ES2583002T3 - Proteínas de fusión de un dominio de enlazamiento a colágeno y hormona paratiroidea - Google Patents
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Abstract
Una composición que comprende: un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un modulador del receptor de PTH/PTHrP; en donde el modulador del receptor de PTH/PTHrP es un agonista del receptor de PTH/PTHrP y comprende los residuos 1-33 de la SEQ ID NO: 1, o PTH (SEQ ID NO: 7), o los residuos 1-14 de la SEQ ID NO: 1, o los residuos 1-34 de la SEQ ID NO: 7; o en donde el modulador del receptor de PTH/PTHrP es un antagonista del receptor de PTH/PTHrP y comprende los residuos 7-34 de la SEQ ID NO: 7, o comprende los residuos 7-14 de la SEQ ID NO: 7; y en donde el segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno comprende los residuos 38-158 de SEQ ID NO: 1, o es al menos 90% idéntico a los residuos 38-158 de SEQ ID NO: 1.
Description
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de PTH/PTHrP o que PTH (1-34).
El segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno puede ser un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno bacteriano. Convenientemente, el segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno es un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno de Clostridium.
El segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno puede ser un segmento de una colagenasa, o una colagenasa bacteriana, o un colagenasa de Clostridium. Preferiblemente, el segmento es sólo una porción de la colagenasa y el segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno no tiene actividad de colagenasa.
Convenientemente, la colagenasa es ColH, SEQ ID NO: 6.
Alternativamente, el segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno es o incluye los residuos 901-1021 de la SEQ ID NO: 6 (residuos 38-158 de SEQ ID NO: 1).
En algunas realizaciones, el segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno es de al menos 90%, al menos 95%, al menos 96%, al menos 98%, o al menos 99% idéntico a los residuos 38-158 de la SEQ ID NO: 1.
El segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno puede ser o incluye los residuos 807-1021 de la SEQ ID NO: 6 (residuos 37-251 de la SEQ ID NO: 2).
Entre otras proteínas el segmento que se enlaza a colágeno puede derivarse de ColG (5), una colagenasa de clase I de Clostridium histolyticum . ColH es una colagenasa de clase II (6).
El segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno puede ser también un segmento de polipéptido de sialoproteína ósea, fibronectina, o el factor de von Willebrand, como se describe en las referencias (30-33), o puede ser ácido poliglutámico (34).
En realizaciones específicas, el segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP es un segmento de polipéptido de PTH o PTHrP. Una isoforma humana de PTH es la SEQ ID NO: 7. Una isoforma humana de PTHrP es la SEQ ID NO: 8.
En realizaciones específicas, el segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP es o incluye los residuos 1-33 de la SEQ ID NO: 1 (residuos 1-33 de PTH (SEQ ID NO: 7)).
En realizaciones específicas, el segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP es o incluye los residuos 1-34 de la PTH (SEQ ID NO: 7). En otras realizaciones, es un fragmento de los residuos 1-34 de la PTH (SEQ ID NO: 7).
Convenientemente, el segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP es o incluye los residuos 1-84 de la PTH (SEQ ID NO: 7).
Alternativamente, el segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP es o incluye los residuos 1-14 de la PTH (SEQ ID NO: 7).
El agonista del receptor de PTH/PTHrP puede ser un segmento de polipéptido de PTH o PTHrP.
El segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP puede ser N-terminal para el segmento del polipéptido que se enlaza a colágeno en la proteína de fusión. Es decir, los dos segmentos de polipéptido tienen cada uno un Nterminal y un C-terminal, y el N-terminal del segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno se enlaza directamente
o a través de un segmento de polipéptido enlazador al C-terminal del segmento de polipéptido agonista PTH/PTHrP.
Los dos segmentos de polipéptidos de las proteínas de fusión se pueden enlazar directa o indirectamente. Por ejemplo, los dos segmentos se pueden enlazar directamente a través de, por ejemplo, un enlace peptídico o entrelazamiento química, o indirectamente, a través, por ejemplo, de un segmento enlazador o polipéptido enlazador.
Esta divulgación también proporciona una proteína de fusión que comprende un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un segmento de polipéptido antagonista del receptor de PTH/PTHrP.
El segmento polipéptido antagonista del receptor de PTH/PTHrP puede ser un polipéptido sintético o un polipéptido de origen natural. Tales polipéptidos pueden ser una porción de un polipéptido o pueden comprender una mutación. La actividad antagonista con el receptor de PTH/PTHrP puede ser analizada como se describe en el Ejemplo 3 más adelante por medio de un ensayo de estimulación de AMPc. Un antagonista inhibirá la estimulación de la síntesis de AMPc por PTH (1-34). Preferiblemente, cuando se mezcla con PTH (1-34), el antagonista puede inhibir la activación del receptor por PTH (1-34) en al menos un 50%. Por el contrario, cuando no se mezcla con PTH, el antagonista activa el receptor en al menos 5% de la activación máxima del receptor por PTH (1-34).
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PTH/PTHrP de acuerdo con la invención pueden ser usadas para la promoción del crecimiento del tejido alrededor de un implante en un mamífero que comprende: administrar al mamífero una proteína de fusión que comprende: (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a (b) un segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP. Antes, durante, o después de la etapa de administración de la proteína de fusión, el mamífero recibe un implante puesto en contacto con el tejido en el mamífero; y la etapa de administrar la proteína de fusión es eficaz para promover el crecimiento del tejido alrededor del implante. El crecimiento de tejido promovido alrededor del implante puede ser hueso, cartílago, u otro tejido. Convenientemente, puede ser piel.
La etapa de administrar la proteína de fusión puede comprender colocar un implante en contacto con el tejido en el mamífero, en donde el implante comprende la proteína de fusión.
Convenientemente, el implante puede ser un implante dental.
Alternativamente, el implante puede ser un injerto de hueso.
En otras realizaciones, el implante es un relleno ortopédico para los huecos del hueso, un adjunto para la estabilización de la fractura ósea, un dispositivo de fijación intramedular, un dispositivo de aumento/reemplazo de articulación, una placa de fijación para huesos, un tornillo, una tachuela, un clip, una grapa, un clavo, un perno, una barra, un ancla, un dispositivo de aumento de tornillo, o un dispositivo de reconstrucción craneal.
En realizaciones específicas, el implante comprende hueso intacto. Aquí, en una realización, se incuba el implante con la proteína de fusión durante un tiempo suficiente para permitir que la proteína de fusión se una a colágeno en el hueso intacto antes de implantar el implante en el mamífero.
En realizaciones específicas, el implante comprende cemento óseo, hidroxiapatita, o hueso desmineralizado.
En realizaciones específicas, el implante comprende osteoblastos.
En realizaciones específicas, el implante es predominantemente de plástico, metal, o cerámica (es decir, la mayoría de su masa es de material plástico, metal, o cerámico).
Las composiciones comprenden un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un agonista de PTH/PTHrP de acuerdo con la invención pueden ser usadas para la promoción del crecimiento de pelo en un mamífero, que comprende: administrar al mamífero una proteína de fusión que comprende: un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a un segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP.
Se ha encontrado que las proteínas de fusión que contienen los agonistas del receptor eran más eficaces que aquellas que contienen antagonistas del receptor en la promoción del crecimiento de pelo en ratones tratados con ciclofosfamida para inducir la alopecia inducida por quimioterapia (Ejemplo 8 más adelante). Una proteína de fusión que contiene un antagonista del receptor de PTH/PTHrP también fue analizada y también indujo algún crecimiento de pelo, pero el pelo que creció parece menos grueso (datos no mostrados). Por lo tanto, las proteínas de fusión que contienen ya sea un agonista o un antagonista del receptor de PTH/PTHrP se pueden utilizar para promover el crecimiento de pelo, pero se prefieren las proteínas de fusión que contienen un agonista del receptor para la alopecia inducida por quimioterapia.
Para promover el crecimiento de pelo, se pueden administrar localmente las proteínas de fusión en un sitio deseado del crecimiento del pelo, por ejemplo, por inyección subcutánea o intradérmica. Las proteínas de fusión se unen a colágeno en la piel cerca del sitio de la inyección subcutánea o intradérmica y seguirán enlazadas en el sitio para un efecto de larga duración. Las proteínas de fusión también se pueden administrar sistémicamente para promover el crecimiento del pelo. Esto se prefiere para el tratamiento de alopecia inducida por quimioterapia.
El mamífero puede estar afectado con alopecia inducida por quimioterapia.
Las composiciones que comprenden un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un agonista de PTH/PTHrP de acuerdo con la invención se pueden usar para la promoción de la reconstitución inmune en un mamífero que comprende: administrar al mamífero una proteína de fusión que comprende: (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a (b) un segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP; en donde antes, durante o después de la administración de la proteína de fusión, el mamífero recibe una administración de células madre de médula ósea. Tal como se utiliza aquí, el término "células madre de médula ósea" puede referirse a cualesquiera células madre que pueden implantarse en la médula ósea y se diferencian en una variedad de tipos de linfocitos. Por lo tanto, las células madre se pueden obtener, por ejemplo, de la sangre del cordón umbilical, los embriones, la propia sangre o la médula ósea del mamífero, o de la sangre o la médula ósea de otro mamífero. Se espera que la administración de la proteína de fusión muestre un aumento en la supervivencia después de la ablación de la médula ósea y un trasplante de células madre en ratones. También se espera que aumente la tasa del número de neutrófilos, es decir, el número de neutrófilos son mayores en puntos de tiempo específicos (por ejemplo, 7, 14, 21, o 30 días) después del trasplante en pacientes o en animales experimentales que reciben la proteína de fusión en combinación con el trasplante de células madre que en un grupo de comparación que no recibe la proteína de fusión.
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Convenientemente, las células madre serán células madre de la sangre del cordón umbilical. La sangre del cordón umbilical es una alternativa especialmente útil para los pacientes que necesitan un trasplante de células madre que no tienen un donante emparentado o no emparentado que coincide en el MHC. Pero el número de células madre en una sola unidad de sangre de cordón umbilical es a menudo insuficiente para el injerto exitoso después de un trasplante de células madre de médula ósea (10). Se espera que la administración de la proteína de fusión divulgada en este documento que contiene un agonista del receptor de PTH/PTHrP mejore el injerto de las células madre y aumente las probabilidades de éxito de un injerto con una o dos unidades de sangre de cordón umbilical.
Las células madre pueden ser células madre de sangre autóloga. A menudo muy pocas células madre se movilizan de un paciente para soportar el trasplante autólogo de células madre. La administración de la proteína de fusión se espera que mejore la probabilidad de éxito del injerto cuando el número de células madre trasplantadas es menos que óptimo. También se espera que mejore la probabilidad de éxito del injerto cuando el número de células madre trasplantada se considera adecuada.
Preferiblemente, la proteína de fusión se administra antes o junto con la administración de las células madre para promover el injerto de las células madre en la médula ósea. Pero también se puede administrar después de la administración de las células madre.
Las composiciones que comprenden un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un agonista de PTH/PTHrP de acuerdo con la invención se pueden usar para la promoción de la movilización de células madre de médula ósea en un mamífero, que comprende: administrar al mamífero una proteína de fusión que comprende: (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a (b) un segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP. Se espera que la administración de la proteína de fusión aumente el número de células madre en la sangre circulante del mamífero (por ejemplo, 7, 14, o 30 días después de administrar la proteína de fusión). Este método puede comprender además la recolección de células madre de la sangre del mamífero después de la etapa de administrar la proteína de fusión al mamífero.
El trasplante autólogo de células madre cura linfomas en muchos pacientes y mejora la supervivencia en el mieloma múltiple. Sin embargo, aproximadamente el 20% de los pacientes no moviliza las células madre suficientes para apoyar con seguridad el trasplante autólogo de células madre (11). Se espera que la proteína de fusión descrita en este documento que contiene un agonista del receptor de PTH/PTHrP promueva la movilización de células madre.
Las composiciones que comprenden un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un agonista de PTH/PTHrP de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento de infarto de miocardio en un mamífero que comprende: administrar a un mamífero después de que el mamífero sufre un infarto de miocardio una proteína de fusión que comprende: (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a (b) un segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP.
Las composiciones que comprenden un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un agonista de PTH/PTHrP de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento o prevención de osteodistrofia renal en un mamífero que comprende: administrar al mamífero una proteína de fusión que comprende: (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a (b) un segmento de polipéptido antagonista del receptor de PTH/PTHrP; en donde el mamífero está afectado con osteodistrofia renal o enfermedad renal. Se espera que la proteína de fusión sea eficaz para reducir la pérdida ósea en el mamífero.
Las composiciones que comprenden un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a un agonista de PTH/PTHrP de acuerdo con la invención se pueden usar para el tratamiento o reducción de la incidencia de metástasis ósea del cáncer en un mamífero, que comprende: administrar al mamífero una proteína de fusión que comprende: (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a (b) un segmento de polipéptido antagonista del receptor de PTH/PTHrP.
PTHrP se asocia positivamente con metástasis ósea (15, 16, 17). El carcinoma de mama metastásico al hueso expresa PTHrP en más del 90% de los casos, frente al 17% en las metástasis a sitios no óseos (15). En un modelo de ratón, las células tumorales humanas transfectadas con un ADNc para sobreexpresar PTHrP humano habían aumentado la metástasis al hueso (15). Por el contrario, la administración de un anticuerpo anti-PTHrP disminuyó las metástasis óseas (15, 17).
La unión de PTHrP a su receptor altera el microambiente de la médula en forma favorable para promover la metástasis. Una proteína de fusión que contiene un segmento de CBD y un antagonista del receptor de PTH/PTHrP probablemente ocupará el receptor en el hueso y por lo tanto disminuye la aparición de metástasis. Se prevé una desaceleración del crecimiento de los tumores metastásicos en el hueso.
Convenientemente, las proteínas de fusión que comprenden (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a (b) un segmento de polipéptido agonista del receptor de PTH/PTHrP puede ser reemplazado por agentes farmacéuticos que comprenden (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a (b) un agonista del
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receptor de PTH/PTHrP o un agonista del receptor de PTH/PTHrP no peptídico. Un ejemplo de un agonista del receptor de PTH/PTHrP no peptídico es el compuesto AH3960 (19).
AH3960 contiene dos grupos amino. Éstos se pueden utilizar para entrelazar el compuesto a los grupos amino en el segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno a través de un agente de entrelazamiento tal como DSG (glutarato de disuccinimidilo) o a través de la combinación de SANH (succinimidil-4-hidrazinonicotinato acetona hidrazona) y SFB (benzoato de succinimidil-4-formilo). AH3960 puede ser entrelazado a través de su grupo amino a un grupo carboxilo del segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno mediante EDC (clorhidrato de 1-etil-3-[3dimetilaminopropil]carbodiimida). Estos productos están disponibles a través de Pierce (piercenet.com, Thermo Fisher Scientific Inc., Rockford, IL). Los protocolos y condiciones de reacción también están disponibles en la literatura del producto de Pierce (piercenet.com).
Del mismo modo, las proteínas de fusión antagonistas del receptor, proteínas de fusión que comprenden (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a (b) un segmento de polipéptido antagonista del receptor de PTH/PTHrP puede ser convenientemente reemplazado por agentes farmacéuticos que comprenden (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a (b) un antagonista del receptor de PTH/PTHrP o de un antagonista del receptor de PTH/PTHrP no peptídico.
Por lo tanto, se describe aquí un agente farmacéutico que comprende: (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno enlazado a (b) un antagonista del receptor de PTH/PTHrP, en donde el antagonista puede ser no peptídico. Los antagonistas no peptídicos del receptor de PTH/PTHrP incluyen compuestos divulgados en (20), incluyendo el compuesto 2 a continuación:
El compuesto 2 se puede acoplar a través de su grupo amino a grupos amino o carboxilo del segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno como se describió anteriormente para el compuesto AH3960. En el compuesto 3 de referencia (20), el grupo amino del compuesto 2 se reemplaza con un grupo carboxilo. Este se puede acoplar a grupos amino del segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno con EDC.
Los agentes farmacéuticos que comprenden (a) un segmento de polipéptido que se enlaza a colágeno; enlazado a (b) un segmento de polipéptido agonista o segmento de polipéptido antagonista del receptor de PTH/PTHrP, el segmento
(a) y el segmento (b) pueden ser polipéptidos separados, y los dos polipéptidos pueden estar enlazados por entrelazamiento químico. Los dos polipéptidos pueden ser entrelazados a través de grupos amino por reactivos que incluyen DSG (glutarato de disuccinimidilo) o glutaraldehído. También se pueden entrelazar a través de grupos amino por formación de derivados de un polipéptido con SANH (succinimidil-4-hidrazinonicotinato acetona hidrazona) y el otro con SFB (benzoato de succinimidil-4-formilo), y después se mezclan los dos polipéptidos que formaron derivados para entrelazamiento. Los dos polipéptidos se pueden entrelazar entre un grupo amino de un polipéptido y un carboxilo del otro por reacción con EDC (clorhidrato de 1-etil-3-[3-dimetilaminopropil]carbodiimida). Los polipéptidos también se pueden entrelazar (por ejemplo, acoplados covalentemente) por cualquier otro método adecuado conocido por una persona ordinariamente capacitada en la técnica. Estos reactivos de entrelazamiento están disponibles a través de Pierce (piercenet.com, Thermo Fisher Scientific Inc., Rockford, IL). Los protocolos y condiciones de reacción también
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Grupo C (6 animales): 546 µg/kg/dosis de PTH-PKD-CBD (SEQ ID NO: 2)
Grupo D (6 animales): 344 µg/kg/dosis de PTH-CBD (SEQ ID NO: 1)
Las dosis de los tres compuestos de PTH se ajustaron en función de sus pesos moleculares, de tal manera que cada uno se suministró con el mismo equivalente molar (0,02 micromoles/kg/dosis).
Una semana después de la octava inyección, los animales fueron sacrificados con una dosis letal de pentobarbital. Se obtuvieron mediciones por duplicado de la BMD para cada ratón mediante la técnica descrita anteriormente. Se calculó el porcentaje de aumento de la BMD para cada ratón, y los resultados (media +/-error estándar) se muestran en la FIG.
3. Se determinó la significancia estadística mediante una prueba t pareada de una cola. Diferencias estadísticamente significativas de control de vehículo se indican mediante * (p <0,05) y ** (p <0,01) en las FIGS. 3 y 4.
En la conclusión del estudio, los segmentos de la columna vertebral lumbar de los ratones también fueron extirpados de los tejidos blandos y se tomaron mediciones de BMD de los segmentos de la espina dorsal extirpados. Los resultados de la BMD de los segmentos de la columna vertebral extirpados de la media del segmento de hueso entero, no mediciones pico de BMD como las que se obtienen a partir de las exploraciones de animales completos.
Las comparaciones estadísticas utilizadas fueron grupos a través de ANOVA (p <0,05), y las comparaciones de Bonferroni de cada grupo frente al control.
La proteína de fusión PTH-CBD (SEQ ID NO: 1) produjo un aumento medio de 17% en la BMD en el período de tratamiento de 8 semanas. Tanto PTH (1-34) como la proteína de fusión PTH-PKD-CBD (SEQ ID NO: 2) produjeron un aumento de aproximadamente 7.5% en la densidad mineral ósea. Los ratones en el grupo de control de vehículo tuvieron un aumento del 5% en la BMD en el período de tratamiento de 8 semanas. (FIG. 3). Tanto las proteínas de fusión PTH-CBD (p <0.01) como PTH-PKD-CBD (p <0.05) produjeron aumentos de BMD que fueron estadísticamente significativamente mayores que los controles del vehículo, mientras que la PTH (1-34) no lo hizo. Pero la fusión PTH-CBD produjo aproximadamente el doble de aumento de la BMD tanto de PTH (1-34) como de la proteína de fusión PTH-PKD-CBD. (FIG. 3).
La BMD de los segmentos de la columna lumbar escindidos de los cuatro grupos de ratones al final del período de tratamiento de 8 semanas se muestra en la FIG. 4. Una vez más, el grupo de PTH-CBD fue estadísticamente significativamente diferente del control de vehículo (p <0.05). Las diferencias entre otros grupos con el control de vehículo y entre ellos mismos no alcanzaron significancia estadística.
Se midieron también los niveles de calcio en suero en los ratones antes, durante y después del estudio. Se sabe que la PTH con una inyección diaria con lleva un riesgo de hipercalcemia. No hubo diferencias en los niveles de calcio en suero entre cualquiera de los grupos, lo que indica que las proteínas de fusión PTH-CBD no causaron hipercalcemia (FIG. 5).
También se midieron los niveles de fosfatasa alcalina en suero. La fosfatasa alcalina en suero se incrementó en los grupos PTH (1-34), PTH-PKD-CBD y PTH-CBD (FIG. 6). La fosfatasa alcalina elevada se correlaciona con hiperparatiroidismo y períodos de crecimiento de los huesos. Por lo tanto, esto es una evidencia de aumento del recambio óseo con los tres agentes.
La tinción de secciones de tibia con hematoxilina y eosina mostró aumento de hueso trabecular y cortical en los ratones tratados con 8 semanas de PTH-CBD versus control de vehículo (FIG. 7).
No se encontró evidencia de tumores óseos en ratones en cualquiera de los grupos por DEXA o examen post mortem.
Se concluye que la proteína de fusión PTH-CBD es más activa que PTH (1-34) en la promoción de aumento de la densidad mineral ósea in vivo.
Ejemplo 5
Administración mensual de la PTH-CBD in vivo
Con los resultados alentadores que muestran la eficacia de la PTH-CBD para aumentar la densidad mineral ósea después de la administración semanal, se probó a continuación la eficacia de esta proteína de fusión con la administración mensual. Los ratones recibieron una inyección intraperitoneal de PTH-CBD (344 µg/kg/dosis), PTH (80 µg/kg/dosis), o vehículo solo mensualmente en regulador como se describe en el Ejemplo 4. Había 10 ratones en cada grupo. La densidad mineral ósea (BMD) se midió mediante DEXA como se describe en el Ejemplo 4 cada 2 meses. Se correlacionaron las mediciones DEXA con la densidad mineral ósea absoluta mediante correlación entre las mediciones de DEXA y las mediciones de tejido extirpado en el estudio semanal del Ejemplo 4.
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|---|---|---|---|---|
| GB8516421D0 (en) | 1985-06-28 | 1985-07-31 | Biotechnology Interface Ltd | Fibronectins |
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| US20050124537A1 (en) | 2000-04-27 | 2005-06-09 | Amgen Inc. | Modulators of receptors for parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein |
| AU2001278737A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-25 | Terumo Kabushiki Kaisha | Collagen-binding hybrid polypeptide |
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| US20020063621A1 (en) | 2000-09-01 | 2002-05-30 | Next Planet, Inc. | Method and apparatus for device communications |
| US6812217B2 (en) | 2000-12-04 | 2004-11-02 | Medtronic, Inc. | Medical device and methods of use |
| MXPA04006021A (es) | 2001-12-18 | 2005-08-19 | Eth Zuerich | Matrices de proteina modificada con factor de crecimiento para ingenieria de tejidos. |
| WO2004011484A2 (en) * | 2002-07-25 | 2004-02-05 | The General Hospital Corporation | Parathyroid hormone receptor activation and hematopoietic progenitor cell expansion |
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| ES2269973T3 (es) | 2003-02-13 | 2007-04-01 | Synthes Ag Chur | Mezcla inyectable para sustituir un tejido oseo. |
| US20040220094A1 (en) | 2003-05-01 | 2004-11-04 | Skinner Keith K. | Inverse agonist and agonist peptides that stimulate/inhibit hair growth |
| EP1680073B1 (en) | 2003-10-21 | 2013-01-02 | IGF Oncology, LLC | Compounds and method for treating cancer |
| WO2005046798A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Nps Allelix Corp. | Treatment of bone loss utilizing full length parathyroid hormone |
| EP1557176A1 (en) | 2004-01-26 | 2005-07-27 | Ferring B.V. | Treatment of bone metastases by means of PTH receptor agonists |
| US20090005298A1 (en) | 2004-02-27 | 2009-01-01 | The University Of Western Ontario | Bone Sialoprotein Collagen-Binding Peptides |
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| CA2582552A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-04 | Igf Oncology, Llc | Toxins and radionuclides coupled to igf-1 receptor ligands for treatment of cancer |
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