamin, Ethanolamin, n-Propanolamin oder Isopropanolamin, worin besagtes Amin Mono-, Di- und Triamine einschließt.
Calciumphosphat-Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 4, welcher zusätzlich ein Polysaccharid umfaßt.
Calciumphosphat-Zement nach Anspruch 5, worin besagtes Polysaccharid mindestens ein Polysaccharid ausgewählt aus Dextran und Dextransulfat ist.
Calciumphosphat-Zement nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin besagtes Calciumphosphat-Pulver Tetracalciumphosphat und Calciumhydrogenphosphat umfaßt.