CN115645611B - 具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥及制备方法，固相成分和液相成分按照质量体积比为1g：0.2ml～2ml混合搅拌而成；按质量百分数，固相成分为：聚(甲基丙烯酸甲酯‑透明质酸)@碳酸锶复合物2.5％~15％，磷酸四钙15％~65％，无水磷酸氢钙5％~30％，聚甲基丙烯酸甲酯30％~70％，以上各组分的质量百分比总和为100％；骨水泥液相为甲基丙烯酸甲酯与丙烯酸溶液的混合物。本发明所制备的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥具有较高的力学性能、良好的抗溃散性能、良好的成骨活性，有望成为一种有前景的临床应用骨水泥。
Description
技术领域
本发明属于医用生物材料制备技术领域，具体涉及一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，还涉及该骨水泥的制备方法。
背景技术
聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）骨水泥具有成本低、易于处理、成型性好、机械强度高等优点，是骨科应用范围最广、数量最多、用量最大的可注射骨替代物。但是，PMMA骨水泥存在生物活性差、机械性能过高与人骨骼不匹配、聚合热过高等问题，特别是在聚合反应过程中会产生一定的体积收缩，易导致假体松动，甚至失效。针对上述问题研究人员对PMMA骨水泥进行了改性研究，通过引入可吸水膨胀的有机聚合物微球改善PMMA骨水泥的体积收缩；通过在PMMA骨水泥中引入生物活性玻璃、生物活性陶瓷、羟基磷灰石等无机相来改善PMMA骨水泥的生物活性、降低其聚合温度及机械强度。但是，可吸水膨胀有机微球或无机相，通常采用物理共混的方式引入PMMA骨水泥固相，由于其均无法与有机液相发生反应，因此会造成有机-无机相的界面无法紧密结合，导致复合骨水泥整体的力学性能偏低，无法满足植入后对骨缺损部位的力学支撑；并且植入或注射后，由于各相无法紧密结合在一起，骨水泥在体液环境中易发生溃散，可能会造成血管堵塞、栓塞、休克等严重现象；未发生反应的液相也容易溢出，一些有毒性且未反应的 MMA 单体和低聚物会从骨水泥注射处洗脱并扩散到人体中，易引起不适。此外，部分磷酸钙相的引入，虽然生成的羟基磷灰石在一定程度上改善了生物活性，但该有机-无机复合骨水泥仍不具有骨诱导性，且无法促进成骨细胞的分化及繁殖。因此，寻找一种能够解决可吸水膨胀有机-无机复合骨水泥的力学性能偏低、易发生溃散等问题，并且具有良好成骨活性的改性骨水泥是目前该领域的研究重点之一。
中国专利《一种复合骨水泥材料及其制备方法》（申请号：CN202111627183.6，公开日：2022.03.22，公开号：CN114209879A）公布了一种复合骨水泥，原材料包括粉相、液相，粉相包括如下质量百分比的组分：30％～90％的聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球、10％～50％的双相磷酸钙（BCP）、0.5％～5％的人发角蛋白、0.8％～3％的过氧化苯甲酰（BPO）、4％～14％的二氧化锆（ZrO2）；液相包括如下质量百分比的组分：97％～99.5％的甲基丙烯酸甲酯（MMA）、0.5％～3％的N，N-二甲基对甲苯胺（DMPT）、0.05%～1%的对苯二酚；将粉相、液相充分，混合搅拌均匀，置于模具中固化得到复合骨水泥。该复合骨水泥在PMMA基体中引入了双相磷酸钙（BCP）和人发角蛋白，虽然可以在一定程度上改善PMMA骨水泥的生物相容性，但是生物活性无机相的引入是通过机械混合与有机相结合在一起的，并且只加入了有机液相，无机相无法与液相发生反应，产生紧密结合，导致有机-无机复合骨水泥整体的力学性能偏低，无机相在体液环境中易发生溃散。
中国专利《一种自膨胀复合骨水泥及其制备方法》（申请号：CN202010219672.7，公开日：2020.07.31，公开号：CN111467564A）公布了一种自膨胀复合骨水泥及其制备方法，固相的原料组成为：聚甲基丙烯酸甲酯-丙烯酸-无水磷酸氢钙共聚物微球30％～70％，无水磷酸氢钙15％～35％，磷酸四钙15％～35％，以上各组分的质量百分比总和为100％；骨水泥液相为蒸馏水、血液、生理盐水、稀酸、血清、磷酸盐溶液中的任意一种。该方法所制备的自膨胀复合骨水泥虽然具有较高的吸水膨胀倍率，但其制备的有机-无机复合骨水泥中的有机相与无机相通过简单机械共混结合在一起，有机-无机相之间仍存在界面，结合效果较差，在液相中易发生溃散并且该复合骨水泥整体力学性能不高。
中国专利《一种具有生物活性的新型复合骨水泥》（申请号：CN202110386001.4，公开日：2021.08.24，公开号：CN113289058A）公布了一种具有生物活性的新型复合骨水泥，原材料包括粉剂、液体，粉剂包括如下质量百分比含量的组分：39％～84.3％的聚甲基丙烯酸甲酯微球、5％～15％的二氧化锆、0.5％～3％的过氧化苯甲酰、0.2％～2％的硫酸庆大霉素、10％～41％的锶镁共掺羟基磷灰石晶须，液体包括如下质量比百分比含量的组分：98％～99.6％的甲基丙烯酸甲酯、0.4％～2％的N,N-二甲基对甲苯胺，将粉剂、液体混合，经搅拌、静置、塑形、固化得到新型复合骨水泥。该类骨水泥通过机械复合使PMMA骨水泥在具有生物活性和促成骨能力，但是该复合骨水泥没有解决PMMA骨水泥体积收缩的问题，并且聚甲基丙烯酸甲酯与锶镁共掺羟基磷灰石晶须通过机械复合结合在一起，锶镁共掺羟基磷灰石晶须与PMMA基体之前仍存在间隙，结合力较低，锶镁共掺羟基磷灰石晶须易与PMMA基体脱粘。
聚丙烯酸（PAA）是一种水溶性高分子聚合物，呈弱酸性。低分子量的聚丙烯酸是无色透明的固体。其20%～30%水溶液是淡黄色或无色粘稠状液体。分子量500～5000，pH值为2～4。其离解常数大致在5×10-5左右，和醋酸的离解常数相近（1.8×10-5），比碳酸的第一离解常数要大得多。因此，聚丙烯酸是一个比碳酸强的弱酸。它一般对强酸、强碱、氧化剂都是稳定的，但在高温或长期光照下，低分子量的聚丙烯酸仍会再聚，使其分子量继续增加，粘度也随之增大，最后成为胶冻状态的固体从水溶液中析出。它是一种螯合剂又是晶格歪曲剂，能与水中的金属离子如钙、镁、锶等形成稳定的络合物。又有着良好的分散性能，可分散水中结晶状化合物、泥土、粉尘、腐蚀性物质和生物碎屑等无定型颗粒。将聚丙烯酸添加到CPC骨水泥中，会产生类似于玻璃离子水门汀中的凝结反应的反应，这将解决与凝结初期高溶解度相关的一些问题。此外，TTCP的碱性也会通过中和反应导致快速凝固反应，进而导致聚合物交联。
锶作为人体的一种必需微量元素，在元素周期表中与钙同族，与钙的元素性质相似，生理功能也与骨骼形成密切相关，且体内99%的钙（36～140 mg/kg）均沉积在股骨、腰椎以及髂骨等部位。然而与钙相比，锶在骨骼中的总量较少，仅占钙含量的0.035%。锶具有促进前成骨细胞增殖、成骨细胞分化、骨基质矿化以及抑制破骨细胞分化等作用。锶元素对骨骼组织的新陈代谢以及预防骨质疏松起着有益的促进作用，有利于骨骼重建和骨数量的增加。同时锶离子也可以与羧基发生络合作用，产生动态离子键，形成粘性水凝胶相。在骨水泥中引入锶盐可以提高成骨活性，但是常见的锶盐：碳酸锶、硫酸锶、铬酸锶等难溶于体液环境，锶离子难从中电离出来，导致骨水泥整体成骨性能的提高有限；而常用的可溶性锶盐-硝酸锶，为易制爆危险化学品，具有急性毒性，操作危险性大。
发明内容
本发明的目的是提供具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，解决了现有可吸水膨胀有机-无机复合骨水泥力学性能偏低且易发生溃散的问题。
本发明所采用的技术方案是，具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，固相成分和液相成分按照质量体积比为1g：0.2mL～2mL混合搅拌而成；固相成分按质量百分比包括以下组分：聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物2.5％~15％，磷酸四钙15％~65％，无水磷酸氢钙5％~30％，聚甲基丙烯酸甲酯30％~70％，以上各组分的质量百分比总和为100％；液相成分为甲基丙烯酸甲酯与聚丙烯酸溶液的混合物。
本发明所采用的另一技术方案是，具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球；
步骤2、制备聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与磷酸四钙颗粒、无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤5、将步骤3制得的骨水泥固相与步骤4制得的骨水泥液相混合搅拌5min～30min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度可吸水膨胀有机-无机复合骨水泥。
本发明的特点还在于，
步骤1中，具体为：步骤1.1、向甲基丙烯酸甲酯中加入0.1wt%～1.5wt%的对苯二酚，进行减压蒸馏；
步骤1.2、按质量百分数称取，透明质酸6.023%～19.589%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯4.700%~16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%~1.402%，碳酸锶1.214%~1.966%，去离子水73.221%~73.889%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
步骤1.3、将透明质酸、减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水均匀混合，连续搅拌并加热到35℃~55℃反应20min~60min；
步骤1.4、将步骤1.3中得到的混合溶液升温至60℃~80℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 2h~4h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
步骤1.5、将步骤1.4中得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在60℃~80℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
步骤1.5中，聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球的粒径在80μm～240μm之间。
步骤2中，具体为：
步骤2.1、将丙烯酸与去离子水混合均匀，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
步骤2.2、将步骤2.1中得到的混合溶液升温至30℃~80℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 10min~60min，得到聚丙烯酸溶液。
本发明的有益效果是：本发明所制备的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，在有机P(MMA-HA)共聚物表面，利用悬浮聚合法包覆一层无机碳酸锶相。由于CPC相中的钙盐与有机共聚物表面包覆的碳酸锶，均不溶于水，在体液环境中均无法释放出大量钙离子或锶离子。因此，利用液相中的聚丙烯酸，其羧基一部分用于发生酸碱反应，可以在有机相P(MMA-HA)@ SrCO3表面电离出大量锶离子，在无机相CPC中电离出大量钙离子；另一部分羧基可以分别与有机相P(MMA-HA)@ SrCO3表面的部分锶离子和无机相CPC中的部分钙离子发生螯合作用，生成离子键，并形成高粘度水凝胶相；聚丙烯酸还会与有机相P(MMA-HA)@SrCO3、PMMA形成氢键。以聚丙烯酸为中间物，利用化学键将有机-无机相牢固的结合在一起。成功解决了现有可吸水膨胀有机-无机复合骨水泥的力学性能低的问题；有机-无机相间牢固的键合，与高粘度水凝胶相的产生，还避免了现有可吸水膨胀有机-无机复合骨水泥易溃散的问题。
同时，无机磷酸钙相的水化反应会产生大量的羟基磷灰石，提高了复合骨水泥的生物相容性；有机共聚物表面包覆的碳酸锶，与丙烯酸发生酸反应电离出的大量锶离子，一部分用于螯合作用产生凝胶相，提高力学性能和抗溃散性能；另一部分未发生反应的锶离子被释放出来，提高了成骨效应，可促进人骨基质合成，进一步改善了现有可吸水膨胀有机-无机复合骨水泥的生物活性。因此，具有良好综合性能的高强度自膨胀复合骨水泥，在临床上具有较好的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，由固相成分和液相成分按照质量体积比为1g：0.2mL～2mL混合搅拌5min～30min而成；
固相成分按质量百分比包括以下组分：聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物2.5％~15％，磷酸四钙15％~65％，无水磷酸氢钙5％~30％，聚甲基丙烯酸甲酯30％~70％，以上各组分的质量百分比总和为100％；骨水泥液相为体积比为1~3：1的甲基丙烯酸甲酯与聚丙烯酸溶液的混合物；
固相的原料组成为：聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物0.125g~0.75g，磷酸四钙0.75g~3.25g，无水磷酸氢钙0.25g~1.5g，聚甲基丙烯酸甲酯1.5g~3.5g；骨水泥液相为体积比为1~3:1甲基丙烯酸甲酯与聚丙烯酸溶液的混合物，液相的量为0.5ml～3ml。
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球，具体为：
步骤1.1、向甲基丙烯酸甲酯中加入0.1wt%～1.5wt%的对苯二酚，进行减压蒸馏；
步骤1.2、按质量百分数称取，透明质酸6.023%～19.589%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯4.700%~16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%~1.402%，碳酸锶1.214%~1.966%，去离子水73.221%~73.889%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
步骤1.3、将透明质酸、减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水，依次加入四口烧瓶中均匀混合，四口烧瓶中的四个口分别连接氮气、磁力搅杆、冷凝管和温度计，将得到的混合溶液连续搅拌并加热到35℃~55℃反应20min~60min；
步骤1.4、将步骤1.3中得到的混合溶液升温至60℃~80℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 2h~4h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
步骤1.5、将步骤1.4中得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在60~80℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球；
制得的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球粒径在80～240μm之间。
步骤2、制备聚丙烯酸溶液，具体为：
步骤2.1、将1~6g的丙烯酸与5~30mL的去离子水混合均匀，将0.02~0.12g的偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
步骤2.2、将步骤2.1中得到的混合溶液升温至30℃~80℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 10min~60min，得到聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与磷酸四钙颗粒、无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末根据需要按比例混合均匀，得到复合骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液按一定比例混合均匀，得到复合骨水泥的液相；
步骤5、将步骤3制得的复合骨水泥固相粉末与步骤4制得的液相按一定固液比例混合搅拌5min～30min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
实施例1
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球：
向甲基丙烯酸甲酯中加入1wt%的对苯二酚，减压蒸馏除去阻聚剂；分别取透明质酸6.023%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%，碳酸锶1.3%，去离子水73.221%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
将透明质酸、甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水，依次加入四口烧瓶中均匀混合，将得到的混合溶液连续搅拌并加热到40℃反应30min；随后将混合溶液升温至75℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 3h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
将得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在70℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
步骤2、制备聚丙烯酸溶液：
将1g的丙烯酸与5mL的去离子水混合均匀，将0.02g的引发剂偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
将混合溶液升温至30℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 10min，最终获得聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的0.125g聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与0.75g磷酸四钙颗粒、0.25g无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到复合骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液按1:2比例混合均匀，得到复合骨水泥的液相；
步骤5、将步骤3制得的复合骨水泥固相粉末与步骤4制得的液相按0.25mL/g比例，混合搅拌5min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
实施例2
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球：
向甲基丙烯酸甲酯中加入1wt%的对苯二酚减压蒸馏除去阻聚剂；分别取透明质酸6.023%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%，碳酸锶1.4%，去离子水73.221%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
将透明质酸、甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水，依次加入四口烧瓶中均匀混合，将得到的混合溶液连续搅拌并加热到40℃反应30min；随后将混合溶液升温至75℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 3h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
将得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在70℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
步骤2、制备聚丙烯酸溶液：
将2g的丙烯酸与10mL的去离子水混合均匀，将0.04g的引发剂偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
将混合溶液升温至40℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 20min，最终获得聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的0.25g聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与1.25g磷酸四钙颗粒、0.5g无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到复合骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液按1:1比例混合均匀，得到复合骨水泥的液相；
步骤5、将步骤3制得的复合骨水泥固相粉末与步骤4制得的液相按0.5mL/g比例，混合搅拌10min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
实施例3
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球：
向甲基丙烯酸甲酯中加入1wt%的对苯二酚减压蒸馏除去阻聚剂；分别取透明质酸6.023%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%，碳酸锶1.5%，去离子水73.221%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
将透明质酸、甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水，依次加入四口烧瓶中均匀混合，将得到的混合溶液连续搅拌并加热到40℃反应30min；随后将混合溶液升温至75℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 3h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
将得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在70℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
步骤2、制备聚丙烯酸溶液：
将3g的丙烯酸与15mL的去离子水混合均匀，将0.06g的引发剂偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
将混合溶液升温至50℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 30、40min，最终获得聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的0.375g聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与1.75g磷酸四钙颗粒、0.75g无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到复合骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液按3:2比例混合均匀，得到复合骨水泥的液相；
步骤5、将步骤3制得的复合骨水泥固相粉末与步骤4制得的液相按0.75mL/g比例，混合搅拌15min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
实施例4
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球：
向甲基丙烯酸甲酯中加入1wt%的对苯二酚减压蒸馏除去阻聚剂；反应在四口烧瓶中进行，四口烧瓶中四个口分别连接氮气、磁力搅杆、冷凝管、温度计；分别取透明质酸6.023%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%，碳酸锶1.6%，去离子水73.221%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
将透明质酸、甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水，依次加入四口烧瓶中均匀混合，将得到的混合溶液连续搅拌并加热到40℃反应30min；随后将混合溶液升温至75℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 3h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
将得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在70℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
步骤2、制备聚丙烯酸溶液：将4g的丙烯酸与20mL的去离子水混合均匀，将0.08g的引发剂偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
将混合溶液升温至60℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 40min，最终获得聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的0.5g聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与2.25g磷酸四钙颗粒、1g无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到复合骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液按2:1比例混合均匀，得到复合骨水泥的液相；
步骤5、将步骤3制得的复合骨水泥固相粉末与步骤4制得的液相按1ml/g比例，混合搅拌20min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
实施例5
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球：
向甲基丙烯酸甲酯中加入1wt%的对苯二酚减压蒸馏除去阻聚剂；反应在四口烧瓶中进行，四口烧瓶中四个口分别连接氮气、磁力搅杆、冷凝管、温度计；分别取透明质酸6.023%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%，碳酸锶1.7%，去离子水73.221%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
将透明质酸、甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水，依次加入四口烧瓶中均匀混合，将得到的混合溶液连续搅拌并加热到40℃反应30min；随后将混合溶液升温至75℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 3h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
将得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在70℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
步骤2、制备聚丙烯酸溶液：
将5g的丙烯酸与25mL的去离子水混合均匀，将0.1g的引发剂偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
将混合溶液升温至70℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应50min，最终获得聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的0.625g聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与2.75g磷酸四钙颗粒、1.25g无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到复合骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液按5:2比例混合均匀，得到复合骨水泥的液相；
步骤5、将步骤3制得的复合骨水泥固相粉末与步骤4制得的液相按1.25mL/g比例，混合搅拌25min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
实施例6
本发明一种具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球：
向甲基丙烯酸甲酯中加入1wt%的对苯二酚减压蒸馏除去阻聚剂；反应在四口烧瓶中进行，四口烧瓶中四个口分别连接氮气、磁力搅杆、冷凝管、温度计；分别取透明质酸6.023%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%，碳酸锶1.8%，去离子水73.221%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
将透明质酸、甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水，依次加入四口烧瓶中均匀混合，将得到的混合溶液连续搅拌并加热到40℃反应30min；随后将混合溶液升温至75℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 3h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
将得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在70℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
步骤2、制备聚丙烯酸溶液：
将6g的丙烯酸与30mL的去离子水混合均匀，将0.12g的引发剂偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
将混合溶液升温至80℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应60min，最终获得聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的0.75g聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与3.25g磷酸四钙颗粒、1.5g无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到复合骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液按3:1比例混合均匀，得到复合骨水泥的液相；
步骤5、将步骤3制得的复合骨水泥固相粉末与步骤4制得的液相按1.5mL/g比例，混合搅拌30min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
实施例中具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的抗压强度、抗溃散性能与传统可吸水膨胀有机-无机骨水泥相比测试结果如表1及表2所示：
表1复合骨水泥的抗压强度测试结果
表2 复合骨水泥的抗溃散性能测试结果
由上表可以看出，与传统可吸水膨胀有机-无机骨水泥和磷酸钙（CPC）骨水泥相比，本发明制备的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，由于液相中聚丙烯酸的引入，聚丙烯酸上的羧基，一部分用于发生酸碱反应，可以在有机相P(MMA-HA)@ SrCO3表面电离出大量锶离子，在无机相CPC中电离出大量钙离子；另一部分羧基可以分别与有机相P(MMA-HA)@ SrCO3表面的部分锶离子，和无机相CPC中的部分钙离子发生螯合作用，产生离子键并形成高粘度水凝胶相，聚丙烯酸还可以与有机相P(MMA-HA)@ SrCO3、PMMA形成氢键，各相之间通过聚丙烯酸形成了牢固的键合和高粘度水凝胶相，其力学性能和抗溃散性能相比于传统可吸水膨胀有机-无机骨水泥和CPC骨水泥均有明显增加；并且由于CPC相水化反应生成大量羟基磷灰石，以及有机相P(MMA-HA)@ SrCO3中，因酸碱反应释放出的大量锶离子的成骨效应，进一步改善了传统可吸水膨胀有机-无机骨水泥的生物活性。总而言之，本发明所制备的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥具有良好的抗溃散性能、较高的力学性能，良好的生物相容性，有望成为一种有前景的临床应用骨水泥。
Claims (6)
1.具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，其特征在于，固相成分和液相成分按照质量体积比为1g：0.2mL～2mL混合搅拌而成；固相成分按质量百分比包括以下组分：聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物2.5％~15％，磷酸四钙15％~65％，无水磷酸氢钙5％~30％，聚甲基丙烯酸甲酯30％~70％，以上各组分的质量百分比总和为100％；液相成分为甲基丙烯酸甲酯与聚丙烯酸溶液的混合物。
2.如权利要求1所述的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥，其特征在于，液相成分中，甲基丙烯酸甲酯与聚丙烯酸溶液的体积比为1~3：1。
3.如权利要求1所述的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，其特征在于，具体按照以下步骤实施：
步骤1、制备聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球；
步骤2、制备聚丙烯酸溶液；
步骤3、将步骤1制得的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球与磷酸四钙颗粒、无水磷酸氢钙和聚甲基丙烯酸甲酯粉末混合均匀，得到骨水泥固相；
步骤4、将步骤2中制得的聚丙烯酸溶液与甲基丙烯酸甲酯溶液混合均匀，得到骨水泥液相；
步骤5、将步骤3制得的骨水泥固相与步骤4制得的骨水泥液相混合搅拌5min～30min，注入模具后固化，得到具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥。
4.如权利要求3所述的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，具体为：
步骤1.1、向甲基丙烯酸甲酯中加入0.1wt%～1.5wt%的对苯二酚，进行减压蒸馏；
步骤1.2、按质量百分数称取，透明质酸6.023%～19.589%，减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯4.700%~16.075%，N,N-亚甲基双丙烯酰胺0.972%~1.402%，碳酸锶1.214%~1.966%，去离子水73.221%~73.889%，偶氮二异丁腈0.243%~0.645%，以上各组分的质量百分比总和为100％；
步骤1.3、将透明质酸、减压蒸馏后的甲基丙烯酸甲酯、交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺、分散剂碳酸锶、引发剂偶氮二异丁腈和去离子水均匀混合，连续搅拌并加热到35℃~55℃反应20min~60min；
步骤1.4、将步骤1.3中得到的混合溶液升温至60℃~80℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 2h~4h，得到聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物；
步骤1.5、将步骤1.4中得到的聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物用去离子水洗涤后在60℃~80℃的真空干燥箱中干燥至恒重，最后将其过筛，获得聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球。
5.如权利要求4所述的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤1.5中，聚(甲基丙烯酸甲酯-透明质酸)@碳酸锶复合物微球的粒径在80μm～240μm之间。
6.如权利要求3所述的具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，具体为：
步骤2.1、将丙烯酸与去离子水混合均匀，将偶氮二异丁腈溶于无水乙醇，然后加入上述丙烯酸溶液中；
步骤2.2、将步骤2.1中得到的混合溶液升温至30℃~80℃，让混合溶液在氮气气氛下恒温反应 10min~60min，得到聚丙烯酸溶液。
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