CN112957538A - 抑菌骨水泥及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种抑菌骨水泥及其制备方法，涉及医用材料技术领域，骨水泥包括粉体剂和液体剂，粉体剂包括如下组分：PMMA 77.5‑87.5％、引发剂0.5‑2.5％、大蒜素包合物4‑8％和显影剂8‑12％；液体剂包括如下组分：MMA 96.991‑98.991％、促进剂1‑3％、阻聚剂100±10ppm。本发明通过在骨水泥粉体中添加蒜辣素包合物，具有良好的抗菌效果，且对人体无毒无害，应用前景广阔。

Description

抑菌骨水泥及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用材料技术领域，尤其是涉及一种抑菌骨水泥及其制备方法。
背景技术
对于感染性骨缺损，传统疗法是在填充骨水泥后全身静脉点滴抗生素来达到控制感染，这种方法延长患者的治疗时间并且效果不是很好，因此目前采用较多的是在骨水泥粉体中添加硫酸庆大霉素、万古霉素等抗生素来预防或治疗感染性骨缺损，但是由于不合理使用，而导致的不良反应增多，细菌耐药性增强，甚至造成治疗失败的现象。
现有技术中有通过添加抑菌物质Ag/Au纳米粒子或者含银离子物质来提高材料的抑菌性，采用金属纳米粒子虽然具有较强的抗菌活性和靶点非特异性，但是对人体细胞具有高毒性，限制其临床应用。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种抑菌骨水泥，具有良好的抗菌效果，无毒无害。
本发明的目的之二在于提供一种抑菌骨水泥的制备方法。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种抑菌骨水泥，包括粉体剂和液体剂；
按照质量百分比计，所述粉体剂包括如下组分：PMMA 77.5-87.5％、引发剂0.5-2.5％、大蒜素包合物4-8％和显影剂8-12％；
按照质量浓度计，所述液体剂包括如下组分：MMA 96.991-98.991％、促进剂1-3％、阻聚剂100±10ppm。
进一步的，所述大蒜素包合物包括大蒜素环糊精及其衍生物包合物或大蒜素淀粉及其衍生物包合物，优选为大蒜素羟丙基-β环糊精包合物。
进一步的，所述大蒜素羟丙基-β环糊精包合物的包合率为45-65％；
优选地，所述大蒜素羟丙基-β环糊精包合物的产率为60-90％。
进一步的，大蒜素羟丙基-β环糊精包合物中大蒜素和羟丙基-β环糊精的质量比为1：6-10。
第二方面，本发明提供了一种抑菌骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供大蒜素包合物；
(b)将PMMA、引发剂、大蒜素包合物和显影剂混合，得到粉体剂；
(c)将MMA、促进剂和阻聚剂混合，得到液体剂；
(d)粉体剂和液体剂组成抑菌骨水泥。
进一步的，步骤(a)大蒜素包合物的制备方法包括：
将环糊精衍生物溶于水中，得到环糊精衍生物溶液；
将大蒜素溶于C1-C4的低碳醇中，得到大蒜素溶液；
将大蒜素溶液滴入环糊精衍生物溶液中边滴加边搅拌，混合后除杂、过滤，滤液干燥后得到大蒜素包合物粉末；
优选地，环糊精衍生物为羟丙基-β环糊精；
优选地，环糊精衍生物溶解温度为25-80℃，优选为50-70℃；
优选地，大蒜素的溶解温度为室温。
进一步的，环糊精衍生物和水之间的固液比为1g:2-4ml。
进一步的，大蒜素和C1-C4的低碳醇之间的体积比为1:3-6。
进一步的，大蒜素和环糊精衍生物的质量比为1：6-10。
进一步的，混合的方式为滴加搅拌混合、超声混合或机械搅拌中的一种，优选为滴加搅拌混合；混合时间优选为1-3小时。
本发明提供的抑菌骨水泥及其制备方法至少具有如下有益效果：
1、本发明在骨水泥粉体剂中添加大蒜素包合物，作为新的抗菌物质，具有较好的杀菌效果，同时还具有抗肿瘤效果。
2、大蒜素包合物对人体无毒无害，更加安全环保。
3、大蒜素包合物的加入量适宜，在具有抑菌和抗肿瘤效果的前提下依然保证骨水泥的力学性能不受影响。
4、本发明的制备方法简单易行，所需原料少，反应步骤少。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1和对比例2的抑菌圈直径测试结果图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
目前骨水泥的抗菌效果不佳，抗生素易产生耐药性，纳米粒子对人体有危害。
根据本发明的第一个方面，提供了一种抑菌骨水泥，包括粉体剂和液体剂；
按照质量百分比计，所述粉体剂包括如下组分：PMMA 77.5-87.5％、引发剂0.5-2.5％、大蒜素包合物4-8％和显影剂8-12％；
按照质量浓度计，所述液体剂包括如下组分：MMA 96.991-98.991％、促进剂1-3％、阻聚剂100±10ppm。
骨水泥包括粉体剂和液体剂，在一种优选的实施方案中，粉体剂和液体剂的液固比为1(ml):2-2.2(g)。
以粉体剂为基准(100％计)，PMMA(聚甲基丙烯酸甲酯)典型但非限制性的含量例如为78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％。PMMA是骨水泥的主体成分。
引发剂包括但不限于过氧化苯甲酰(BPO)，以粉体剂为基准(100％计)，引发剂典型但非限制性的含量例如为0.5％、0.7％、0.9％、1.1％、1.3％、1.5％、1.7％、1.9％、2.0％、2.5％。引发剂用于引发MMA反应。
大蒜素(蒜辣素)包合物是大蒜素(蒜辣素)被其他化合物囚禁在它的结构骨架空穴里的化合物。这里对其他化合物不作限定，包括但不限于环糊精或其衍生物、淀粉或其衍生物等。优选地，大蒜素包合物为大蒜素环糊精包合物或大蒜素环糊精衍生物包合物。大蒜素(蒜辣素)呈淡黄色粉末或淡黄色油状液体，一般有较浓的气味。
大蒜素是从葱科葱属植物大蒜的鳞茎(大蒜头)中提取的一种有机硫化合物，也存在于洋葱和其他葱科植物中，学名为二烯丙基硫代亚磺酸酯，固体剂为白色至浅黄色流动性粉末，液体剂为淡黄色到棕色挥发性油状液体，具有浓烈的大蒜气味，蒸馏时分解，水溶液放置形成油状沉淀。
在一种优选实施方式中，优大蒜素包合物为大蒜素羟丙基-β环糊精包合物。
优选地，大蒜素羟丙基-β环糊精包合物中大蒜素和羟丙基-β环糊精的质量比为1：6-10，例如1：6、1：7、1：8、1：9、1：10。
通过控制大蒜素和羟丙基-β环糊精的比例，保证一定的包合率，促使大蒜素在骨水泥中更好地发挥作用。
优选地，大蒜素羟丙基-β环糊精包合物的包合率为45-65％。
包合率是指被包合物含量占包合前投放包合物总量的百分比。
通过控制包合率，提高大蒜素的含量，有助于其释放，提高抑菌效果。
优选地，所述大蒜素羟丙基-β环糊精包合物的产率为60-90％。
对大蒜素包合物的来源不做限定，可以采用市售产品，也可以自行制备得到。
作为一种优选的实施方式，大蒜素包合物的制备包括：选用羟丙基-β环糊精12-20g在蒸馏水中在40-80℃下搅拌溶解(1:2-4g/ml)，然后添加大蒜素2g在无水乙醇中(1:3-6g/ml)溶解后缓慢滴加到上述溶液中，持续搅拌1-3h后停止，用石油醚萃取除去未包含的挥发油，然后过滤，将滤液预冷冻后冷冻干燥获得白色粉末，测得产物的包合率为45％-65％。
以粉体剂为基准(100％计)，大蒜素包合物典型但非限制性的质量百分比例如为4％、5％、6％、7％、8％。
显影剂包括但不限于硫酸钡或氧化锆。显影剂用于手术中便于观察。
以粉体剂为基准(100％计)，显影剂典型但非限制性的质量百分比例如为8％、9％、10％、11％、12％。
以液体剂为基准(100％计)，MMA(甲基丙烯酸甲酯单体)典型但非限制性的浓度例如为96.991％、97％、98％、98.5％、98.991％。
促进剂包括但不限于N,N-二甲基对甲苯胺DMPT。用于促进骨水泥聚化过程。
以液体剂为基准(100％计)，促进剂典型但非限制性的浓度例如为1％、1.1％、1.3％、1.5％、1.7％、1.9％、2.0％或3％。
阻聚剂包括但不限于对苯二酚HQ。用于阻止液剂中甲基丙烯酸甲酯自聚。
以液体剂为基准(100％计)，阻聚剂典型但非限制性的浓度例如为90ppm、95ppm、100ppm、105ppm、110ppm。
原理：大蒜素的抗菌作用与其所含巯基密切相关；其机制是影响细菌、真菌等细胞型微生物代谢，抑制病毒的生物合成，从而具有杀灭病原微生物的作用。
大蒜素为油状液体，具挥发性，有特异蒜臭，不稳定，受空气，光线，温度的影响易氧化变质，聚合沉淀，不利于应用，因此需制备包合物进行应用。
本发明采用大蒜素包合物作为新的抗菌物质，具有较好的杀菌效果，同时还具有抗肿瘤效果，对骨水泥的力学性能无影响。相比现有的纳米抗菌剂，更加安全。
根据本发明的第二个方面，提供了一种抑菌骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
(a)提供大蒜素包合物；
(b)将PMMA、引发剂、大蒜素包合物和显影剂混合，得到粉体剂；
(c)将MMA、促进剂和阻聚剂混合，得到液体剂；
(d)粉体剂和液体剂组成抑菌骨水泥。
本发明制备方法简单，便于工艺化生产。
关于PMMA、引发剂、大蒜素包合物、显影剂、MMA、促进剂和阻聚剂的描述与产品主题中对应的描述相同，在此不再赘述。
在一种优选的实施方案中，步骤(a)大蒜素包合物的制备方法包括：
S1：将环糊精衍生物溶于水中，得到环糊精衍生物溶液；优选地，环糊精衍生物和水之间的固液比为1g:2-4ml，例如1g：2ml、1g：3ml或1g：4ml。
优选地，环糊精衍生物为羟丙基-β环糊精。
优选地，环糊精衍生物溶解温度为25-80℃，优选为50-70℃。
S2：将大蒜素溶于C1-C4的低碳醇中，得到大蒜素溶液；C1-C4的低碳醇优选为乙醇。优选地，大蒜素和C1-C4的低碳醇之间的体积比为1:3-6，例如1：3、1：4、1：5或1：6。
优选地，大蒜素的溶解温度为室温。
S3：将大蒜素溶液滴入环糊精衍生物溶液中边滴加边搅拌，混合后除杂、过滤，滤液干燥后得到大蒜素包合物粉末；优选地，大蒜素和环糊精衍生物的质量比为1：6-10，例如1：6、1：7、1：8、1：9、1：10。优选地，混合的方式为滴加搅拌混合、超声混合、机械搅拌中的一种，优选为滴加搅拌混合；混合时间优选为1-3小时，例如1、2或3小时。
作为一种典型的实施方案，抑菌骨水泥的制备方法，包括以下步骤：
大蒜素包合物的制备：选用羟丙基-β环糊精12-20g在蒸馏水中在40-80℃下搅拌溶解(1:2-4g/ml)，然后添加大蒜素2g在无水乙醇中(1:3-6g/ml)溶解后缓慢滴加到上述溶液中，持续搅拌1-3h后停止，用石油醚萃取除去未包含的挥发油，然后过滤，将滤液预冷冻后冷冻干燥获得白色粉末，测得产物的包合率为45％-65％。
将获得的粉末与骨水泥粉体剂进行混合，并和液体剂混合制备骨水泥。
需要注意的是，在销售时一般粉体剂和液体剂成套出售，此时并未混合，使用时，粉体剂和液体剂混合(调和)，形成面团状，未完全固化前填充入人体。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
实施例1
1、制备大蒜素包合物：羟丙基-β环糊精15g在蒸馏水中在60℃下搅拌溶解(1:2g/ml)，然后添加大蒜素2g在无水乙醇中(1:3g/ml)溶解后缓慢滴加到上述溶液中，持续搅拌3h后停止，用石油醚萃取除去未包含的挥发油，然后过滤，将滤液预冷冻后冷冻干燥获得白色粉末，测得产物的包合率为50％。
2、制备骨水泥：
包括粉体剂和液体剂；粉体剂和液体剂的液固比为1ml:2g。
按照质量百分比计，粉体剂包括如下组分：PMMA 78％、BPO 2.0％、大蒜素包合物8％和BaSO4 12％；
按照质量浓度计，液体剂包括如下组分：MMA 98％、DMPT 1.99％、HQ 100ppm。
将获得的大蒜素包合物粉末与骨水泥粉体剂进行混合，并和液体剂混合得到骨水泥。
实施例2
1、同实施例1。
2、制备骨水泥：
包括粉体剂和液体剂；粉体剂和液体剂的液固比为1ml:2.1g。
按照质量百分比计，粉体剂包括如下组分：PMMA 86％、BPO 1.5％、大蒜素包合物4.5％和BaSO4 8％；
按照质量浓度计，液体剂包括如下组分：MMA 98.99％、DMPT 1.0％、HQ 100ppm。
将获得的大蒜素包合物粉末与骨水泥粉体剂进行混合，并和液体剂混合得到骨水泥。
实施例3
1、同实施例1。
2、制备骨水泥：
包括粉体剂和液体剂；粉体剂和液体剂的液固比为1ml:2.2g。
按照质量百分比计，粉体剂包括如下组分：PMMA 83％、BPO 2.0％、大蒜素包合物5％和BaSO4 10％；
按照质量浓度计，液体剂包括如下组分：MMA 98.99％、DMPT 1.0％、HQ 100ppm。
将获得的大蒜素包合物粉末与骨水泥粉体剂进行混合，并和液体剂混合得到骨水泥。
实施例4-7
实施例4-7与实施例1的区别在于大蒜素包合物的加入量不同，具体如下表1所示。
表1
Figure BDA0002945066820000091
实施例8
本实施例与实施例1的区别在于，大蒜素包合物不同，具体：
羟丙基-β环糊精15g在蒸馏水中在60℃下搅拌溶解(1:2g/ml)，然后添加大蒜素2g在无水乙醇中(1:3g/ml)溶解后缓慢滴加到上述溶液中，持续搅拌3h后停止，用石油醚萃取除去未包含的挥发油，然后过滤，将滤液预冷冻后冷冻干燥获得白色粉末，测得产物的包合率为60％。
实施例9
本实施例与实施例1的区别在于，大蒜素包合物不同，具体：
羟丙基-β环糊精15g在蒸馏水中在60℃下搅拌溶解(1:2g/ml)，然后添加大蒜素2.5g在无水乙醇中(1:6g/ml)溶解后缓慢滴加到上述溶液中，持续搅拌3h后停止，用石油醚萃取除去未包含的挥发油，然后过滤，将滤液预冷冻后冷冻干燥获得白色粉末，测得产物的包合率为63％。
实施例10
本实施例与实施例1的区别在于，大蒜素包合物不同，具体：
β环糊精15g在蒸馏水中在60℃下搅拌溶解(1:2g/ml)，然后添加大蒜素2.5g在无水乙醇中(1:6g/ml)溶解后缓慢滴加到上述溶液中，持续搅拌3h后停止，用石油醚萃取除去未包含的挥发油，然后过滤，将滤液预冷冻后冷冻干燥获得白色粉末，测得产物的包合率为56％。
实施例11
本实施例与实施例1的区别在于，大蒜素包合物不同，具体：
淀粉15g在蒸馏水中在60℃下搅拌溶解(1:2g/ml)，然后添加大蒜素2.5g在无水乙醇中(1:6g/ml)溶解后缓慢滴加到上述溶液中，持续搅拌3h后停止，用石油醚萃取除去未包含的挥发油，然后过滤，将滤液预冷冻后冷冻干燥获得白色粉末，测得产物的包合率为58％。
对比例1传统骨水泥(不加入大蒜素包合物)
制备骨水泥：
包括粉体剂和液体剂；粉体剂和液体剂的液固比为1ml:2g。
按照质量百分比计，粉体剂包括如下组分：PMMA 86％、BPO 2.0％、和BaSO4 12％；
按照质量浓度计，液体剂包括如下组分：MMA 98％、DMPT 1.99％、HQ 100ppm。
将骨水泥粉体剂和液体剂混合得到骨水泥。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于，将大蒜素包合物替换为万古霉素，含量不变。
对比例3-4
对比例3-4与实施例1的区别在于大蒜素包合物的加入量不同，具体如下表2所示。
表2
PMMA BPO 大蒜素包合物 BaSO<sub>4</sub>
实施例1 78.0％ 2.0％ 8.0％ 12.0％
对比例3 84.0％ 2.0％(不变) 2.0％ 12.0％(不变)
对比例4 76.0％ 2.0％(不变) 10.0％ 12.0％(不变)
试验例1抑菌性检测
试验样本：实施例1-11和对比例1-4的骨水泥；
试验方法：首先制备一定直径和高度的圆柱型骨水泥柱体，标记好备用。然后配制培养基、菌液，并将菌液涂抹在培养基表面，凝固后放置骨水泥柱体，并将其放置在37℃的培养箱中培养24h，然后取出样品测量抑菌圈的直径。
测试结果：如图1和表3所示。图1为实施例1和对比例2的抑菌圈直径测试结果图，表3为各实施例和对比例的抑菌圈测试结果。
表3
Figure BDA0002945066820000111
Figure BDA0002945066820000121
根据测试结果发现，随着大蒜素含量的增加，骨水泥的抑菌效果逐渐增强，说明大蒜素具有良好的抑菌效果；将实施例1和对比例2的测试结果进行对比，如图1，结果发现当抗菌物质添加量相同时，大蒜素的抑菌效果更好，抑菌圈直径为28.2mm，而对比例2中的抑菌圈直径为24.3mm，进一步说明大蒜素的添加可明显提高骨水泥的抑菌性。
试验例2力学性能测试
试验样本：实施例1-11、对比例1-4的骨水泥；
试验方法：按照YY0459-2003中附录E和附录F的方法对所有实施例和对比例进行骨水泥的抗压性能和抗弯性能测试。
测试结果：见表4。
表4各实施例和对比例的力学性能测试结果
Figure BDA0002945066820000122
Figure BDA0002945066820000131
根据力学性能测试结果和抑菌测试结果发现，添加一定量的大蒜素对骨水泥的力学性能影响不大，均符合标准中的要求，加入量过少，虽然对力学性能也没有明显影响，但是难以达到抑菌的效果，加入量过多，虽然更加提高抑菌性，但是力学性能无法保证满足标准要求，因此在一定范围内，大蒜素的添加不仅使骨水泥具有良好的抑菌效果，而且对力学性能没有改变。
本发明通过在骨水泥粉体中添加蒜辣素包合物，具有良好的抗菌效果，且对人体无毒无害，应用前景广阔。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种抑菌骨水泥，其特征在于，包括粉体剂和液体剂；
按照质量百分比计，所述粉体剂包括如下组分：PMMA 77.5-87.5％、引发剂0.5-2.5％、大蒜素包合物4-8％和显影剂8-12％；
按照质量浓度计，所述液体剂包括如下组分：MMA 96.991-98.991％、促进剂1-3％、阻聚剂100±10ppm。
2.根据权利要求1所述的抑菌骨水泥，其特征在于，所述大蒜素包合物包括大蒜素环糊精及其衍生物包合物或大蒜素淀粉及其衍生物包合物，优选为大蒜素羟丙基-β环糊精包合物。
3.根据权利要求2所述的抑菌骨水泥，其特征在于，所述大蒜素羟丙基-β环糊精包合物的包合率为45-65％；
优选地，所述大蒜素羟丙基-β环糊精包合物的产率为60-90％。
4.根据权利要求3所述的抑菌骨水泥，其特征在于，大蒜素羟丙基-β环糊精包合物中大蒜素和羟丙基-β环糊精的质量比为1：6-10。
5.一种权利要求1-4任一项所述的抑菌骨水泥的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)提供大蒜素包合物；
(b)将PMMA、引发剂、大蒜素包合物和显影剂混合，得到粉体剂；
(c)将MMA、促进剂和阻聚剂混合，得到液体剂；
(d)粉体剂和液体剂组成抑菌骨水泥。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)大蒜素包合物的制备方法包括：
将环糊精衍生物溶于水中，得到环糊精衍生物溶液；
将大蒜素溶于C1-C4的低碳醇中，得到大蒜素溶液；
将大蒜素溶液滴入环糊精衍生物溶液中边滴加边搅拌，混合后除杂、过滤，滤液干燥后得到大蒜素包合物粉末；
优选地，环糊精衍生物为羟丙基-β环糊精；
优选地，环糊精衍生物溶解温度为25-80℃，优选为50-70℃；
优选地，大蒜素的溶解温度为室温。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，环糊精衍生物和水之间的固液比为1g:2-4ml。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，大蒜素和C1-C4的低碳醇之间的体积比为1:3-6。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，大蒜素和环糊精衍生物的质量比为1：6-10。
10.根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，其特征在于，混合的方式为滴加搅拌混合、超声混合、机械搅拌中的一种，优选为滴加搅拌混合；
优选地，混合时间为1-3小时。
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