CN107412852A - 骨水泥组合物及其套组 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及骨水泥组合物及其套组。本发明提供一种骨水泥组合物,其包含骨基质以及丙烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体形成的骨水泥基材,其中该骨基质与该骨水泥基材的比例为约1:2(克/克)至约1:1000(克/克)范围。本发明另提供一种骨水泥组合物套组,其包含分别储存于单独容器中的骨基质成份、粉体成份及液体成份,其中该骨基质成份包含骨基质,该粉体成份包含丙烯酸酯系聚合物,该液体成份包含丙烯酸酯系单体,该粉体成份与该液体成份混合形成骨水泥基材成份,该骨基质成份与该骨水泥基材成份的比例为约1:2(毫升/毫升)至约1:50(毫升/毫升)范围。

Description

骨水泥组合物及其套组
技术领域
本发明涉及骨科领域,尤指一种骨水泥组合物及骨水泥组合物套组。
背景技术
经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty)是一种利用影像导引,将骨穿穿刺针经由椎弓根穿入发生压迫性骨折的椎体,然后注入骨水泥(bone cement),以防止椎体继续塌陷的一种微创手术。目前,世界上广泛使用的骨水泥组成物为聚甲基丙烯酸甲酯(poly(methylmethacrylate),PMMA)系骨水泥组成物。然而PMMA系骨水泥组成物不具活体活性能力,亦即骨结合性能力,此PMMA系骨水泥无法与人体骨组织产生化学键结或被新生骨取代,长期使用后,可能发生骨水泥与骨骼间的接合面被破坏,导致松脱的疑虑。
有鉴于此,本发明的目的在于通过引入具有诱骨形成性质的无机骨取代材,使其与 PMMA系骨水泥混合,提供一种新颖骨水泥组合物,以改善传统PMMA系骨水泥不具生物可降解性、无孔隙以及不利骨细胞生长的缺点。
发明内容
本发明的一目的是提供一种骨水泥组合物,其包含骨基质以及丙烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体形成的骨水泥基材,其中该骨基质与该骨水泥基材的比例为约1:2(克/克)至约1:1000(克/克)范围。
本发明的另一目的是提供一种骨水泥组合物套组,其包含分别储存于单独容器中的骨基质成份、粉体成份及液体成份,其中该骨基质成份包含骨基质,该粉体成份包含丙烯酸酯系聚合物,该液体成份包含丙烯酸酯系单体,该粉体成份与该液体成份混合形成骨水泥基材成份,该骨基质成份与该骨水泥基材成份的比例为约1:2(毫升/毫升)至约 1:50(毫升/毫升)的范围。
本发明的再一目的是提供一种根据本发明的骨水泥组合物用于制备治疗骨缺损的医药组合物的用途。
本发明的再一目的是提供一种根据本发明的骨水泥组合物套组用于制备治疗骨缺损的医药组合物的用途。
本发明所提出的骨水泥组合物以及骨水泥组合物套组,是通过引入具有诱骨形成性质的骨基质,使该骨基质与传统PMMA系骨水泥混合,进一步改善传统PMMA系骨水泥不具生物可降解性、无孔隙以及不利骨细胞生长的缺点。
本发明所提出的骨水泥组合物以及骨水泥组合物套组,是通过改变该含有骨基质的骨基质成份,与该含有丙烯酸酯系聚合物的粉体成份与含有丙烯酸酯系单体的液体成份混合形成的骨水泥基材成份的比例来调整骨水泥组合物的机械性能,以适合不同的骨科手术应用,例如:椎体成形术、关节置换术或颅颜面修复等。
本发明提供了数个不同的实施方法或实施例,可用于实现本发明的不同特征。请注意提供这些特定范例的目的仅在于示范,而非予以任何限制。此外,本发明中的各种范例可能使用重复的参考数字和/或文字注记,以使文件更加简单化和明确,这些重复的参考数字与注记不代表不同的实施例之间的关联性。
尽管本发明提出广范围的数值范围与参数是约略值,然而特定范例中所提出的数值尽可能精准,任何数值本质包含在个别测试量测中得到的标准偏差所造成的一些必要误差。同样地,如本文所使用,“约”一词通常是指给定值或范围的10%、5%、1%、或 0.5%之内。或者,当本领域技术人员考虑时,“约”一词是指平均值的可接受的标准误差。除了在操作/工作范例中,或是除非特别说明,否则例如材料的量、时间期间、温度、操作条件、量的比例、以及本文所揭露的类似者的所有的数值范围、数量、值、以及百分比应被理解为在所有例子中受到该词“约”的修饰。据此,除非有相反的指示,否则本揭露与权利要求所提供的数值参数是约略值,并且可视需要而改变。至少,应根据报导的有效位数以及应用习知的进位技术而解读每一个数值参数。本文中,范围可表示为从一端点至另一端点或是在两端点之间。除非特别声明,否则本文所揭露的所有范围包含端点。
本文中使用的"载体"是指药理上适当非活性物质,其用于组合骨基质以帮助或促进制造、投与、传递、吸附该骨基质于哺乳动物宿主内吸收。
本文中使用的"经注入(注射)"、"注入(注射)"或"可注射性"等用语包括任何聚合物组合物的投予,如注射、浸入或通过任何输送装置传送至个体。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物中,该骨基质与该骨水泥基材的比例为约1:2(克/克)至约1:1000(克/克)范围。较佳地,该骨基质与该骨水泥基材的比例为约1:4(克/克)至约1:50(克/克)范围。更佳地,该骨基质与该骨水泥基材的比例为约1:10(克/克)至约1:50(克/克)范围。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物中,该丙烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体的比例为约1:10(克/克)至约20:1(克/克)范围。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物套组中,该骨基质成份与该骨水泥基材成份的比例为约1:2(毫升/毫升)至约1:50(毫升/毫升)的范围。较佳地,该骨基质成份与该骨水泥基材成份的比例为约1:4(毫升/毫升)至约1:20(毫升/毫升)的范围。更佳地,该骨基质成份与该骨水泥基材成份的比例为约1:4(毫升/毫升)至约1:10(毫升/毫升)的范围。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物套组中,该粉体成份与该液体成份的比例为约0.5:1(克/克)至约3:1(克/克)的范围。较佳地,该粉体成份与该液体成份的比例为约1.2:1(克/克)至约2.6:1(克/克)的范围。更佳地,该粉体成份与该液体成份的比例为约1.6:1(克/克)至约2.4:1(克/克)的范围。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中,该骨基质可为诱骨形成性质的无机骨取代材,该骨基质可为以磷酸盐为主的组成物、以硫酸盐为主的组成物、生医玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)及其混合物。
在一具体实施例中,以磷酸盐为主的组成物是选自由以下组成的群组之一者:羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、四钙磷酸盐、磷酸氢钙(CaHPO4)、八钙磷酸盐 (Ca8H2(PO4)6·5H2O)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)、非晶形磷酸钙(ACP)、磷酸二氢镁、磷酸氢镁、磷酸镁、磷酸铵镁、六水磷酸铵镁、磷酸锶、磷酸氢锶、磷酸二氢锶及其混合物。
在一具体实施例中,以硫酸盐为主的基质是选自由以下组成的群组之一者:二水硫酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙、硫酸镁、一水硫酸镁、七水硫酸镁、硫酸锶及其混合物。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物中,该骨基质可与载体混合形成骨基质成份。较佳地,该骨基质成份是以黏土形式、颗粒形式或粉体形式包含在该骨水泥组合物中。更佳地,该骨基质成份是以黏土形式包含在该骨水泥组合物中。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物套组中,该骨基质成份包含该骨基质与载体。较佳地,该骨基质成份是以黏土形式、颗粒形式或粉体形式包含在该骨水泥组合物套组中。更佳地,该骨基质成份是以黏土形式包含在该骨水泥组合物套组中。
在一具体实施例中,可使用各种生物兼容载体以支撑本发明的骨水泥组合物中该骨基质及该丙烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体形成的骨水泥基材,或使用该载体以支撑本发明的骨水泥组合物套组中的该骨基质成份或该粉体成份,并利用该载体以增加黏稠度的方式赋予本发明的骨水泥组合物中的该骨基质或该骨水泥基材及骨水泥组合物套组中的该骨基质成份或该粉体成份良好的可塑性。合适载体的选择将取决于颗粒大小、填充量、注射针头大小及填充材料的性质。在一具体实施例中,载体的实例包括但不限于:纤维素、纤维素衍生物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose,CMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose,HEC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl MethylCellulose, HPMC)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇4000(PEG4000)、醣胺聚醣(Glycosaminoglycan)、透明质酸(Hyaluronan)、硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate)及其衍生物、胶原蛋白(collagen)、明胶(gelatin)、乙二醇、丙二醇、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)及上述的混合物。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中,该骨基质可加入上述的载体以混合形成包含骨基质的骨基质成份。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中,该粉体成份包含丙烯酸酯系聚合物,其是由作为聚合性单体的丙烯酸酯系单体聚合形成,其具体实例为,但不限于,(A)由丙烯酸甲酯(MA)、甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate,MMA)、甲基丙烯酸乙酯(ethylmethacrylate,EMA)、甲基丙烯酸丁酯等的丙烯酸烷酯单体聚合而成的聚丙烯酸烷酯,例如:聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚甲基丙烯酸乙酯(PEMA)、聚甲基丙烯酸丁酯(PBMA)、聚丙烯酸甲酯(PMA)等;(B)由丙烯酸甲酯(MA)或甲基丙烯酸甲酯与至少一种选自苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯的单体一起共聚合所形成的共聚物;(C)由双酚A二甲基丙烯酸二环氧丙酯(Bis-GMA)、2,2-双[4-(3-甲基丙烯氧基-2- 氢醌丙氧基)苯基]丙烷、2,2-双(4-甲基丙烯氧基乙氧基苯基)丙烷(Bis-MEPP)、二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TEGDMA)、二甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGDMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)等的二甲基丙烯酸酯系单体聚合而成的聚合物等。在一具体实施例中,本发明的骨水泥组合物中,较佳使用甲基丙烯酸甲酯作为聚合物单体所形成的聚甲基丙烯酸甲酯或其共聚物。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中,该液体成份包含丙烯酸酯系单体,该丙烯酸酯系单体是与前述的丙烯酸酯系聚合物混合形成骨水泥基材,藉由使该聚合性单体(例如:甲基丙烯酸酯系单体)聚合,使得骨水泥组合物硬化。该丙烯酸酯系单体的具体实例为,但不限于,丙烯酸烷酯系单体、二甲基丙烯酸酯系单体等。该丙烯酸酯系单体的较佳实例为甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate,MMA)、甲基丙烯酸乙酯(ethylmethacrylate,EMA)、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯(MA)等。该二甲基丙烯酸酯系单体的较佳实例为双酚A二甲基丙烯酸二环氧丙酯(Bis-GMA)、2,2-双 [4-(3-甲基丙烯氧基-2-氢醌丙氧基)苯基]丙烷、2,2-双(4-甲基丙烯氧基乙氧基苯基)丙烷 (Bis-MEPP)、二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TEGDMA)、二甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGDMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)等。
在一具体实施例中,在本发明的骨水泥组合物套组中,该丙烯酸酯系聚合物可加入载体以混合形成包含丙烯酸酯系聚合物的粉体成份。在一具体实施例中,载体的实例包括但不限于:纤维素、纤维素衍生物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose,CMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose,HEC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylMethyl Cellulose,HPMC)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇4000(PEG4000)、醣胺聚醣(Glycosaminoglycan)、透明质酸(Hyaluronan)、硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate)及其衍生物、胶原蛋白(collagen)、明胶(gelatin)、乙二醇、丙二醇、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)及上述的混合物。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物中,进一步包含促进丙烯酸酯系聚合物聚合反应的聚合引发剂与聚合促进剂,或抑制丙烯酸酯系聚合物聚合反应的聚合抑制剂。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物套组中,进一步包含促进丙烯酸酯系聚合物聚合反应的聚合引发剂与聚合促进剂,其限制条件为,该聚合引发剂与该聚合促进剂不同时包含在同一成份中。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物套组中,该聚合引发剂可加入该包含骨基质的骨基质成份中、该包含丙烯酸酯系聚合物的粉体成份中或该包含丙烯酸系单体的液体成份中。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物套组中,该聚合促进剂可加入该包含骨基质的骨基质成份中、该包含丙烯酸酯系聚合物的粉体成份中或该包含丙烯酸系单体的液体成份中。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物套组中,该粉体成份与该液体成分先混合形成骨水泥基材,在藉由双匣装置混合该骨基质成份与该骨水泥基材前,该聚合引发剂与该聚合促进剂分开加入在该骨基质成份或该骨水泥基材中,只有在经由双匣装置混合注射出来的混合物中,聚合引发剂与聚合促进剂才会接触并引发聚合反应,而尚未注射出来的部分则不会聚合。因此可延长操作时间,改进传统骨水泥操作时间不足的缺点。
在一具体实施例中,该聚合引发剂的实例包括,但不限于:过氧化苯甲酰基、过氧化第3-丁基、过氧化月桂酰基、偶氮双异丁腈及其混合物。在一具体实施例中,该聚合引发剂的较佳者为过氧化苯甲酰基。
在一具体实施例中,该聚合促进剂的实例包括,但不限于:N,N-二甲基对甲苯胺、2,4,6-参(二甲基氨基甲基)苯酚及其混合物。在一具体实施例中,该聚合促进剂的较佳者为N,N-二甲基对甲苯胺。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物套组中,该液体成份可进一步包含聚合抑制剂。该聚合抑制剂的具体实例为,但不限于,对苯二酚(hydroquinone,HQ)、甲基氢醌(methyl hydroquinone,MEHQ)、抗坏血酸(ascorbic acid)。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中,可进一步包含显影剂。该显影剂的具体实例为,但不限于,硫酸钡、氧化锆、铊、二氧化钛、153Sm、三苯基铋、碘克沙醇(iodixanol)、碘海醇(iohexol)。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中,可进一步包含骨诱导小分子药物,例如:皮质类固醇、氧化类固醇等。
在一具体实施例中,于本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组中,可进一步包含成骨材料,例如:活细胞源,例如干细胞、多潜能细胞、多功能细胞、硬骨原始细胞、成骨前趋细胞、成熟造骨细胞以及其混合物等。
在一具体实施例中,本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组可用于制备治疗骨缺损的医药组合物。在一具体实施例中,本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组所制备的医药组合物可用于修补及填充各种骨缺损。在一具体实施例中,“骨缺损”是指任何骨缺损区域,诸如骨中的空隙、裂隙、凹口或其他不连续现象,举例而言,骨缺损是由下列因素造成:骨质疏松椎体压迫性骨折、骨头缺血性坏血、良性或恶性骨肿瘤造成的骨髓内空洞、骨骼塌陷、骨骼结构变形、外伤后遗存骨缺损或四肢、颅颜面骨术后造成骨缺损等。
本领域技术人员应可了解本发明的骨水泥组合物及骨水泥组合物套组,除前述实施例外,尚可用于其他的多种用途中。本领域技术人员亦可明了前述说明书的内容的目的为说明本发明,并非限制本发明。因此吾人应可了解,只要不偏离本发明的精神及范围,可对于上述内容做各种的修饰及改变。而本发明的范围应仅为权利要求所限制。
具体实施方式
于下述中,说明有关本发明的具体的实施例,惟本发明不受此等实施例所限制。
在下列具体实施例中,各成份的含量皆为重量%(wt/%)。
实施例一
骨水泥组合物1的制造例
藉由混合26.4%丙三醇、23.2%PEG600、17.8%PEG 4000、6.9%CMC以及25.7%三钙磷酸盐(tricalcium phosphate,TCP)形成黏土成份。
另外,将64.96%聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、35%硫酸钡(BaSO4)以及0.04%过氧化苯甲酰基(benzoyl peroxide,BPO)混合形成粉体成份。其中该甲基丙烯酸甲酯的黏度为145ml/g且其中心粒径大小为55μm且含有0.4%的BPO。
此外,将98.8%甲基丙烯酸甲酯(MMA)、1.2%N,N-二甲基对甲苯胺(N,N-dimethylp-toluidine,DMPT)以及20ppm对苯二酚(hydroquinone,HQ)混合形成液体成份。
最后,选用体积比为10:1的双匣式针筒,在较小的一侧填入上述黏土成份,在23℃±1℃下,将上述粉体成份与上述液体成份以2g/mL的比例,于离心管中混合摇晃混合,于该粉体成份与该液体成份接触后开始计时。约一分钟后,倒入至针筒大的一侧。等待约3分钟后,将混合喷嘴装到双匣式针筒上,开始注射。自该双匣式针筒注射出来所形成的骨水泥组合物亦称为骨水泥组合物1。
纪录注射出来的骨水泥组合物1不再有流动性(un-runny state)的时间,作为可注射时间的起点。每30秒测试一次注射性,纪录无法再注射的时间,作为可注射时间的终点。同时将注射出来的骨水泥组合物1填入模具中,制作成5个长12mm,直径6mm 的圆柱体,静置24小时后,依ISO 5833测试抗压强度。
该骨水泥组合物1可注射时间为5分钟至12分钟,抗压强度为60.9±3.3MPa。
实施例二
骨水泥组合物2的制造例
藉由混合24.8%丙三醇、21.8%PEG600、16.8%PEG 4000、6.4%CMC、24.2%TCP以及6.0%BPO形成黏土成份。
另外,将65%PMMA以及35%硫酸钡混合形成粉体成份。其中该PMMA的黏度为145ml/g且其中心粒径大小为55μm且含有0.4%的BPO。
此外,将98.8%MMA、1.2%DMPT以及20ppm HQ混合形成液体成份。
最后,选用体积比为10:1的双匣式针筒,在较小的一侧填入上述黏土成份,在23℃±1℃下,将上述粉体成份与上述液体成份以2g/mL的比例,于离心管中混合摇晃混合,于该粉体成份与该液体成份接触后开始计时。约一分钟后,倒入至针筒大的一侧。等待约3分钟后,将混合喷嘴装到双匣式针筒上,开始注射。自该双匣式针筒注射出来所形成的骨水泥组合物亦称为骨水泥组合物2。
纪录注射出来的骨水泥组合物2不再有流动性(un-runny state)的时间,作为可注射时间的起点。每30秒测试一次注射性,纪录无法再注射的时间,作为可注射时间的终点。同时将注射出来的骨水泥组合物2填入模具中,制作成5个长12mm,直径6mm 的圆柱体,静置24小时后,依ISO 5833测试抗压强度。
该骨水泥组合物2可注射时间为5.5分钟至14分钟,抗压强度为72.2±1.0MPa。
实施例三
骨水泥组合物3的制造例
藉由混合25.5%丙三醇、22.4%PEG600、17.2%PEG 4000、6.6%CMC、24.8%TCP以及3.6%DMPT形成黏土成份。
另外,将64.5%PMMA、35%硫酸钡以及0.5%BPO混合形成粉体成份。其中该 PMMA的黏度为145ml/g且其中心粒径大小为55μm且含有0.4%的BPO。
此外,将100%MMA以及30ppm MEHQ混合形成液体成份。
最后,选用体积比为10:1的双匣式针筒,在较小的一侧填入上述黏土成份,在较大的一侧填入上述粉体成份。在23℃±1℃下,将上述粉体成份与上述液体成份以2 g/mL的比例,将该液体成份加入该粉体成份中,摇晃双匣式针筒约1分钟。于该液体成份加入后开始计时。等待约3分钟后,将混合喷嘴装到双匣式针筒上,开始注射。自该双匣式针筒注射出来所形成的骨水泥组合物亦称为骨水泥组合物3。
纪录注射出来的骨水泥组合物3不再有流动性(un-runny state)的时间,作为可注射时间的起点。每30秒测试一次注射性,纪录无法再注射的时间,作为可注射时间的终点。同时将注射出来的骨水泥组合物3填入模具中,制作成5个长12mm,直径6mm 的圆柱体,静置24小时后,依ISO 5833测试抗压强度。
该骨水泥组合物3可注射时间为5分钟至13分钟,抗压强度为76.3±6.4MPa。
在该骨水泥组合物3中,由于该液体成份中不含DMPT,因此该粉体成份与该液体成份混合后并不会固化,只有注射出来的骨水泥组合物3会硬化。该粉体成份与该液体成份混合后,黏度会因为PMMA溶解而持续上升,约30分钟后达到稳定,但在第13 分钟左右就会因黏度过高而无法注射。
实施例四
骨水泥组合物4的制造例
藉由混合13.2%丙三醇、18.0%PEG600、18.0%PEG 4000、10.8%CMC、30.0%TCP以及10.0%DMPT形成黏土成份。
另外,将31.5%PMMA1、6.0%PMMA2、55%硫酸钡以及7.5%TCP混合形成粉体成份。其中该PMMA1的黏度为90ml/g且其中心粒径大小为40μm且含有5%的BPO,该PMMA2的黏度为300ml/g且其中心粒径大小为40μm且含有0.3%的BPO。
此外,将100%MMA以及30ppm MEHQ混合形成液体成份。
最后,选用体积比为10:1的双匣式针筒,在较小的一侧填入上述黏土成份,在较大的一侧填入上述粉体成份。在23℃±1℃下,将上述粉体成份与上述液体成份以1.5 g/mL的比例,将该液体成份加入该粉体成份中,摇晃双匣式针筒约1分钟。于该液体成份加入后开始计时。等待约8分钟后,将混合喷嘴装到双匣式针筒上,开始注射。自该双匣式针筒注射出来所形成的骨水泥组合物亦称为骨水泥组合物4。
纪录注射出来的骨水泥组合物4不再有流动性的时间,作为可注射时间的起点。每30秒测试一次注射性,纪录无法再注射的时间,作为可注射时间的终点。同时将注射出来的骨水泥组合物4填入模具中,制作成5个长12mm,直径6mm的圆柱体,静置24 小时后,依ISO5833测试抗压强度。
该骨水泥组合物4可注射时间为9分钟至超过1小时,抗压强度为68.1±1.1MPa。
在该骨水泥组合物4中,由于该液体成份中不含DMPT,因此该粉体成份混合后并不会固化,只有注射出来的骨水泥组合物4会硬化。该粉体成份混合后,黏度会因为 PMMA溶解而持续上升,通过选用粒径较小的PMMA,黏度约10分钟后达到稳定,之后皆可注射。
实施例五
骨水泥组合物5的制造例
藉由混合22.0%丙三醇、20.0%PEG600、16.0%PEG 4000、7.0%CMC、30.0%TCP以及5.0%DMPT形成黏土成份。
另外,将34.5%PMMA、58%硫酸钡以及7.5%TCP混合形成粉体成份。其中该PMMA的黏度为90ml/g且其中心粒径大小为40μm且含有5%的BPO。
此外,将100%MMA以及30ppm MEHQ混合形成液体成份。
最后,选用体积比为10:1的双匣式针筒,在较小的一侧填入上述黏土成份,在较大的一侧填入上述粉体成份。在23℃±1℃下,将上述粉体成份与上述液体成份以1.5 g/mL的比例,将该液体成份加入该粉体成份中,摇晃双匣式针筒约1分钟。于该液体成份加入后开始计时。等待约8分钟后,将混合喷嘴装到双匣式针筒上,开始注射。自该双匣式针筒注射出来所形成的骨水泥组合物亦称为骨水泥组合物5。
纪录注射出来的骨水泥组合物5不再有流动性的时间,作为可注射时间的起点。每30秒测试一次注射性,纪录无法再注射的时间,作为可注射时间的终点。同时将注射出来的骨水泥组合物5填入模具中,制作成5个长12mm,直径6mm的圆柱体,静置24 小时后,依ISO5833测试抗压强度。
该骨水泥组合物5可注射时间为12分钟至超过1小时,抗压强度为70.5±2.7MPa。
在该骨水泥组合物5中,由于该液体成份中不含DMPT,因此该粉体成份混合后并不会固化,只有注射出来的骨水泥组合物5会硬化。该粉体成份混合后,黏度会因为 PMMA溶解而持续上升,通过选用粒径较小的PMMA,黏度约12分钟后达到稳定,之后皆可注射。
实施例六
骨水泥组合物6的制造例
藉由混合13.2%丙三醇、18.0%PEG600、18.0%PEG 4000、10.8%CMC、30.0%TCP以及5.0%DMPT形成黏土成份。
另外,将31.5%PMMA1、6.0%PMMA2、55%硫酸钡以及7.5%TCP混合形成粉体成份。其中该PMMA1的黏度为90ml/g且其中心粒径大小为40μm且含有5%的BPO,该PMMA2的黏度为300ml/g且其中心粒径大小为40μm且含有0.3%的BPO。
此外,将90%MMA、10%PEG二丙烯酸酯以及30ppm MEHQ混合形成液体成份。
最后,选用体积比为10:1的双匣式针筒,在较小的一侧填入上述黏土成份。在23℃±1℃下,将上述粉体成份与上述液体成份以1.5g/mL的比例,于离心管中混合摇晃混合,于该粉体成份与该液体成份接触后开始计时。约一分钟后,倒入至针筒大的一侧。等待约8分钟后,将混合喷嘴装到双匣式针筒上,开始注射。自该双匣式针筒注射出来所形成的骨水泥组合物亦称为骨水泥组合物6。
纪录注射出来的骨水泥组合物6不再有流动性的时间,作为可注射时间的起点。每30秒测试一次注射性,纪录无法再注射的时间,作为可注射时间的终点。同时将注射出来的骨水泥组合物6填入模具中,制作成5个长12mm,直径6mm的圆柱体,静置24 小时后,依ISO5833测试抗压强度。
该骨水泥组合物6可注射时间为12分钟至超过1小时,抗压强度为72.8±2.7MPa。
在该骨水泥组合物6中,由于该液体成份中不含DMPT,因此该粉体成份混合后并不会固化,只有注射出来的骨水泥组合物6会硬化。该粉体成份混合后,黏度会因为 PMMA溶解而持续上升,通过选用粒径较小的PMMA,黏度约12分钟后达到稳定,之后皆可注射。
实施例七
骨水泥组合物7的制造例
藉由混合13.2%丙三醇、18.0%PEG600、18.0%PEG 4000、10.8%CMC、30.0%TCP以及5.0%DMPT形成黏土成份。
另外,将31.5%PMMA1、6.0%PMMA2、55%硫酸钡以及7.5%TCP混合形成粉体成份。其中该PMMA1的黏度为90ml/g且其中心粒径大小为40μm且含有5%的BPO,该PMMA2的黏度为300ml/g且其中心粒径大小为40μm且含有0.3%的BPO。
此外,将100%MMA以及30ppm MEHQ混合形成液体成份。
最后,选用体积比为4:1的双匣式针筒,在较小的一侧填入上述黏土成份,在较大的一侧填入上述粉体成份。在23℃±1℃下,将上述粉体成份与上述液体成份以1.5 g/mL的比例,将该液体成份加入该粉体成份中,摇晃双匣式针筒约1分钟。于该液体成份加入后开始计时。等待约8分钟后,将混合喷嘴装到双匣式针筒上,开始注射。自该双匣式针筒注射出来所形成的骨水泥组合物亦称为骨水泥组合物7。
纪录注射出来的骨水泥组合物7不再有流动性的时间,作为可注射时间的起点。每30秒测试一次注射性,纪录无法再注射的时间,作为可注射时间的终点。同时将注射出来的骨水泥组合物7填入模具中,制作成5个长12mm,直径6mm的圆柱体,静置24 小时后,依ISO5833测试抗压强度。
该骨水泥组合物7可注射时间为12分钟至超过1小时,抗压强度为44.6±0.6MPa。
在该骨水泥组合物7中,由于该液体成份中不含DMPT,因此该粉体成份混合后并不会固化,只有注射出来的骨水泥组合物7会硬化。该粉体成份混合后,黏度会因为 PMMA溶解而持续上升,通过选用粒径较小的PMMA,黏度约12分钟后达到稳定,之后皆可注射。在该骨水泥组合物7中,由于提高该黏土成份的比例后,机械性质会下降,依据应用方式的不同,具有较低机械性质的骨水泥组合物亦可能有更佳的临床表现。

Claims (28)

1.一种骨水泥组合物,其包含骨基质以及丙烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体形成的骨水泥基材,其中该骨基质与该骨水泥基材的比例为约1:2(克/克)至约1:1000(克/克)范围。
2.根据权利要求1所述的骨水泥组合物,其中该骨基质进一步与载体混合形成骨基质成份。
3.根据权利要求2所述的骨水泥组合物,其中该骨基质成份是以黏土形式、颗粒形式或粉体形式包含在该骨水泥组合物中。
4.根据权利要求2所述的骨水泥组合物,其中该载体是选自由以下组成的群组之一者:纤维素、纤维素衍生物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素(carboxymethylcellulose,CMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethyl cellulose,HEC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl MethylCellulose,HPMC)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇4000(PEG4000)、醣胺聚醣(Glycosaminoglycan)、透明质酸(Hyaluronan)、硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate)及其衍生物、胶原蛋白(collagen)、明胶(gelatin)、乙二醇、丙二醇、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)及其混合物。
5.根据权利要求1所述的骨水泥组合物,其中该丙烯酸酯系聚合物与丙烯酸酯系单体的比例为约1:10(克/克)至约20:1(克/克)范围。
6.根据权利要求1所述的骨水泥组合物,进一步包含聚合引发剂、聚合促进剂或聚合抑制剂。
7.根据权利要求6所述的骨水泥组合物,其中该聚合引发剂是选自由以下组成的群组之一者:过氧化苯甲酰基、过氧化第3-丁基、过氧化月桂酰基、偶氮双异丁腈及其混合物。
8.根据权利要求6所述的骨水泥组合物,其中该聚合促进剂是选自由以下组成的群组之一者:N,N-二甲基对甲苯胺、2,4,6-参(二甲基氨基甲基)苯酚及其混合物。
9.根据权利要求1所述的骨水泥组合物,其中该骨基质是以磷酸盐为主的组成物、以硫酸盐为主的组成物、生医玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)及其混合物。
10.根据权利要求9所述的骨水泥组合物,其中该以磷酸盐为主的组成物是选自由以下组成的群组之一者:羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、四钙磷酸盐、磷酸氢钙(CaHPO4)、八钙磷酸盐(Ca8H2(PO4)6·5H2O)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)、非晶形磷酸钙(ACP)、磷酸二氢镁、磷酸氢镁、磷酸镁、磷酸铵镁、六水磷酸铵镁、磷酸锶、磷酸氢锶、磷酸二氢锶及其混合物。
11.根据权利要求9所述的骨水泥组合物,其中该以硫酸盐为主的组成物是选自由以下组成的群组之一者:二水硫酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙、硫酸镁、一水硫酸镁、七水硫酸镁、硫酸锶及其混合物。
12.根据权利要求1所述的骨水泥组合物,其中该丙烯酸酯系聚合物是选自由以下组成的群组之一者:(A)由丙烯酸烷酯系单体聚合而成的聚丙烯酸烷酯;(B)丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯与至少一种选自苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯的单体一起共聚合所形成的共聚物;(C)由二甲基丙烯酸酯系单体聚合而成的聚合物。
13.根据权利要求1所述的骨水泥组合物,其中该丙烯酸酯系单体是选自由以下组成的群组之一者:甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate,MMA)、甲基丙烯酸乙酯(ethylmethacrylate,EMA)、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯(MA)、双酚A二甲基丙烯酸二环氧丙酯(Bis-GMA)、2,2-双[4-(3-甲基丙烯氧基-2-氢醌丙氧基)苯基]丙烷、2,2-双(4-甲基丙烯氧基乙氧基苯基)丙烷(Bis-MEPP)、二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TEGDMA)、二甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGDMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)及其组合。
14.一种骨水泥组合物套组,其包含分别储存于单独容器中的骨基质成份、粉体成份及液体成份,其中该骨基质成份包含骨基质,该粉体成份包含丙烯酸酯系聚合物,该液体成份包含丙烯酸酯系单体,该粉体成份与液体成份形成骨水泥基材成份,该骨基质成份与该骨水泥基材成份之比例为约1:2(毫升/毫升)至约1:50(毫升/毫升)范围。
15.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,其中该骨基质成份进一步包含载体,该载体是选自由以下组成的群组之一者:纤维素、纤维素衍生物、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose,CMC)、羟乙基纤维素(hydroxyethylcellulose,HEC)、乙基纤维素、羟丙基纤维素(hydroxypropyl cellulose,HPC)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropyl Methyl Cellulose,HPMC)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)、聚乙二醇600(PEG600)、聚乙二醇4000(PEG4000)、醣胺聚醣(Glycosaminoglycan)、透明质酸(Hyaluronan)、硫酸软骨素(Chondroitin Sulfate)及其衍生物、胶原蛋白(collagen)、明胶(gelatin)、乙二醇、丙二醇、聚羟基脂肪酸酯(PHA)、聚乳酸(PLA)、聚甘醇酸(PGA)、聚乳酸-甘醇酸(PLGA)、聚己内酯(PCL)及其混合物。
16.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,其中该骨基质成份是以黏土形式、颗粒形式或粉体形式包含在该骨水泥组合物套组中。
17.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,其中该粉体成份与液体成份的比例为约0.5:1(克/克)至约3:1(克/克)范围。
18.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,进一步包含聚合引发剂及聚合促进剂,其限制条件为,该聚合引发剂与该聚合促进剂不同时包含在同一成份中。
19.根据权利要求18所述的骨水泥组合物套组,其中该聚合引发剂是选自由以下组成的群组之一者:过氧化苯甲酰基、过氧化第3-丁基、过氧化月桂酰基、偶氮双异丁腈及其混合物。
20.根据权利要求18所述的骨水泥组合物套组,其中该聚合促进剂是选自由以下组成的群组之一者:N,N-二甲基对甲苯胺、2,4,6-参(二甲基氨基甲基)苯酚及其混合物。
21.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,进一步包含聚合抑制剂,其中该聚合抑制剂包含在该液体成份中。
22.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,其中该骨基质是以磷酸盐为主的组成物、以硫酸盐为主的组成物、生医玻璃(Na2O-CaO-SiO2-P2O5)及其混合物。
23.根据权利要求22所述的骨水泥组合物套组,其中该以磷酸盐为主的组成物是选自由以下组成的群组之一者:羟基磷灰石(HA)、β-磷酸三钙(β-TCP)、四钙磷酸盐、磷酸氢钙(CaHPO4)、八钙磷酸盐(Ca8H2(PO4)6·5H2O)、焦磷酸钙(Ca2P2O7)、非晶形磷酸钙(ACP)、磷酸二氢镁、磷酸氢镁、磷酸镁、磷酸铵镁、六水磷酸铵镁、磷酸锶、磷酸氢锶、磷酸二氢锶及其混合物。
24.根据权利要求22所述的骨水泥组合物套组,其中该以硫酸盐为主的组成物是选自由以下组成的群组之一者:二水硫酸钙、半水硫酸钙、无水硫酸钙、硫酸镁、一水硫酸镁、七水硫酸镁、硫酸锶及其混合物。
25.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,其中该丙烯酸酯系聚合物是选自由以下组成的群组之一者:(A)由丙烯酸烷酯系单体聚合而成的聚丙烯酸烷酯;(B)丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯与至少一种选自苯乙烯、甲基丙烯酸乙酯及丙烯酸甲酯的单体一起共聚合所形成的共聚物;(C)由二甲基丙烯酸酯系单体聚合而成的聚合物。
26.根据权利要求14所述的骨水泥组合物套组,其中该丙烯酸酯系单体是选自由以下组成的群组之一者:甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate,MMA)、甲基丙烯酸乙酯(ethylmethacrylate,EMA)、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸甲酯(MA)、双酚A二甲基丙烯酸二环氧丙酯(Bis-GMA)、2,2-双[4-(3-甲基丙烯氧基-2-氢醌丙氧基)苯基]丙烷、2,2-双(4-甲基丙烯氧基乙氧基苯基)丙烷(Bis-MEPP)、二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TEGDMA)、二甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGDMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)及其组合。
27.一种如权利要求1所述的骨水泥组合物用于制备治疗骨缺损的医药组合物的用途。
28.一种如权利要求14所述的骨水泥组合物套组用于制备治疗骨缺损的医药组合物的用途。
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