DE60307683T2

DE60307683T2 - Injizierbare mischung zum ersatz von knochengewebe in situ

Info

Publication number: DE60307683T2
Application number: DE60307683T
Authority: DE
Inventors: Adrian Bisig; Marc Bohner; Erich Schneider
Original assignee: Synthes GmbH
Current assignee: Synthes GmbH
Priority date: 2003-02-13
Filing date: 2003-02-13
Publication date: 2008-05-15
Anticipated expiration: 2023-02-14
Also published as: JP2006513760A; AU2003203316B2; EP1592463B1; BR0317809A; WO2004071543A1; AU2003203316A1; DE60307683D1; ATE336270T1; EP1592463A1; TW200418499A; US20060041033A1; CA2516113A1; ES2269973T3

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine injizierbare Mischung zum Ersatz von Knochengewebe in situ, insbesondere zum Knochenaufbau, zum Beispiel bei der Vertebroplastik, Femoroplastik (Aufbau des Schenkelhalses), oder Humeroplastik (Aufbau des Numerus-Kopfes) gemäss der Präambel von Patentanspruch 1.
Polymethylmethacrylat (PMMA) Knochenzement ist das in der Technik des Knochenaufbaus (z.B. der perkutanen Vertebroplastik) weitaus am häufigsten verwendete Material. Es gibt jedoch ernsthafte Komplikationen bei der Verwendung dieses Materials, z.B. Auslaufen des Zements, Toxizität des Monomers, Nekrosen, und erhöhte Häufigkeit von Brüchen der benachbarten Wirbel.
Mit "Auslaufen des Zements" ist das Auslaufen der injizierten Zementmasse aus dem Knochen gemeint, insbesondere das Auslaufen in den Spinalkanal, welches zu neurologischen Schäden, wie zum Beispiel Lähmungen führen kann. Der injizierte Zement kann auch in die Blutgefässe gelangen und zu Embolien führen.
Wie allgemein bekannt ist, erhärtet der PMMA-Zement gemäss einer stark exothermen Reaktion. Die den injizierten Zement umgebenden Gewebe könnten deshalb auf Temperaturen erwärmt werden, welche zu Gewebenekrosen führen.
Die oben erwähnte erhöhte Frequenz von Frakturen wird durch eine ungenügende Steifheit des aufgebauten Segmentes innerhalb einer osteoporotischen Wirbelsäule verursacht und beruht auf der Tatsache, dass PMMA-Zement wesentlich steifer als Knochenspongiosa ist. Deshalb wird die ganze biomechanische Stabilität der Wirbel durch die Gegenwart von PMMA-Zement verändert. Diese biomechanischen Veränderungen führen zu einer erhöhten Häufigkeit von Frakturen der den aufgebauten Wirbeln benachbarten Wirbel. Die mögliche Gegenmassnahme, die benachbarten Wirbel ebenfalls aufzubauen, hat den Nachteil, den Eingriff zu vergrössern und erhöht das Risiko zusätzlichen Auslaufens von Zement.
Aus US-A-4 093 576 deWijn ist bekannt, eine teigige Knochenzement-Mischung mit einem hochviskösen wässrigen Gel zu mischen, um eine Dispersion des Knochenzements mit dem Gel zu erhalten. Diese Mischung wird zur Verankerung von Gelenkprothesen im Knochen verwendet, namentlich um die Knochen-Zement-Berührungsfläche zur besseren Verankerung der Prothese zu vergrössern. Da das Gel wasserlöslich ist, wird es nach der Implantation in den Körper ausgewaschen und lässt einen porösen Knochenzement zurück. Einer der grössten Nachteile des Materials nach US-A-4 093 576 deWijn ist die Verwendung von Metallionen als Röntgenkontrastmittel. Solche Partikel werden in das Gel eingebettet, und deshalb werden diese Partikel ausgewaschen und können zu Verträglichkeitsproblemen führen.
Bei solchen Materialien gemäss dem Stand der Technik, welche anorganische Röntgenkontrastmittel, wie Zirkoniumdioxid und Bariumsulfat in Form solider Partikel verwenden, kommt es zu einer Phasentrennung zwischen MMA und dem anorganischen, festen Röntgenkontrastmittel. Dies wird wahrscheinlich durch die hydrophilen Eigenschaften der Schwermetallionen in Kombination mit den hydrophoben Eigenschaften des PMMA verursacht. Wenn Wasser als dritte Komponente in der Mischung verwendet wird, reichern sich die anorganischen Röntgenkontrastmittel selektiv in der wässrigen Phase an. Deshalb können bei klinischen Anwendungen wegen der Auswaschung der wässrigen Phase Komplikationen auftreten. Eine klinische Nachkontrolle ist wegen der nach einer gewissen Auswaschzeit fehlenden Röntgendichte nicht möglich.
Anorganische Röngenkontrastmittel (BaSO₄, ZrO₂) reichern sich selektiv in der wässrigen Phase an und werden deshalb innerhalb weniger Tage mit dem Risiko von Embolien und toxischen Reaktionen in die Blutzirkulation ausgewaschen. In diesem Zusammenhang ist zu beachten, dass die für die Injektionskontrolle beim Knochenaufbau nötige Menge von Röntgenkontrastmittel sehr gross ist, das heisst, viel grösser als bei anderen Anwendungen, wie der Fixierung einer Hüftprothese zum Beispiel gemäss US-A-4 093 576 deWijn. Die Auswaschung einer so grossen Menge von Schwermetallionen bei einem Patienten kann sehr gefährlich oder sogar verhängnisvoll sein.
Zu diesem Punkt beabsichtigt die Erfindung Massnahmen zur Abhilfe zu schaffen. Die Erfindung basiert auf dem Ziel, eine injizierbare, selbst härtende Mischung zur Verfügung zu stellen, die nach Härtung und nachfolgender Auswaschung von Material in situ zu einem porösen Knochenersatzmaterial mit, im Vergleich zu konventionell gehärtetem PMMA-Knochenzement, verminderter Steifheit wird und eine optimale Röntgendichte aufweist.
Die Erfindung löst das gestellte Problem mit einer Mischung, welche die Merkmale des Patentanspruchs 1 aufweist, sowie mit der Verwendung solch einer Mischung, welche die Merkmale von Patentanspruch 33 aufweist und einer Methode, um eine solche injizierbare Mischung herzustellen, welche die Merkmale von Patentanspruch 38 aufweist.
Das injizierbare Knochenersatzmaterial zum Knochenaufbau hat adaptierbare mechanische Eigenschaften, eine optimale Röntgendichte ohne irgendwelche anorganische Röntgenkontrastmittel und deshalb gute biologische Verträglichkeit.
Die durch die Erfindung erreichten Vorteile sind im wesentlichen durch die Tatsache sichtbar, dass dank der Mischung gemäss der Erfindung:

a) Durch Verwendung eines organischen Röntgenkontrastmittels, vorzugsweise eines solchen, welches für parenterale Anwendung zugelassen ist, eine optimale biologische Verträglichkeit erzielt wird. Organische (bevorzugterweise iodhaltige) Röntgenkontrastmittel können als wässrige Lösung hergestellt werden und können daher die gesamte wässrige Phase direkt ersetzen. Um nach dem Auswaschen der wässrigen Phase Nachkontrollen zu ermöglichen, kann zusätzlich bevorzugterweise ein lipophiles Röntgenkontrastmittel mit selektiver Anreicherung in der PMMA-Phase verwendet werden;
b) Die hohe Röntgendichte der injizierbaren Mischung sie radiologisch klar sichtbar macht, sodass das Austreten von Zement während der Injektion verhindert werden kann;
c) Die Steifheit des in situ erhaltenen Knochenersatzmaterials vermindert und den Eigenschaften von osteoporotischen Knochen angepasst ist, sodass das Risiko von Frakturen der dem aufgebautem Wirbel benachbarten Wirbeln niedriger ist;
d) Die während der Polymerisation freigesetzte Polymerisationswärme geringer ist, sodass das Risiko von Knochennekrosen geringer ist;
e) Die optimale Handhabung und weitreichenden Erfahrungen bei der Anwendung von auf PMMA basierenden Pulver-/Flüssig-Knochenzementen bei der Vertebroplastik ausgenützt werden können.

In der bevorzugterweiseen Ausführungsform ist das Röntgenkontrastmittel eine flüssige Substanz oder eine in einem flüssigen Lösungsmittel, bevorzugterweise Wasser, aufgelöste feste Substanz. Das Röntgenkontrastmittel kann auf Iod basieren und wird bevorzugterweise aus der folgenden Gruppe von Substanzen ausgewählt: Iopromid, Iopamidol, Aminotrizoat-Säure, Iotroxin-Säure, Iopodin-Säure, Iomeprol, Iodamid, Ioxithalamat, Iothalamat, Ioxaglin-Säure und Lipiodol (iodierte Ethylester der Fettsäuren aus Mohnsamenöl).
Das auf Iod basierende Röntgenkontrastmittel kann als wässrige Lösung, bevorzugterweise in einer Konzentration von 30 bis 80 Gewichtsprozent, verwendet werden. Die injizierbare Mischung kann mindestens 5 Gewichtsprozent, bevorzugterweise mindestens 20 Gewichtsprozent des besagten Röntgenkontrastmittels enthalten.
In einer weiteren Ausführungsform ist die Viskosität der erwähnten dritten Komponente niedriger als 200 Pa·s (200,000 Centipoise). Die Viskosität besagter dritter Komponente kann niedriger als 100 Pa·s (100,000 Centipoise), bevorzugterweise niedriger als 20 Pa·s (20,000 Centipoise) sein.
In einer weiteren Ausführungsform beträgt die Viskosität besagter dritter Komponente zweckmässigerweise zwischen 1 und 100 Pa·s (1,000 und 100,000 Centipoise), bevorzugterweise zwischen 2 und 50 Pa·s (2,000 und 50,000 Centipoise).
In einer weiteren Ausführungsform liegt die 4 Minuten nach dem Mischen aller Komponenten gemessene Viskosität im Bereich zwischen 200 und 300 Pa·s (200,000 und 300,000 Centipoise). Unterhalb von 200 Pa·s (200,000 Centipoise) tendiert die injizierte Mischung dazu, aus dem behandelten Knochen auszutreten; über 300 Pa·s (300,000 Centipoise) wird die für die Injektion benötigte Kraft rasch zu gross für eine manuelle Injektion.
In einer bevorzugterweiseen Ausführungsform basiert der genannte Zweikomponentenzement auf einem Polyacrylzement (im besonderen auf einem Polymethacryl-Zement) oder einem Calcium-Phosphat-Zement. Der genannte Zweikomponenten-Knochenzement ist bevorzugterweise ein pulvrig/flüssiges System basierend auf Polymethylmethacrylat (PMMA) Pulver und Monomethylmethacrylat (MMA) in flüssiger Form mit einem Polymerisierungs-Katalysator und einem Polymerisierungs-Beschleuniger.
Die dritte Komponente kann Wasser und diskrete Partikel einer wasserlöslichen Festsubstanz enthalten. Die genannte wasserlösliche Festsubstanz kann aus der Gruppe der Polysaccharide stammen, insbesondere Chondroitinsulfat, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Fucan, Carrageneen, Dextran, Heparin, Heparansulfat, Hydroxyethlycellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium-Alginate, Chitosan oder ein Hyaluronat.
In einer weiteren Ausführungsform ist die genannte dritte Komponente eine wässrige Hyaluronat-Lösung mit einer Konzentration von 0.1% bis 5.0%, bevorzugterweise von 1.0% bis 2.0%. Typischerweise kann die Konzentration 0.5% sein.
Das Molekulargewicht des genannten Hyaluronats sollte mindestens 500 000 Daltons, bevorzugterweise mindestens 800 000 Daltons betragen. Das Molekulargewicht des genannten Hyaluronats sollte unterhalb von 5 000 000 Dalton, bevorzugterweise unterhalb von 2 000 000 Dalton sein. Typischerweise ist das Molekulargewicht des verwendeten Hyaluronats 1 100 000.
Die genannte wasserlösliche Festsubstanz kann aus der Gruppe von Gelatine oder Collagen stammen.
In einer weiteren Ausführungsform ist die genannte dritte Komponente eine hydrophobe Flüssigkeit, die bevorzugterweise aus der folgenden Gruppe ausgewählt wird:
Ricinoleinsäure (C₁₇H₃₃OCOOH), Linolsäure (C₁₇H₃₁COOH), Palmitinsäure (C₁₅H₃₁COOH), Palmitoleinsäure (C₁₅H₂₉COOH), Stearinsäure (C₁₇H₃₅COOH), Linolensäure (C₁₇H₂₉COOH), Arachinsäure (C₁₉H₃₉COOH), Myristinsäure (C₁₃H₂₇COOH), Laurinsäure (C₁₁H₂₃COOH), Caprinsäure (C₉H₁₉COOH), Capronsäure (C₅H₁₁COOH), Oleinsäure (C₁₇H₃₃COOH), Caprylsäure (C₇H₁₅COOH), Erucasäure (C₂₁H₄₁COOH), Buttersäure (C₃H₇COOH), Ethylmyristat (C₁₃H₂₇COOC₂H₅), Ethyloleat (C₁₇H₃₃COOC₂H₅), Ethylpalmitat (C₁₅H₃₁COOC₂H₅), Ethyl Linoleat (C₁₇H₃₁COOC₂H₅), Ethyllaurat (C₁₁H₂₃COOC₂H₅), Ethyl Linolenat, (C₁₇H₂₉COOC₂H₅), Ethylstearat (C₁₇H₃₅COOC₂H₅), Ethylarachidat (C₁₉H₃₉COOC₂H₅), Ethylcaprilat (C₇H₁₅COOC₂H₅), Ethylcaprat (C₉H₁₉COOC₂H₅), Ethylcaproat (C₅H₁₁COOC₂H₅), Ethylbutyrat (C₃H₇COOC₂H₅), Triacetin (C₉H₁₄O₆), alpha-Tocopherol (C₂₉H₅₀O₂), beta-Tocopherol (C₂₈H₄₈O₂), delta-Tocopherol (C₂₇H₄₆O₂), gamma-Tocopherol (C₂₈H₄₈O₂), Benzylalkohol (C₇H₈O), Benzylbenzoat (C₁₄H₁₂O₂), Methylphenol (C₇H₈O), di-n-Butylsebacat (C₁₈H₃₄O₄), di-Ethylphthalat (C₁₂H₁₄O₄), Glycerylmonooleat (C₂₁H₄₀O₄), Lecithin, Triglyceride mit mittlerer Kettenlänge, Mineralöl, Petrolat und flüssige Paraffine.
In einer weiteren Ausführungsform ist die genannte Mischung in eine pulverförmige Komponente und eine flüssige Komponente getrennt, wobei

A) die genannte pulverförmige Komponente die pulverförmige Komponente des genannten Zweikomponenten-Knochenzements und ein Polysaccharid in Pulverform enthält, und
B) die genannte flüssige Komponente die flüssige Komponente des genannten Zweikomponenten-Knochenzements und eine wässrige Lösung des genannten Röntgenkontrastmittels enthält.

In einer weiteren Ausführungsform ist die genannte dritte Komponente eine frisch gemischte Calciumphosphat-Paste.
In einer weiteren Ausführungsform ist die Grösse aller Pulverteilchen in der genannten Mischung kleiner als 300 Mikrometer, bevorzugterweise kleiner als 250 Mikrometer. Zweckmässigerweise ist die Grösse von mindestens 80% aller Pulverteilchen im Bereich von 50 bis 300 Mikrometer, bevorzugterweise im Bereich von 80 bis 250 Mikrometeer. Dies macht die Mischung zur Injektion in poröse Knochenstrukturen besonders geeignet.
Die injizierbare Mischung sollte innerhalb von 7 bis 10 Minuten, bevorzugterweise innerhalb von 8 bis 9 Minuten, nach dem Mischen ihrer Komponenten erhärten. Dies hält die Anästhesiezeit auf einem Minimum und erlaubt eine unmittelbare Belastung durch den Patienten.
Zweckmässigerweise besitzt die erhärtete Mischung ein Elastizitätsmodul nach Young von 10 bis 2800 Mpa, bevorzugterweise im Bereich von 100 bis 700 Mpa.
Die injizierbare Mischung kann ausserdem, bevorzugterweise in ihrer dritten Komponente, eine osteoinduktive Substanz enthalten. Die genannte osteoinduktive Substanz kann aus der folgenden Gruppe von Substanzen stammen:

a) "Bone Morphogenetic Proteins", bevorzugterweise BMP2, BMP4 oder BMP7;
b) Wachstumsfaktoren, bevorzugterweise TGFbeta-3 (Transforming Growth Factor) oder IGF-1 (Insulin-like Growth Factor);
c) "Platelet-Derived Growth Factor" (PDGF);
d) Parathormon (PTH) und "Parathyroid Hormone-related Protein" (PTHrP); Geschlechtshormone, insbesondere Oestrogen, und Prostaglandin.

Die injizierbare Mischung kann ausserdem, bevorzugterweise in ihrer dritten Komponente, eine antiresorptive Substanz enthalten. Antiresorptive Substanz bedeutet ein Medikament, welches die Resorption hemmt, d.h., der Knochen wird daran gehindert, Zellen zu resorbieren. Die durch den Einschluss eines solchen Medikamentes erreichten Vorteile bestehen in der Möglichkeit einer lokalen Behandlung der Osteoporose, welche eine weitere Resorption des Wirbels verhindert. Die genannte antiresorptive Substanz kann ein Bisphosphonat sein.
Die injizierbare Mischung kann ausserdem eine anabole Substanz, ein Parathormon (PTH) oder ein Oestrogen enthalten. Eine anabole Substanz bedeutet ein Medikament, welches zur Erhöhung der Knochenproduktion führt, das heisst, die knochenproduzierenden Zellen werden aktiviert.
Die injizierbare Mischung kann ausserdem einen Protonen-Pumpen-Hemmer, bevorzugterweise Basilomycin A1, enthalten. Der durch den Einschluss eines solchen Protonen-Pumpen-Hemmers erzielte Vorteil liegt darin, dass diese Medikamente nicht gut systemisch verabreicht werden können und daher ein Vorteil darin besteht, dass sie lokal angewendet werden.
Die injizierbare Knochenzement-Mischung, welche nach dem Erhärten in situ wegen des Auswaschens ihrer dritten Komponente porös wird, ist besonders nützlich zur Behandlung von Osteoporose, um Knochendefekte auszufüllen, aber auch als Träger für ein Medikament zur Behandlung von Osteoporose.
Eine mögliche Methode zur Herstellung einer solchen injizierbaren Mischung zum Knochenersatz in situ kann die folgenden Schritte beinhalten:

A) Die beiden Komponenten des Knochenzements werden zuerst gemischt, und dann wird
B) die erhaltene Mischung in der dritten Komponente dispergiert.

Eine andere Methode würde die folgenden Schritte beinhalten:

A) Die beiden Komponenten des Knochenzements werden zuerst gemischt, und dann wird
B) die dritte Komponente in dem gemischten Zweikomponenten-Knochenzement dispergiert.

Noch eine weitere Methode würde die folgenden Schritte beinhalten:

A) Einen Zweikomponenten-Pulver/Flüssig-Knochenzement getrennt mischen;
B) Einen Zweikomponenten Calciumphosphatzement getrennt mischen;
C) Den getrennt gemischten und noch teigigen Zweikomponenten-Calciumphosphat Zement, dem genannten, getrennt gemischten und noch teigigen Zweikomponenten-Knochenzement beifügen.

Gemäss einer besonderen Ausführungsform solcher Methoden kann die genannte dritte Komponente im Zweikomponenten-Knochenzement auf eine solche Art aufgelöst werden, dass der durchschnittliche Durchmesser der Tropfen der in dem Zweikomponenten-Knochenzement dispergierten dritten Komponente weniger als 1 mm, bevorzugterweise weniger als 0.5 mm, beträgt.
Die Menge an injizierbarer Mischung, welche verwendet wird, um Knochengewebe zu ersetzen, hängt von der Anwendung ab. Im Falle einer Vertebroplastik liegt die Menge im Bereich von 2 bis 10 ml. Im Falle einer Femoroplastik sind die injizierten Volumina sehr gross, nämlich bis zu 40 ml. Besonders bei dieser letzteren Anwendung hat die Mischung gemäss der Erfindung gegenüber konventionellen Materialien den Vorteil eines relativ geringen Temperaturanstiegs infolge der Härtungsreaktion.
Die Erfindung und zusätzliche Konfigurationen der Erfindung werden in noch mehr Einzelheiten erklärt unter Hinweis auf die folgenden Beispiele und mit Hinweis auf die folgenden Abbildungen, in welchen:
1 zeigt die mechanischen Eigenschaften von offen-porigen zylindrischen Proben der ausgehärteten Mischung mit unterschiedlichen wässrigen Anteilen gemäss der Erfindung;
2 zeigt die Abhängigkeit der Porengrösse der offen-porigen zylindrischen Proben der ausgehärteten Mischung gemäss der Erfindung von der Mischzeit der Mischung (von oben links nach unten rechts: 30 s, 60 s, 90 s, 120 s); und
3 zeigt die Abhängigkeit der mechanischen Eigenschaften der biphasisch zylindrischen Proben von der Mischungszeit und destilliertem Wasser mit 10 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulose mit unterschiedlichen Mengen der wässrigen Fraktion, das heisst, Porosität (P Indikation der Porosität = wässrige Fraktion) und mit unterschiedlichen Mischungszeiten.
Beispiel 1 (Laboratorium)

a) Zusammensetzung der ersten Komponente (pulvrige Komponente des Zweikomponenten-Knochenzements): 98.2 Gewichts-Prozent Polymethylmethacrylat (PMMA) als Füllmaterial 1.8 Gewichts-Prozent Benzoylperoxid als Polymerisations-Katalysator
b) Zusammensetzung der zweiten Komponente (flüssige Komponente des Zweikomponenten-Knochenzements): 98.0 Gewichts-Prozent Methylmethacrylat (MMA) als Härtungs-Monomer 2.0 Gewichts-Prozent N,N-Dimetyl-p-Toluidin als Polymerisations-Beschleuniger
c) Zusammensetzung der dritten Komponente 2 Gewichts-Prozent Hyaluronsäure 98 Gewichts-Prozent Iopromidium als Röntgenkontrastmittel

Die Porosität der zu injizierenden Mischung wird durch manuelle Mischung der hoch viskösen wässrigen Fraktion, dargestellt als die dritte Komponente zur flüssigen Komponente (PMMA) des Zweikomponenten-Knochenzements, erreicht. Die erhöhte Wasser-Viskosität wird erreicht, indem eine 2-prozentige wässrige Lösung von Hyaluronsäure hergestellt wird. Der Mischungsprozess wurde auf folgende Art durchgeführt. Zuerst wurden das PMMA-Pulver (pulvrige Komponente des Zweikomponenten-Knochenzements) und die spezifische Menge Hyaluronsäure (um eine 2-prozentige Lösung zu erhalten) homogen gemischt. Dann wurde die spezifische Menge von Wasser und – vor weiterem Mischen – das flüssige MMA-Monomer zugefügt. Es wurde während einer unterschiedlichen Zeitdauer zwischen 60 s und 150 s manuell gemischt, um mehr oder weniger der spontanen Phasentrennung zwischen Acryl- und Wasserphase während dem Polymerisationsprozess zu ermöglichen. Es wurde angenommen, dass die Porosität mit dem wässrigen Anteil entsprach.
Es wurden zylindrische Proben zur mechanischen Prüfung des modifizierten Zements hergestellt. Handelsübliche 2 ml-Spritzen wurden durch Abschneiden des Ausfluss-Endes als Form vorbereitet. Der Zement wurde durch Zementinjektion aus einer 10 ml-Spritze in die Spritzen gefüllt. Die als Form verwendeten Spritzen wurden während der Polymerisation während mindestens 120 Minuten vertikal gelagert, bevor die Proben herausgepresst wurden. Die Umgebungstemperatur betrug 21.5 bis 22.0°C. Die resultierenden zylindrischen Proben hatten einen Durchmesser von 9.54 ± 0.08 mm. Die Proben wurden innerhalb einer besonders adaptierten Stahlform auf eine Länge von 16.10 ± 0.09 mm mit exakt horizontalen Oberflächen geschliffen. Die wässrige Phase einschliesslich der ganzen Fraktion von Röntgenkontrastmittel wurde während 60 bis 72 Stunden mit Wasser ausgewaschen, um eine offen-porige Struktur des gehärteten Zementes zu erhalten. Die Proben wurden bis zur mechanischen Prüfung, aber nicht länger als eine Woche, in Wasser (22.0°C) gelagert.
Wie in 1 gezeigt, hängen die mechanischen Eigenschaften (Steifheit gemessen als Elastizitätmodul nach Young in Mpa) und die Bruchgrenze (gemessen in Mpa) von der Menge des wässrigen Anteils (in Volumenprozent) ab.
Wie in 2 gezeigt, ist die Mischungszeit eine wichtige Einflussgrösse für die Porengrösse. Die Mischungszeit beeinflusst ausserdem die mechanischen Eigenschaften (gemessen als Elastizitätsmodul nach Young in MPa) des ausgehärteten Materials. Es sind verschiedene Grafiken für unterschiedliche Grade an Porosität (P in %) dargestellt.
Beispiel 2 (Klinische Anwendung)
Material, welches identisch mit demjenigen von Beispiel 1 war, wurde gemischt und 10–15 ml wurden in die untere Brustwirbelsäule einer weiblichen Leiche injiziert. Injektabilität, Röntgendichte und Verteilung des zweiphasigen aus PMMA und Wasser zusammengesetzten Materials waren vergleichbar mit üblicherweise verwendeten PMMA Zementen (hier Vertebro plastic^®, DePuy). Mikroskopisch wurde eine homogene Verteilung der ganzen Verbindung ohne irgendeine Phasentrennung beobachtet. Mechanische Kompressions-Prüfung der intakten (und mit Zement gefüllten) Wirbelkörper zeigte eine im Vergleich zu nicht behandelten Wirbelkörpern erhöhte Bruchfestigkeit. Die Steifheit stieg jedoch nicht in gleichem Mass an wie bei nicht modifizierten PMMA Zementen.
Beipiel 3 (Laboratorium)

a) Zusammensetzung der ersten Komponente (erste Komponente des Zweikomponenten-Calcium-Phosphat-Zements): 10 g alpha Tricalciumphosphat (Ca₃(PO₄)₂), 0.5 g Na₂HPO₄ 4 ml Wasser
b) Zusammensetzung der zweiten Komponente (zweite Komponente des Zweikomponenten-Calcium-Phosphat-Zements): 6.5 g beta Tricalciumphosphat (Ca₃(PO₄)₂), 3.5 g Monocalciumphosphat Monohydrat (Ca(H₂PO₄)₂H₂O) 0.125 g Na₂H₂P₂O₇, und 4 ml einer 0.1 M Lösung von Magnesiumsulfat.
c) Zusammensetzung der dritten Komponente: 97 Gewichtsprozent Lipiodol^® (iodierte Ethylester der Fettsäuren von Mohn-Oel). 3 Gewichtsprozent Hyaluronsäure

Claims

Injizierbare Mischung als Ersatz von Knochengewebe in situ, genannte Mischung umfasst: A) einen pulvrig/flüssigen Zweikomponenten-Knochenzement, welcher nach Mischung eine selbsthärtende Zementmasse bildet; und B) eine dritte Komponente, welche aus einer Flüssigkeit besteht, die im wesentlichen nicht mit der Zementmasse mischbar ist und welche dazu geeignet ist, nach dem Aushärten genannter Mischung in situ ausgewaschen zu werden, sodass ein poröses Knochenersatzmaterial entsteht, dadurch gekennzeichnet, dass C) genannte injizierbare Mischung ein Röntgenkontrastmittel enthält, welches eine organische Substanz ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel eine flüssige Substanz oder eine feste, in einem flüssigen Lösungsmittel, bevorzugterweise Wasser, aufgelöste Substanz ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Röntgenkontrastmittel auf Iod basiert und bevorzugterweise aus der folgenden Gruppe von Substanzen ausgewählt ist: Iopromidum, Iopamidol, Aminotrizoatsäure, Iotroxinsäure, Iopodinsäure, Iomeprol, Iodamid, Ioxithalamat, Iothalamat, Ioxaglinsäure und Lipiodol^® (iodierte Ethylester der Fettsäuren aus Mohnöl).
Mischung gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das auf Iod basierte Röntgenkontrastmittel in einer wässrigen Lösung verwendet wird, bevorzugterweise in einer Konzentration von 30 bis 80 Gewichtsprozent.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die injizierbare Mischung mindestens 5 Gewichtsprozent, bevorzugterweise mindestens 20 Gewichtsprozent des genannten Röntgenkontrastmittels enthält.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der genannten dritten Komponente niedriger als 200 Pa·s (200 000 Centipoise) ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der genannten dritten Komponente niedriger als 100 Pa·s (100 000 Centipoise), bevorzugterweise niedriger als 20 Pa·s (20 000 Centipoise) ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Viskosität der genannten dritten Komponente zwischen 1 und 100 Pa·s (1 000 und 100 000 Centipoise), bevorzugterweise zwischen 2 und 50 Pa·s (2 000 and 50 000 Centipoise) ist.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die 4 Minuten nach der Mischung aller Komponenten gemessene Viskosität der injizierbaren Mischung im Bereich von 200 bis 300 Pa·s (200 00 bis 300 00 Centipoise) liegt.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Zweikomponenten-Knochenzement auf Polyacryl-Zement basierend ist, bevorzugterweise Polymethacrylat-Zement oder ein Calciumphosphatzement.
Mischung gemäss Patentanspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Zweikomponenten-Knochenzement ein pulvrig/flüssiges System basierend auf Polymethylmethacrylat (PMMA)-Pulver und Monomethylmethacrylat (MMA) Flüssigkeit mit einem Polymerisations-Katalysator und einem Polymerisations-Beschleuniger ist.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte dritte Komponente Wasser enthält.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte dritte Komponente diskrete Partikel einer wasserlöslichen festen Substanz enthält.
Mischung gemäss Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte wasserlösliche feste Substanz aus der Gruppe der Polysaccharide stammt.
Mischung gemäss Patentanspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Polysaccharid Chondroitinsulfat, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylmethylcellulose, Fucan, Carrageneen, Dextran, Heparin, Heparansulfat, Hydroxyethlycellulose (HEC), Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Chitosan oder ein Hyaluronat ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte dritte Komponente eine wässrige Hyaluronat-Lösung ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der genannten wässrigen Hyaluronat-Lösung im Bereich von 0.1% bis 5.0%, bevorzugterweise von 1.0% bis 2.0% liegt.
Mischung gemäss Patentanspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht des genannten Hyaluronats mindestens 500 000 Dalton, bevorzugterweise mindestens 800 000 Dalton beträgt.
Mischung gemäss Patentanspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass das Molekulargewicht des genannten Hyaluronats niedriger als 5 000 000, bevorzugterweise niedriger als 2 000 000 Dalton ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte wasserlösliche Substanz aus der Gruppe von Gelatine oder Collagen stammt.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte dritte Komponente eine hydrophobe Flüssigkeit ist.
Mischung gemäss Patentanspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte hydrophobe Flüssigkeit aus der folgenden Gruppe gewählt wurde: Ricinolsäure (C₁₇H₃₃OCOOH), Linolsäure (C₁₇H₃₁COOH), Palmitinsäure (C₁₅H₃₁COOH), Palmitoleinsäure (C₁₅H₂₉COOH), Stearinsäure (C₁₇H₃₅COOH), Linolensäure (C₁₇H₂₉COOH), Arachidsäure (C₁₉H₃₉COOH), Myristinsäure (C₁₃H₂₇COOH), Laurinsäure (C₁₁H₂₃COOH), Caprinsäure (C₉H₁₉COOH), Capronsäure (C₅H₁₁COOH), Oelsäure (C₁₇H₃₃COOH), Caprylsäure (C₇H₁₅COOH), Erucasäure (C₂₁H₄₁COOH), Buttersäure (C₃H₇COOH), Ethylmyristat (C₁₃H₂₇COOC₂H₅), Ethyloleat (C₁₇H₃₃COOC₂H₅), Ethylpalmitat (C₁₅H₃₁COOC₂H₅), Ethyllinoleat (C₁₇H₃₁COOC₂H₅), Ethyllaurat (C₁₁H₂₃COOC₂H₅), Ethyllinolenat, (C₁₇H₂₉COOC₂H₅), Ethylstearat (C₁₇H₃₅COOC₂H₅), Ethylarachidat (C₁₉H₃₉COOC₂H₅), Ethylcaprilat (C₇H₁₅COOC₂H₅), Ethylcaprat (C₉H₁₉COOC₂H₅), Ethylcaproat (C₅H₁₁COOC₂H₅), Ethylbutyrat (C₃H₇COOC₂H₅), Triacetin (C₉H₁₄O₆), alpha Tocopherol (C₂₉H₅₀O₂), beta Tocopherol (C₂₈H₄₈O₂), delta Tocopherol (C₂₇H₄₆O₂), gamma Tocopherol (C₂₈H₄₈O₂), Benzylalkohol (C₇H₈O), Benzylbenzoat (C₁₄H₁₂O₂), Methylphenol (C₇H₈O), di-n-Butylsebacat (C₁₈H₃₄O₄), Diethylphthalat (C₁₂H₁₄O₄), Glycerylmonooleat (C₂₁H₄₀O₄), Lecithin, Triglyceride mittlerer Kettenlänge, Mineralöl, Petrolatum, und flüssige Paraffine.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass sie in eine pulvrige Komponente und eine flüssige Komponente getrennt ist, wobei A) die genannte pulvrige Komponente die pulvrige Komponente des genannten Zweikomponenten-Knochenzements und ein Polysaccharid in Pulverform enthält; und B) die genannte flüssige Komponente die flüssige Komponente des genannten Zweikomponenten-Knochenzements und eine wässrige Lösung des genannten Röntgenkontrastmittels enthält.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass die dritte Komponente eine frisch gemischte Calciumphosphat-Zementmasse ist.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Grösse aller Pulverpartikel der Mischung kleiner als 300 Mikrometer, bevorzugterweise kleiner als 250 Mikrometer ist.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Grösse von mindestens 80% aller Pulverpartikel im Bereich zwischen 50 bis 300 Mikrometer, bevorzugterweise im Bereich zwischen 80 und 250 Mikrometer liegt.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass sie innerhalb von 7 bis 10 Minuten, bevorzugterweise innerhalb von 8 bis 9 Minuten, nach der Mischung ihrer Komponenten aushärtet.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass die ausgehärtete Mischung ein Elastizitätsmodul nach Young im Bereich von 10 bis 2800 MPa, bevorzugterweise im Bereich von 100 bis 700 Mpa hat.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem eine osteoinduktive Substanz, bevorzugterweise in ihrer dritten Komponente, enthält.
Mischung gemäss Patentanspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte osteoinductive Substanz aus der folgenden Gruppe von Substanzen ausgewählt ist: a) "Bone Morphogenetic Proteins", bevorzugterweise BMP2, BMP4 oder BMP7; b) TGFbeta-3 (Transforming Growth Factor) oder IGF-1 (Insulin-like Growth Factor); c) "Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)"; d) Parathormon (PHT) und "Parathyroid Hormone-related Protein" (PTHrP); e) Geschlechtshormone, insbesondere Oestrogen; und e) Prostaglandin.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem eine antiresorptive Substanz, bevorzugterweise in ihrer dritten Komponente, enthält.
Mischung gemäss Patentanspruch 31, dadurch gekennzeichnet, dass die antiresorptive Substanz ein Bisphosphonat ist.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem eine anabole Substanz, ein Parathormon (PTH) oder ein Oestrogen enthält.
Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausserdem einen Protonenpumpenhemmer, bevorzugterweise Basilomycin A1, enthält.
Verwendung einer injizierbaren Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 34 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Osteoporose.
Verwendung einer injizierbaren Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 34 zur Herstellung eines Medikamentes um Knochendefekte auszufüllen.
Verwendung einer injizierbaren Mischung gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 34 zur Herstellung eines Medikamentes zur Verwendung als Trägermaterial für ein Medikament zur Behandlung von Osteoporose.
Methode zur Herstellung einer injizierbaren Mischung zum Ersatz von Knochengewebe in situ gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 34 mit folgenden Schritten: A) Die beiden Komponenten des Knochenzements werden zuerst gemischt, und danach wird B) die erhaltene Mischung in der dritten Komponente dispergiert.
Methode zur Herstellung einer injizierbaren Mischung zum Ersatz von Knochengewebe in situ gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 34 mit folgenden Schritten: A) Die beiden Komponenten des Knochenzements werden zuerst gemischt, und danach B) die dritte Komponente in dem gemischten Zweikomponenten-Knochenzement dispergiert wird.
Methode zur Herstellung einer injizierbaren Mischung zum Ersatz von Knochengewebe in situ gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 34 mit folgenden Schritten: A) Getrenntes Mischen eines pulvrig/flüssigen Zweikomponenten-Knochenzementes; B) Getrenntes Mischen eines Zweikomponenten Calciumphosphat-Zementes; C) Zugeben des getrennt gemischten und noch pastösen Zweikomponenten-Calciumphosphat-Zementes zu dem genannten, getrennt gemischten und noch pastösen Zweikomponenten-Knochenzement.
Methode gemäss einem der Patentansprüche 38 bis 40, dadurch gekennzeichnet, dass die genannte dritte Komponente in dem Zweikomponenten-Knochenzement auf eine solche Art dispergiert wird, dass der mittlere Durchmesser der Tröpfchen der in dem Zweikomponenten-Knochenzement dispergierten dritten Komponente weniger als 1 mm, bevorzugterweise weniger als 0.5 mm ist.